JP6891157B2 - 機能性ペプチド、それを用いた大腸炎用医薬およびデリバリー剤 - Google Patents
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Description
前記領域Xが、下記(N1)、(N2)または(N3)のペプチドであり、
前記領域Yが、下記(C1)、(C2)または(C3)のペプチドである
ことを特徴とする。
(N1) S100A8タンパク質のN末端領域のアミノ酸配列からなるペプチド
(N2) 前記(N1)のアミノ酸配列と80%以上の同一性のアミノ酸配列からなるペプチド
(N3) 前記(N1)のアミノ酸配列において、1個または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド
(C1) S100A9タンパク質のC末端領域のアミノ酸配列からなるペプチド
(C2) 前記(C1)のアミノ酸配列と80%以上の同一性のアミノ酸配列からなるペプチド
(C3) 前記(C1)のアミノ酸配列において、1個または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド
前記部分領域は、前記S100A8タンパク質のC末端の1番目から連続する20アミノ酸残基以上のアミノ酸配列からなるペプチドである。
前記S100A9タンパク質が、配列番号2または4のアミノ酸配列からなるペプチドである。
本発明の機能性ペプチドは、N末端アミノ酸残基を含む領域Xと、C末端アミノ酸残基を含む領域Yとが連結されたペプチドからなり、
前記領域Xが、下記(N1)、(N2)または(N3)のペプチドであり、
前記領域Yが、下記(C1)、(C2)または(C3)のペプチドである
ことを特徴とする。
(N1) S100A8タンパク質のN末端領域のアミノ酸配列からなるペプチド
(N2) 前記(N1)のアミノ酸配列と80%以上の同一性のアミノ酸配列からなるペプチド
(N3) 前記(N1)のアミノ酸配列において、1個または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド
(C1) S100A9タンパク質のC末端領域のアミノ酸配列からなるペプチド
(C2) 前記(C1)のアミノ酸配列と80%以上の同一性のアミノ酸配列からなるペプチド
(C3) 前記(C1)のアミノ酸配列において、1個または数個のアミノ酸が欠失、置換、挿入および/または付加されたアミノ酸配列からなるペプチド
本発明の遺伝子は、本発明の機能性ペプチドのアミノ酸配列をコードする塩基配列からなるポリヌクレオチドを含むことを特徴とする。前記塩基配列は、特に制限されず、前記アミノ酸配列に対応するコード配列であればよい。
本発明の大腸炎用医薬は、前述のように、前記本発明の機能性ペプチドを含むことを特徴とする。本発明の大腸炎用医薬は、前記本発明の機能性ペプチドを含むことが特徴であって、その他の構成は、何ら制限されない。本発明の大腸炎用医薬は、例えば、潰瘍性大腸炎に適している。
本発明のデリバリー剤は、前述のように、前記本発明の機能性ペプチドを含むことを特徴とする。本発明の大腸炎用医薬は、前記本発明の機能性ペプチドを含むことが特徴であって、その他の構成は、何ら制限されない。
リー対象成分が、例えば、ペプチド、タンパク質または核酸の場合、前記発現ベクターに、さらに、これらの対象成分のコード配列または対象成分そのものを連結し、前記機能性ペプチドと前記対象成分とを発現させてもよい。
(1)機能性ペプチドの作製
前記機能性ペプチドとして、ラットS100A8ペプチド(配列番号1の前記rS100A8)およびラットS100A9ペプチド(配列番号2の前記rS100A9)から設計した前記表4のrMIKO−1(配列番号11)を、遺伝子工学的手法により調製した。前記rMIKO−1は、N末端側の領域Xが、rS100A8ペプチド由来のrN1−1ペプチド(配列番号1)であり、C末端側の領域Yが、rS100A9ペプチド由来のrC1−2(配列番号7)のペプチドである。前記rMIKO−1は、その全長が、rS100A9ペプチド(配列番号2)と同じであり、その分子量も、rS100A9と同等である。また、参照用ペプチドとして、rS100A8ペプチド(配列番号1)およびrS100A9ペプチド(配列番号2)も調製した。なお、調製した各ペプチドサンプルのエンドトキシン濃度を、市販キット(ToxinSensorTM、Endotoxin Detection System、GenScript Inc.)を用いて測定した結果、いずれのペプチドサンプルも、エンドトキシン濃度は0.5〜0.7EU/mgタンパク質の範囲であり、後述するマクロファージの活性化に対して影響を及ぼす量のエンドトキシンは含まれていないことが確認できた。
前記各ペプチドサンプルについて、ラットの血液中、または、ラットの身体中における半減期を延長するために、ポリエチレングリコール(PEG)を用いてPEG化した。具体的には、PEG(粉末30mg、SUNRIGHT ME−050HS、NOF Co. Ltd.)を、5mgのペプチドサンプルを含む50mmol/Lリン酸緩衝液(pH8.0)5mLに加え、4℃の条件下、ローテーターを用いて、24時間、穏やかに混合した。前記混合後、その混合物を、4℃の条件下、50mmol/Lリン酸緩衝液(pH8.0)を用いて透析した。PEG化したペプチドサンプルは、2−メルカプトエタノールの存在下、SDS−PAGEにより、PEG化を確認した。
本発明の機能性ペプチドである前記PEG化rMIKO−1が、潰瘍性大腸炎による出血および組織変化を抑制することを確認した。
潰瘍性大腸炎のモデルラットとして、10週齢、雄のJapanese Wistar rats(220〜250g/ラット)を使用した(以下、同様)。モデルラットは、潰瘍性大腸炎を誘導するD群(n=5)、潰瘍性大腸炎を誘導し、且つ、前記PEG化rMIKO−1を投与するM群、潰瘍性大腸炎を誘導しないN群(n=5)の3群に分けた。
前記D群、前記M群、および前記N群の各ラットについて、前記投与期間中、肛門(腸管)からの出血を、毎日、視覚的に観察した。これらの結果を図1に示す。図1は、前記6日間の投与が終了した時点における、ラットのケージに敷かれていた床敷きの写真である。図1において、上図は、前記D群の3匹のラットの床敷きの写真(D1〜D3)であり、下図は、前記M群の3匹のラットの床敷きの写真であり、M0.2、M0.4およびM0.6は、前記PEG化rMIKO−1の投与濃度を示す。図1の各写真において、明度が低い(黒に近い)領域は、血液の付着を意味する。前記D群では、投与開始5日後に全ラットにおいて軽度の出血が確認され、図1の上図に示すように、前記投与終了時には、大量出血が確認された。一方、図1の下図に示すように、潰瘍性大腸炎を誘導し且つ前記PEG化rMIKO−1を投与したM群では、前記投与終了時においても、全ラットについて、肛門からの出血は、ほとんど観察されなかった。なお、前記M0.2群は、投与4日目に肛門からの出血が若干確認されたが、投与終了時には、視覚的に出血は観察されなかった。また、前記M0.6群は、投与期間中、全てのラットについて、肛門から出血が観察されなかった。これらの結果から、本発明の機能性ペプチドが、結腸損傷の発症を抑制できることが確認できた。
前記各群について、前記投与期間中の体重を測定し、前記投与終了時において、大腸の長さを測定した。体重は、前記投与開始日を0日目とし、6日目まで毎日測定した。前記大腸の長さは、前記投与期間終了時、各ラットから、大腸を摘出し、長さを測定した。統計解析は、Student’s t−testを用い、P<0.05を有意とした。
前記各群のラットから大腸のうち直腸組織を摘出し、ヘマトキシリン−エオシン(HE)染色を行った。前記HE染色の結果を図3に示す。図3の上段の4つの画像のうち、左の2つの画像は、前記N群の画像であり、右の2つの画像は、前記D群の画像であり、図3の中段および下段の6つの画像は、左列の2つの画像が、前記M0.2群の結果、中列の2つの画像が、前記M0.4群の結果、右列の2つの画像が、前記M0.6群の結果である。図3に示すように、潰瘍性大腸炎を誘導した前記D群は、画像(N1、N2)において、直腸組織の細胞質が潰れていることが確認され、さらに、前記組織のはん痕化(繊維化)、つまり、障害組織の治癒過程によって生じた変性部分が確認された。一方、前記PEG化rMIKO−1を投与した前記M群(M1〜M6)は、潰瘍性大腸炎を誘導していない前記N群(P1、P2)と同様であり、前記直腸組織の細胞質は、潰れておらず、はん痕化も確認されなかった。このことから、本発明の機能性ペプチドは、潰瘍性大腸炎における組織変化を抑制することが確認された。
本発明の機能性ペプチドである前記PEG化rMIKO−1が、マクロファージにおける各種mRNAの発現に与える影響を確認した。
本発明の機能性ペプチドである前記PEG化rMIKO−1が、マクロファージの核内に取り込まれることを確認した。
前記rMIKO−1のマクロファージへの結合を蛍光免疫化学染色(FICS)により確認した。まず、前記実施例3と同様にして、マクロファージを既知の手法により、単離した。6ウェルプレートの各ウェルに、培地Aと前記マクロファージを入れ、滅菌した薄層カバーガラスを置いた。ウェルあたりのマクロファージの数は、約2×106とした。前記培地Aは、L−グルタミン酸およびフェノールレッドを含むRPMI−1640(和光純薬社)を使用した。そして、前記ウェルプレートを、5%CO2および37℃の条件下、2時間インキュベートし、前記カバーガラスに前記マクロファージを接着させた後、前記ウェルを培地Aで2回洗浄した。前記ウェルに、前記PEG化rMIKO−1と蛍光物質FITC(fluorescein 5−isothiocyanate)との結合体rMIKO−1−FITC(10μg/mL)を添加し、5%CO2および37℃の条件下、前記マクロファージとインキュベートした。また、細胞質の局在を確認するためのコントロールとして、前記ウェルに、ラットアルブミンと蛍光物質テキサスレッド(TR)との結合体アルブミン−TR(10μg/mL)を添加し、同条件下で、前記マクロファージとインキュベートした。インキュベート後のマクロファージを、前記緩衝液Aで3回洗浄した後、室温条件下、10%ホルマリンで20分間処理し、処理室温条件下にて、20分間、前記カバーガラスに前記マクロファージを固定した。前記カバーガラスを前記緩衝液Aで3回洗浄した後、前記カバーガラス上の前記マクロファージを、封入剤(VECTASHIELD)を用いて封入し、前記マクロファージの核をDAPI(Vector Inc.)で対比染色した。そして、前記マクロファージを蛍光顕微鏡(BIOREVO BZ−9000、KEYENCE株式会社、以下同様)を用いて顕微鏡観察した。
前記モデルラットの腹腔内に、4%チオグリコール(10mL/ラット)を投与し、2日後、腹腔マクロファージ回収した。前記腹腔マクロファージをリン酸緩衝液(50mmol/L、pH7.4)で洗浄し、続いて前記培地A(RPMI−1640)で洗浄した後、前記腹腔マクロファージをシャーレ(直径9cm)に撒き、CO2インキュベータ内で、5%CO2および37℃の条件下、2時間培養した。前記シャーレを前記リン酸緩衝液で洗浄し、前記シャーレに接着したマクロファージに対して、前記rMIKO−1を含む前記培地A 約10mLを添加し、さらに、1.5時間、前記CO2インキュベータ内で同条件で培養した。その後、前記シャーレ内のマクロファージを全て回収し、前記リン酸緩衝液(50mmol/L、pH7.4)で一回洗浄してから、前記rMIKO−1で処理したマクロファージを回収した。
前記(1)と同様にして、前記rMIKO−1−FITC結合体と前記マクロファージとを、5%CO2且つ37℃の条件下、インキュベートした。そして、前記条件でのインキュベート開始から、5分ごとに1時間、前記カバーガラスに固定化されたマクロファージを、前記蛍光顕微鏡観察した。この結果を、図7に示す。図7は、前記カバーガラスに固定化されたマクロファージにおける蛍光を示す経時的な画像である(倍率x1000)。各画像において、左上の数値は、インキュベート時間を示す。また、各画像において、明度が相対的高い(相対的に白に近い)程、蛍光が強いことを意味する。その結果、図7に示すように、インキュベート時間の経過に伴って、マクロファージでの蛍光が増加した。つまり、インキュベート時間に依存して、前記rMIKO−1−FITC結合体が前記マクロファージに導入されたことがわかった。
本発明の機能性ペプチドとして、ヒトS100A8およびヒトS100A9に基づくヒトMIKO−1を調製し、潰瘍性大腸炎による出血の抑制および組織変化を抑制することを確認した。
本発明の機能性ペプチドである前記PEG化hMIKO−1を使用した以外は、前記実施例2と同様にして、潰瘍性大腸炎による組織変化を抑制することを確認した。
本発明の機能性ペプチドである前記hMIKO−1を使用した以外は、前記実施例4と同様にして、マクロファージの核内に取り込まれることを確認した。
FITCで標識化した前記hMIKO−1、前記hS100A8、前記hS100A9を使用した以外は、前記実施例4の(1)と同様にして、蛍光観察により局在の確認を行った。その結果、前記hMIKO−1、前記hS100A8、前記hS100A9は、それぞれ、マクロファージに結合することが確認できた。
PEG化した前記hMIKO−1、前記hS100A8、前記hS100A9を使用した以外は、前記実施例4の(2)と同様にして、ウエスタンブロッティングにより局在の確認を行った。その結果、前記hMIKO−1、前記hS100A8、および前記hS100A9は、それぞれ、細胞質内と核内とにおいて、存在が確認された。これらの結果は、前記実施例4と同様であり、これらのペプチドは、マクロファージにおいて、細胞質内を経由して、核内に移行すると推測される。
Claims (13)
- 配列番号11または13のアミノ酸配列からなるペプチドである、機能性ペプチド。
(配列番号11)rMIKO−1
MATELEKALS NVIEVYHNYS GIKGNHHALY
RDDFRKMVTT ECPQFVQNKN TESLFKELDV
NSDNAINFEE FLVLVIRVGV AAHKDSHKEA
CHEKLHENNP RGHDHSHGKG CGK
(配列番号13)hMIKO−1
MLTELEKALN SIIDVYHKYS LIKGNFHAVY
RDDLKKLLET ECPQYIRKKG ADVWFKELDI
NTDGAVNFQE FLILVIKMGV AAHKKSHEES
HKEMHEGDEG PGHHHKPGLG EGTP - 請求項1記載の機能性ペプチドを含むことを特徴とする大腸炎用医薬。
- 前記大腸炎が、潰瘍性大腸炎である、請求項2記載の大腸炎用医薬。
- 請求項1記載の機能性ペプチドを含むことを特徴とするマクロファージの核へのデリバリー剤。
- さらに、デリバリー対象成分を含み、前記デリバリー対象成分が、前記機能性ペプチドに連結している、請求項4記載のデリバリー剤。
- 請求項1記載の機能性ペプチドを含むことを特徴とするマクロファージの活性化抑制剤。
- 前記活性化抑制が、炎症性サイトカインの発現抑制である、請求項6記載の活性化抑制剤。
- 前記炎症性サイトカインが、IL−1β、TNF−α、およびIL−6からなる群から選択された少なくとも一つを含む、請求項7記載の活性化抑制剤。
- 非ヒト動物に、請求項1記載の機能性ペプチドまたは請求項2もしくは3の記載の大腸炎用医薬を投与する投与工程を含むことを特徴とする大腸炎治療方法。
- 非ヒト動物に、請求項1記載の機能性ペプチドにデリバリー対象成分が結合した結合物を投与する投与工程を含むことを特徴とするマクロファージの核への対象成分のデリバリー方法。
- 対象に、請求項1記載の機能性ペプチドにデリバリー対象成分が結合した結合物を、in vitroで投与する投与工程を含むことを特徴とするマクロファージの核への対象成分のデリバリー方法。
- 非ヒト動物に、請求項1記載の機能性ペプチドまたは請求項6から8のいずれか一項に記載のマクロファージの活性化抑制剤を投与する投与工程を含むことを特徴とするマクロファージの活性化抑制方法。
- 対象に、請求項1記載の機能性ペプチドまたは請求項6から8のいずれか一項に記載のマクロファージの活性化抑制剤を、in vitroで投与する投与工程を含むことを特徴とするマクロファージの活性化抑制方法。
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