JP6883515B2 - 毒液注入の治療法並びに関連する医薬組成物、システム及びキット - Google Patents
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Description
本出願は、2014年11月21日出願の米国仮特許出願第62/082895号、発明の名称「Venom Neutralizing Drug Combinations for the Treatment of Snakebite in and Outside the Hospital Setting」、2015年3月11日出願の同一名称の米国仮特許出願第62/131441号、及び2015年10月19日出願の同一名称の米国仮特許出願第62/243374号の優先権の利益を主張するものである。上述の各出願の全開示は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本出願に援用される。
(a)少なくとも1つのPLA2阻害剤(好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つ)、及び任意で(好ましくは)SP又はMP阻害剤、並びに
(b)更に任意で、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、好ましくは注射によって投与されるネオスチグミン又はピリドスチグミン)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、抗毒血清、抗生物質及び拡散因子阻害剤からなる群から選択される、1つ以上の追加の治療薬、
を、それを必要とする対象に投与することによって、オニダルマオコゼ、ミノカサゴ、サソリ(例えばCenturoides属)、クモ(例えばLoxosceles)、イモガイ及び熱帯性クラゲといった他の有毒動物による毒液注入後の神経毒素誘発性呼吸不全及び組織損傷を治療するか、又はその可能性を低減する。
(a)バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブ、好ましくはバレスプラジブ、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモスタット、カモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)、又はその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体;
(b)(1)プリノマスタット、ボリノスタット、及びバチマスタット、若しくはマリマスタット、若しくはその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体;及び/又は(2)4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド、若しくはその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体;並びに
(c)任意で、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、
の治療有効量を含む。
以下の用語は、本明細書全体を通して、本発明を説明するために使用されるものとする。ある用語が本明細書中で具体的に定義されていない場合、該用語は、当業者による該用語の使用と矛盾しない用法で使用されているものと理解されるものとする。
特定の実施形態では、本発明は、ヒト対象(又は他の哺乳類)における神経毒誘発性呼吸不全を治療する、又はその可能性を低減する方法であって、上記対象が蛇咬又は他の毒液注入の被害者であることを決定すること、及び1つ以上のPLA2阻害剤を投与することによる、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記PLA2阻害剤は、1H−インドール−3−グリオキシルアミドである。いくつかの実施形態では、上記1つ以上のPLA2阻害剤は、バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブである。
いくつかの実施形態では、毒液注入のリスクがある、又は毒液注入を受けた対象は、ヘビ、魚類、節足動物、軟体動物、刺胞動物又は他の有毒動物による毒液注入によって、腎不全、多臓器不全及び/又は心血管破壊を伴う又は伴わない、血液毒、細胞毒、心毒又は筋肉毒誘発性の組織損傷、四肢又は眼球傷害のリスクを有する。
リパーゼは、膜脂質から生物活性分子を放出する酵素である。主要なリパーゼ酵素ファミリーは、ホスホリパーゼA2(PLA2)からなる。ホスホリパーゼA2は、sn−2位におけるリン脂質の加水分解を触媒し、遊離脂肪酸及びリゾリン脂質が得られる。PLA2は、膜アラキドン酸、血小板活性化因子及びリゾホスファチジン酸からの少なくとも3つの重要な脂質メディエータの放出及び/又は形成に寄与する。PLAによる膜リン脂質からのアラキドン酸の放出は、細胞内でのエイコサノイド産生の制御における重要なステップであると考えられている。PLA2酵素は通常、サイトゾルPLA2(cPLA2)、分泌PLA2(sPLA2)及びカルシウム非依存性PLA2(iPLA2)にグループ分けされる。毒液(例えばヘビ毒液)PLA2は、分泌されるもの(即ちsPLA2)である。分類は、分子量、カルシウム要件、構造的特徴、基質特異性及び機能的役割に基づいている。Ray, et al., "Phospholipase A2 in Airway Disease: Target for Drug Discovery," Journal of Drug Discovery and Therapeutics 1 (8) 2013, 28−40を参照のこと。
実際に、驚くべきことに、いくつかの実験では、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、これらの阻害剤のいくつかの医学的に重要な例(例えばナファモスタット、マリマスタット及びバチマスタット)に比べて強力な、ラッセルクサリヘビ毒液のMP及びSP阻害剤であった。
R1は、C7−C20アルキル、C7−C20アルケニル、C7−C20アルキニル、炭素環ラジカル(好ましくはベンジル若しくはエチルフェニル基)又は複素環ラジカルであり;
R2は、水素、ハロ(F、CI、Br、I)、C1−C3アルキル(好ましくはエチル)、又はC3−C4シクロアルキルであり;
R4は、H又は−O−(CH2)m−C(O)ORv基であり、mは1〜3(好ましくは1)であり、RvはH又はC1−C3アルキル基、好ましくはCH3であり;
R5、R6及びR7は、H、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは多形体である。
ルバモイル−1−フルオロカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−4−カルバモイル−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−5−カルバモイル−1−クロロカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[9−[(シクロヘキシル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[9−[(シクロペンチル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−(2−チエニル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[[(プロペン−3−イル)オキシ]メチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(プロピルオキシメチル)カルバゾール−イル]オキシ酢酸;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチルオキシ−テトラヒドロカルバゾール−カルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−δ−シアノメチルオキシ−カルバゾールカルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((1H−テトラゾール−5−イル−メチル)オキシ)−カルバゾール−4−カルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カルバゾール−4−カルボキサミド;[9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸;(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸;2−(4−オキソ−5−カルボキサミド−9−ベンジル−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル)酢酸クロリド;[N−ベンジル−1−カルバモイル−1−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−8−イル]オキシ酢酸;4−メトキシ−6−メトキシカルボニル−10−フェニルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール;(4−カルボキサミド−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドール−5−イル)オキシ酢酸;3,4−ジヒドロ−4−カルボキサミド−5−メトキシ−9−フェニルメチルピラノ[3,4−ib]インドール;2−[(2,9ビス−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベータカルボリン−5−イル)オキシ]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−jb]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−tert−ブチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−ペンタフルオロベンジル−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−{2−フルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,6−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,5−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−jb]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(a−メチルナフチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(b−メチルナフチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジメチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4−ジメチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フェニルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フェニルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フェニルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−フルオレニルメチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−ベンゾイルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フェノキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フェノキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フェノキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−[2−(フルオロフェノキシ)ベンジル]]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−[4−(フルオロフェノキシ)ベンジル]]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−」>]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,6−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3,5−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル)酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(トリフルオロメトキシル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(トリフルオロメトキシル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−メトキシ(テトラフルオロ)ベンジル]−9/−/−ピリド[34−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−メトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−メトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−エチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−イソプロピルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジメトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,5−ジトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−エトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(シクロヘキシルメチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(シクロ
ペンチルメチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−エチル−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−プロピル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−プロピル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ブチル)−9H−ピリド[3,4−]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−ブチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−イソブチル−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−(1−フェニルエチル)]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(1−フェニルプロピル)]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(1−フェニルブチル)]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ペンチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ヘキシル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;4−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]酪酸;3−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−θ−yOオキシルプロピルホスホン酸;2−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]メチル安息香酸;3−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−n−オクチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]プロピルホスホン酸;4−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]酪酸;3−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]プロピルホスホン酸;3−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]プロピルホスホン酸;(S)−(+)−4−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]酪酸;4−[9−ベンジル−4−カルバモイル−6−(2−シアノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル]オキシ酪酸;4−[9−ベンジル−4−カルボキサミド−7−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル]オキシ酪酸;4−[9−ベンジル−4−カルボキサミドカルバゾール−6−イル]オキシ酪酸;メチル2−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]メチルベンゾエート;4−[9−ベンジル−4−カルバモイル−7−(2−シアノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル]オキシ酪酸;9−ベンジル−7−メトキシ−5−シアノメチルオキシ−テトラヒドロカルバゾール−カルボキサミド;[9−ベンジル−4−カルバモイル−8−メチル−カルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;及び[θ−ベンジル−4−カルバモイル−カルバゾール−δ−イル]オキシ酢酸、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体、ラセミ体、互変異性体若しくは光学異性体からなる群から選択される。
脊椎動物及び無脊椎動物の毒素に対する多数の抗毒血清の抗PLA2、MP及びSPの効能は、例えば、単独の、及びプリノマスタット、バチマスタット、マリマスタットと組み合わせた、(バレスプラジブ、メチルバレスプラジブを抗毒血清と組み合わせて又は組み合わせずに)バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ(典型的にはPLA2阻害剤として使用される)、並びに毒液の成分に対する特異的及び非特異的活性、及び宿主の応答の有益な改変又は複数の有益な効果の組み合わせを有する他の阻害剤によって、増大させることができる。
ヘビ抗毒血清であって、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブが、事前投与、共投与又は合剤によって抗毒血清製剤の効能を改善することにより、結果を改善できる、ヘビ抗毒血清の、非限定的なリスト。
Pit Viper Antivenom:Pfizer Inc製。Pit Viper Antivenom(Crotalidae)は、以下の毒液で免疫化した健康なウマからの血液を分画することによって得られた血清グロブリンの、精製及び濃縮した調製物である、多価ウマ抗血清製品である:Crotalus adamanteus(ヒガシダイヤガラガラヘビ)、C.atrox(ニシダイヤガラガラヘビ)、C.durissus terrificus(ミナミガラガラヘビ)、及びBothrops atrox。ピットバイパー抗毒血清は、crotalid(ピットバイパー)の咬傷によって引き起こされる毒液注入の治療を対象とする。
Anavip Snake Venom:Instituto Bicolon SA de CV、Rare Disease Therapeutics Inc.製。Anavipは、ウマ・マムシ亜科F(ab’)2免疫グロブリンフラグメントを活性成分として含有する。
Anti−Snake Venom Serum Snake Venom:Indian Drugs & Pharmaceuticals Ltd.製。Anti−Snake Serumは、蛇咬に対する治療を対象とする多価ウマ・ヘビ毒液免疫グロブリンを含有する。
Anti−Vipers Serum:The Holding Company for Biological Products & Vaccines (VACSERA)製のVACSERAヘビ毒液中毒。Anti−Vipers Serumは、多価クサリヘビ毒液抗血清を含有する。これはクサリヘビによる咬傷の治療を対象とする。
Antivenom:Pfizer Inc. Antivenom(Micrurus fulvius)は、ヒガシサンゴヘビ(Micrurus fulvius)毒液で免疫化した健康なウマからの血液を分画することによって得られた血清グロブリンの、精製、濃縮及び凍結乾燥された調製物である。
Antiviperino:BIRMEXヘビ毒液中毒。Laboratorios de Biologicos y Reactivos de Mexico SA de CV(Birmex)製。Antiviperinoは、Vipera berus毒液免疫グロブリンを含有する。
ASVS−Africa Snake Venom Poisoning:Bharat Serums And Vaccines Limited製。これは多価ヘビ抗毒素である。異なる複数のヘビの毒液で過免疫化した健康なウマからの血液を分画することによって得られた血清グロブリンの、精製及び濃縮した調製物である。ASVS−Africaは、蛇咬によって引き起こされる毒液注入の治療を対象とする。
ASVS−Asia Snake Venom Poisoning:Bharat Serums And Vaccines Limited製。グロブリンであるASVS−Asiaは、多価ヘビ毒液抗血清である。ヘビ毒液抗血清は、異なる複数のヘビの毒液で過免疫化した健康なウマからの血液を分画することによって得られた血清グロブリンの、精製及び濃縮した調製物である。
Black Snake Antivenom CSL LTD Snake Venom Poisoning:CSL Limited製。Black Snake Antivenomは、マルガスネークとしても知られるキングブラウンスネーク(Pseudechis australis)の毒液でウマを免疫化した後、上記ウマ血液の、この毒物を中和する部分を回収することにより、上記ウマの血漿から調製される。キングブラウンスネークの毒液は、神経毒素、筋肉溶解毒素、及び抗血液凝固毒素を含有する。Black Snake Antivenomは、キングブラウンスネーク又はマルガスネーク並びに関連種及び亜種による咬傷の後の全身性毒液注入の兆候を示す患者の治療のために使用され、「副特異的な」抗毒血清の使用である。
Bothrofav Snake Venom Poisoning:Sanofi製、抗体、グロブリン、免疫グロブリン、免疫タンパク質、血清グロブリン。BothroFavは、Bothrops lanceolatusの毒液注入の治療に使用されるF(ab’)2含有抗血清である。
Brown Snake Antivenom Snake Venom Poisoning:CSL Limited製の抗体、抗毒素、生物因子、グロブリン、免疫タンパク質、ペプチド、血清グロブリンであるBrown Snake Antivenomは、ブラウンスネーク(Pseudonaja textilis)の毒液で免疫化したウマの血漿から調製される。Brown Snake Antivenomは、Pseudonaja属のヘビによる咬傷の後の全身性毒液注入の兆候を示す患者の治療を対象とする。この属は、イースタンブラウンスネーク、ジューガイト(Pseudonaja affinis)及びグワーダー(ウエスタンブラウンスネーク)を含む。
Coralmyn Snake Venom Poisoning:Instituto Bioclon SA de CV製の毒素、生物学的製剤であるCoralmynは、免疫グロブリンG(IgG)のフラグメントF(ab’)2及びFabを含有する、多価抗サンゴヘビfabotherapeuticである。
Serum Globlins:CroFab(登録商標)(BTG)は、ヒツジcrotaildae免疫グロブリンフラグメントを活性成分として含有する。Crotalidae多価免疫Fab(ヒツジ)は、毒液毒素に結合してこれを中和し、標的組織からの毒液毒素の再分布、及び身体からの排除を促進することによって作用する、免疫グロブリンG(IgG)の毒液特異性Fabである。
Death Adder Antivenom:CSL LTDヘビ毒液中毒(CSL Limited製)は、デスアダー(Acanthophis antarcticus)の毒液で免疫化したウマの血漿から調製される。Death Adder Antivenomは、デスアダーによる咬傷の後の全身性毒液注入の兆候を示す患者の治療を対象とする。
Fav−Afrique:Sanofi製のグロブリンであるFAV−Afriqueは、多価ヘビ抗毒血清であり、Elapidae及びViperidae科に属する、アフリカにおいて最も危険なヘビのうち、10種の異なるヘビ種からの毒液を用いたウマの免疫化によって作製される。F(ab’)2フラグメントのみが保持され、精製される。この血清は、循環する毒液の量を低減し、従って上記毒液の毒性を低減できる。
Favirept(Sanfoni Pasteur製):これは、中東のヘビ:Bitis、Echis、Naja、Cerastes及びMacroviperaにおける蛇咬を対象とする、多価ウマF(ab’)2抗毒血清である。
Freeze−dried Habu Antivenom:化血研製。Freeze−dried Habu Antivenomは、ウマ由来のTrimeresurus flavoviridis免疫グロブリンを含有する。Freeze−dried Mamushi Antivenom(化血研)は、ウマ由来のものである。
Polyvalent Snake Antivenom:CSL LTD製Polyvalent Snake Antivenomは、以下のヘビの毒液に対する抗体を含有する:キングブラウンスネーク(Pseudechis australis)、タイガースネーク(Notechis scutatus)、ブラウンスネーク(Pseudonaja textilis)、デスアダー(Acanthophis antarcticus)、タイパンヘビ(Oxyuranus scutellatus)。この抗毒血清は、これらのヘビの毒液で免疫化したウマの血漿から調製される。これは、パプアニューギニア、並びにビクトリア州及びタスマニア州を除くオーストラリアの全州における患者の治療を対象とする。
Sea Snake Antivenom(CSL Limited製):Sea Snake Antivenomは、ウミヘビEnhydrina schistosaの毒液で免疫化したウマの血漿から調製される。Sea Snake Antivenomは、ウミヘビによる咬傷の後の全身性毒液注入の兆候を示す患者の治療を対象とする。
Polyvalent Anti Snake Venom Serum:Serum Institute of India Ltd製。これは、インドにおいて最も一般的に遭遇する4種の毒ヘビの毒液に対して過免疫化したウマから調製される、多価抗ヘビ毒液血清である。
BIOLOGICAL E:Biological E. Limited製の抗毒血清であり、これは、ウマ過免疫血清から得られる、ペプシン消化、精製及び濃縮された調製物である、多価調製物である。これは、Echis carinatus、Naja naja、Bangarus caeruleus、及びVipera(Daboia)russelliの毒液を中和するために使用される。
VINS Bioproducts Ltdは、ヘビ毒液免疫グロブリン(ウマ)を活性成分として含有する抗血清を製造している。United Company for Biological Industries Ltd(Bio Egypt)によるSnake Venom Vaccineは、蛇咬に対する予防ワクチンとして示されている。
Taipan Antivenom:CSL LTD製。これは、タイパン(Oxyuranus scutellatus)の毒液で免疫化したウマの血漿から調製されたタイパン抗毒血清、及び同様の調製物である。
Tiger Snake Antivenom:CSL LTD製。これは、タイガースネーク(Notechis scutatus)の毒液で免疫化したウマの血漿から調製される。Tiger Snake Antivenomは、タイガースネーク、カッパーヘッド又はクロムチヘビによる咬傷の後の全身性毒液注入の兆候を示す患者の治療を対象とする。
ViperaTAb:これは、Vipera berus毒液免疫グロブリンを活性成分として含有する。これは、プロテアーゼ、リパーゼ及び心臓毒素を含むVipera berus毒液成分に結合してこれを中和し、標的組織からの上記成分の再分布、及びそれに続く身体からの排除を促進する、特異的抗体フラグメントを含む、多価免疫fab(ヒツジ)である。
Viperfav:Sanofi製。これは、ヨーロッパのヘビ(Vipera属)に対する中毒の防止を対象とする、多価ウマF(ab’)2免疫グロブリン抗毒血清である。
Snake Antiserum(KAMADA製):Instituto Bioclon SA de CV製のAntivipmynは、ヘビ毒液免疫グロブリンフラグメント(ウマ)を活性成分として含有する。これは、免疫グロブリンG(IgG)過免疫グロブリンのフラグメントF(ab’)2を含有する、多価抗ヘビfabotherapeuticである。
バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブ並びにこれらの組み合わせによって効能が増強される、特異的及び副特異的無脊椎動物抗毒血清のリスト:
Box Jellyfish Antivenom:CSL Limited製Box Jellyfish Antivenomは、アンドンクラゲ(Chironex fleckeri)の毒液で免疫化したヒツジの血漿から調製される。
Analatro:Instituto Bioclon SA de CV及びRare Disease Therapeutics Inc製。これは、ゴケグモ毒液F(ab’)2免疫グロブリンフラグメントを活性成分として含有する。
Aracmyn Plus:Instituto Bioclon SA de CV及びRare Disease Therapeutics Inc製。これは、多価クモ毒液F(ab’)2免疫グロブリンを活性成分として含有する。
Funnel Web Spider Antivenom Poisoning(CSL Limited製):Funnel Web Spider Antivenomは、ウサギ血漿Atrax robustus由来の精製された免疫グロブリン(主に免疫グロブリンG)である。
Reclusmyn:Instituto Bioclon SA de CV製。Reclusmynは、免疫F(ab’)2抗毒血清を含有する。
Red Back Spider Antivenom Poisoning:CSL Limited製。これは、メスのセアカゴケグモ(Latrodectus hasselti)の毒液で免疫化したウマの血漿から調製される。
Stonefish Antivenom:CSL Limited製。これは、オニダルマオコゼ(Synanceia trachynis)の毒液で免疫化したウマの血漿から調製される。
Scorgen:Bharat Biotech International Limited製。Scorgenは、ウマ由来のサソリ毒液抗血清からなる。この抗血清は、精製、酵素精製及び濃縮された特異的異種免疫グロブリンを含有する。
Anascorp:Instituto Bioclon SA de CV、Accredo Health Group Inc、Rare Disease Therapeutics Inc製。Anascorpは、Centruroides免疫グロブリンフラグメント(ウマ)を含有する。
Anti−Scorpion Serum:VACSERA Scopion。Anti−Scorpion Serumは、精製された多価サソリ抗血清である。
Scorpifav Scorpion:Scorpifavは、多価ウマF(ab’)2抗毒血清である。Scorpifavは、北アフリカ及び中東のサソリ(Androctonus、Leiurus、Buthus)に対する中毒の防止を対象とする。
Scorpion venom antiserum Scorpion:VINS Bioproducts Ltd製。Scorpion venom antiserumは、サソリ毒液免疫グロブリンフラグメント(ウマ)を活性成分として含有する。
Scorpion Venom Vaccine Scorpion:United Company for Biological Industries Ltd (Bio Egypt)製。Scorpion Venom Vaccineは、サソリの刺傷に対する予防ワクチンとして示されている。
Scorpion Venoms Antitoxin:United Company for Biological Industries Ltd (Bio Egypt)製。Scorpion Venoms Antitoxinは、毒素を中和する能力を有する、サソリ毒液に対する免疫グロブリンを含有する。
Stop Itch Skin Rash:Valeant Pharmaceuticals Australasia Pty Ltd製。Stop Itch中の活性成分は、ポポー(Carica papaya)の未熟果から抽出した酵素であるパパインである。パパインは、感覚伝達の阻害及び昆虫の毒液の中和によって2つの様式で作用し、昆虫による咬傷に関連する疼痛、かゆみ及び腫れ、並びに弱い皮膚の炎症を迅速に緩和及び低減する。
CSL Tick Antivenom:Tick Antivenomは、Ixodes holocyclus毒液の効果の中和を支援する。この抗毒血清は、イヌを免疫化することによって製造される。Tick Antivenomは、ダニによる中毒の結果としての麻痺のエビデンスを示す患者の治療を対象とする。
一態様では、PLA2阻害剤(例えばバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブなどの1H−インドール−3−グリオキシルアミド)の共療法を、ヘビ毒液メタロプロテイナーゼに対する阻害活性を有する小分子と組み合わせて使用する。
一態様では、PLA2阻害剤(例えばバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブなどの1H−インドール−3−グリオキシルアミド)の共療法を、ヘビ毒液セリンプロテアーゼゼに対する阻害活性を有する小分子と組み合わせて使用する。
A.アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
アセチルコリン(ACh)は、神経細胞の原形質において、並びに頭部及び頸部の粘膜表面に見られるものなどの非神経組織において合成される、神経伝達物質である。活動電位が神経末端に達すると、小胞はアセチルコリンをシナプスに放出する。アセチルコリンはシナプスに入るとシナプス間隙にわたって拡散し、シナプス後アセチルコリン受容体と結合する。アセチルコリンがその受容体に結合すると、シナプス後細胞の脱分極がトリガされる。続いて、この受容体媒介型応答は、アセチルコリンエステラーゼによってアセチルコリンが酢酸及びコリンに加水分解されると終了する。アセチルコリンエステラーゼ(AChE;EC 3.1.1.7)は、アセチルコリンを加水分解するセリンプロテアーゼである。アセチルコリンエステラーゼ活性に関するアッセイは公知である(例えばEllman et at., Biochem. Pharmacol., 7, 88−95, 1961を参照のこと)。
「NMDA受容体拮抗薬」としては、限定するものではないが、ジゾシルピン(MK801)、イフェンプロジル、RN25−6981、TCN−201、ケタミン、フルオロフェルバメート、フェルバメート、メマンチン、デキストロメトルファン、エリプロジル、セルフォテル、コナントキン−G、−R、アプチガネル(CNS1102)、ダイノルフィンA(1−13)、DQP1105及びNVP−AAM077が挙げられる。
有用な毒液阻害性抗生物質としては、限定するものではないが、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ビブラマイシン、ミノサイクリン、チゲサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ストレプトマイシン、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタザジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリン、フォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、オリタバンシン、WAP−8294A、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、オキサゾリドノン、リネゾリド、ポシゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン/クラブラン酸塩、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、チカルシリン/クラブラン酸塩、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ジェミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソジン、クロファジミン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、フォスフォマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン/ダルフォプリンスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、及びチニダゾール、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
以上の成分に加えて、本発明による組成物及び方法は、例えばリドカイン及び/又はブピバカインといった、生体内分布を促進する薬剤の有効量を含めることによって増強でき、これらを、本発明による組成物中に含めることによって、上記組成物が注射される組織内における活性成分の分布を増強しながら、平滑筋を弛緩させて毒液の拡散を遅延させることができる。
本発明の治療方法及び医薬組成物は、「拡散因子阻害剤」の使用により、蛇咬に関連する血管新生を阻害できる。「拡散因子阻害剤」は、ビトロネクチン受容体α5β3の阻害剤を包含し、上記ビトロネクチン受容体α5β3としては、限定するものではないが、米国特許第8546526号において記載又は参照されているビトロネクチン受容体α5β3、及びSimone, et al., "Chemical Antagonists of Plasminogen Activator lnhibitor−1: Mechanisms of Action and Therapeutic Potential in Vascular Disease", J Mol Genet Med, Volume 8, Issue 3, 1000125 (2014)において記載又は参照されているプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1;SERPINE1)が挙げられる。XR330、XR334、XR1853、XR5082、XR5967、XR1121、AR−H029953XX、繊維素溶解性拮抗薬であるフルフェナム酸のフェンドサルアントラニル酸誘導体、ANS、ビス−ANS、1−ドデシル硫酸、XR−5118、CDE−066、CDE−081、IMD−1622、チプラキシチニン及びTM5007。有用な拡散因子阻害剤としては、ヘビ毒液拡散因子の天然由来又は合成短ペプチド阻害剤、及び非酵素性、組織破壊性、心毒性、筋肉毒性、麻痺性又は出血性毒素の天然由来又は合成短ペプチド阻害剤も挙げられる。物理的な拡散因子阻害剤としては、圧迫固定器具が挙げられ、これは、毒液の拡散を遅延させ、決定的又は補助的な治療までの時間枠を増大させるために、本発明と併用できる。
一般に、本明細書に記載の医薬組成物及び治療化合物の投与の用量及び経路は、標準的な薬学的慣習に従って、対象のサイズ及び体調に応じて決定される。採用される用量レベルは幅広く変化させることができ、当業者が容易に決定できる。典型的には、数ミリグラムから数グラムの量が採用される。
(特に1H−インドール−3−グリオキシルアミド化合物であるバレスプラジブ及びメチルバレスプラジブを含む)活性化合物は、製剤の0.01〜99.9重量パーセントの濃度、又は場合によっては製剤の0.001〜99.9重量パーセントの濃度で使用されてもよい。好ましくは、医薬製剤は単位剤形である。この単位剤形は、カプセル若しくは錠剤そのもの、又は適切な個数の、これらのうちのいずれとすることができる。組成物の単位剤形中の活性化合物の量は、関連する特定の治療に従って、約0.1〜約1000ミリグラム以上まで変化又は調整してもよい。
A.組成物
メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤及びセリンプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの阻害剤化合物、並びにアジュバント治療剤を含む、1つ以上の組成物は、上述のように、Centuroides属などの有毒節足動物の刺傷(森林性サソリ)、イモガイ、及び熱帯性クラゲによる毒液注入後の神経毒素誘発性呼吸不全を治療する、又はその可能性を低減するためにも、(共)投与できる。好ましい態様では、上述の組成物は、少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブを含み、これはセリンプロテアーゼ阻害剤の不在下において使用されてもよい。
メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤及びセリンプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの阻害剤を含む1つ以上の組成物を、非致死性の、又は孤立した顔面麻痺若しくは脳神経麻痺を含むがこれらに限定されない四肢にとって脅威でない傷害に関して、抗毒血清の代わりに投与する。好ましい態様では、上記組成物は、少なくとも1つのPLA2阻害剤、より好ましくはバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブを含む。
好ましくは、直前の節において記載されている医薬組成物は凍結乾燥される。最も好ましくは、凍結乾燥組成物は、本発明の実施のために有用な1つ以上の化合物の破壊温度特性を用いることにより、アニーリングステップによって調製される。
本発明の実施のために有用な凍結乾燥組成物とは、sPLA2阻害剤化合物、例えばバレスプラジブ又はメチルバレスプラジブを含有する溶液を凍結乾燥し、任意で熱処理プロセスに供し、また水を昇華させるために高圧下で乾燥することによって調製された、調製物を指す。このような凍結乾燥調製物は、上述のような、注射用の凍結乾燥調製物を含む。凍結乾燥調製物は、トレー凍結乾燥、スプレー凍結乾燥及びバイアル凍結乾燥法を含む従来の方法で製造してもよい。本発明の複数投薬単位を調製するためには、バイアル凍結乾燥が有利である。
(a)sPLA2阻害剤、例えばバレスプラジブ、可溶化剤及び安定剤を含む凍結乾燥組成物成分を、水性溶媒中に溶解させるステップ;
(b)ステップ(a)の加工液を−33℃未満まで冷却するステップ;
(c)ステップ(b)の産物を−33℃超まで加熱するステップ;
(d)ステップ(c)の産物を−33℃未満まで冷却するステップ;
(e)ステップ(d)の産物を、大気圧未満において、水性溶媒から水を除去して固体の凍結乾燥産物を得るために十分な時間にわたって、−13℃超まで加熱するステップ。
非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、皮下又は髄腔内)のための注射可能な組成物は、典型的には、無菌生理食塩水溶液などの好適な標準的な静脈内投与用溶液中に、上記化合物を含有する。上記組成物はまた、水性エマルジョン中の懸濁液として製剤してもよい。上記組成物は、即時投与用のシリンジ若しくは注射器具に装填する最終組成物として提供してもよく、あるいは、毒液注入と同時に溶液(例えば生理食塩水若しくは他の溶液)と混合されて投与される、凍結乾燥された若しくは他の粉体として提供してもよい。
経口投与に関して、上述のような賦形剤としては、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。必要であれば、組成物は、湿潤剤、乳化剤又は緩衝液などの微量の非毒性補助物質も含有してもよい。
注射可能な、エアロゾル化された、鼻腔内製剤は、DMSO、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、L−アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム、ジメチルホルムアミド、エタノール、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオール、2−ピロリドン及びこれらの混合物といった、粘膜吸収増強剤を含有してもよい。他の粘膜吸収増強剤は当該技術分野において公知であり、米国特許出願第20070026079号及び米国特許出願第20060003989号;Constantino et al., 2008, BMC Neuroscience 9 (Suppl 3):S6; Sghirlanzoni et al., "Efficacy of intranasal administration of neostigmine in myasthenic patients." J Neurol. 239:165−9 (1992)に記載されているものを含む。眼内投与用の製剤は当該技術分野において公知であり、任意で防腐剤を伴う生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水を含有してもよい。
経口及び/又は注射可能な製剤が好ましいものの、本発明の別の有用な製剤としては、点鼻薬、経鼻スプレー、経鼻粉体、機械的若しくは電子的に生成されるエアロゾル、経鼻ゲル、又は他のいずれかの鼻腔内投薬形態が挙げられる。有用な鼻腔内薬剤送達器具としては、限定するものではないが、吸入器及びネブライザが挙げられる。MDIのハイブリッドMDI/経鼻スプレー又は点鼻器、及び粘膜霧吹き器具、並びに電子タバコ用に使用されるものなどの器具も使用可能である。鼻粘膜を通した吸収のための霧吹きは、直径約2〜10マイクロメートルの活性成分液滴を形成できる。Mygind et al., Rhinology 1978; 16(2): 79−88を参照のこと。Accuspray Nasal Atomizer(商標)、Mucosal Atomization Device(商標)、Optinose(商標)及びViaNasa Electronic Atomizer(商標)を使用できる。他の実施形態では、点鼻器又は計量経鼻噴霧器が使用される。タンポン、スポンジ、注入器又はポンプも、経鼻送達のために使用できる。エアロゾル吸入薬物送達のために使用される加圧器具に関する情報も、参照により本出願に援用されるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edの第95章「Aerosols」及び第41章「Drug Absorption, Action and Disposition」において提供されている。計量された用量を投与する器具を使用してもよい。いくつかの実施形態では、上記器具は、1つ以上の薬剤の単一の単位用量を送達する。いくつかの実施形態では、上記器具は使い捨てである。いくつかの実施形態では、上記器具は再充填式である。任意で、上記送達システムは、1回分の計量された用量、又は1〜5回分の計量された用量を提供できる使い捨て器具であってもよい。
一態様では、毒液注入の治療のためのキットが提供される。本発明のキットは、MP阻害剤、SP阻害剤及び抗毒血清のうちの1つ以上と共に、PLA2阻害剤を含んでよい。このキットでは、一体に梱包された別個の複数のコンテナ内に、複数の薬剤を内包してもよい。
好ましい態様では、本発明は、有効量のPLA2阻害剤(例えば1H−インドール−3−グリオキシルアミド、特にバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ又はこれらの混合物)を唯一の薬剤として利用して、毒液注入を受けた対象を治療する。バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブの両方が、強力なPLA2阻害、並びに時にはメタロプロテイナーゼ及び/又はセリンプロテアーゼ阻害を示し、単独で又は組み合わせて、高い効果を有する毒液注入の治療のための薬剤として使用し得ることが、予想外に発見された。代替実施形態では、本発明は更に、有効量の1つ以上の追加の薬剤を含み、上記追加の薬剤としては:1つ以上の追加のPLA2阻害剤(これが使用される場合は、本明細書の他の箇所に記載されているように、カモステート又はガベキセートであることが多い);1つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば好ましくは、ネオスチグミン若しくはピリドスチグミン及び/又はアトロピン若しくはグリコピロレート);1つ以上のメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばプリノマスタット、マリマスタット、ボリノスタット又はバチマスタット);1つ以上のセリンプロテアーゼ(例えばナファモスタット、カモスタット又はガベキセート);少なくとも1つの拡散因子阻害剤;並びに組成物が投与された領域における血流を増大させながら疼痛の軽減を提供して、上記1つ以上の薬剤の活性部位への生体内分布を増大させるために、有効量で含まれ得る、特にリドカイン及び/又はブピバカインを含む少なくとも1つのNMDA受容体拮抗薬が挙げられる。特定の好ましい実施形態では、バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブなどの小分子阻害剤を抗毒血清と組み合わせて、毒液注入の予想外に強力な治療を生成する。
概説:ジヘプタノイルホスファチジルコリンの1,2−ジチオ類似体を用いてsPLA2活性を評価するための初期実験を実施した。この初期実験は最適化されていなかったが、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブをより詳細に試験するという本発明者らの着想を確実なものとする、驚くほど有力な結果が得られた。背景:ホスホリパーゼA2(PLA2)は、sn−2位においてリン脂質の加水分解を触媒して、遊離脂肪酸及びリゾリン脂質をもたらす。PLAによる膜リン脂質からのアラキドン酸の放出は、細胞内でのエイコサノイド産生の制御の重要なステップであると考えられる。ハチ毒液PLA2の100μg/ml溶液であるハチ毒液PLA2対照を、陽性対照としてキット(Abcam kit、製品番号ab133089)内に供給する。MPのための基質はDQゼラチンであり、アッセイは、EnzChekゼラチナーゼアッセイの製造元の説明書によって実施した。毒液MP活性は初期実験では最適化されなかったが、反応速度は、独立して契約された研究室によって実施された実験中に最適化された。SPアッセイは、Nα−ベンゾイル−L−アルギニン−7−アミド−4−メチルクマリン塩酸塩を用いて実施した。これらのキットを、保存する場合の指定通り−20℃で保存した。そうでないことが明記されていない限り、本発明者の実験の場合には、Sigma又はMiami Serpentariumから購入した粗製未分画凍結乾燥毒液を使用した。プレートのセットアップ:そうでないことが明記されていない限り、製造元のガイドライン(本明細書中に別の言葉で記載される)に従った。データ分析:製造元の推奨によるxcel。MP及びSPアッセイは、基質及びフルオロフォアが異なること以外はPLA2アッセイと同様に調製及び播種した。MP及びSPアッセイの場合はPBSを緩衝液とし、495nmで吸光度を測定した。MPのための基質はDQゼラチンであり、ヒトの体温を推定するために慣例とは異なり37℃で実験を実施した以外は、実験を、EnzChekゼラチナーゼアッセイの製造元の説明書によって実施し、またPLA2、MP活性及びSP活性に関する初期実験は、スクリーニングのために最適化されていなかった(例えば、毒液の品質が未知であるため、極めて高用量の毒液−全てのケースにおいて10mg/mLのストックを使用し、試験ウェル中での最終濃度は0.444mg/mLであった)。SPアッセイは、Nα−ベンゾイル−L−アルギニン−7−アミド−4−メチルクマリン塩酸塩(Sigma)を用いて実施した。契約実験室の技法の詳細は、毒液及び基質の最適化、プレートサイズ(96の代わりに384)、容積及び温度、並びに直下に記載するような異なる複数のオペレータを含む他の因子に関して、本発明者の初期実験とは異なっており、本発明者の初期実験は、最初のパイロット実験に続いて実施され、またその後契約実験室によって拡張された。
小分子スクリーニング及び用量応答実験は、Yale Center for Molecular Discoveryにおいて実施された。指示された場合に使用された機器は、Tecan EVO(2)、Tecan Aquarius、Matrix PlateMatePlus(2)、Matrix PlateMate2X2液体移送ロボット、並びにTitertek及びThermo Multidrop液体ディスペンサ(7)を含んでいた。PerkinElmer EnVision(3)及びTecan infinite M1000(2)プレートリーダは、96及び384ウェルプレートフォーマットにおいて、吸光度、蛍光、蛍光偏向及びルミネッセンスを鋭敏に測定する。GE InCell Analyzer2200撮像システムは、多色蛍光及び透過光画像をプレートから取得する。スクリーニングの第1段階で使用されたパイロットコレクションは、発明者によって選択されたか、又は選択された毒液に対する実験時に入手可能であった公知の化合物及び天然産物のライブラリから選択され、上記ライブラリは、NCC、GenPlus、Pharmakon、生物活性脂質類、プロテアーゼ阻害剤類、調剤薬、及びFDA認可薬剤ライブラリを含む。MicroSource Discovery SystemsからのGenPlus(NINDS Custom Collection)は、960種の化合物を含む。この公知の生物活性化合物の独自の選択により、何百もの市販薬剤及び生化学的標準の同時評価が可能となる。Pharmakon 1600コレクション(MicroSource)は、世界的に使用されている、又は臨床試験において研究されている、公知の薬剤を含む。FDA認可薬剤のEnzo 640化合物セットは、それぞれの代表例に関して、公知の生物活性、安全性及びバイオアベイラビリティを有する。
毒液sPLA2、MP及びSPの阻害剤に関してスクリーニングを実施した。10mg/mLの毒液のストック溶液を使用し、sPLA2、MP及びSPの様々な阻害剤のアッセイのための典型的な希釈は行わなかった。アッセイにおける最終毒液濃度は、0.444mg/mLと極めて高かった。予想外に、対照ウェルにおいて基質が過剰に消費されたにも関わらず、いくつかの阻害剤は、基質の消費を阻害する有意な能力を示した。これらのうち最も顕著だったのはバレスプラジブ及びメチルバレスプラジブであり、これらは、最適化された濃度の100000倍を超える毒液濃度の存在下でさえ、効果を示した(例えば図4、同一のキット及び方法を用いた比較のための毒液濃度を参照のこと)。毒液ストック溶液に対して行われた上記3つのアッセイからのデータの検討による更なる予想外の観察は、いくつかの毒液に関して、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブがいくつかの例においてMP及びSPの阻害を示したことであり、これは、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブが、非常に貴重な多官能性解毒剤であり得、また幅広いヘビ及び無脊椎動物の毒液の解毒剤の核となる要素であり得ることを示唆している。
図2A及び2Bは、毒液(0.444mg/mL)を阻害剤と組み合わせた場合の、メタロプロテイナーゼ活性の阻害を示す。図2Aは、毒液(0.444mg/mL)を阻害剤(100μM)と組み合わせた場合の、メタロプロテイナーゼ活性の時間経過を示す。MP阻害剤であるバチマスタット及びマリマスタットは、最も一貫して、試験した毒液の有意な阻害を示した。NAC、DEDA及びDBAもまた、様々なレベルのMP阻害を示した。予想外に、バレスプラジブは、いくつかのヘビ毒液、最も顕著にはラッセルクサリヘビにおいて、MP活性の阻害を示した。図2Bは、マリマスタット、バチマスタット及びバレスプラジブが、100μMにおいて、Daboia russelli毒液の相当な阻害を示したことを、経時的に(x軸)示す。
図3は、実施例1に記載の方法を用いてsPLA2、MP及びSP活性をアッセイするために高濃度の毒液(最終濃度0.444mg/mL)を使用した、同一のシリーズからのデータを示す。毒液濃度が極めて高い場合であっても、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、インビトロで、同一濃度(100μm)のマリマスタット及びバチマスタットに比べて、ヘビ毒液セリンプロテアーゼに対する予想外の阻害活性を示した。
sPLA2の効果をアッセイするために高濃度の毒液溶液のみを使用した早期実験からの知見を確認するために、より適切に最適化されたアッセイ条件において、また製造元の推奨に従って、バレスプラジブ及びダラプラジブといったより低い濃度の選択されたPLA2阻害剤を用いて、基質の消費を実施した。このアッセイと、図1、2A及び3に記載したものとの間の更なる違いは、アッセイを25℃で実施したことである。ヘビ毒液PLA2の阻害は、インドにおけるいわゆる「四大毒(Big 4)」ヘビ:N.naja、B.caeruleus(及びB.fasciatus)、並びにE.carinatus及びD.russelliの全てに関して見られた。特に、ハチ毒液sPLA2活性は、バレスプラジブ又はダラプラジブのいずれによっても阻害されなかった。
この例は、バレスプラジブ(そうでないことが明記されていない限り4mg/kg)の投与が、M.fulvius毒液(4mg/kg)を用いて毒液注入したマウスを保護したことを示す。
マウスは、M.fulvius毒液のSC注射を4回未満、予測されたLD50(典型的には1.3mg/kg SCであると推定される)において受けた(〜4mg/kgという適切な用量のために、動物1体に対して0.1mgのM.fulvius毒液)。毒液注射前に、動物は、毒液投与の10分未満〜15分前にバレスプラジブ濃度が計算された4mg/kgとなるように、SC経路によって合計用量0.1mgのバレスプラジブ賦形剤(シャム処置)を投与された。実験、及び12時間未満から30時間もの長さに及ぶ観察期間(生存は24時間時点で指定した)の終了時点において、生存した動物をCO2吸入によって安楽死させた。驚くべきことに、たった1回分の用量のバレスプラジブを用いて、多くの動物が、その生存期間を単に延長するのではなく、生き残った。もう1つの驚きは、対照動物に見られる出血性合併症及び肉眼的溶血が実質的に存在しないことであった。実際、処置された動物(例えば6G)では肉眼的溶血が実質的に存在せず、剖検では肺出血がほとんど又は全く認められなかった。PLA2の毒液誘発性上昇は、バレスプラジブによって抑制され、これは動物の臨床的記述及び肉眼的溶血(又はその欠如)の両方に対応していた。典型的には、治療有効用量のバレスプラジブで処置した場合、動物は元気で活発であり、応答を示すことが分かった。高用量の毒液の投与前にメチルバレスプラジブでマウスを処置すると、毒液の影響からの完全な保護が与えられ、これは、経口製剤による咬傷の即時の野外での治療が極めて現実的なものであることを示唆しており、上記野外での治療は、患者が医療を受ける時点までに、重要な毒液成分が典型的な様式で拡散する前に上記重要な毒液成分をブロックすることによるものである。これらの実験(経口及び非経口)は、1つ以上の医学的に重要なヘビ毒液に対して、単一の薬剤である解毒剤が、ヘビ毒液の神経毒性成分及び溶血性成分の両方を軽減でき、生命を守る効果を有するということを、重要なこととして暗示している。何頭かのマウスが、(用量を決定するための研究を行わずに)1回のみの処置で死亡したことから、PLA2阻害剤(例えばバレスプラジブ)は、いくつかの治療レジメンにおいて2回以上投与してもよい、及び/又はバレスプラジブ治療の後に他の薬剤による補助治療を続けてもよいと考えられる。図6A〜Hは、通常4〜8mg/kgの様々な濃度のM.fulvius毒液を用いて毒液注入され、バレスプラジブで事前処置された又は多くの場合1回だけ処置されたマウス又はラットにおける、バレスプラジブの効果が、プラセボ(賦形剤)処置した動物を上回る、生存に関する極めて大きな利点を提供することを示す。マウスでは:任意で、4〜8mg/kgのバレスプラジブを皮下投与するか、又はメチルバレスプラジブを経口投与した。ラットでは、4又は8mg/kgの毒液の皮下投与後、バレスプラジブ又は賦形剤を30秒又は5分の時点で静脈内投与した。血液のサンプリング及びsPLA2活性に関するアッセイを、手術によって埋入した頸静脈カテーテルから正確な間隔(ベースライン、30分、1時間及び4時間)において採取した試料を用いて、実施した。溶血からの保護が最初に観察されたのは、このサンプリングからであった(6G)。このバレスプラジブの予想外の効果−溶血からの保護−は、バレスプラジブ系治療剤が血液凝固障害及び組織損傷を防止又は緩和できる複数の機序を示唆する(ただし約束するものではない)。
図7に示すように、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、単独で、又は非経口若しくは経口投与される、例えばプリノマスタットなどのMP阻害剤若しくはSP阻害剤と組み合わせて、クサリヘビの毒液注入に対する良好な薬物療法の基礎となる。7A:C.scutulatus毒液及び単一用量のバレスプラジブを共注射されたマウスは、毒液を単独で注射された対照よりも長生きした(毒液単独対照、皮下(SC)N=4;毒液+バレスプラジブ(SC)N=4)。7B:毒液注入前にメチルバレスプラジブ+マリマスタットを任意で給餌されたマウスは、毒液を単独で注射された対照よりも長生きした(毒液単独SC N=4;毒液+バレスプラジブ/マリマスタット N=4)。7C:毒液及び単一用量のバレスプラジブ+マリマスタット/バチマスタット混合物を共注射されたマウスは、対照よりも長生きした(毒液単独SC、N=3;毒液+バレスプラジブ/MP阻害剤混合物 N=3)。7D:メチルバレスプラジブ及びプリノマスタットで処置されたビスケットを任意で給餌されたマウスは、ビスケットをケージに入れ、各マウスが少なくとも1回、割り当てられたビスケットを食べたことが直ちに確認されてから3時間後に皮下注射したC.atrox毒液による死亡から保護された(各群に関してN=4)。
Daboia russelliは、インドにおける主要な死亡原因毒ヘビであり、「四大毒ヘビ」の1つである。血液学的及び神経学的な破滅的状態が一般的であり、出血及び麻痺が極めて多様に現れることにより、神経学的な、腎臓及び四肢を脅かす破滅的状態がもたらされる。このシナリオでは、バレスプラジブは、末梢及び中枢神経系の損傷、腎不全並びに破滅的な出血に対して保護性である。事前処置を行わなければ致死用量であるD.russelli毒液の60〜90分前に4mg/kgのバレスプラジブを皮下投与することによって事前処置されたマウスは、図8に示すように、対照より長生きした(各群に関してN=3)。全てのマウスは注射部位に局所的な血腫を有していたが、対照はもっぱら麻痺によって死亡したようであった。処置された動物は全て24時間生存したが、30時間時点で、恐らく毒液の効果に直接的又は間接的に関連する不確実な原因により弱化して死亡した。
図9に示すように、致死用量のVipera berus毒液を注射したマウスは、毒液投与と同時に又は毒液投与後に皮下投与されたバレスプラジブ(そうでないことが明記されていない限り4又は8mg/kg)で処置された場合、長生きしたか、又は死亡から完全に保護された。毒液の投与後にIVバレスプラジブで処置された全てのマウスは24時間生存した。V.berusは、ヨーロッパ及びユーラシア、更には北方は北極圏にまで至る、世界で最も広く分布しているクサリヘビである。V.berusは、特に子供、ペット及び馬などの動物にとって危険な血液毒素及び神経毒素の両方を発達させている。9A:毒液及びバレスプラジブを皮下空間に同時に注射されたマウスは、対照(毒液+賦形剤)よりも長生きした(各群に関してN=7)。
9B:バレスプラジブのSC投与直前に致死用量の毒液を注射されたマウスは、対照よりも長生きした(N=7)。バレスプラジブのみを注射されたマウスは、毒性の兆候を示さなかった(N=2)。
9C:毒素投与後、側方尾静脈にバレスプラジブをSC又はIV投与(8mg/kg)すると、生存に関する有意な利益が得られ、バレスプラジブを静脈内投与した動物の5/5が24時間時点において弱った状態で生存し、対照動物の0/5が7時間後に生存した。毒液投与後に処置された動物(毒液SC、その後バレスプラジブSC)の4/5が対照より長生きした。
この実験の目的は、バレスプラジブと抗毒血清CroFab(登録商標(crotalidae多価免疫Fab(ヒツジ)ヘビ抗毒血清;BTG Plc.)とがどのように相互作用して、主要な毒液成分PLA2をブロックするかを決定することであった。実施例2に記載したアッセイを用いて、CroFab(登録商標)単独、バレスプラジブ単独、並びにバレスプラジブ及びCroFab(登録商標)を合わせた場合の、IC50%を決定した。これら2つの組成物が互いに干渉するか又は相加効果を有するかは予測できなかった。驚くべきことに、相乗効果が観察された。
実施例2に記載のハイスループットスクリーニング(HTS)を実施して、C.Atrox及び他の新世界クサリヘビによる毒液注入の治療のためにバレスプラジブ又はメチルバレスプラジブと組み合わせて使用できる、C.Atrox毒液MPの阻害剤を特定した。結果は、MP活性の低減のパーセンテージ(%)で与えられる。スクリーニングされた薬剤には、FDA認可薬剤、生物活性脂質、及びプロテアーゼ阻害剤ライブラリ(YCMDライブラリ:GenPlus、FDA認可薬剤、NCC、Pharmakon 1600、生物活性脂質及びプロテアーゼライブラリ)が含まれていた。以下の薬剤は、MP活性の少なくとも1%を阻害した。予想外に、ガベキセートによってMP阻害が確認された。ガベキセートは、炎症経路に対する幅広い効果を有する認可された市販薬剤であり、セリンプロテアーゼ阻害剤である。SP阻害剤が、MPファミリーのような亜鉛プロテアーゼも阻害することは、予想されていなかった。CGS27023は、>95%の効果を有していた。アクチノニンは92%の効果を有し、深刻な状況において有用であると考えることができた。ボリノスタットは42%の効果に関して注目に値するものであった。アスパルテーム(6.31%)及び他の人工甘味料は、部分阻害剤として有用であり得、その一方で、若干苦味のあるバレスプラジブ及びメチルバレスプラジブ、並びに重炭酸塩及び10%デキストロースと混合した場合の塩味のあるバレスプラジブ(個人的な観察)の味を改善する働きがある。
実施例2に記載のハイスループットスクリーニング(HTS)を実施して、E.carinatus及び他の旧世界クサリヘビによる毒液注入の治療のためにバレスプラジブ又はメチルバレスプラジブと組み合わせて使用できる、E.carinatus毒液MPの阻害剤を特定した。FDA認可薬剤、生物活性脂質、及びプロテアーゼ阻害剤ライブラリ(YCMDライブラリ:GenPlus、FDA認可薬剤、NCC、Pharmakon 1600、生物活性脂質及びプロテアーゼライブラリ)を含むハイスループットスクリーニング:67%の効果。セフィキシム及び他のセファロスポリンは、E.carinatusMPに対して驚くほど安定した効果を有しており、これは、特にバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブとの組み合わせ、及び以下のうちの1つ以上との組み合わせにおいて、毒液注入の効果、感染及び炎症を防止するために有用である:28%の効果。パーキンソン病に有用であることが知られているノルエピネフリン並びに他の交感神経及びドーパミン作動薬は、予想外に有用であり、FDA認可されており、E.carinatusの原産地において容易に入手できる。28%の効果を有するナファモスタット及びFDA認可セリンプロテアーゼ阻害剤は、タイパンヘビ毒液セリンプロテアーゼに対して予想外の活性を有し、23%の効果を示したガベキセートと構造が類似していた。アスパルテームは、C.atroxを用いて観察される効果と同様の6%の効果を有し、また、バレスプラジブ系療法の経口製剤に含めることによって味を改善できる(発明者の観察)。>10%の効果のブピバカインと合わせてバレスプラジブ系療法を注射することにより、注射の疼痛、及びリンパ筋の麻痺が低減され、毒液の拡散が遅延される。
実施例1に記載のハイスループットスクリーニング(HTS)を実施して、コブラによる毒液注入の治療のためにバレスプラジブ又はメチルバレスプラジブと組み合わせて使用できる、M.fulvius毒液PLA2の阻害剤を特定した。(YCMDライブラリ:GenPlus、FDA認可薬剤、NCC、Pharmakon 1600、生物活性脂質及びプロテアーゼライブラリ):セラミド(セラミン)は43%の効果(%阻害)を有していた。スラミン、並びにバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、B−ビタミン、抗生物質インドキサム、及び以下に記載のその他と組み合わせた他の混合物及び組成物も、同様に有用であり、そのうちのいくつかは、有用なMP及びSP阻害特性も有していることが分かった。
駆虫薬であるスラミンは21%の効果を有し、リドカインは11%の効果を有し、トロピカミドは>15%の効果を有し、アトロピンは>20%の効果を有し、これらは、バレスプラジブ系治療戦略の非経口、経口、経鼻及び眼内製剤に、特にネオスチグミン、リバスチグミン及びフィゾスチグミン(これらは全て、コブラPLA2に対して15%〜20%の阻害効果を有し、また衰弱を引き起こすシナプス後ヘビ毒液α毒素を更に中和させるという大きな有用性及び効果を有する)と合わせて組み合わせることができる。
A.例示の注射可能な製剤
本発明の例示の注射可能な製剤としては、以下が挙げられる(賦形剤については米国特許出願第20120232031号に例示されている):
1.水中の10%β−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン(BHPC)中のPLA2阻害剤を含む、注射可能な水溶液;
2.100mLに対する適量として、PLA2阻害剤(1.0g)、エチルアルコール(0.5mL)、アスコルビン酸(0.5g)、クロロブタノール(0.1mL)、ヒアルロン酸ナトリウム(10g)及び塩化ナトリウム(0.9%)を含む、注射可能な水溶液;
3.PLA2阻害剤(2.0g)、ポリ(乳酸)(PLA)(1.0g)、クエン酸ナトリウム(1mL)、100mLとするための適量のリンゲル液を含む、注射可能な水溶液;
4.100mLに対する適量として、PLA2阻害剤(1.5g)、乳酸とグリコール酸のコポリマー(PLGA)(1.5g)、2%とするための適量のベンジルアルコール、ビタミンEを1mL、100mLとするための適量のトウモロコシ油を含む、注射可能な水溶液;及び
5.PLA2阻害剤(2.5g)、乳酸とグリコール酸のコポリマー(PLGA)(1.5g)、2%とするための適量のベンジルアルコール、ビタミンEを1mL、100mLとするための適量のトウモロコシ油を含む、注射可能な水溶液。
例示の経鼻スプレー吸入器は:
(a)バチマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、又はセリンプロテアーゼ阻害剤;
(b)カルボキシメチルセルロース(CMPE、CMC−Peor CME)、ヒアルロン酸(HYPE、HyPE及びHyal−PE)、ヘパリン(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa−PE)、コンドロイチン硫酸A(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、ポリゲリン(haemaccel)(HemPE、HEMPE)、ヒドロキシエチルデンプン(HesPE、HESPE)並びにこれらの混合物から選択される少なくとも1つの化合物と結合(コンジュゲート)させた、特にエフィプラジブ;Lilly315920(バレスプラジブ);LY311727;BMS181162;YM 26567;バリアビリン;SB 203347、組み換えPAF−AH;ダラプラジブ;並びにホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)及びホスファチジルグリセロール(PG)並びにこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのリン脂質を含む組成物、からなる群から選択されるホスホリパーゼA2(PLA2)阻害剤;並びに
(d)薬学的に許容可能な分散剤
を含むエアロゾルスプレー製剤を含有し、ここで上記経鼻スプレー吸入器は、毒液注入の治療に有効な用量のメタロプロテイナーゼ阻害剤又はセリンプロテアーゼ阻害剤及びホスホリパーゼA2(PLA2)阻害剤を含有するスプレーを形成することによって、ある量の上記エアロゾル製剤を分散させるように計量される。
蛇咬を受けたことが分かっている、又は蛇咬を受けたことが疑われる対象は、眼瞼遅滞若しくはその他の球麻痺、咬傷部位における疼痛、又は出血の形態の衰弱の早期兆候を、全く示さないか、示す場合でもわずかしか示さないか、又は特定の例においてしか示さず、またヘビの毒性又は非毒性は分かっている場合も分かっていない場合もある。
看護師、医師又は患者は、好ましくはバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブである少なくとも1つのPLA2阻害剤、並びに任意で、メタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、nAChR作動薬(例えばニコチン又はコチニン)(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬(例えば上記選択されたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との比が適切な、グリコピロレート又はアトロピン)、NMDA受容体拮抗薬(例えばジゾシルピン(MK−801))、拡散因子阻害剤並びにリドカイン及び/又はブピバカインからなる群から選択される少なくとも1つの追加の活性成分を含む、治療有効量の組成物を、鼻腔内、経口、又は注射、エアロゾル若しくはこれらの送達経路(阻害剤含有ペーストを含む)の組み合わせによって、直接投与する。その後、対象は、筋肉機能の改善(筋力、運動性及び呼吸の容易性の主観的改善、又は筋電図法及び他の標準化された強度測定などの定量手段によって決定される)の形態の臨床的改善を示す。患者の体調が悪化した場合、上述の治療薬の追加の用量を、患者が回復するまで又はより一般的な蘇生技術が利用可能となる若しくは必要なるまで、適切な間隔で投与する。有利なことに、また従来の方法とは対照的に、上述の治療レジメンは、毒液注入の患者又は対象自身を含む、医療訓練を最小限しか又は全く受けていない者(例えば、医療訓練を受けておらず、野外において自己投与を行わなければならない対象)によって投与できる。
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Claims (16)
- 必要とする対象における蛇咬による毒物注入の作用を治療するための医薬の製造におけるPLA2阻害剤の使用であって、該PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、これらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの組み合わせである、使用。
- 前記PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、又はこれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の使用。
- 前記毒物注入の前記治療は、前記PLA2阻害剤をメタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤の治療有効量と組み合わせて、前記PLA2阻害剤との単一の医薬で、又は2つ以上の医薬で、共投与することを含む、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記治療は、前記医薬を治療有効量の抗毒血清と組み合わせて共投与することを含み、前記抗毒血清は、前記PLA2阻害剤とは別々で、又は前記PLA2阻害剤及びメタロプロテイナーゼ阻害剤及び/若しくはセリンプロテアーゼ阻害剤とは別々で、あるいは前記PLA2阻害剤との単一の医薬で、又は前記PLA2阻害剤及びメタロプロテイナーゼ阻害剤及び/若しくはセリンプロテアーゼ阻害剤との単一の医薬で共投与される、1から3のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬は、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、L−アミノオキシダーゼ阻害剤及びヒアルロニダーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤の治療有効量と組み合わせて投与され、前記医薬と該薬剤、又は前記医薬及びメタロプロテイナーゼ阻害剤及び/若しくはセリンプロテアーゼ阻害剤と該薬剤とが、別々で又は混合物で投与される、請求項1から4のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬、又は前記医薬及び前記メタロプロテイナーゼ阻害剤及び/若しくは前記セリンプロテアーゼ阻害剤は、注射、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入によって前記対象に投与され、前記対象は、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEIを共投与又は順次投与される、請求項3又は4に記載の使用。
- 前記医薬は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)と前記対象に共投与され、又は別々で若しくは混合物でAChEIと組み合わせて前記対象に共投与される、請求項1から6のいずれかに記載の使用。
- 前記PLA2阻害剤がバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブであり、前記医薬は、プリノマスタット、マリマスタット、ボリノスタット、セフィキシム、ドキシサイクリン及びバチマスタット並びにAChEIからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤と前記対象に共投与される、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記医薬は、ネオスチグミンと共に前記対象に共投与され、更にムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)阻害剤と組み合わされ、任意で前記医薬、前記ネオスチグミン並びに前記mAChR阻害剤は、唯一の活性剤として前記対象に共投与される、請求項1から8のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬及び前記メタロプロテイナーゼ阻害剤及び/又は前記セリンプロテアーゼ阻害剤が、注射、鼻腔内、眼内、経口、局所又は吸入によって前記対象に投与され、
(i)前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ボリノスタット、イロマスタット、ドキシサイクリン、タノマスタット、及びそれらの混合物からなる群から選択され、単独であるか、あるいはTAPI−2、TAPI−1、EGTA、EDTA、ホスホラミドン、TAPI−0、ルテオリン、アレンドロネート、タノマスタット、コラゲナーゼ阻害剤1、Ro−32−3555、ラクトビオン酸、o−フェナントロリン、エコチン、4−エピ−クロロヒドラサイクリン、テラサイクリン、ドキシサイクリン、n−ダンシル−d−フェニルアラニン、20[R]ジンセノサイドRh2、プロ−ロイ−グリ−ヒドロキシメイト、gm6001、アクチノニン、arp−100、MMP9阻害剤I、MMP2阻害剤I、SB−3CT、チオルファン(DL)、4−エピ−デメシロサイクリン、メタクリル酸亜鉛、フナレノン、ヘビ毒メタロプロテイナーゼの天然由来若しくは合成短ペプチド阻害剤、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、並びにそれらの混合物のいずれかと組み合わせられ、
又は(ii)前記メタロプロテイナーゼ阻害剤はプリノマスタット、マリマスタット又はボリノスタットであり、(1)約1〜約500μMの濃度及び/又は(2)約0.0001〜約100gの量で、経口、注射、局所若しくは鼻腔内で前記対象に投与され、
又は(iii)前記セリンプロテアーゼ阻害剤は、ガベキサート、カモスタット若しくはカモステート、ナファモスタット、アプロチニン、ロイペプチン、抗トロンビン(AT)、α−1抗トリプシン(α1−アンチトリプシン(A1AT))、AEBSF(4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩)、PMSF(フェニルメタンスルホニルフルオリド又はフェニルメチルスルホニルフルオリド)、タンパク質C阻害剤(PCI、SERPINA5)、タンパク質Z依存性プロテアーゼ阻害剤、メトキシアラキドニルフルオロホスホネート(MAFP)、骨髄及び赤血球核終末期特異的タンパク質(MENT)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−2(胎盤PAI)、プロテアーゼ−ネキシン−1(PN−1)、抗トロンビンIII、コラーゲン、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質、ニューロセルピン、α2−抗プラスミン、セリンプロテアーゼ阻害剤3、及びムリノグロビン1、若しくはこれらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項3から9のいずれかに記載の使用。 - 前記PLA2阻害剤は、少なくとも1つの追加のPLA2阻害剤と組み合わされるバレスプラジブ又はバレスプラジブとメチルバレスプラジブの組み合わせであり、前記少なくとも1つの追加のPLA2阻害剤は、インドキサム、メチルインドキサム、スラミン、AIPLAI(Azadirachta indica PLA2阻害剤)、BMS−181162、LY311727、ARL−67974、FPL67047、SB−203347、Ro−23−9358、YM−26734、YM26567、IS−741、MJ33、フルニキシン、エフィプラジブ、Way196025、エコプラジブ、ジリプラジブ、バリアビリン、SB203347、PAF−AH、ダラプラジブ、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセロール(PG)、これらの混合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは薬学的に許容可能な代替塩からなる群から選択され、
又は前記PLA2阻害剤がバレスプラジブとメチルバレスプラジブの組み合わせである場合、(1)それぞれが0.1〜、1〜、10〜、100〜、110〜、120〜、130〜、140〜、150〜、160〜、170〜、180〜、190〜、200〜、210〜、220〜、230〜、240〜、250〜、260〜、270〜、280〜、290〜、300〜、310〜、320〜、330〜、340〜、350〜、360〜、370〜、380〜、390〜、400〜、410〜、420〜、430〜、440〜、450〜、460〜、470〜、480〜、490〜、500〜1250、750〜1250、801〜1000μMの間の濃度で、及び/又は(2)それぞれが0.0001〜、0.001〜、0.01〜、0.1〜、1〜、10〜、100〜1,000mgの間の量で、前記バレスプラジブが注射によって、前記メチルバレスプラジブが経口、局所若しくは鼻腔内によって、前記医薬が前記対象に投与される、請求項1から9のいずれかに記載の使用。 - 前記医薬は、抗毒血清と組み合わせて前記対象に投与される、請求項1から3、6から8、10のいずれかに記載の使用。
- 前記抗毒血清は、ウマ由来の凍結乾燥はぶ抗毒素(Freeze−dried Habu Antivenom)又はウマ由来の凍結乾燥まむし抗毒素(Freeze−dried Mamushi Antivenom)である、請求項12に記載の使用。
- 前記PLA2阻害剤がバレスプラジブである、請求項1から12のいずれかに記載の使用。
- 前記PLA2阻害剤がメチルバレスプラジブである、請求項1から12のいずれかに記載の使用。
- 前記PLA2阻害剤が、バレスプラジブとメチルバレスプラジブの組み合わせである、請求項1に記載の使用。
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