TW201632204A - 注毒液治療及相關醫藥組成物、系統及套組 - Google Patents

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Abstract

本發明提供使用至少一種活性組分，於一些情況中使用至少二種活性組分，且於其他情況中使用不超過二種活性組分之治療方法、醫藥組成物、系統及套組來治療遭受，例如蛇或無脊椎動物注毒液之個體，較佳為在注毒液時且通常在注毒液後之約一小時內、更常為不超過約1至約20分鐘，更常為注毒液後約1至約10分鐘，該活性組分係選自由下列所組成之群組：選擇性分泌型PLA2抑制劑(sPLA2或PLA2抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、抗毒液素(antivenom)、一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑或與mAChR拮抗劑搭配之nAChR激動劑、NMDA受體拮抗劑和擴散因子抑制劑。

Description

注毒液治療及相關醫藥組成物、系統及套組 相關申請案之相互參考
本申請案主張2014年11月21日提交之標題為“Venom Neutralizing Drug Combinations for the Treatment of Snakebite in and Outside the Hospital Setting”的美國臨時申請案第62/082,895號、2015年3月11日提交之具相同標題的62/131,441及2015年10月19日提交之亦具相同標題之62/243,374的優先權之利益。上述各申請案之全部揭示內容以引用方式併入本文用於所有目的中。
本發明關於用於治療注毒液(諸如蛇咬注毒液)之方法和組成物，並尋求應用在醫學、公共衛生及獸醫學中。
毒液為具有單純或複雜之組成的毒藥子集，其通常係由含有毒素之尖牙、螫針、刺或發射體(projectile)注射以固定和殺死獵物，或作為對抗掠食者或對手之抵禦工具。 毒液通常係藉由咬傷或插入尖銳的身體部分來投遞給受害者。雖然許多毒液僅引起不適，一些毒液具有很強的毒性並可導致受害者死亡、肢體截肢或永久毀容。有毒動物之實例包括無脊椎動物(例如黑寡婦蜘蛛、立方水母及芋螺)、魚(例如石頭魚和鮋科(Scorpaenidae)之其他成員)及爬蟲類(例如蛇和大毒蜥)。值得注意地，毒蛇咬為許多國家之重大公共衛生問題且發生在各大洲，除了南極洲外。
每年全世界可能有超過五百萬件之毒蛇咬事件，其中有40萬或更多件導致嚴重的後遺症。多達125,000件之死亡及更多之永久性殘疾可能由蛇咬造成。據估計，印度每年有超過50,000之蛇咬受害者(大部分為年輕人)死亡。在美國，每年發生約8,000件之毒蛇咬，且澳洲每年有超過1500件蛇咬主要來自神經毒性的蛇注毒液。見，Alirol et al.,2010,“Snakebite in South Asia：A Review”PLoS Negl Trop Dis.4(1)：e603；及Kasturiratne et al.,2008,“The global burden of snakebite：a literature analysis and modeling based on regional estimates of envenoming and deaths”PLoS Med.5：e218。
毒液組成中之變化為蛇中普遍存在的現象且同時出現在種間和種內，這限制了抗毒液素與該抗毒液素用途所針對之蛇毒的交叉反應，甚至更明顯地使蛇在親緣上遠離抗毒液素起源。毒液變化經由使抗毒液素中所發現之特異性抗體無法有效對抗在不同毒液中所發現之異源毒素而使蛇咬之受害者可能有嚴重後果。Casewell,et al.,“Medically important differences in snake venom composition are dictated by distinct postgenomic mechanisms”,Proceedings of the National Academy of Sciences 111.25(2014)：9205-9210。蛇毒之組成及外部結構特性之高度可變性(即使是在相同蛇種中--或甚至是在同一蛇個體中)使得發展出廣泛有效之抗毒液素不可行。
許多毒液包含中斷神經和肌肉之間的乙醯膽鹼傳輸之組分，藉由干擾傳輸或破壞神經末梢來癱瘓骨骼肌，它們本身使所有的治療(除了進一步的生命支持外)無效。許多毒液破壞肌肉、結締組織和皮膚，而其他則引起嚴重且常為出血和凝血的致命紊亂--或所有這些效果之組合(例如許多毒蛇類毒液，諸如銀環蛇(coral snake)、太攀蛇(taipan)和眼鏡蛇之毒液，以及諸如蝰蛇(Russell's viper)、歐洲蝰蛇和響尾蛇之蝰蛇類的毒液通常同時為血液毒性/細胞毒性和神經毒性)。毒液常為酶性和非酶性毒素之複雜混合物，其具有組合，例如神經毒性與溶血-或肌肉毒性之不同活性。
雖然抗毒液素有時可用，但因為多種原因而使其在治療受害者中的價值受限。首先，即使在相同蛇種內，毒液之組成和作用可有很大的變化，甚至在同一蛇個體內也會根據其飲食和地理位置而有變化。受地理分隔之相同品種的蛇可具有極大不同的毒液組成，從而使得在印度某一地區藉由引起出血紊亂殺死獵物之蛇種(諸如圓斑蝰(Daboia russelli))在印度的另一地區可具有組合之神經毒性/血液 毒性毒液。類似地，歐洲蝰蛇(例如極北蝰(Viperus berus))之毒液可變化，使得在某些情況下該毒液為神經毒性，而在其他情況中為血液毒性。在許多情況中，若無多價抗毒液素可用，則必須鑑別該動物從而可使用適當之抗毒液素，雖然這些抗毒液素侷限於最普遍之有毒叮咬物種，但仍然可能為不合適的。
其次，即使是正確鑑別動物也不保證設抗毒液素已經研製成功。在一些情況下(諸如北美銀環蛇)，抗毒液素已被撤出市場。在撒哈拉以南之非洲，其他重要的商業製品已變得稀少，因為製造商已經決定不再供應它們。在2015年，無國界醫生組織(Medicine Sans Frontiers或MSF)在其全球“希望列表”上放了增加之可用的蛇咬治療，而全球新聞報導非洲大陸將在2016年用完有效之抗毒液素。
第三，且也許是最重要的，即使該毒液已經鑑別且存有對應之抗毒液素，受害者能輕易取得抗毒液素的可能性非常低或是在經濟上負擔不起，使得受害者寧願冒著死亡風險也不尋求昂貴的醫療照護。據估計，75%以上由蛇咬造之死亡係發生在醫院設置外，常發生在野外。大多數抗毒液素很容易腐壞且通常無法在醫院設置外取得。再者，由於毒物咬傷常發生於遠離人群中心的偏遠地點，受害者不太可能能夠及時到達醫院接受症狀已經開始後所需要的治療。第三，抗毒液素無法滲透通過已被毒液損害的組織，因為血液凝塊和壞死組織之物理性質不允許這樣且抗 毒液素只能中和循環的毒液或藉由其他方式與其直接接觸之毒液。抗毒液素在由神經毒素引起之病理學設置中通常被認為是無效的，因為其無法滲透周圍和中樞神經系統組織。相反地，在大多數情況下，生命支持措施，諸如機械通氣能拯救這些患者。本發明可降低ICU的成本並經由減少對這些干預的需要來降低個人及社會的整體護理成本並可藉由任何單獨投予、共同投予途徑或與其他已知之干預措施(諸如抗毒液素)共同調配來作為蛇咬的第一線療法。
除了抗毒液素外，已試過互補方法來管理蛇咬。該乙醯膽鹼酯酶抑制劑騰喜龍(edrophonium)已用於經由靜脈內投予來管理蛇咬(Warrell et al.,1983,“Severe neurotoxic envenoming by the Malayan krait Bungarus candidus(Linnaeus)：response to antivenom and anticholinesterase.”Br Med J(Clin Res Ed)286(6366)：678-80；Watt et al.,1986,“Positive response to edrophonium in patients with neurotoxic envenoming by cobras(Naja naja philippinensis).A Placebo-controlled study”N Engl J Med.315(23)：1444-8；及Currie et al.,1988,“Resolution of neurotoxicity with anticholinesterase therapy in death-adder envenomation.”Med.J.Aust.148：522-525)。基質金屬蛋白酶抑制劑和PLA2抑制劑已經提出作為可能的療法，但有效、廣譜的實例尚未被鑑別出Villalta-Romero et al.ACS Med Chem Lett 2012,3,540-543及Marcusi et al.Snake venom phospholipase A2 inhibitors.Current Topics in Medicinal Chemistry,2007。
多用途之抗毒液素蛇咬療法已經證明難以實現，因為毒液分子之外部結構為高度可變且已知其呈現給抗毒液素的是困難且無效的標的。具有特異性或廣譜效力之用於蛇咬注毒液的藥理學蛇咬療法同樣難以實現。因此，對於有效且經濟之蛇咬療法具有明確、未經滿足之需要。鑑於符合世界衛生組織定義之"災難性醫療保健費用"的高花費及目前之蛇咬治療的療效有限，許多受害者放棄治療，而使自己遭受麻煩的風險。此外，許多國家的政府不能或不願補貼製造被認為是無效且過時的療法。傳統之由血清衍生的抗毒液素無法在醫院之外安全地投予。用於蛇咬之可負擔得起、廣譜、第一線解藥將對數百萬處於生活和肢體遭受蛇咬威脅之風險中的人的健康具有直接的積極影響。
本發明者已鑑定出可快速且有效地治療經注毒液損傷之組織及廣泛之相關後遺症(最重要地，來自由神經毒素介導之死亡和血液學災難的立即生命威脅)的多用途治療方案及相關之醫藥組成物、系統和套組。本發明之方法和醫藥組成物利用在全世界所有醫學上重要的蛇毒中發現的一些經高度保留之催化位點及可能之非催化位點，在蛇咬的情況下，不論蛇種為何幾乎完全中和每一種蛇毒PLA2酶，而在其他情況中，直接和間接地中和其他毒液要素之作用-以及宿主系統。這使得酶催化性和非酶催化性毒液 組分均較無害，同時鈍化受害製者本身之毒液效果的病理反應。此一驚人的發現導致首次發展出蛇咬之田野治療，其可由具有有限技術之人員，在醫院設置之外投藥，同樣地，從抗毒液素發明後，當這些組成物作為田野或醫院設置中的第一線療法時，首次有機會在使用抗毒液素時建立臨床均勢(clinical equipoise)。此外，這些解毒組成物中有些可經由口服投予，以甚至在到達醫院之前在血液中產生治療上有效之藥物濃度是存活及減少複雜性的巨大進步，尤其是當與有效之MMP抑制劑、SP抑制劑或具有意想不到之相互作用蛇咬病理的蛇和宿主之酶的多功能抑制劑組合時。
重要的是，不像抗毒液素，本發明之醫藥組成物將更容易滲透通過經毒液損害之組織和神經末梢，包括神經肌肉接合處，較單純的抗毒液素影響更快且更有利。抗毒液素本身、血塊、壞死組織及神經組織之物理性質限制抗毒液素這類滲透，其結果是抗毒液素通常僅中和循環之毒液或藉由其他方式與其直接接觸的毒液。本發明解決那些限制且於某些實施態樣中，當與抗毒液素組合時，使抗毒液素較單獨使用時更有效。
因此，於一實施態樣中，本發明關於使用至少一種sPLA2抑制劑化合物(較佳地，1H-吲哚-3-乙醛醯胺，諸如維偌帕地(varespladib)及/或甲基維偌帕地)來治療注毒液(例如，有毒動物咬傷或螫，諸如來自蛇、蜥蜴、兩棲動物、蝎子、蜘蛛或如本文另外定義之其他無脊椎動物咬傷 或螫)的方法，該方法涉及在特定的時間間隔內投予有效量之sPLA2抑制劑化合物，較佳為在注毒液後立即或儘可能快至注毒液後約6小時或更久(至少在約24小時之期間內，且常在約12小時內)。於一態樣中，本發明針對治療或降低受注毒液之患者死亡、長期損傷的可能性及減少對抗毒液素療法及醫院資源之需求的方法，該方法係在注毒液後立即或儘可能快地(常在發現患者已受注毒液後不超過24小時，甚至更常不超過12小時，較佳為不超過約6小時，甚至更佳為不超過約1小時，甚至更常為立即)藉由一或多種投遞途徑投予至少一種sPLA2抑制劑(單獨或與一或多種額外之生物活性劑組合)一段期間，該期間長度為讓患者被送往醫院或其他照護設施點做進一步診斷及/或治療所花費的時間。隨意地，之後根據設施及患者的條件藉由一或多種投遞途徑和調配物提供一天至數週之療法。
於一替代之實施態樣中，本發明亦針對使用PLA2抑制劑化合物，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地(單獨或與其他抑制sPLA2或其他毒液組分，諸如金屬蛋白酶(MP)及/或絲胺酸蛋白酶(SP)之化合物組合)來治療注毒液的方法，其中係在注毒液後立即(約0小時)或儘可能快地投予有效量之活性劑並依需要持續約1至7天或直至達到醫學測定之停止點。該方法包含投予如本文所描述之有效量的組成物，直到有害之sPLA2或MMP活性水準降低、血細胞計數和凝血因子正常化且受害者在治療後或以替換之組 成物(尤其是包括傳統的抗毒液素組成物)重複治療後表現出注毒液之徵兆或症狀持續改善。
本發明關於一起或分別使用個別或組合之毒液抑制劑化合物，藉由注射或不藉由注射來抑制PLA2或其他毒液組分(諸如金屬蛋白酶(MP)及/或乙醯膽鹼酯酶)以治療注毒液的方法，其中該活性成分係在被咬傷或螫後立即(約0小時)或儘可能快地在約6小時內投予並持續約1至7天，或直至達到基於客觀或臨床測量之醫學測定的停止點，常與注毒液之確認或懷疑有關。該停止點可為患者在醫院或其他照護設施點被診斷及/或治療的時間，或者其可能實質延長數週(例如1-3週或更久)之期間以允許患者從注毒液完全恢復。
本發明提供患者PLA2抑制劑、PLA2抑制劑與隨意之一或多種下列抑制劑之組合以減輕注毒液引起與毒液注入相關之有害狀況的影響：金屬蛋白酶(MP)、乙醯膽鹼酯酶及其他毒液組分。於一些實施態樣中，該化合物為超過一種蛇毒組分之抑制劑。於一些實施態樣中，該sPLA2抑制劑(尤其是那些基於1H-吲哚-3-乙醛醯胺化學結構者，包括維偌帕地和甲基維偌帕地)能夠抑制毒液和宿主sPLA2，並影響對毒液及宿主金屬蛋白酶和絲胺酸蛋白酶之直接和間接作用，此在活性中之意想不到的結果可用於提供根據本發明之特別有用的組成物。
本發明亦針對用於治療或預防受注毒液之患者死亡、長期損傷並減少需要(或增大)抗毒液素療法、血液和凝血 替代療法、透析和醫院資源的方法，此方法係經由在經咬傷或螫後0小時(即，立即或儘快)至24小時內，或在sPLA2水準或證明注毒液已發生之對應的實驗室數值上升前投予如本文他處所描述之組成物。
本發明亦針對降低哺乳動物(包括人類)由注毒液造成死亡或傷害之可能性的方法，該方法包含開始投藥予疑似具有或已知受注毒液之患者，該方法包含在注毒液之後，但在由局部、區域或全身性注毒液所引起之損傷發生前，尤其是重要損傷之前投予有效量之多功能抑制劑化合物(例如維偌帕地或甲基維偌帕地)或化合物之組合(一起或分開投予)。
本發明進一步關於治療注毒液之方法，其中係以治療有效量之根據本發明的組成物治療患者，於較佳之實施態樣中，該方法包含在懷疑或確認注毒液、客觀或臨床懷疑sPLA2水準升高或其他藉由田野、院前、實驗室、床邊或臨床試驗之注毒液指標開始的期間內投予患者至少一種sPLA2抑制劑化合物以緩和或減少對傳統抗毒液素之需求及/或降低醫院，特別是，臨床上密集的資源，諸如重症監護(ICU時間)之成本和需求。
於一實施態樣中，本發明提供治療受注毒液(如本文他處所描述，從，例如蛇、其他爬蟲類、兩棲動物、節肢動物、軟體動物、刺胞或腔腸動物，等咬傷導致)之個體的方法，該方法包含投予(較佳地，最初藉由注射，常為肌肉內或皮下注射)該個體治療有效量之至少二種(且於某 些實施態樣中，不超過二種)選自由下列所組成之群組的活性成分：如本文他處描述之PLA2抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI或直接菸鹼樣受體激動劑，諸如與抗膽鹼能劑配對之菸鹼)、擴散因子抑制劑(以降低該活性劑將分佈超越患者體內受影響之組織的可能性，且出乎意料地，此組中包括維偌帕地和甲基維偌帕地)及NMDA受體拮抗劑(例如地佐環平(dizocilpine)(MK-801))，其中該活性成分可在混合物中一起投予或分開(個別)投予。
較佳地，上述活性成分係經由針頭藉由注射投予(至少最初)或不用針頭藉由推進投予(例如噴射注射器或藉由氣霧劑投予)或口服投予，其他活性成分之劑量係藉由任何數量之投予途徑提供以保持患者體內之活性成分的有效濃度直至治療干預因任何原因(包括決定在患者上用更多的傳統抗毒液素組成物)停止時，因為患者體內之活性成分水準增加至其治療指數之高水準或因為患者病況已解決或至少達平衡而使得進一步投予沒有必要。
較佳之額外的治療劑包括抗毒液素、可注射或局部施用之乙醯膽鹼酯酶抑制劑連同mAChR拮抗劑、止吐劑或抗生素(常為頭孢菌素、四環素或地美環素(demeclocycline)，等)，等。這些額外之治療劑中許多為存在於蛇中之主要酶性和非酶性組分(例如響尾蛇肌肉毒素)及其他毒液之抑制劑。
於另一實施態樣中，本發明提供治療遭受蛇咬或其他 注毒液之個體的方法，該方法基本上由投予(較佳為藉由注射投予，至少在最初時)該個體治療有效量之下列群組的步驟所組成：(1)至少一種如本文所描述之PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地，及隨意地，至少一種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、抗毒液素和抗生素；或(2)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和至少一種金屬蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、抗毒液素和抗生素；或(3)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、抗毒液素和抗生素；或 (4)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地及至少一種金屬蛋白酶抑制劑和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，以及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、抗毒液素和抗生素；或(5)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地及至少一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(常藉由注射與蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑，諸如阿托品(atropine)或甘洛酸鹽(glycopyrrolate)一起投予)，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、擴散因子抑制劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、抗毒液素和抗生素；或(6)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和一或多種擴散因子抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、抗毒液素和抗生素；或(7)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地、NMDA受體拮抗劑，及隨意地，一或多種選 自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑、抗毒液素和抗生素；或(8)單獨之用於蛇咬的普啉司他(prinomastat)、伏立諾他(vorinostat)、馬立馬司他(marimastat)、萘莫司他(nafamostat)、伊洛馬司他(ilomastat)、去氧羥四環素(doxycycline)、頭孢菌素、坦諾司他(tanomastat)、巴馬司他(batimastat)或維偌帕地或甲基維偌帕地，其中維偌帕地或甲基維偌帕地為有效之MMP抑制劑(例如山蝰毒液)。
於某些較佳之實施態樣中，本發明提供治療如本文他處描述之受注毒液(常為蛇咬)個體的方法，該方法基本上由投予(較佳為藉由注射)個體治療有效量之下列群組的步驟所組成：(a)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地，及至少一種選自由下列所組成之群組的額外藥劑：N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯(卡莫司他(camostat，camostate))、對[6-胍基己醯氧基]-苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(加貝酯(gabexate))、DEDA和金屬蛋白酶抑制劑(例如普啉司他、伏立諾他、立馬司他或巴馬司他)和乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)(例如新斯的明(neostigmine)連同阿托品或甘洛酸鹽)；或(b)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲 基維偌帕地，及至少一種選自由下列所組成之群組的額外藥劑：N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯(卡莫司他(camostat，camostate))、對[6-胍基己醯氧基]-苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(加貝酯)、普啉司他、伏立諾他、馬立馬司他、巴馬司他、新斯的明和阿托品；及(c)隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、擴散因子抑制劑、抗毒液素和抗生素。
於本發明之方法、醫藥組成物、系統及套組之較佳實施態樣中，該金屬蛋白酶抑制劑為普啉司他、伏立諾他及/或馬立馬司他且該PLA2抑制劑係維偌帕地及/或甲基維偌帕地。
於一實施態樣中，遭受蛇咬注毒液之個體係經共同投予PLA2抑制劑(諸如維偌帕地及/或甲基維偌帕地)或其類似物衍生物或醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物(polymorph)、N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯(卡莫司他(camostat，camostate))、對[6-胍基己醯氧基]-苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(加貝酯)或其醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物及金屬蛋白酶抑制劑，諸如巴馬司他及/或馬立馬司他或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明或 阿托品，較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、抗毒液素和抗生素，隨意地，與至少一種擴散因子抑制劑進一步組合。
於一實施態樣中，遭受蛇咬注毒液之個體係經共同投予PLA2抑制劑(諸如維偌帕地及/或甲基維偌帕地)或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物、N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯(卡莫司他(camostat，camostate))、對[6-胍基己醯氧基]-苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(加貝酯)及絲胺酸蛋白酶抑制劑，諸如4-(2-胺乙基)苯磺醯氟、萘莫司他或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：抗毒液素、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明或吡啶斯的明，較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑及抗生素，隨意地，與至少一種擴散因子抑制劑組合。
根據本發明之醫藥組成物和方法可有利地進一步包括利多卡因及/或布比卡因作為協助該活性劑局部分佈之藥劑，以用於進一步之治療益處和鎮痛，同時藉由鬆弛淋巴平滑肌來減緩毒液之擴散。
本發明之方法、醫藥組成物、系統和套組治療或減少一或多種由神經毒素引起之呼吸衰竭、心臟毒性、組織和肌肉破壞及/或由毒液引起之播散性血管凝血障礙的可能 性，導致患者由注毒液導致死亡及/或致殘性傷害的可能性大幅降低。本文所描述之投予方法和醫藥組成物防止各種威脅生命之症狀發作，包括由血液毒素(hemotoxin)、細胞毒素、心臟毒素或肌肉毒素引起之組織損傷、出血及凝血障礙、由神經毒素引起之呼吸衰竭、肢體損傷、腎功能衰竭、多重器官衰竭及/或心血管功能衰竭。在其中該抑制劑之一亦為抗生素及/或抗炎劑(諸如維偌帕地)的情況中，感染的風險亦降低。
本發明之某些實施態樣藉由投予有此需要之個體下列群組來治療或降低被其他有毒動物(諸如石頭魚、獅子魚、蝎子(Centuroides spp)，蜘蛛(例如Loxosceles)、芋螺及熱帶水母)注毒液後由神經毒素引起之呼吸衰竭和組織損傷的可能性：(a)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)及隨意地(較佳地)絲胺酸蛋白酶抑制劑；及(b)進一步隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明或吡啶斯的明，較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、抗毒液素、抗生素和擴散因子抑制劑。
本發明之較佳的醫藥調配物包含治療有效量之下列群組：(a)維偌帕地及/或甲基維偌帕地(較佳地，維偌帕地)、N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸 酯(卡莫司他(camostat，camostate))、對[6-胍基己醯氧基]-苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(加貝酯)或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物；(b)或(1)普啉司他、巴馬司他及/或馬立馬司他、伏立諾他或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物及/或(2)4-(2-胺乙基)苯磺醯氟或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物；及(c)隨意地，一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
示例性、非限制性醫藥組成物可為注射溶液(其較佳為與自動或筆型注射裝置組合以用於初次治療)、粉劑、脂質體、油膏和氣霧劑形式且可包括與另一用於特定靶向之化合物(例如納米顆粒)共軛結合的活性成分。本文所描述之醫藥組成物可藉由各種技術投予(例如透過使用可能以針為基礎之手動或自動注射裝置且其隨意地包括噴射式注射器、鼻內藥物投遞裝置、噴霧器、計量之劑量吸入器或噴霧裝置)。本發明之套組可包括該等組成物和裝置，連同適當之指示及額外之組件(例如口罩)。組成物亦可為凍乾粉末之形式，其可用來創建用於經注毒液之患者的初次(和後續)治療之注射溶液。值得注意的是，非經口(parenterally)劑型(尤其是靜脈內及/或肌肉內)及口服劑型為用於大部分本發明之醫藥組成物的較佳劑型。
於一實施態樣中，本發明提供貯存穩定、可注射、可霧化或可分散之醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之稀釋劑及治療有效量之下列任一者：(1)至少一種如本文所描述之PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地，及隨意地，至少一種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(2)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)和至少一種金屬蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(3)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(4)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)及至少一種金屬蛋白酶抑制劑和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，以及隨意地，一或多種選自由下列所組 成之群組的額外治療劑：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(5)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)和至少一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(常藉由注射投予)及/或蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、擴散因子抑制劑、抗毒液素和抗生素；或(6)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)和一或多種擴散因子抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(7)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)、NMDA受體拮抗劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素。
於另一實施態樣中，本發明提供可還原(reconstitutable)之醫藥調配物，其包含一或多種醫藥上可 接受之賦形劑與治療有效量之下列任一者的凍乾或冷凍乾燥混合物：(1)至少一種如本文所描述之PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)，及隨意地，至少一種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(2)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)和至少一種金屬蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(3)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為藉由注射投予)、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(4)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)及至少一種金屬蛋白酶抑制劑和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯 膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(5)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)和至少一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(常藉由注射投予)及/或蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、擴散因子抑制劑、抗毒液素和抗生素；或(6)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)和一或多種擴散因子抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(7)至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)、NMDA受體拮抗劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、蕈鹼類乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素。
值得注意地，本發明之療法提供不同的蛇特異性、區域特異性組合並可在咬傷之前、期間和之後，以多種形式，依序或個別投予且伴隨或不伴隨住院治療或抗毒液素 治療之萬能廣泛組合物。這滿足在注毒液(特別是蛇咬)時無現存之田野治療之未被解決的極端緊迫需求，據估計，超過75%來自注毒液(特別是蛇咬)之死亡係發生在醫院外。傳統之源自血清的抗毒液素不能在醫院外安全地投予。因此，本發明提供此問題現有之唯一可行的解決方法並滿足本技藝中的長期需要。
此外，根據咬傷之醫療嚴重程度，本發明之治療方法由受害者、旁觀者或受最低限度訓練之醫療第一線出動人員，等在田野單次緊急施加藥物或藥物組合後可完全有效。本發明之治療方案縮短住院時間、減少醫院或急診治療咬傷所需之源自血清之傳統抗毒液素的量和成本，且可在咬傷後數天或數週以口服、經鼻或注射形式給予作為急救，接著作為維持療法，以在許多情況下避免需要抗毒液素。這些方案降低注毒液，尤其是蛇咬治療之發病率、死亡率和總成本。
於一實例中，受害者被咬傷，其自行注射、經鼻噴霧及/或藉由吸入劑型投予本發明之組成物，之後前往醫院或其他患者護理設施以抗毒液素進行治療或觀察(診斷及/或以根據本發明之組成物進一步治療)。當症狀溫和時，可將本發明之組成物以丸劑、液體或噴霧形式定期投予(例如以持續及/或控釋形式每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小時或甚至每天投予一次)直到身體清除該毒液(其可為1至10天或更多天-長達約三週)。
由於現在沒有用於注毒液之院外藥學療法且除了傳統 抗毒液素外沒有確定的治療方法，本發明滿足關鍵之未被滿足的臨床需要。此外，本發明之治療方案為成本效益的、安全且可從緊急療法過渡到門診或簡化之住院治療。
因此，本發明提供負擔得起、廣泛適用之蛇咬及其他毒液相關傷害之解毒劑，這將惠及數百萬處於遭受威脅生命或肢體的注毒液風險中的人。這些和其他態樣進一步描述於本發明之要點中：
1.高效力；維偌帕地和甲基維偌帕地(維偌帕地之前藥)對廣泛之毒液具有驚人的高效力，且此二者在一些蛇毒MP/SP酶中均證明有效並顯示出其可作為一線療法及時治療任何蛇咬。
2.維偌帕地和甲基維偌帕地可經單獨投予、以任何順序、調配物或劑型與抗毒液素、MP、SP和其他抑制劑或有用之藥物及抗毒液素共同投予或混合。
3.用於投遞藥物和前藥及彼等之組合與其他醫藥上有用之組成物的可用模式有多種。
第1圖顯示當毒液(最終濃度0.444mg/ml)與維偌帕地、甲基維偌帕地結合時或單獨之毒液(對照組)的PLA2活性之時程。不管過量毒液之極端活性，維偌帕地和甲基維偌帕地均顯示出持續抑制蛇毒sPLA2活性。參見實施例3。
第2A & B圖顯示出當極度高濃度之毒液與測試劑結 合時金屬蛋白酶活性之時程。參見實施例4。
第3圖顯示出當極度高濃度之毒液(最終濃度0.444mg/ml)與已知之MP和sPLA2抑制劑結合時絲胺酸蛋白酶活性的時程。維偌帕地和甲基維偌帕地具有對抗測試之蛇毒SP的抑制活性。參見實施例5。
第4圖顯示出藉由維偌帕地抑制蛇毒之PLA2活性。維偌帕地和達雷帕地(Darapladib)均無法以抑制蛇毒之同等效力明顯抑制蜂毒之sPLA2。維偌帕地有效地抑抑制蛇毒PLA2，但達雷帕地(陰性對照組)則不。令人驚訝地，蜂毒PLA2不會被維偌帕地或達雷帕地抑制。V=維偌帕地，D=達雷帕地。參見實施例6。
第5A-G圖維偌帕地和甲基維偌帕地顯示出對抗蛇毒sPLA2活性之高度效力。維偌帕地和甲基維偌帕地均不以相同的效力對抗G)蜂毒sPLA2(陽性對照組)。參見實施例6。
第6A-H圖顯示出在小鼠和大鼠活體內測試本發明的結果。在SC注射高劑量之珊斑眼鏡蛇(Micrurus fulvius)毒液之前、同時或之後投予基於維偌帕地之療法可在小鼠和大鼠中顯示出歸功於基於維偌帕地療法之存活利益。當投予大鼠SC毒液後給予IV維偌帕地時，大鼠中由毒液引起之sPLA2水準被緩和下來且溶血、肺出血和死亡被防止。參見實施例7。
第7圖(實施例8)顯示出經共同注射響尾蛇毒和維偌帕地或維偌帕地和MP抑制劑的小鼠生存改善。此外，餵 食甲基維偌帕地和MP抑制劑之老鼠受到保護免於由響尾蛇毒造成死亡。A.經共同注射魔羯響尾蛇(C.scutellatus)毒液和單劑量維偌帕地之小鼠活得比經注射單獨之毒液的對照組久(單獨之毒液SQ N=4；毒液+維偌帕地SQ N=4)。B.在注毒液之前餵食甲基維偌帕地+隨意來源之馬立馬司他之小鼠活得比經注射單獨之毒液的對照組久(單獨之毒液SQ N=4；毒液+PO維偌帕地/馬立馬司他N=4)。C.經共同注射毒液和單劑量之維偌帕地+馬立馬司他/巴馬司他之混合物的小鼠活得比對照組久(單獨之毒液SQ N=3；毒液+維偌帕地/MMP抑制劑混合物N=3)。D.以甲基維偌帕地和普啉司他治療之經餵食隨意來源之餅乾的小鼠在餅乾被放置在籠子裡且每隻小鼠均被直接觀察到已被餵食至少一次指定之餅乾後3小時可受到保護，免於由皮下注射西部菱斑響尾蛇(C.atrox)毒液造成之死亡。
第8圖(參見實施例9)經皮下注射維偌帕地預治療之小鼠受到保護免於該亦藉由皮下注射投予之山蝰(Daboia)毒液造成的死亡。A.當在投予毒液之同時或之後經由皮下注射投予維偌帕地治療時，經注射致命劑量之極北蝰(Vipera berus)毒液之小鼠活得較久或是受到完全保護免於死亡。所有在投予毒液後以IV維偌帕地進行治療的小鼠存活24小時。經同時注射維偌帕地和極北蝰毒液之小鼠活得比對照組久(每組N=7；由二個實驗組成)。B.在以維偌帕地治療之前注射極北蝰毒液的小鼠活得比對照組久(每組N=7，而單獨之維偌帕地N=2)。C.在IV投予維偌 帕地之前約1分鐘經注射射極北蝰毒液之小鼠(每組N=5)。以8mg/kg偌帕地IV治療的5/5小鼠存活24小時。
第9圖(實施例10)顯示出實施例10中所描述之極北蝰實驗。第A和B圖顯示SQ同時和之後。第C圖顯示毒液之後IV。
第10圖顯示出普啉司他、巴馬司他和馬立馬司他在活體外抑制眼鏡蛇科毒液。
第11圖顯示出普啉司他作為蝰蛇毒之MMP抑制劑的效果。
第12圖顯示出巴馬司他作為蝰蛇毒之MMP抑制劑的效果。
第13圖顯示出馬立馬司他作為蝰蛇毒之MMP抑制劑的效果。
第14圖顯示出絲胺酸蛋白酶抑制劑在遍及全世界之蝰蛇及一種眼鏡蛇中的效果(活體外)。萘莫司他具有驚人之對抗眼鏡蛇科，太攀蛇(OS)的活性。
第15圖，表3顯示出維偌帕地PLA2抑制作用之IC50。來自實施例12。
第16圖，表4顯示出甲基維偌帕地抑制PLA2之IC50。甲基維偌帕地顯示出意料之外的對抗多種蛇毒之效力。來自實施例12。
第17圖，表5顯示出普啉司他抑制金屬蛋白酶之IC50。來自實施例12。普啉司他具有較先前報導之更廣譜的對抗蛇毒金屬蛋白酶之活性。
第18圖，表6顯示出馬立馬司他抑制金屬蛋白酶之IC50。
第19圖，表7顯示出巴馬司他抑制金屬蛋白酶之IC50。
第20圖，表8顯示出伏立諾他、加貝酯、萘莫司他抑制金屬蛋白酶之IC50。
發明之詳細描述 I. 定義
下列術語將在整篇專利說明書中用於描述本發明。當一術語未在本文中具體定義時，該術語應被理解為係以與本技藝之一般技術人士的使用方式相一致之方式使用。
當提供一個數值範圍時，應理解的是，介於該範圍之上限和下限之間的每個中間值(除非上下文另有明確說明，達該下限單位的十分之一)及指定範圍內之任何其他指定值或中間值係包含在本發明之內。可被獨立地包括在較小範圍內之這些較小範圍的上限和下限值亦包含在本發明內，但取決於該指定範圍內之任何明確排除的限值。當該指定範圍包括一個限值或二個限值時，排除包括那二個限值之任一者的範圍亦包括在本發明中。在其中一或多個馬庫西(Markush)群組中可能有取代基的情況中，應理解的是只有那些形成穩定的鍵之取代基將被使用。
除非另有定義，本文所使用之所有技術和科學術語與 本技藝之一般技術人士所通常理解者具有相同含義。雖然在實行或測試本發明時亦可使用任何與本文中所描述者類似或相等之方法和材料，現在所描述的為較佳之方法和材料。
必須注意的是，除非上下文另有明確說明，本文和所附之申請專利範圍中所使用的單數形式“一(a)”、“和(and)”及“該(the)”包括複數引用。
如本文所使用之“AChE”為乙醯膽鹼之縮寫；“AChEI”為乙醯膽鹼酯酶抑制劑之縮寫；“mAChR”為蕈鹼類乙醯膽鹼受體之縮寫；“nAChR”為菸鹼乙醯膽鹼受體之縮寫；“MP”為金屬蛋白酶之縮寫；“SP”為絲胺酸蛋白酶之縮寫；“MPI”為金屬蛋白酶抑制劑之縮寫；PLA2-I為磷脂酶抑制劑之縮寫；且“SPI”為絲胺酸蛋白酶抑制劑之縮寫。
此外，下列術語應具有下文中提出之定義。
在本專利說明書全文之範圍內，術語“患者”或“個體”係用於描述以根據本發明之化合物或組成物治療，包括預防性治療(預防)之動物，通常為哺乳動物，特別是包括家養動物，較佳為人。對於那些特異於特定動物(諸如人類患者)之感染、病況或疾病狀態的治療，術語患者係指該特定動物。在大多數情況中，本發明之患者或個體為任一種或二種性別之人類患者。考慮根據本發明之方法治療的個體包括人類、寵物、實驗室動物，等。
除非另外指出，本文所使用之術語“有效”係用於描述化合物或組分當在其使用範圍內能產生預期結果或使預期 結果生效之量，不論該結果是否與本文他處描述之注毒液及/或疾病狀態的預防及/或療法有關。術語有效係涵括本申請案中他處描述或使用之所有其他有效量或有效濃度術語(包括術語“治療上有效的”)。術語有效亦包括投予期間，不論該等投予是否代表單次投予(常經由注射)或在單次投予後給予數小時、數日或數週之補充投予直到達到因為毒液從患者清除或專業機構決定替代療法(包括投予傳統之源自血清的抗毒液素組成物)而停止投予的點。需注意的的是，本發明針對投予有效量之如本文所描述的組成物，直到有害之sPLA2或MMP活性水準被降低、血液計數和凝血因子正常化且受害者表現出注毒液之徵兆或症狀持續改善，隨後以替代之組成物，特別是包括傳統之抗毒液組成物治療或再次治療。
本文中使用術語“化合物”來描述本文所揭示之任何特定化合物或生物活性劑，包括任何和所有立體異構體(包括非鏡像異構物)、個別光學異構體(鏡像異構物)或外消旋混合物、其醫藥上可接受之鹽及前藥型式。本文之術語化合物係指穩定之化合物。在其使用範圍內，術語化合物可指如本文他處所描述之單一化合物或化合物混合物。用於本發明中之化合物亦可包括該個別化合物之水合物、溶劑合物及/或多晶型物。
“蛇咬”包括“乾式”蛇咬及導致注毒液之咬傷或由非毒蛇造成之咬傷。測定個體為蛇咬之受害者有許多方法。這些包括：該個體或其他人目睹該咬傷；觀察到蛇咬之身體 證據(例如刺傷或割傷、局部疼痛、局部發紅或腫脹)；該個體表現出與蛇咬注毒液一致的徵兆或症狀(例如疼痛、發紅、出血或其他注毒液證據)；該個體表現出與神經毒性注毒液相一致之徵兆或症狀且先前未曾被診斷出具有造成該徵兆或症狀之除了神經毒性注毒液外的病況；毒液或毒液活性已被檢測出(例如使用蛇咬毒液/毒液活性檢測套組在咬傷部位、尿或血液中檢測出)，或藉由分析提高之PLA2活性。視覺識別該蛇可指示該個體已被神經毒性之毒蛇咬。
神經毒性注毒液之“徵兆”和“症狀”包括感覺異常、嗜睡、不良共軛凝視(dysconjugate gaze)、可能導致眼瞼下垂(ptosis)之小肌肉麻痺(眼瞼遲滯)、頸部肌肉無力、吞嚥困難(dysphagia)、瞳孔放大(mydriasis)、肌束顫搐(fasiciculation)、唾液分泌增多、出汗增加、肌肉協調喪失、腹痛、說話困難、噁心、吞嚥困難及其他延髓性麻痺和嘔吐、低血壓、呼吸困難和呼吸肌癱瘓。於某些情況中，該個體顯示早期徵兆，包括神經毒性注毒液之早期徵兆，諸如眼瞼遲滯形式之小肌肉癱瘓、不良共軛凝視、吞嚥困難及其他延髓性麻痺。已受注毒液之個體或經懷疑已受注毒液之個體的肌肉功能之臨床評估包括：視力、吞嚥之容易性[43，44]、吐舌頭之能力[43，44]、措辭[43，44]以及將頭完全抬離床超過五秒(屈頸)的能力[43，44]，以置於個體頭下的包裹秤來確認完整抬頭和峰值呼吸流量。
“毒液”具有其標準含義且為藉由咬傷或蜇傷傳播之動物的有毒分泌，諸如蛇、其他爬蟲動物、兩棲類、蜘蛛、蝎子、芋螺、腔腸動物(水母)，等之有毒分泌。
“抗毒液素(antivenom、antivenen或antivenene)”為用於治療毒性咬傷或蜇傷之生物產品。抗毒液素通常係經由從毒蛇、蜘蛛、昆蟲、魚或山羊擠出毒液來創建。然後，將毒液稀釋並注射入馬、綿羊、兔或山羊體內。受試動物將經歷對弦毒液之免疫反應，產生對抗該毒液之活性分子的抗體，然後可從動物之血液收集該抗體並用於治療注毒液。在國際上，抗毒液素必須符合藥典和世界衛生組織的標準。本文之實施例部分詳細列出示例性抗毒液素。
“注毒液”係指被爬蟲類、兩棲動物、節肢動物、軟體動物、刺胞、昆蟲、腔腸動物或其他有毒之脊椎動物或無脊椎動物咬傷而導致毒液被注入受害者中，包括神經毒性、非神經毒性注毒液及不確定特性之注毒液。非神經毒性注毒液之實例包括血液毒性、血管毒性、心臟毒性及肌肉毒性注毒液。
“神經性注毒液”係指注入神經毒性毒液之注毒液。神經毒性毒液包括，例如且不限於由毒蛇產生之毒液。
“毒蛇”係指具有毒液之蛇，該毒液具有任何比例之血液毒性、血管毒性、肌肉毒性、細胞毒性及/或其他有毒性質。例如，但不限於此，毒蛇包括眼鏡蛇、金環蛇、山蝰、曼巴蛇、太攀蛇、新幾內亞致死毒蛇(New Guinea Death Adder)、響尾蛇(Rattlesnake)、銀環蛇(Coral snake)、海蛇(Hydrophiinoe)，所有蝰蛇，包括響尾蛇、山蝰蛇、鋸鱗蝰(saw-scaled viper)、矛頭蝰蛇(lance-head viper)、歐洲蝰蛇和竹葉青(habu snake)及蝮蛇(mamushi)，等。可察知的是，毒液包含蛋白質與其他具有有毒性質之物質的複雜混合物。因此，神經毒性毒蛇之毒液可包含具有血液毒性、血管毒性、心臟毒性、肌肉毒性及/或其他有毒性質之藥劑，包括神經毒素。
術語“treat、treating及treatment”(治療)同義，均用於指任何提供益處給處於注毒液風險中或受注毒液之患者的作為，包括透過減輕、抑制、遏制或排除至少一種症狀來改善病況、延遲由注毒液導致之損害或相關疾病的進展、預防、延遲或抑制注毒液症狀發病的可能性，等。如本文所使用之治療可包含預防性和治療性的治療範圍，原則上為治療注毒液，但亦包含本文所描述之其他注毒液相關病症或其他本技藝之一般技術人士所已知者。
“貯存穩定”意指在約35℃至約40℃的溫度下穩定至少約3至約6個月之期間的調配物。
如本文所使用之術語“醫藥上可接受的”係指鑑於疾病之嚴重性和治療的必要性，適合投予個體(包括人類患者)以實現本文所描述之治療而無過度之有害副作用的化合物或組成物。
如本文所使用之術語“小分子”係指分子量小於約2500、或小於約1000、或小於約750或小於約500之分子。
術語“抗毒液素(antivenom或antivenin)”意指從生物衍生之對抗由任何動物(包括脊椎動物和無脊椎動物)造成之毒性咬傷、螫或其他形式之注毒液或中毒(眼睛與眼鏡蛇吐出之毒素接觸)的解毒劑。
II. 概述
於某些實施態樣中，本發明提供用於治療或降低人個體(或其他哺乳動物)中由神經毒素引起呼吸衰竭之可能性的方法，其係藉由測定該個體為蛇咬或其他注毒液之受害者並投予PLA2抑制劑來進行。於一些實施態樣中，該PLA2抑制劑為1H-吲哚-3-乙醛醯胺。於一些實施態樣中，該PLA2抑制劑係維偌帕地及/或甲基維偌帕地。
吾人已發現維偌帕地、甲基維偌帕地、其他1H-吲哚-3-乙醛醯胺PLA2抑制劑有效防止由大量有毒動物(包括蛇，包括蝰蛇和眼鏡蛇類)注毒液所導致之死亡和其他不利影響。
於某些實施態樣中，本發明提供用於治療或降低人個體中由神經毒素引起呼吸衰竭之可能性的方法，其係藉由測定該個體為蛇咬或其他注毒液之受害者並投予(或共同給予)醫藥上有效劑量之一或多種選自由下列所組成之群組的組成物進行：PLA2抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑和絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，如本文所描述之佐劑協同療法(例如共同投予抗生素、擴散因子抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑連同或不連同mAChR拮抗劑)。
於一態樣中，本發明提供用於治療或降低人或動物中組織損傷、出血和凝血障礙、心血管性虛脫或由神經毒素引起之呼吸衰竭的可能性之方法，其包含測定或臨床上懷疑該個體為蛇咬之受害者並投予醫藥上有效劑量之抑制劑予該個體，其中該抑制劑係藉由或並非藉由注射投予或組合注射和非注射方法投予。
根據本發明之較佳組成物包含至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地(單獨地或與上文呈現之一或多種藥劑/組成物組合)。
於一些實施態樣中，該PLA2抑制劑係維偌帕地、甲基維偌帕地或組合物。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由(i)眼鏡蛇；ii)蝰蛇；或(iii)游蛇造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由毒蛇類，諸如眼鏡蛇(例如眼鏡王蛇)、環蛇(kraits)、曼巴、澳大利亞銅斑蛇(Australian copperhead)、海蛇和銀環蛇造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由眼鏡蛇屬(Naja)，諸如印度眼鏡蛇(Naja naja)、黃金蟒(Naja nivea)、中華眼鏡蛇(Naja naja atra)、孟加拉眼鏡蛇(Naja naja kaouthio)、眼鏡王蛇(Ophiophagus hannah)、Naja naja nivea、唾蛇(S.Hemachatus hemachatus)及其他在亞洲、非洲、澳洲之醫學上重要的毒蛇造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由環蛇屬 (Bungarus)，諸如金環蛇(Bungarus fasciatus)、青環蛇(Bungarus caeruleus)及其他在亞洲、非洲、澳洲之毒蛇造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由太攀蛇屬(Oxyuranus)(諸如太攀蛇)、死亡蛇屬(Acanthophis)(致死蛇)(諸如死亡蝰蛇(Acanthophis antarcticus))及伊澳蛇屬(Pseudechis)(棕伊澳蛇(King Brown snake)和刺槐蛇(Mulga snake))、虎蛇(Notechis)及澳洲之其他毒蛇和其他在亞洲、非洲和澳洲地區之毒蛇造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由東方珊瑚蛇(Eastern Coral snake)(Micrurus)，諸如珊斑眼镜蛇(M.fulvius)及美洲和東南亞之其他銀環蛇造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由海蛇(例如半環扁尾海蛇(Laticauda semifasciata))及其他海蛇(例如海蛇屬(Hydrophis spp.))造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由樹眼鏡蛇屬(Dendroaspis)(曼巴)，諸如(黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis))造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由蝰蛇科，諸如蝰蛇、響尾蛇、銅斑蛇/蝮蛇(cottonmouths)及巨蝮蛇(bushmasters)造成的注毒液，包括，但不限於響尾蛇屬，諸如東部菱背響尾蛇(C.adamanteus)、西部菱背響尾蛇(C.atrox)、魔羯響尾蛇(C.scutellatus)及其他諸如極北蝰、粗 鱗矛頭蝮(Bothrops asper)、美洲矛頭蝮(Bothrops jararaca)、加彭膨蝰(Bitis gabonica)、短尾蝮(Gloydius brevicaudis)和麗紋龜殼花(Trimerusus elegans)及來自世界各地之其他毒蛇。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由山蝰(Russell's viper)(Doboia)，諸如山蝰(Viper russelli)(又名Daboia russelli)造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由鋸鱗蝰蛇(Echis)，諸如鋸鱗蝰(Echis carinatus)造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由響尾蛇(pit viper、rattlesnake)，諸如魔羯響尾蛇、西部菱背響尾蛇、東部菱背響尾蛇、墨西哥滾筒響尾蛇(Crotalus basilicus)及其他響尾蛇造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由蝮蛇屬(Agkistrodon)(moccasin)，諸如食魚蝮(Agkistrodon piscivorus)、銅頭蝮(Agkistrodon contortix)、紅口蝮(Agkistrodon calloselasma rhodostoma)、白眉蝮(Agkistrodon brevicaudis blomhoffii)造成的注毒液。
於一些實施態樣中，該抑制劑係用於治療由游蛇，諸如非洲樹蛇、樹蛇、藤蛇及紅樹林蛇造成的注毒液。
於一些方法中，該PLA2抑制劑可以單一藥劑使用。於較佳之態樣中，本發明利用有效量之PLA2抑制劑(較佳地，1H-吲哚-3-乙醛醯胺，尤其是維偌帕地、甲基維偌帕地或彼等之混合物)作為用於治療受注毒液之個體的藥 劑。
於一些方法中係投予經注毒液之個體維偌帕地及/或甲基維偌帕地，但未投予抗毒液素、其他小分子MP抑制劑或其他小分子SP抑制劑。於一些方法中係投予經注毒液之個體維偌帕地及/或甲基維偌帕地，但在投予PLA2抑制劑後一段期間不投予抗毒液素、其他小分子MP抑制劑或其他小分子SP抑制劑。該期間可為至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約5小時、至少約10小時、至少約12小時或至少約24小時。於其他實施態樣中，維偌帕地及/或甲基維偌帕地可與抗毒液素組合投予。
值得注意的是，於根據本發明之某些較佳的實施態樣中，由於該抑制活性，維偌帕地及/或甲基維偌帕地可在無分開之絲胺酸蛋白酶抑制劑存在下使用，這些化合物顯示出針對某些蛇和無脊椎動物之毒液絲胺酸蛋白酶。
於一些實施態樣中，該PLA2抑制劑並非特異於毒液PLA2，而是具有同時對抗哺乳動物(例如人、小鼠或大鼠)PLA2和毒液PLA2二者的抑制活性。不欲受特定機制束縛，PLA2抑制劑(例如維偌帕地和甲基維偌帕地)之效力可由雙重抑制宿主(哺乳動物或人)PLA2活性、減少宿主製造C-反應蛋白和減少發炎反應，以及毒液PLA2活性導致。
此外，如實施例11中之描述，吾人已發現維偌帕地及甲基維偌帕地除了表現對抗廣譜蛇毒之PLA2抑制活性 外，亦抑制來自許多蛇之毒液的MP和SP活性。令人驚訝地，於一些情況中，維偌帕地和甲基維偌帕地為較一些經常測試之用於對抗醫學上重要之蛇毒者更有效的MP和SP抑制劑。參見，例如第2A-B圖和第3圖。不欲受特定機制束縛，該PLA2抑制劑作為單一療法的效力可藉由組合PLA2抑制活性和SP及/或MP抑制活性來增強。
於一些方法中，該PLA2抑制劑可以組合療法之形式使用。於一些實施態樣中，該PLA2抑制劑係與一或多種選自由下列所組成之群組的藥劑組合投予：抗毒液素(或antivenin)、小分子金屬蛋白酶抑制劑及小分子絲胺酸蛋白酶抑制劑。
於各種實施態樣中，組合療法可包含投予經共同調配(例如混合在一起或組合在單一單位劑型中)或共同投予(均以欲治療注毒液之療程的一部分投予)之2或多種活性劑。共同投予之藥劑可同時投予(例如為二或多個分開之單位劑型，為同時口服和靜脈投予，等)或可在大約相同的時間(同時)或依序(例如彼此之相隔時間在約一或二分鐘內、彼此之相隔時間在約10分鐘之內、彼此之相隔時間在約30分鐘內或彼此之相隔時間在約60分鐘內)投予。藥劑亦可以同一療程的一部分在不同的時間投予。例如，患者可每日投予一種藥劑及每週投予第二藥劑作為同一療程之一部分。類似地，患者可接受初始治療(例如維偌帕地及/或甲基維偌帕地之治療)以治療急性傷害且隨後(例如在12小時之內、在24小時之內或例如在36小時之內)接 受第二次治療(例如抗毒液素)作為同一療程之一部分。
術語“共同投予”係用於描述投予二或多種有效量之活性化合物。雖然術語共同投予較佳為包括在約相同時間(同時、並行或甚至依序地)投予患者二或多種活性化合物，這些化合物不必然確切地在確實相同的時間投予，只要該將投予患者或個體之化合物量能在血液、血清、或血漿、或肺組織中同時發現有效濃度以產生預期的結果。術語“共同調配”係指一種以上之活性化合物之調配在單一劑型中以在該單一劑型中投予患者。如所指出者，術語共同投予涵括術語共同調配，至少為了所討論之活性化合物的投予時點。
於一方法中，該需要治療之個體接受包含一或多種SPL2抑制劑(例如維偌帕地或甲基維偌帕地)和抗毒液素之協同療法。
於一些方法中，該PLA2抑制劑可以組合療法之形式使用。於一方法中，該需要治療之個體接受包含一或多種SPL2抑制劑(例如維偌帕地或甲基維偌帕地)和MP抑制劑之協同療法。於一些方法中，該MP抑制劑為普啉司他。於一些方法中，該MP抑制劑係選自伏立諾他、希復欣敏(Cefixime)及其他頭孢菌素類、頭孢他啶乾粉(Tazidime)、Abbott-50192、去氧羥四環素及其他四環素類、萘莫司他、銀杏苦內酯A(Gingolide A)、左旋多巴、GM6001、加貝酯、阿克他利、格拉司瓊、馬立馬司他、巴馬司他及東莨菪鹼(Scopalomine)。
於一些方法中，該PLA2抑制劑可以組合療法之形式使用。於一方法中，該需要治療的個體接受包含一或多種SPL2抑制劑(例如維偌帕地或甲基維偌帕地)和SP抑制劑之協同療法。於一些方法中，該SP抑制劑為萘莫司他或加貝酯或AEBSF(4-(2-胺乙基)苯磺醯氟氫氯酸鹽)。
於一些方法中，該PLA2抑制劑可以組合療法之形式使用。於一方法中，該需要治療的個體接受包含一或多種SPL2抑制劑(例如維偌帕地或甲基維偌帕地)和MP抑制劑及SP抑制劑之協同療法。於一些方法中，該SP抑制劑係選自萘莫司他、加貝酯和AEBSF且該MP抑制劑係選自普啉司他、伏立諾他、希復欣敏及其他頭孢菌素類、頭孢他啶乾粉、Abbott-50192、去氧羥四環素及其他四環素類、萘莫司他、銀杏苦內酯A、左旋多巴、GM6001、加貝酯、阿克他利、格拉司瓊、馬立馬司他、巴馬司他及東莨菪鹼。於一些方法中，該MP抑制劑為普啉司他或伏立諾他且該SP抑制劑為萘莫司他、加貝酯或AEBSF。
III. 個體
於一些實施態樣中，該處於注毒液之風險中或受注毒液之個體係處於因為被蛇、魚、節肢動物、軟體動物、刺胞或其他有毒動物注毒液所造成之由血液毒性、細胞毒性、心臟毒性及肌肉毒性引起的組織損害、肢體受傷，具有或不具有所導致之腎功能衰竭、多器官功能衰竭及/或心血管虛脫之風險中。
於一些實施態樣中，該已知之經注毒液的個體係根據本發明治療(例如以1H-吲哚-3-乙醛醯胺，諸如維偌帕地及/或甲基維偌帕地治療)。於一些實施態樣中，已知該個體係經蝰蛇注毒液。於一些實施態樣中，已知該個體係經眼鏡蛇注毒液。於一些實施態樣中，不知該個體係經蝰蛇或眼鏡蛇注毒液。於一些實施態樣中，該個體已經不明類型之蛇注毒液。
於一些實施態樣中，該個體已被注入較該毒液之LD50更高之毒液劑量。於一些實施態樣中，該個體已被注入至少為該毒液之LD50的0.5倍之毒液劑量。於一些實施態樣中，該個體已被注入至少為該毒液之LD50的2倍之毒液劑量。
IV. 磷脂酶A2抑制劑
脂肪酶為從膜脂質釋出生物活性分子之酶。關鍵之脂肪酶家族係由磷脂酶A2(PLA2)所組成。磷脂酶A2(PLA2)催化磷脂質在sn-2位置處水解產生游離脂肪酸及溶血磷脂質。PLA2促成從膜-花生四烯酸、血小板活化因子及溶血磷脂酸釋出及/或形成三種重要之脂質介導子。咸信，藉由PLA從膜磷脂質釋出花生四烯酸為控制細胞內製造類花生酸的關鍵步驟。PLA2酶可分為胞質PLA2(cPLA2)、分泌型PLA2(sPLA2)及鈣獨立性PLA2(iPLA2)組。分類係根據分子量、鈣的需求、結構特性、受質特異性及功能性作用。見Ray,et al.,“Phospholipase A2 in Airway Disease：Target for Drug Discovery”,Journal of Drug Discovery and Therapeutics 1(8)2013,28-40。
PLA2之抑制劑已在植物、蛇毒及其他來源中經鑑別。PLA2抑制劑已被研究作為用於治療發炎疾病之可能治療劑。參見，Magrioti,Victoria,and George Kokotos.“Phospholipase A2 inhibitors as potential therapeutic agents for the treatment of inflammatory diseases.”Expert opinion on therapeutic patents 20.1(2010)：1-18及Dennis,Edward A.,et al.“Phospholipase A2 enzymes：physical structure,biological function,disease implication,chemical inhibition,and therapeutic intervention.”Chemical reviews 111.10(2011)：6130-6185。Marcussi等人提出PLA2抑制劑之生技潛力可提供抗蛇類活性之治療分子模型，以補充對抗PLA2之傳統血清療法。參見Marcussi,Silvana,et al.“Snake venom phospholipase A2 inhibitors：medicinal chemistry and therapeutic potential.”Current Topics in Medicinal Chemistry 7.8(2007)：743-756。亦參考Abhijit Dey and Jitendra Nath De,2012.Phytopharmacology of Antiophidian Botanicals：A Review,“International Journal of Pharmacology,”8：62-79及LS Guimaraes,Cesar,et al.“Biodiversity as a Source of Bioactive Compounds Against Snakebites.”Current medicinal chemistry 21.25(2014)：2952-2979。然而，無小分子PLA2抑制劑曾被核准作為治療注毒液之藥劑。
可用於本發明中之sPLA2抑制劑包括，但不限於Lilly 315920(維偌帕地)、LY 311727、BMS 181162、YM 26567、甲基維偌帕地及Variabilin、SB 203347。於一些實施態樣中，該PLA2抑制劑係維偌帕地及/或甲基維偌帕地。維偌帕地為已經過調配用於口服和靜脈內投予之PLA2抑制劑且經研究用於治療高脂血症、由敗血症引起之全身發炎反應症候群及急性chect症候群(鐮狀細胞疾病之併發症)。參見“Varespladib”American Journal of Cardiovascular Drugs.11(2)：137-43.2011。甲基維偌帕地為維偌帕地前藥。
於較佳之實施態樣中，該PLA2抑制劑為小分子(例如MW<2000、<1000或<500)。
如本文所描述者，我們已證明，出乎意料地，維偌帕地和甲基維偌帕地具有使它們適合作為注毒液之“通用”治療的卓越特性。如上述，維偌帕地和甲基維偌帕地除了顯示出對抗廣譜之蛇毒的PLA2抑制活性外。鑑於我們的觀察，此對抗蛇毒之廣譜活性尤其令人驚訝的是維偌帕地和甲基維偌帕地並非蜂毒PLA2之可能抑制劑。
令人驚訝地，維偌帕地和甲基維偌帕地亦抑制來自多種蛇之毒液的MP和SP活性。確實，令人驚訝地，維偌帕地和甲基維偌帕地為較強之蝰蛇毒的SP和MP抑制劑更勝於這些抑制劑之數種醫學上重要的實例(例如萘莫司他、馬立馬司他和巴馬司他)。
同樣令人驚訝的是，觀察到維偌帕地和甲基維偌帕地 對幾乎所有測試之蛇毒的IC50明顯低於抑制人sPLA2或任何其他脊椎動物的報告值。
同樣令人驚訝的是，發現即使當毒液效果主要為出血性/血液學的，維偌帕地單一療法導致被注入毒液的小鼠之生存優勢。這指出維偌帕地和甲基維偌帕地有效地治療經蛇注毒液，包括，但不限於西部菱背響尾蛇、山蝰、極北蝰和珊斑眼镜蛇(M.fulvius)出血變種。不欲受特定機制束縛，維偌帕地和甲基維偌帕地可安全地抑制宿主反應且對抗蛇毒PLA2(較低之IC50)較對抗人sPLA2更有效的事實可部分解釋其對溶血及其他組織破壞之有害影響的保護作用。該維偌帕地和甲基維偌帕地之直接和間接的毒液及宿主MP和SP抑制活性亦可部分解釋其對溶血性毒液之有害影響的保護作用。
其他PLA2抑制劑(諸如，但不限於其他1H-吲哚-3-乙醛醯胺)亦可用於治療注毒液。本技藝之一般技術人士藉由本揭示內容之指導將能鑑別有效對抗廣譜毒液及/或適合於毒液之特定子集(例如特殊蛇種，或例如來自特定類型之無脊椎動物的毒液)的PLA2抑制劑和治療組合。
另外之較佳的sPLA2抑制劑係由根據下列化學結構之化合物代表：
其中X為O或S，較佳為O；R1為C7-C20烷基、C7-C20烯基、C7-C20炔基、碳環基(較佳為苄基或乙苯基)或雜環基；R2為氫、鹵素(F、Cl、Br、I)、C1-C3烷基(較佳為乙基)或C3-C4環烷基；R4為H或-O-(CH2)m-C(O)ORv基團，其中m為1-3(較佳為1)且Rv為H或C1-C3烷基，較佳為CH3；且R5、R6和R7為H，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多晶型物。
用於本發明之較佳的sPLA2抑制劑化合物(維偌帕地和甲基維偌帕地)係由下列化學結構代表：
其中Rv為H(維偌帕地)或甲基(甲基維偌帕地)，或彼等之醫藥上可接受之鹽類。上述化合物亦可以前藥形式C1-C6烷基酯、C2-C7醯氧基烷基酯或C3-C9烷氧基羰氧基 烷基酯(各自在R4形成)使用。這些及其他用於本發明之相關化合物描述於授讓與Bach等人之美國專利案第5,654,326號中，其全部內容以引用方式併入本文。
另外之PLA2抑制劑包括，例如：維偌帕地Mofetil、N-乙醯基半胱胺酸、LY329722(鈉[3-胺氧基alyl-1-苄基-2-乙基-6-甲基-1H-吲哚-4-基氧基]-醋酸)、金連木黃酮(ochnaflavone)(天然存在之二類黃酮)、BPPA(5-(4-苄氧苯基)-4S-(7-苯基庚醯胺基)戊酸和對-溴代苯甲醯甲基溴(p-BPB)及以syndone衍生之其他二苯甲酮肟。於某些實施態樣中，用於本發明之sPLA2抑制劑係選自由下列所組成之群組：{9-[(苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；θ-苄基-δJ-二甲氧基-S-四氫咔唑-羧酸肼；9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-甲醯胺；[9-苄基-4-胺甲醯基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；[9-苄基-4-胺甲醯基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基醋酸；甲基[9-苄基-4-胺甲醯基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基醋酸；9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-S-四氫咔唑-羧醯胺；9-苄基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1,2,3,4-四氫咔唑-4-羧醯胺；{9-[(苯基)甲基]-5-胺甲醯基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-甲苯基)甲基]-5-胺甲醯基-2-甲基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(苯基)甲基]-5-胺甲醯基-2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}氧基醋酸；9-苄基-5-(2-甲磺醯胺基)乙氧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-羧羧醯胺；9-苄基-4-(2-甲 磺醯胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧醯胺；9-苄基-4-(2-三氟甲磺醯胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧醯胺；9-苄基-5-甲磺醯胺基甲氧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-羧醯胺；9-苄基-4-甲磺醯胺基甲氧基-咔唑-5-羧醯胺；[5-胺甲醯基-2-戊基-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-2-(1-甲基乙基)-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲矽氧基甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-2-苯基-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-2-(4-氯苯基-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-2-(2-呋喃基)-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲矽氧基甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；{9-[(2-氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-苄基苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(1-萘基)甲基]-δ-胺甲醯基咔唑-基}氧基醋酸；{9-[(2-氰苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-氰苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3,5-二甲苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-碘苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-氯苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2,3-二氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2,6-二氯苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-聯苯 基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-聯苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸甲酯；[9-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；{9-[(2-吡啶基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-吡啶基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；[9-苄基-4-胺甲醯基-8-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；[9-苄基-5-胺甲醯基-1-甲基咔唑-4-基]氧基醋酸；[9-苄基-4-胺甲醯基-8-氟-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；[9-苄基-4-胺甲醯基-8-氯-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧基]甲基]咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-[(丙氧基甲基)咔唑]氧基醋酸；9-苄基-7-甲氧基-5-((胺甲醯基甲氧基)-四氫咔唑)-羧醯胺；9-苄基-7-甲氧基-5-氰甲氧基-咔唑-羧醯胺；9-苄基-7-甲氧基-5-((1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-咔唑-4-羧醯胺；9-苄基-7-甲氧基-5-((羧醯胺甲基)氧基)-咔唑-4-甲醯胺；[9-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；{9-[(苯基)甲基]-5-胺甲醯基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基-2-甲基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-甲苯基)甲基]-5-胺甲醯基-2-甲基-咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(苯基)甲基]-5-胺甲醯基-2-(4-三氟甲基苯基)-咔唑-4-基}氧基醋酸；9-苄基-5-(2-甲磺醯胺基)乙氧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-羧醯胺；9-苄基-4-(2-甲磺醯胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧醯胺；9-苄基-4-(2-三氟甲磺醯胺基)乙氧基-2-甲氧基咔唑-5-羧醯胺；9-苄基-5- 甲磺醯胺基甲氧基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫咔唑-4-羧醯胺；9-苄基-4-甲磺醯胺基甲氧基-咔唑-5-羧醯胺；[5-胺甲醯基-2-戊基-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-2-(1-甲基乙基)-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲矽氧基甲基)咔唑]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-2-苯基-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-2-(4-氯苯基)-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-2-(2-呋喃基)-9-(苯甲基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-[(三(-1-甲基乙基)甲矽氧基甲基)咔唑-基]氧基醋酸；{9-[(3-氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-氯苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-苯氧基苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-苄基苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(1-萘基)甲基]δ-胺甲醯基咔唑-基}氧基醋酸；{9-[(2-氰苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-氰苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-甲苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-甲苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3,5-二甲苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-碘苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-氯苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧 基醋酸；{9-[(2,3-二氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2,6-二氯苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-三氟甲氧苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-聯苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(2-聯苯基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸甲酯；[9-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；{9-[(2-吡啶基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；{9-[(3-吡啶基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基}氧基醋酸；[9-苄基-4-胺甲醯基-8-甲基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；[9-苄基-5-胺甲醯基-1-甲基咔唑-4-基]氧基醋酸；[θ-苄基-胺甲醯基-δ-氟-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；[θ-苄基-δ-胺甲醯基-i-氟咔唑-4-基]氧基醋酸；[9-苄基-4-胺甲醯基-8-氯-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；[9-苄基-5-胺甲醯基-1-氯咔唑-4-基]氧基醋酸；[9-[(環己基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基]氧基醋酸；[9-[(環戊基)甲基]-5-胺甲醯基咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-(2-噻吩基)咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-[[(丙烯-3-基)氧基]甲基]咔唑-4-基]氧基醋酸；[5-胺甲醯基-9-(苯甲基)-2-[(丙氧基甲基)咔唑-基]氧基醋酸；9-苄基-7-甲氧基-5-((胺甲醯基甲基)氧基)-四氫咔唑-羧醯胺；9-苄基-7-甲氧基-δ-氰基甲氧基-咔唑-羧醯胺；9-苄基-7-甲氧基-5-((1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-咔唑-4-羧醯胺；9-苄基-7-甲氧基-5-((胺甲醯基甲基)氧基)- 咔唑-4-羧醯胺；[9-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基]氧基醋酸；(R,S)-(9-苄基-4-胺甲醯基-1-合氧基-3-硫雜-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基)氧基醋酸；(R,S)-(9-苄基-4-胺甲醯基-3-硫雜-1,2,3,4-四氫咔唑-5-基)氧基醋酸；氯化2-(4-合氧基-5-羧醯胺基9-苄基9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基)醋酸；[N-苄基-1-胺甲醯基-1-氮雜-1,2,3,4-四氫咔唑-8-基]氧基醋酸；4-甲氧基-6-甲氧羰基-10-苯甲基-6,7,8,9-四氫吡啶並[1,2-a]吲哚；(4-羧醯胺基-9-苯甲基-4,5-二氫噻喃並[3,4-b]吲哚-5-基)氧基醋酸；3,4-二氫-4-羧醯胺基-5-甲氧基-9-苯甲基吡喃並[3,4-ib]吲哚；2-[(2,9雙-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫-β咔啉-5-基)氧基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2-甲苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3-甲苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-甲苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-第三丁基苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-五氟苄基-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2-氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-氧代-5-羧醯胺基-9-(3-氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,6-二氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3,4-二氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基- 5-羧醯胺基-9-(2,5-二氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3,5-二氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,4-二氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,3-二氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[2-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[2-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[3-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[4-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]-9/-/吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(a-甲萘基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(b-甲萘基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3,5-二甲苄基)-9-/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,4-二甲苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2-苯基苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3-苯基苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-苯基苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(1-芴甲基)-9/-/-吡啶並 [3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2-氟-3-甲苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3-苯甲醯基苄基)-9-/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2-苯氧基苄基)-9-/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3-苯氧基苄基)-9-/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-苯氧基苄基)-9-/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[3-[2-(氟苯氧基)苄基]]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[3-[4-(氟苯氧基)苄基]]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[2-氟-4-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-9H-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,3,6-三氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,3,5-三氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,4,5- 三氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,4,6-三氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,3,4-三氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3,4,5-三氟苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[3-(三氟甲氧基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[4-(三氟甲氧基)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[4-甲氧基(四氟)苄基]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2-甲氧苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3-甲氧苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-甲氧苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-乙基苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-異丙基苄基)-9-/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3,4,5-三甲氧苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3,4-伸甲基二氧苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-甲氧基-3-甲苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(3,5-二甲氧苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2,5-二甲氧苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(4-乙氧苄基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲 哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(環己甲基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(環戊甲基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-乙基-9-/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(1-丙基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2-丙基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(1-丁基)-9H-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(2-丁基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-異丁基-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[2-(1-苯乙基)]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[3-(1-苯丙基)]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-[4-(1-戊基丁基)]-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(1-戊基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；2-[4-合氧基-5-羧醯胺基-9-(1-己基)-9/-/-吡啶並[3,4-ib]吲哚基]醋酸；4-[(9-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丁酸；3-[(9-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫咔唑-θ-基)氧基]丙基膦酸；2-[(9-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸；3-[(9-苄基-4-胺甲醯基-7-正辛基-1-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；4-[(9-苄基-4-胺甲醯基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丁酸；3-[(9-苄基-4-胺甲醯基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；3-[(9-苄基-4-胺甲醯基-7- 乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；(S)-(+)-4-[(9-苄基-4-胺甲醯基-7-乙基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]丁酸；4-[9-苄基-4-胺甲醯基-6-(2-氰乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-苄基-4-羧醯胺基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-苄基-4-羧醯胺基咔唑-6-基]羥基丁酸；2-[(9-苄基-4-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸甲酯；4-[9-苄基-4-胺甲醯基-7-(2-氰乙基)-1,2,3,4-四氫咔唑-6-基]氧基丁酸；9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-四氫咔唑-羧醯胺；[9-苄基-4-胺甲醯基-8-甲基-咔唑-5-基]氧基醋酸；及[θ-苄基-胺甲醯基-咔唑-δ-基]氧基醋酸，或其醫藥上可接受之鹽類、溶劑合物、前藥衍生物、外消旋體、互變異構體或光學異構體。
PLA2抑制劑亦包括N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯基醋酸酯(卡莫司他(camostat，camostate))或對[6-胍基己醯氧基]苯甲酸乙酯甲磺酸鹽(加貝酯)及選自由下列所組成之群組的白三烯合成抑制劑：花生四烯酸氟膦酸甲酯(MAFP)、pyrroxyphene、ONO-RS-082、1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-合氧基丙基]吲哚-5-羧酸、1-[3-(4-辛基苯氧基)-2-合氧基丙基]吲哚-6-羧酸、花生四烯基三氟甲基酮、D609、4-{3-[5-氯-2-(2-{([(3,4-二氯苄基)磺醯基]胺基}乙基)-1-(二苯甲基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸(WAY-196025)、艾非拉地(efipladib)、4-{2-[5-氯-2-(2-{[(3,4-二氯苄基)磺醯基]胺基}-乙基)-1-(二苯甲基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基}苯甲酸、艾考拉地(Ecopladib)、(E)-N-[(2S,4R)-4- 〔N-(聯苯-2-基甲基)-N-2-甲基丙胺基]-1-[2-(2,4-二氟苄基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基]甲基-3-[4-(2,4-二合氧基亞噻唑烷-5-基甲基)苯基]丙烯醯胺(RSC-3388)、黃連素、麩醯胺、Me-lndoxam或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之某些實施態樣涉及投予選自由下列所組成之群組的PLA2抑制劑：維偌帕地的(Lilly315920)、甲基化維偌帕地、AIPLAI(印度苦楝樹(Azadirachto indica)PLA2抑制劑)、BMS-181162、LY311727、ARL-67974、FPL67047、SB-203347、Ro-23-9358、YM-26734、YM 26567、IS-741、MJ33、氟尼辛(flunixin)、艾非拉地、Way196025、艾考拉地、吉立拉地(Giripladib)、維利比林(Variabilin)、Me-lndoxam，SB 203347、PAF-AH、達雷帕地、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯肌醇(PI)和磷脂醯甘油(PG)及彼等之混合物，其係經連接(經共軛結合)至少一種選自由下列所組成之群組的化合物：羧甲基纖維素(CMPE、CMC-Peor CME)、透明質酸(HYPE、HyPE及Hyal-PE)、肝素(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa-PE)、硫酸軟骨素A(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、聚明膠肽(polygeline)(尿素交聯明膠(haemaccel))(HemPE、HEMPE)、羥乙基澱粉(HesPE、HESPE)(較佳為透明質酸連接之磷脂醯乙醇胺(HyPE))及其類似物、衍生物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物、多晶型物和其混合物。
PLA2抑制劑亦包括包含至少一種選自由下列所組成之群組的磷脂質之組成物：磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯肌醇(PI)和磷脂醯甘油和(PG)及彼等之混合物，其係經連接(經共軛結合)至少一種選自由下列所組成之群組的化合物：羧甲基纖維素(CMPE、CMC-Peor CME)、透明質酸(HYPE、HyPE及Hyal-PE)、肝素(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa-PE)、硫酸軟骨素A(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、聚明膠肽(尿素交聯明膠)(HemPE、HEMPE)、羥乙基澱粉(HesPE、HESPE)及彼等之混合物。透明質酸連接之磷脂醯乙醇胺(HyPE))為較佳之PLA2抑制劑。
於一些實施態樣中，該PLA2抑制劑為下列實施例14中所描述之抑制劑(“使用珊斑眼鏡蛇毒液進行HTS發現眼鏡蛇PLA2抑制劑”)。
V. 抗毒液素
用於脊椎動物和非脊椎動物之許多抗毒液素的抗PLA2、MMP、絲胺酸蛋白酶效力可藉由，例如下述方法增強：單獨之維偌帕地、維偌帕地-甲基(PLA2)及與普啉司他、巴馬司他、馬立馬司他(具有或不具有與抗毒液素組合之維偌帕地、維偌帕地-甲基)及其他具有針對毒液組分、修飾該宿主之反應的特異性和非特異性活性的抑制劑或組合物。
較製備抗毒液素更為快速地投遞解毒劑之能力(連續 給藥)將解決長期未被滿足之抗毒液素隨機臨床試驗的需求，因為小分子解毒劑可先於是否給予抗毒液素之最終決定前投遞。與抗毒液素組合時，發現藥物-抗毒液素組合之效力經提升且將解決長期未被滿足之減少抗毒液素之使用、較少之併發症及降低生產、儲存成本和住院時間的需求。
在同時具有神經毒性和血液毒性組分，同時引起麻痺和出血或凝血障礙之注毒液的情況中(其中最常見的蛇咬為蝰蛇，而非眼鏡蛇)，抗毒液素協同療法可能特別適當。協同療法亦可意味使用抗毒液素和其他毒液酶之抑制劑，諸如磷脂酶(例如磷脂酶A2)之抑制劑或其他可引起癱瘓、破壞神經末梢及/或引起出血性病症(例如蜂毒肽(melittin)，其刺激磷脂酶且可同時為血液毒性/細胞和神經毒性)之毒液酶的抑制劑(Clapp et al,1995,Brain Res.693：101-11)。活性成分可與抗毒液素或針對毒液組分之抗體的片段共軛結合，且隨意地共同投予mAChR拮抗劑，諸如阿托品、甘洛酸鹽(glycopyrrolate)以減輕不欲有之AChEI毒蕈鹼作用。
單價和多價抗毒液素可用於治療由於蛇、蜘蛛、蟎、昆蟲、蝎子和海洋動物咬傷造成之注毒液。代表性抗毒液素及抗毒液素製造技術為本技藝之一般技術人士所周知。參見美國專利案第5,340,923號。例如，CroFab®(BTG國際公司)響尾蛇種多價免疫Fab(Crotalidae Polyvalent Immune Fab)(綿羊)為“經指示用於管理具有北美響尾蛇 (crotalid)注毒液之患者”的抗毒液素。術語響尾蛇係用於描述響尾蛇(Crotalinae)亞科(以前稱為Crotalidae)的毒蛇，包括響尾蛇(rattlesnake)、銅斑蛇及水蝮蛇(cottonmouth)/食魚蝮(water moccasin)。CroFab®被建議早期使用(在蛇咬之6小時內)，以防止臨床惡化及發生全身性凝血異常。早期使用基於維偌帕地之治療劑將可減少抗毒液素之需求，當不需要抗毒液素時可減少併發症和成本，且當採用二種治療策略時可改善結果。於一些情況中，基於維偌帕地之療法將完全取代對抗毒液素的需求(例如一些蝰蛇咬和銀環蛇咬)。重要的是，與特異性、副特異性或非特異性抗毒液素一起使用之基於維偌帕地的療法將提高所有抗毒液素調配物(無論是否經共同投予或共同調配)之療效。
重要的是，包含維偌帕地、甲基維偌帕地及隨意地，較佳之MMP抑制劑，諸如普啉司他、巴馬司他和馬立馬司他的醫藥組成物可提升副特異性抗毒液素之性能。如下文中實施例11之描述，組合示例性PLA2抑制劑維偌帕地及示例性抗毒液素，Crofab並分析對PLA2之抑制活性，意料外地觀察到增強之效力。此協同效應對死亡蝰蛇(Acanthophis antarcticus)毒液的效力最強。在測試之毒液中，死亡蝰蛇與Crofab所對抗之蝰蛇毒最不相關。此證據強烈支持使用PLA2抑制劑來拓寬可藉由指定之抗毒液素治療之蛇注毒液的譜。與sPLA2抑制劑協同之協同療法可增加針對與注毒液蛇之毒液不同的蛇毒(例如該抗毒液 素所針對之蛇的亞種或相關物種)的抗毒液素之副特異性效果和效力。與sPLA2抑制劑協同之協同療法亦允許在沒有已知或可用之用於特定蛇類型的抗毒液素，或注毒液之類型為未知(例如該蛇、魚或無脊椎動物，例如蝎子或蜘蛛非為已知者)時使用。與sPLA2抑制劑協同之協同療法亦可允許投予較低劑量之抗毒液素。
本申請案在下文中列出可與小分子PLA2抑制劑(例如1H-吲哚-3-乙醛醯胺，諸如維偌帕地及/或甲基維偌帕地)組合使用以治療由脊椎動物或無脊椎動物造成之注毒液的特異性和副特異性抗毒液素及基於抗毒液素之組成物。
示例性抗毒液素
可藉由預先投予、共同投予或共同調配之維偌帕地及甲基維偌帕地來提升該抗毒液素調配物之效力以改善結果的抗毒液素列表。
Pit Viper Antivenom，由輝瑞公司製造，Pit Viper Antivenom(響尾蛇科(Crotalidae))為多價馬抗血清產品，其為經由以下列毒液將健康馬免疫化後，將來自馬之血液分餾後所取得之精製且濃縮的血清球蛋白製品：東部菱背響尾蛇(C.adamanteus)(東方鑽石響尾蛇)、西部菱背響尾蛇(C.atrox)(西方鑽石響尾蛇)、南美響尾蛇極端亞種(C.durissus terrificus)(熱帶響尾蛇，Cascabel)及矛頭蛇(Bothrops atrox)。Pit Viper Antivenom被指示用於治療由響尾蛇(蝮蛇)咬傷引起之注毒液； Anavip Snake Venom，Instituto Bioclon SA de CV,Rare Disease Therapeutics Inc：Anavip含有馬響尾蛇亞科F(ab')2免疫球蛋白片段作為活性成分；Anti-Snake Venom Serum Snake Venom由Indian Drugs & Pharmaceuticals Ltd製造。Anti-Snake Serum含有多價馬蛇毒免疫球蛋白，其被指示用於針對蛇咬之治療；Anti-Vipers Serum VACSERA Snake Venom Poisoning，由The Holding Company for Biological Products & Vaccines(VACSERA)製造。Anti-Vipers Serum含有多價蝰蛇毒抗血清。其被指示用於治療蝰蛇咬。
Antivenom輝瑞公司。Antivenom(珊斑眼鏡蛇(Micrurus fulvius))為經由以東方銀環蛇(珊斑眼鏡蛇)毒液將健康馬免疫化後，將來自馬之血液分餾後所取得之精製、濃縮且凍乾的血清球蛋白製品；Antiviperino BIRMEX Snake Venom Poisoning，Laboratorios de Biologicos y Reactivos de Mexico S A de C V(Birmex)。Antiviperino含有極北蝰毒液免疫球蛋白；ASVS-Africa Snake Venom Poisoning，Bharat Serums And Vaccines Limited為多價蛇抗毒素。其係經由以不同之蛇毒將健康馬高度免疫化後，將來自馬之血液分餾後所取得之精製且濃縮的血清球蛋白製品。其被指示用於治療由蛇咬引起的注毒液。
ASVS-Asia Snake Venom Poisoning，Bharat Serums And Vaccines Limited,Globulins,ASVS-Asia為多價蛇毒抗血清。蛇毒抗血清係經由以不同之蛇毒將健康馬高度免疫化後，將來自馬之血液分餾後所取得之精製且濃縮的血清球蛋白製品；Black Snake Antivenom CSL LTD Snake Venom Poisoning，CSL Limited.Black Snake Antivenom係從以棕伊澳蛇(Pseudechis oustrolis)(亦稱為刺槐蛇)的毒液免疫化之馬的血漿製備，然後收集可中和此毒素之馬的血液部分。棕伊澳蛇毒中含有神經毒素、溶肌毒素和抗凝血劑毒素。Black Snake Antivenom係用於治療被棕伊澳蛇或刺槐蛇和相關物種和亞種咬傷後顯示出全身注毒液表現之患者。
Bothrofav Snake Venom Poisoning，Sanofi,Antibodies,Globulins,Immunoglobulins,Immunoproteins,Serum Globulins，BothroFav為含有F(ab')2之抗血清，其係用於治療由馬提尼克矛頭蝮蛇(Bothrops lanceolatus)引起之注毒液；Brown Snake Antivenom Snake Venom Poisoning，CSL Limited,Antibodies,Antitoxins,Biological Factors,Globulins,Immunoproteins,Peptides,Serum Globulins，Brown Snake Antivenom係從以棕蛇(東部擬眼鏡蛇(Pseudonaja textilis))毒液免疫化的馬之血漿製備。Brown Snake Antivenom被指示用於治療經擬眼鏡蛇屬之蛇咬後顯示出全身注毒液表現之患者。此屬包括東部擬眼鏡蛇、 杜吉擬眼鏡蛇(dugite)和西部擬眼鏡蛇(gwardar)(西部棕蛇)；Coralmyn Snake Venom Poisoning，Instituto Bioclon SA de CV,Toxins,Biological，Coralmyn為含有免疫球蛋白G(IgG)之片段F(ab')2和Fab的多價抗銀環蛇fabotherapetic；Serum Globulins，Crofab(BTG)含有綿羊的響尾蛇科免疫球蛋白片段作為活性成分。響尾蛇科多價免疫Fab(羊)為免疫球蛋白G(IgG)之毒液特異性Fab片段，其藉由結合及中和毒液毒素，促進其遠離靶的組織重新分佈及從體內排除來作用。
Death Adder Antivenom CSL LTD Snake Venom Poisoning，CSL Limited係從以致死毒蛇(死亡蝰蛇(Acanthophis antarcticus))之毒液免疫化的馬之血漿製備。Death Adder Antivenom被指示用於治療經致死毒蛇咬後顯示出全身注毒液表現之患者；Fav-Afrique，Sanofi,Globulins，FAV-Afrique為多價蛇抗毒液素，其係經由以來自10種不同蛇種之毒液將馬免疫化製作的，該10種不同蛇種係在非洲最危險的蛇種之中且屬於眼鏡蛇科及蝰蛇科族。只保留及純化F(ab')2片段。此血清能夠減少循環之毒液量，因而降低其毒性。Favirept(Sanofi Pasteur)為多價馬F(ab')抗毒液素，其被指示用於治療被中東之蛇咬：膨蝰屬(Bitis)、鋸鱗蝰屬(Echis)、眼鏡蛇屬(Naja)、角蛇屬(Cerastes)及鈍鼻蝰屬 (Macrovipera)；凍乾之Habu Antivenom係由KAKETSUKEN製造。凍乾之Habu Antivenom含有馬來源之飯匙倩(Trimeresurus flavoviridis)免疫球蛋白。凍乾之蝮蛇抗毒液素(KAKETSUKEN)為馬來源；多價Snake Antivenom CSL LTD多價Snake Antivenom含有下列蛇毒之抗體：棕伊澳蛇(Pseudechis australis)、虎蛇(Notechis scutatus)、東部擬眼鏡蛇、死亡蝰蛇、太攀蛇。該抗毒液素係從以這些蛇之毒液免疫化的馬之血漿製備。其被指示用於治療巴布亞紐幾內亞及澳洲所有州(除維多利亞州和塔斯馬尼亞洲以外)的患者；Sea Snake Antivenom(CSL Limited)。Sea Snake Antivenom係從、以海蛇(鉤鼻海蛇(Enhydrina schistosa))之毒液免疫化的馬之血漿製備。Sea Snake Antivenom被指示用於治療經海蛇咬後顯示出全身注毒液表現之患者；多價抗蛇毒血清，由Serum Institute of India Ltd製造，其為從高度免疫化之馬製備之對抗在印度最常碰到的四種毒蛇的多價抗蛇毒血清；Biological E.，由Biological E.Limited所製造，其為從馬之高度免疫血清取得之經胃蛋白酶分解、精製且濃縮的多價製劑。其被用來中和鋸鱗蝰(Echis carinatus)、印度眼鏡蛇(Naja naja)、青環蛇(Bangarus caeruleus)及山蝰(Vipera(Daboia)russelli)的毒液。
VINS Bioproducts Ltd製造抗血清，其含有蛇毒免疫 球蛋白(馬)作為活性成分。United Company for Biological Industries Ltd(Bio Egypt)製造之Snake Venom Vaccine被指示作為對抗蛇咬之預防性疫苗；Taipan Antivenom，由CSL LTD製造，其係從以太攀蛇(Oxyuranus scutellatus)之毒液免疫化之馬的血漿及類似製品製備；Tiger Snake Antivenom，由CSL LTD製造，其係從以虎蛇(Notechis scutatus)之毒液免疫化之馬的血漿製備。Tiger Snake Antivenom被指示用於治療被虎蛇、銅斑蛇或黑蛇咬後顯示出全身注毒液表現之患者；Vipera TAb含有極北蝰毒液免疫球蛋白作為活性成分。其為包含結合並中和極北蝰毒液組分(包括蛋白酶、脂肪酶和心臟毒素)，促進其遠離標的組織重新分佈且隨後從體內排除之特異性抗體片段的多價免疫fab(羊)；Viperfav(Sanofi)為多價馬F(ab')2免疫球蛋白抗毒液素，其被指示用於對抗歐洲蛇(蝰蛇種)防止中毒；Snake Antiserum(KAMADA)Antivipmyn，由Instituto Bioclon SA de CV製造，其含有蛇毒免疫球蛋白片段(馬)作為活性成分。其為含有免疫球蛋白G(IgG)高免疫球蛋白之片段F(ab')2的多價抗蛇fabotherapeutic。
具有藉由維偌帕地和甲基維偌帕地及彼等之組合增強之效力的特異性和副特異性無脊椎動物抗毒液素之列表：Box Jellyfish Antivenom CSL LTD Jellyfish，CSL Limited Box Jellyfish Antivenom係從以立方水母 (Chironex fleckeri)之毒液免疫化的羊血漿製備。Analatro(Instituto Bioclon SA de CV and Rare Disease Therapeutics Inc)含有红斑蛛屬毒液F(ab')2免疫球蛋白片段作為活性成分；Aracmyn Plus，由Instituto Bioclon SA de CV and Rare Disease Therapeutics Inc製造，其含有多價蜘蛛毒液F(ab')2免疫球蛋白作為活性成分；Funnel Web Spider Antivenom Poisoning，CSL Limited：Funnel Web Spider Antivenom為源自以悉尼漏斗網蜘蛛(Atrox robustus)免疫化之兔子血漿的純化免疫球蛋白(主要為免疫球蛋白G)；Redusmyn Instituto Bioclon SA de CV：Reclusmyn含有免疫F(ab')2抗毒液素；Red Back Spider Antivenom Poisoning，CSL Limited。Red Back Spider Antivenom係從以雌性紅背蜘蛛(Latrodectus hasselti)的毒液免疫化的馬之血漿製備；Stonefish Antivenom(CSL Limited)係從以石頭魚(Synanceio trachynis)的毒液免疫化的馬之血漿製備；Scorgen係由Bharat Biotech International Limited製造。Scorgen係由馬來源的蠍毒抗血清所組成。此抗血清含有純化、經酶精製且濃縮之特異性異源免疫球蛋白；Anascorp Instituto Bioclon SA de CV,Accredo Health Group Inc,Rare Disease Therapeutics Inc.。Anascorp含有刺蝎屬(Centruroides)免疫球蛋白片段(馬)； Anti-Scorpion Serum VACSERA Scorpion。Anti-Scorpion Serum為純化之多價蝎子抗血清；Scorpifav Scorpion，Scorpifav為多價馬F(ab')2抗毒液素。Scorpifav被指示用於對抗北非和中東蝎子(尾蝎(Androctonus)、金蝎(Leiurus)、鉗蝎(Buthus))的預防中毒；Scorpion venom antiserum Scorpion，VINS Bioproducts Ltd.。Scorpion venom antiserum含有蠍毒免疫球蛋白片段(馬)作為活性成分。蠍毒抗血清被指示用於治療蝎子咬傷；Scorpion Venom Vaccine Scorpion，United Company for Biological Industries Ltd(Bio Egypt)。Scorpion Venom Vaccine被指示作為對抗毒蠍螫傷之預防性疫苗；Scorpion Venoms Antitoxin，由United Company for Biological Industries Ltd(Bio Egypt)製造。Scorpion Venoms Antitoxin含有具有中和毒素之能力的對抗蠍毒之免疫球蛋白；Stop Itch Skin Rash，Valeant Pharmaceuticals Australasia Pty Ltd.。Stop Itch中之活性成分為木瓜蛋白酶，此為從木瓜(番木瓜(Carica papaya))之未成熟果實萃取的酶。木瓜蛋白酶藉由抑制感官傳輸和中和昆蟲毒液以二種方式作用來迅速舒緩和減輕與昆蟲咬傷和輕微的皮膚刺激有關之疼痛、瘙癢和腫脹；CSL Tick Antivenom Tick Antivenom協助中和全環 硬蜱(Ixodes holocyclus)毒液之作用。該抗毒液素係藉由將狗免疫化來製造，Tick Antivenom被指示用於治療顯示出蜱中毒造成癱瘓跡象的患者。
VI. 金屬蛋白酶抑制劑
於一態樣中，PLA2抑制劑(例如1H-蚓味-3-乙醛醯胺，諸如維偌帕地及/或甲基維偌帕地)之協同療法係與具有抗蛇毒金屬蛋白酶之抑制活性的小分子組合使用。
有用之“金屬蛋白酶抑制劑”包括，但不限於普啉司他、BB-94(馬立馬司他)、BB-2516(巴馬司他)、伏立諾他、希復欣敏、銀杏內酯。可用於本發明中之其他金屬蛋白酶抑制劑包括，但不限於TAPI-2、TAPI-1、EGTA、EDTA、磷酸阿米酮(phosphoramadon)、TAPI-O、木犀草素(Luteolin)、阿崙卓酸(alendronate)、坦諾司他、伊洛馬司他、普啉司他、萘莫司他、膠原蛋白酶抑制劑1、Ro-32-3555、乳糖醛酸(lactobionic acid)、鄰二氮菲(o-phenantroline)、大腸桿菌絲胺酸蛋白酶抑制劑(ecotin)、4-表-氯四環素(4-epi-chlortetracycline)、四環素、去氧羥四環素或具有額外、有益健康之抗微生物作用之相關抗生素、正-丹磺醯基-d-苯基丙胺酸、20[R]人參皂苷(ginsenoside)Rh2、pro-leu-gly-異羥肟酸(hydroxymate)、gm6001、放線醯胺素(actinonin)、arp-100、MMP9抑制劑I、MMP2抑制劑I、SB-3CT、四氫噻吩(DL)(Thiorphan)、4-表-去甲基氯四環素(4-epi-demeclocycline)、甲基丙烯酸 鋅、富納利酮(funalenone)、蛇毒金屬蛋白酶之天然衍生或合成的短肽抑制劑及其醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物和多晶型物及彼等之混合物。
出乎意料地，維偌帕地及/或甲基維偌帕地之不具有和具有某些金屬蛋白酶抑制劑的組合似乎證明有效地治療日本每種主要毒蛇、許多美國蝰蛇及來自世界各地之其他蛇咬。此外，共同投予維偌帕地及/或甲基維偌帕地聯同或不聯同新斯的明或吡啶斯的明及隨意之阿托品或甘洛酸鹽將有效地治療在美洲發現的每一種銀環蛇咬，此為具有深遠治療影響之發現，因其能夠立即治療危及生命之症狀，特別是在注毒液時透過受害者自行投服治療劑。
於一些實施態樣中，該MP抑制劑為下列實施例12(“HTS發現有用之西部菱背響尾蛇(代表新世界蝰蛇)毒液MP之抑制劑”)或實施例13(“實施例13 HTS發現對抗鋸鱗蝰(代表舊世界蝰蛇)之MP抑制劑”)中所描述之抑制劑。
VII. 絲胺酸蛋白酶抑制劑
於一態樣中，PLA2抑制劑(例如1H-蚓味-3-乙醛醯胺，諸如維偌帕地及/或甲基維偌帕地)之協同療法係與具有抗蛇毒絲胺酸蛋白酶之抑制活性的小分子組合使用。
有用之“絲胺酸蛋白酶抑制劑”包括，但不限於萘莫司他和加貝酯。
有用之絲胺酸蛋白酶抑制劑包括，但不限於萘莫司他抑肽酶(aprotinin)、抗凝血酶(AT)、α-1抗胰蛋白酶(α1-抗胰蛋白酶(A1AT))、AEBSF(4-(2-胺乙基)苯磺醯氟氫氯酸鹽)、PMSF(苯甲磺醯氟(phenylmethanesulfonylfluoride)或苯甲基磺醯氟(phenylmethylsulfonyl fluoride))、蛋白C抑制劑(PCI、SERPINA5)、蛋白Z依賴性蛋白酶抑制劑、花生四烯酸氟膦酸甲氧酯(MAFP)、髓細胞及紅血球性核終止階段特異性蛋白(MENT)、纖溶酶原活化子抑制劑-1(PAI-1)、纖溶酶原活化子抑制劑2(胎盤PAI)、蛋白酶連接蛋白-1(PN-1)、抗凝血酶Ⅲ膠原蛋白結合蛋白(colligin)、磷脂醯乙醇胺-結合蛋白、神經源性絲胺酸蛋白酶抑制劑(neuroserpin)、α2-抗胞漿素(α2-antiplasmin)、絲胺酸蛋白酶抑制劑3、鼠球蛋白(murinoglobin)I、蛇毒絲胺酸蛋白酶之天然來源或合成的短肽抑制劑、如美國專利申請文件第20090318534號中所描述之減少絲胺酸蛋白酶多核苷酸的轉錄或轉譯之核糖核酸酵素及小分子藥劑、美國專利申請文件第20140341881號中所描述或引用之絲胺酸蛋白酶抑制劑及彼等之類似物、衍生物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物、多晶型物及混合物。
VIII. 其他藥劑
A.乙醯膽鹼酯酶抑制劑
乙醯膽鹼(ACh)為在神經細胞之細胞質及非神經元組 織(諸如在頭部和頸部的黏膜表面發現者)中合成的神經遞質。當一個動作電位到達神經末梢時，囊泡將乙醯膽鹼釋入突觸中。一旦在突觸中，乙醯膽鹼擴散跨越突觸間隙並與突觸後乙醯膽鹼受體結合。乙醯膽鹼與其受體結合會觸發突觸後細胞去極化。當乙醯膽鹼被乙醯膽鹼酯酶水解成醋酸和膽鹼時，由受體介導之反應隨後終止。乙醯膽鹼酯酶(AchE；EC 3.1.1.7)為水解乙醯膽鹼之絲胺酸蛋白酶。用於乙醯膽鹼酯酶活性之分析已為人知(參見，例如Ellman et al.,Biochem.Pharmacol.,7,88-95,1961)。
乙醯膽鹼結合二種主要類型之受體，菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)及毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)。菸鹼乙醯膽鹼受體通常在某些神經元之質膜及神經肌肉接頭(其控制骨骼肌)之突觸後側找到。毒蕈鹼乙醯膽鹼受體通常在涉及副交感神經系統之器官中找到。神經毒性毒液之有害影響或非去極化神經肌肉阻斷劑(NNBA)之殘餘效果可藉由抑制神經肌肉接頭處之乙醯膽鹼酯酶來抵消。乙醯膽鹼酯酶藉由將Ach水解成醋酸和膽鹼來終止nAChR反應。抑制乙醯膽鹼酯酶活性來防止Ach水解是可能的，這會增加神經肌肉接頭中之有效ACh濃度並藉此改善α神經毒素及其他神經毒素，諸如β-神經毒素之效果或NNBA之殘餘效果。
在蛇毒中發現之神經毒素(諸如α-和β-神經毒素)與ACh競爭或阻斷ACh與菸鹼乙醯膽鹼受體結合。大多數由乙醯膽鹼調節之神經毒素造成的死亡係由骨骼肌麻痺引 起。這觸發呼吸衰竭及導致死亡，除非受害者接受治療。一般而言，這些神經毒素之作用機制為藉由降低可用於結合神經肌肉接頭之Ach的有效濃度來破壞nAChR之正常功能。此狀況之發生係由於神經毒素為nAChR之拮抗劑並與Ach競爭nAChR結合位點或損壞突觸本身，損害神經元釋出Ach的能力。毒液/神經毒素之生理反應的嚴重程度直接與神經毒素對nAChR之親和力或對負責釋出Ach之神經末梢的親和力或此二者相關。
有用之乙醯膽鹼酯酶抑制劑包括，但不限於阿伯農(ambenonium)；地美卡林(demarcarium)；多奈哌齊(donepezil)；騰喜龍(edrophonium)；加蘭他敏(galantamine)；石杉鹼A(huperzine A)；拉多替吉(ladostigil)；山萵苣苦素(lactucopicrin)；新斯的明；毒扁豆鹼；吡啶斯的明；利斯的明；他克林；磷醯硫膽鹼碘化物；及恩其明(ungeremine)。
有用之mAChR拮抗劑包括競爭性拮抗劑。該mAChR拮抗劑可為可逆之競爭性拮抗劑且較佳地，不跨越血腦屏障。較佳地，該mAChR拮抗劑係優先選擇mAChR，勝過nAChR，且具有4至6小時或更短的半衰期。有用之mAChR激動劑包括，但不限於甘洛酸鹽和阿托品，且較佳之乙醯膽鹼酯酶抑制劑-mAChR拮抗劑協同療法組合包括新斯的明和甘洛酸鹽或阿托品。可與金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑和絲胺酸蛋白酶抑制劑共同投予之輔助治療劑的示例性組合包括磷醯硫膽鹼碘化物、肟衍生之 AchE回復劑，諸如解磷定(pralidoxime)和mAChR抑制劑，例如阿托品或比哌立登(biperiden)。於一實施態樣中，該mAChR拮抗劑係選自由下列所組成之群組：阿托品、苯扎托品(benzatropine)、甘洛酸鹽、異丙托溴銨、美貝維林(mebeverine)、奧昔布寧(oxybutynin)、哌崙西平(pirenzepine)、東莨菪鹼(scopolamine)、比哌立登(biperiden)、噻托溴銨(tiotropium)和托平卡胺(tropicamide)。
B. NMDA受體拮抗劑
“NMDA受體拮抗劑”包括，但不限於地佐環平(dizocilpine)(MK801)、艾芬地爾(ifenprodil)、R025-6981、TCN-201、氯胺酮(ketamine)、氟乙醯胺(fluorofelbamate)、非爾胺酯(felbamate)、美金剛(memantine)、右美沙芬(dextromethorphan)、依利羅地(eliprodil)、塞福太(selfotel)、芋螺抑制肽-G(Conantokin-G)、芋螺抑制肽-R、aptigamel(CNS1102)、強啡肽A(dynorphin A)(1-13)、DQP 1105和NVP-AAM077。
C. 抗生素
有用之毒液抑制抗生素包括，但不限於地美環素、去氧羥四環素、強力黴素(Vibramycin)、米諾環素(Minocycline)、替加環素(Tigecycline)、土黴素(Oxytetracycline)、四環素、慶大霉素(Gentamicin)、卡那 黴素(Kanamycin)、新黴素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、妥布黴素(Tobramycin)、巴龍黴素(Paromomycin)、大觀黴素(Spectinomycin)、格爾德黴素(Geldanamycin)、除莠黴素(Herbimycin)、利福昔明(Rifaximin)、鏈黴素、厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亞胺培南(Imipenem)/西司他丁(Cilastatin)、美羅培南(Meropenem)、頭孢羥胺苄(Cefadroxil)、頭孢唑林(Cefazolin)、頭孢噻吩(Cephalothin)、頭孢胺苄(Cephalexin)、頭孢克洛(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、希復欣敏(Cefixime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢托侖(Cefditoren)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢他啶(Ceftazadime)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢洛林酯中間體(Ceftaroline fosamil)、頭孢托羅(Ceftobiprole)、替考拉寧(Teicoplanin)、萬古黴素(Vancomycin)、特拉萬星(Telavancin)、達托黴素(Daptomycin)、奧利萬星(Oritavancin)、WAP-8294A、阿奇黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、地紅黴素(Dirithromycin)、紅黴素(Erythromycin)、羅紅黴素(Roxithromycin)、泰利黴素(Telithromycin)、螺旋黴素(Spiramycin)、克林黴素 (Clindamycin)、林可黴素(Lincomycin)、胺曲南(Aztreonam)、呋喃唑酮(Furazolidone)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)、噁唑烷酮(Oxazolidonone)、利奈唑胺(Linezolid)、潑斯唑來(Posizolid)、雷得唑來(Radezolid)、泰地唑來(Torezolid)、阿莫西林(Amoxicillin)、胺苄西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青黴素(Carbenicillin)、鄰氯青黴素(Cloxacillin)、雙氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林(Methicillin)、奈夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(Piperacillin)、替莫西林(Temocillin)、替卡西林(Ticarcillin)、阿莫西林/克拉維酸(clavulanate)、胺苄西林(Ampicillin)/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、桿菌肽(Bacitracin)、黏桿菌素(Colistin)、多黏菌素B(Polymyxin B)、環丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酸(Nalidixic acid)、諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)、磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋醯(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺二甲氧嘧 啶(Sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺異噁唑(Sulfisoxazole)、複方新諾明(Trimethoprim)-磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、偶氮磺胺(Sulfonamidochrysoidine)、氯法齊明(Clofazimine)、捲曲黴素(Capreomycin)、環絲胺酸(Cycloserine)、乙胺丁醇(Ethambutol)、利福平(Rifampicin)、利福布丁(Rifabutin)、利福噴丁(Rifapentine)、胂凡納明(Arsphenamine)、氯黴素(Chloramphenicol)、磷黴素(Fosfomycin)、夫西地酸(Fusidic acid)、甲硝唑(Metronidazole)、莫匹羅星(Mupirocin)、平板黴素(Platensimycin)、奎奴普丁(Quinupristin)/達福普汀(Dalfopristin)、甲碸黴素(Thiamphenicol)、替加環素(Tigecycline)和替硝唑(Tinidazole)及彼等之組合。
特別有用之毒液抑制抗生素治療與蛇咬相關之微生物並作為毒液中和劑。該等抗生素之實例包括四環素、去氧羥四環素和地美環素。
D. 分佈增強劑
除了上述組分外，根據本發明之組成物和方法可藉由包含有效量之促進生物分佈的作用劑(諸如，例如利多卡因及/或布比卡因)來增強，該作用劑可包含在根據本發明之組成物中以增進該活性組分分佈在注射該組成物之組織中。
E. 擴散因子抑制劑
如Weiss,et al.,“αv Integrins in Angiogenesis and Cancer”,Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine(September 2011)中所解釋者，在血管新生期間，αv整合素過度表現在血管內皮細胞表面以促進新形成之血管的生長和存活。因此，藉由干擾配體結合來阻斷αv整合素功能可產生抗血管生成效果。雖然整合素胞外結構域調節配體結合特異性，該短胞質尾會透過募集和活化特異性激酶及信號傳導中間體來促進細胞內信號傳導途徑。這反過來可控制內皮細胞黏附、形態、遷移、侵入、增殖和存活。
本發明之治療方法和醫藥組成物可透過使用“擴散因子抑制劑”來抑制與蛇咬相關之血管生成。“擴散因子抑制劑”包含玻連蛋白受體α5β3之抑制劑，包括，但不限美國專利案第8,546,526號中所描述或引用之那些玻連蛋白受體α5β3抑制劑及Simone,et al.,“Chemical Antagonists of Plasminogen Activator Inhibitor-1：Mechanisms of Action and Therapeutic Potential in Vascular Disease”,J Mol Genet Med,Volume 8,Issue 3,1000125(2014)中所描述或引用之纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑-1(PAI-1；SERPINE1)的那些抑制劑、XR330、XR334、XR1853、XR5082、XR5967、XR1121、AR-H029953XX、纖溶拮抗劑氟芬那酸(flufenamic acid)之fendosalanthranalic酸衍生物、ANS、bis-ANS、1-十二烷基硫酸、XR-5118 CDE- 066、CDE-081、IMD-1622、Tiplaxtinin和TM5007。有用之擴散因子抑制劑亦包括天然衍生或合成之蛇毒擴散因子的短肽抑制劑及天然衍生或合成之非酶催化性、組織破壞性、心臟毒性、肌肉毒性、麻痺性或出血性毒素的短肽抑制劑。
IX 投予劑量和途徑
一般而言，本文所描述之醫藥組成物和治療性化合物的劑量和投予途徑係根據個體之大小和狀況、根據標準藥學實踐來測定。所使用之劑量水準可有很大的變化且可由熟習本技藝之技術人士輕易地測定。通常，使用毫克至高達克之量。
提供包含本文所描述之藥物、前藥或組合物(例如，當包含在根據本發明之組成物中時，維偌帕地或甲基維偌帕地、維偌帕地及其他抑制劑化合物之前藥)和鹽水之調配物。於一態樣中，該等調配物之pH值為生理pH(約7.4)或高至pH 8.5。該等調配物可經得起儲存且之後使用時該藥物、前藥或組合物仍可長期(例如在儲存期間)保持完整並在投予個人(例如成人、兒童或嬰兒)後轉化為維偌帕地，具有或不具有其他組分。於一些實施態樣中，該藥物、前藥或組合物係以乾粉或粉末(特別是凍乾粉末)形式儲存且該調配物係在投予前經由將該乾粉溶解在鹽水或其他稀釋劑中來產生。於一態樣中，提供調配物，例如包含約下列任一莫耳當量之母藥(例如維偌帕地)的藥物、前藥 或組合物的調配物：1μg/mL至0.01mg/mL、0.1mg/mL、1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、或200mg/mL或400mg/mL或600mg/mL或800mg/mL或1000mg/mL，其中該藥物、前藥或組合物之莫耳當量為可在完全轉化時導致指定之母藥量的藥物，前藥或組合物量。在本文中所描述之任何藥物、前藥或組合物的量(例如劑量)方面，亦考慮的為該母藥量所需之前藥的莫耳當量。亦提供單次大丸藥之調配物，例如高達約5mL、10mL或15mL中之任一者(例如該前藥之化學計量當量等於約1450mg至約1600mg之母藥，諸如維偌帕地)或可為例如丸劑、膠囊或口服酏劑之形式：100mg、250mg、500mg、1000mg，每天口服給藥投予一次、二次、三次之以取得10nm、50nm、100nm、200nm、500nm、1μM、10μM、100μM之血清濃度，而在非人類動物中，可在單一或分割之劑量中投服高達1、10、25、50、100、150mg/kg/天之劑量，但較佳為2至25mg/kg/天。
投予之劑量將根據已知因素，諸如該特定藥劑之藥效學特性及其投予模式和途徑；接受者之年齡、健康和體重；症狀之性質和程度、同時治療之種類、治療頻率和所需效果而有不同。平常，活性化合物之日劑量可為每公斤體重約0.1至500毫克。一般而言，在每天1至6次之分割劑量中，或以持續釋出之形式投予每天每公斤體重0.5至50(較佳為1至25)毫克之劑量能有效取得所需之結 果。根據患者之狀態，在由蛇咬或無脊椎動物咬傷或螫傷所引起之狀況的症狀或徵兆發作之前給予較低之劑量範圍或較高之劑量範圍(即，由臨床上測定或可能在醫院設備中藉由增加sPLA2水準來測定)，而當指示以侵略性干預來對抗提高之sPLA2水準時可給予較高之劑量。
一般而言，將投予動物sPLA2抑制劑從而使其接受治療有效量。傳統上，個別患者之治療有效量可經由投予逐漸增加劑量之活性化合物並觀察對患者的效果來測定，例如減少麻痺、組織損傷或抑制增加之sPLA2活性水準或減輕與蛇咬或無脊椎動物咬傷或蜇傷相關的其他症狀或徵兆。
一般而言，該化合物之投予方式和劑量應該要使動物血液中之sPLA2或其他抑制劑的濃度水準達到10至5000奈克/ml(較佳地，濃度為100至1000奈克/ml)。
該治療方案可由勝任之照護人員(主治醫生)決定從數小時延伸成一天至數週、至數月或數年。口服給藥及/或靜脈輸注對患者之方便性和耐受性節言為較佳者。藉由口服給藥時，每日投予一至四個口服劑量，每次為約0.01至25mg/kg體重，較佳之劑量為約0.1mg/kg至約10mg/kg。
X 劑型、醫藥調配物；投遞模式
該活性化合物(特別是包括1H-吲哚-3-乙醛醯胺化合物維偌帕地和甲基維偌帕地)之使用濃度可為調配物之0.1 至99.9重量百分比，或者在某些情況下，使用濃度可為調配物之0.01至99.9重量百分比。較佳地，該醫藥調配物為單位劑型。該單位劑型本身可為膠囊或片劑，或合適數量之任一劑型。在組成物之單位劑量中之活性化合物之量可有變化或可根據所涉及之特殊治療在約0.1至約1000毫克或更多量調節。
適合用於內部投予之組成物(劑型)的每單位含有約1毫克至約500毫克之活性化合物。，在這些醫藥組成物中該活性化合物通常之存在量為約0.5-95重量%(按該組成物之總重量計)。有用之醫藥組成物及其成分之比例的實例說明如下：
膠囊：膠囊可藉由在標準的二片式硬明膠膠囊中各填充50mg之粉狀活性化合物、175mg之乳糖、24mg之滑石及6mg之硬脂酸鎂來製備。
軟明膠膠囊：製備在大豆油中之活性化合物的混合物並藉由正排量泵注射入明膠中以形成軟明膠膠囊，其各含有50mg至500mg之活性化合物。將膠囊在石油醚中清洗並乾燥之。
片劑：片劑可藉由習知程序製備，從而使該劑量單位為50mg之活性化合物、6mg之硬脂酸鎂、70mg之微晶纖維素、11mg之玉米粉和225mg之乳糖。可施加適當之塗層以增加適口性或延遲吸收。
懸浮液：製備用於口服之水性懸浮液，從而使每5ml含有25mg之精細分割的活性化合物、200mg之羧甲基纖 維素鈉、5mg之苯甲酸鈉、1.0g之山梨醇溶液，U.S.P.及0.025mg之香草醛(vanillin)。
注射劑：適合藉由注射投予之胃腸道外組成物係經由將1.5重量%之活性化合物在10體積%之丙二醇和水中攪拌來製備。該溶液係藉由常用之技術滅菌。其他注射劑係從溶解在為生理pH 7.4之鹽水溶液中的粉末(尤其是凍乾粉末)製備。
鼻噴霧：製備水溶液，從而使每1ml含有10mg之活性化合物、1.8mg之對羥基苯甲酸甲酯、0.2mg之對羥基苯甲酸丙酯和10mg之甲基纖維素。將溶液分配在1-5ml之小瓶中。
氣霧劑調配物能夠分散成約0.5至約10微米之粒徑，並具有足夠之sPLA2抑制劑以在氣道表面上取得每升約10-10至10-2莫耳之抑制劑濃度。
在其中需要快速減輕患者的痛苦的情況中(諸如當分析顯示出sPLA2水準增加或在第一個器官衰竭後至多24小時)非經口投予(尤其是靜脈內投予)通常為較佳者。可在一整天中使用連續或間歇投予之0.01至200mg/kg/天的非經口劑量。在非經口投予方面，該化合物可在生理鹽水載劑(例如0.9%生理鹽水、0.45%生理鹽水，等)、右旋糖載劑(例如在水中之5%右旋糖)或鹽水和右旋糖載劑之組合物(在5%右旋糖中之0.9%生理鹽水)中投予且該載劑可能或可能不包含碳酸氫鈉4.2%-8.4%以使該用於胃腸外投予之溶液的pH值增加至>8.0。
非經口投予亦較佳藉由使用可用於實行本發明之化合物的經冷凍乾燥之凍乾組成物來實現。
根據本發明之組成物可組合在單一劑型中單獨投予患者或在一個以上之組成物中依序投予患者(以任何順序)。本發明組成物之劑型可包括經乾燥並可在田野中還原之固體組成物、用於注射或口服投予之溶液或可將該組成物納入混合物中或製備成個別組分，以在懷疑或確認注毒液之後依序給予。於某些實施態樣中，該組成物劑型為非經口劑型，其係經配製成藉由針或噴射(例如肌肉內、皮下)注射或用於立即或持續釋出之靜脈內輸液。其他劑型適於藉由顯微注射或單獨之貼劑或在壓力固定夾板下之貼劑投予、以丸劑、酏劑或溶液形式經由鼻內、口服投予、以凝膠形式經由頰、舌下投予、與具有或不具有額外性質(諸如抗生素和鎮痛活性)之藥學活性或惰性載體一起霧化及隨意地，在包含脂質體、膠束、聚合體、金屬和脂質奈米粒，等和滲透劑的囊泡中投遞以增進組織投遞。
劑量和測試產品-供應維偌帕地鈉(LY315920鈉)或甲基維偌帕地。投藥：以溶解在鹽水中(依需要具有適當之增溶劑)之凍乾粉末形式並藉由注射投予。每個小瓶中可含有10、50、100、250、500、750、1000、2000、5000mg之維偌帕地，從包裝計量適當部分加入溶液中。還原後，所有維偌帕地之劑量目標為使維偌帕地之血漿濃度為約100和1500ng/mL，較佳為約1000ng/mL。於本發明之較佳態樣中，維偌帕地血清濃度達到500ng/mL至約 1500ng/mL，較佳為約750ng/mL至約1250ng/mL且最大治療效果之最佳血清濃度為約1000ng/mL(1ng/mL)。其他PLA2抑制劑的濃度將有所不同，大部分均顯著高於維偌帕地，因為與維偌帕地相比較時其活性通常減低。在金屬蛋白酶抑制劑和絲胺酸蛋白酶的情況中，其血清濃度通常達到約500ng/mL至約500μg/mL。
投遞模式、投予之劑量和途徑預期將根據護理階段而改變。舉例說明，人類或非人類患者被蛇咬，藉由肌肉內注射投予醫藥上有效劑量之解毒劑組成物並在適當之設施尋求醫療護理，患者可在該設施接受為靜脈內注射形式、藥丸、海綿、重複注射、鼻噴霧劑或其他霧化劑形式投遞之具有或不具有解毒劑的抗毒液素或具有或不具有抗毒液素的解毒劑，以維持足夠之血液水準以持續抑制毒液，直到該患者穩定或確定不需要其他治療。
用於金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及絲胺酸蛋白酶抑制劑之示例性劑量範圍包括當分散、溶解或以醫藥上可接受之載體(賦形劑)稀釋時足以產生在下列範圍內之抑制劑濃度的抑制劑量：0.0001、0.001、0.01、0.01、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、430、440、450、460、470、480、490、500、525、550、575、600、 625、650、675、700、725至約750μM或高達800、850、900、950或1000μM。這些示例性劑量範圍亦適用於本文所描述之輔助治療劑。介於約100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、430、440、450、460、470、480、490至約500μM之劑量為較佳者。
於某些實施態樣中，本文所描述之治療活性劑係以糊劑或凝膠形式局部投予在咬傷或蜇傷的部位以中和沉積之毒液。於一些實施態樣中，第一治療劑係直接或近側投予在咬傷部位或受損之組織，而第二治療劑係藉由另一途徑共同投予(隨意地與作為輔助治療之傳統抗毒液素組合)。於一些實施態樣中，治療活性劑係代替抗毒液素投予以用於非致命或非肢體威脅之傷害(例如孤立性面癱或顱神經麻痺)。
於一些實施態樣中，本文所描述之抑制劑與另一分子(諸如生物相容及/或可生物降解之奈米顆粒)共軛結合。例如，抑制劑可與另一對抗複雜毒液之血液毒性效果的藥物組合並藉由防止纖維蛋白或其他凝血因子(單獨或組合，諸如混合物或結合物)之消耗來防止凝固病症。於一些實施態樣中，該解毒劑與抑制磷脂酶A2之草藥萃取物或其他化合物組合防止凝血病症及神經肌肉接頭處之突觸前神經元退化。於一些實施態樣中，該組合之解毒劑係與滲透增強劑組合。
用於本發明之方法和醫藥組成物中的治療活性劑可以多種方式投予。示例性投予途徑包括直接針頭注射、噴射或其他推進注射、靜脈內投予、直接施於咬傷部位和受影響之組織、吸入、鼻內投予和舌下、直腸、陰道、口服或眼部投予。用於製備該等劑型之方法為已知且為熟習本技藝之人士所清楚明白的；例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences(17th Ed.,Mack Pub.Co.,1985)。該欲投予之組成物將含有為醫藥上有效量之所選擇的化合物量以在生物系統中(包括根據本發明之患者或個體)用於治療用途。
一般而言，該金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及/或絲胺酸蛋白酶抑制劑和隨意之輔助治療劑係在鑑別經注毒液之個體/患者後儘快投予。若該個體/患者顯示出神經毒素注毒液之徵兆，立即投予一或多種上述活性成分。若尚未出現徵兆，隨意地延遲再次投藥直到觀察到最早之癱瘓徵兆(例如眼瞼遲滯)，或當有理由相信此個體已遭受有毒物種咬傷或蜇傷(例如該個體表現諸如疼痛、呼吸短促、出血、青紫之症狀)，或當該蛇被鑑別為已知之注入神經毒素的蛇時。根據個體之反應或為了在專業之醫療照顧(例如癱瘓之外觀或徵兆進展)之前防止症狀，可能指示隨著時間的推移多次投藥。例如，可每隔15分鐘至12小時或更長的時間投予PLA2抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑及/或絲胺酸蛋白酶抑制劑的1%-10%溶液，較佳為PLA2抑制劑和金屬蛋白酶抑制劑(及隨意之輔助治療劑(例如乙醯膽 鹼酯酶抑制劑及mAChR拮抗劑))。每天投予活性成分數次可能是必要的。
於一實施態樣中，實行本發明涉及使用包含作為活性成分之sPLA2抑制劑及有效量之作為螯合劑之增溶劑的醫藥組成物，該增溶劑較佳為例如至少一種選自下列群組之化合物：檸檬酸、依地酸(例如EDTA二鈉，其亦具有金屬蛋白酶抑制性質)、多聚磷酸及彼等之鹽，更佳為檸檬酸鈉。多聚磷酸和彼等之鹽類的實例為如Japanese standards of food additives，第六版中所描述之多聚磷酸鉀和Japanese standards of food additives，第六版或Japanese standards of cosmetic ingredients，第2版中所描述之多聚磷酸鈉。檸檬酸鈉可以無水檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物及檸檬酸三鈉五水合物之形式取得，但最方便且較佳為以檸檬酸三鈉二水合物(分子量294.10)之形式使用。
該增溶劑之量隨著，例如所包含之增溶劑之種類及抑制劑化合物之濃度而改變且可為該抑制劑化合物之量的約1%至約400%(w/w)，較佳為1至200%(w/w)，最佳為1至100%(w/w)。在使用檸檬酸鈉之醫藥組成物方面，該增溶劑之重量為該抑制劑化合物量的10%至60%(w/w)且最佳為25%至50%(w/w)。
較佳地，該醫藥組成物亦包含有效量之穩定劑。該穩定劑為至少一種選自固体糖和糖醇之醫藥上可接受之化合物，更佳為至少一種選自下列群組之化合物：甘露醇、木 糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麥芽糖。甘露醇為更佳之穩定劑成分。
該穩定劑之量隨著所包含之增溶劑的種類及sPLA2及/或其他抑制劑之濃度而改變且可為該抑制劑化合物之量的40%至500%(w/w)，較佳為50%至300%(w/w)，更佳為50至200%(w/w)，最佳為100%至200%(w/w)。
在不悖離本發明之目的和範圍下，可選擇性地在該製劑中添加有用於實行本發明之其他醫藥上可接受的添加劑。當製備根據本發明之注射溶液時，可在其中添加等張劑、無痛劑或其他添加劑。
較佳地，上述之醫藥組成物不含鹽，除了該活性成分、增溶劑和穩定劑外。
XI. 組成物
A. 組成物
包含至少一種選自由下列所組成之群組的抑制劑化合物及隨意之輔助治療劑的一或多種組成物亦可依上述(共同)投予以治療或減少被有毒節肢動物(諸如刺褐(Centuroides)屬蜇(木蠍)、芋螺和熱帶水母)注毒液後由神經毒素引起呼吸衰竭的可能性：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑和絲胺酸蛋白酶。於較佳之態樣中，上述之組成物包含至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)，其可在無絲胺酸蛋白酶抑制劑的存在下使用。
於一些實施態樣中，包含至少一種選自由下列所組成 之群組的抑制劑之組成物係直接投予在咬傷部位或受損之組織或接近咬傷的部位：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及絲胺酸蛋白酶抑制劑，而另一包含至少一種選自由下列所組成之群組的抑制劑之組成物係藉由或不藉由注射經由另一途徑投予：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及絲胺酸蛋白酶抑制劑，且甚至可在投予作為輔助治療之抗毒液素時或之後投予以縮短常規或重症住院治療期。於一些實施態樣中，投予包含至少一種選自由下列所組成之群組的抑制劑之一或多種組成物以代替抗毒液素來用於非致命或非肢體威脅之傷害(包括，但不限於孤立性面癱或顱神經麻痺)：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及絲胺酸蛋白酶抑制劑。於較佳之態樣中，該組成物包含至少一種PLA2抑制劑，更佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地。
i)凍乾組成物
較佳地，前一章節中所描述之醫藥組成物係經凍乾的。最佳地，該凍乾組成物係利用可用於實行本發明之化合物的塌陷溫度(collapse temperature)特性，藉由退火步驟製備。
例如，該凍乾之組成物含有為該組成物中之活性化合物量的約1至約200%(w/w)或更多之增溶劑。該增溶劑之比例可根據所使用之活性化合物和增溶劑而有所不同。當該增溶劑為EDTA二鈉(或其酸或其他鹽)時，較佳為使用約1%至約15%(w/w)之活性化合物量。穩定劑之特性和比 例可由熟習本技藝之人士輕易地測定。甘露醇最常作為本發明之凍乾組成物的穩定劑成分。
該凍乾之醫藥調配物可溶解在醫藥上可接受之載體(諸如無菌水，隨意地含有鹽水之無菌水及/或含有糖類之無菌水)中。例如，在靜脈內或肌肉內或皮下注射方面，本發明之組成物可以2mg/ml之濃度溶解在4%右旋糖/0.5%檸檬酸鈉水溶液中。
製造用於實行本發明之凍乾組成物的方法：
用於實行本發明之凍乾組成物係指藉由冷凍乾燥含有sPLA2抑制劑化合物(例如維偌帕地或甲基維偌帕地)的溶液來製備的製劑，其隨意地經受熱處理過程且在高度真空下乾燥以昇華水。該等凍乾製劑包括如上述之注射用的凍乾製劑。該凍乾製劑可藉由常規方法，包括托盤凍乾、噴霧凍乾及小瓶凍乾方法製造。小瓶凍乾對製備本發明之多劑量單位是有利的。
為了藉由本發明之過程取得活性化合物之溶液，將活性化合物、增溶劑和溶劑混合並攪拌直至混合物變澄清。較佳地，該溶劑為水性溶劑，諸如水、純水、注射用水、等張氯化鈉溶液或如日本藥典中所描述之葡萄糖注射液，更佳地，不含鹽之水性溶劑，諸如水、純水、注射用水或注射用葡萄糖溶液。
或者，用於從本發明之組成物形成溶液的合適溶劑為藉由美國藥典(1995，ISBN 0195-7996)中所描述者進一步示例的任一種可注射溶液，例如“無菌注射用水”、“葡萄 糖和氯化鈉注射液”、“葡萄糖注射液”、“甘露醇注射液”或“甘露醇氯化鈉注射液”。這些為本技藝所周知。
為了，例如藉由本發明之過程取得活性化合物之凍乾製劑，首先，在凍乾之前製備加工溶液。在凍乾之前的加工溶液為經由混合和攪拌該活性化合物、增溶劑和溶劑，較佳為維偌帕地、增溶劑、穩定劑和溶劑，直到混合物變得澄清所製備之溶液。在添加成分至溶劑的順序方面，先溶解增溶劑和穩定劑，再溶解該活性化合物為極佳之順序。較佳地，該溶劑為水性溶劑，諸如之前上文中所提出者及如日本藥典中所描述者，更佳者為不含鹽之水性溶劑，諸如水、純水、注射用水或葡萄糖注射液。凍乾前之活性化合物的加工溶液可含有，例如約0.5%至2%(w/w)之濃度。若需要時，該加工溶液在凍乾前可進行過濾。過濾方法包括，例如在注射製劑的情況中，在凍乾前先將該加工溶液進行滅菌過濾及/或超濾以在凍乾前從加工溶液排除微生物或其他污染物質。
若需要時，該加工溶液在凍乾前可先經過分佈過程。例如，在小瓶凍乾的情況中，該分佈過程包括在凍乾前，考慮sPLA2抑制劑化合物之濃度，將合適體積之加工溶液分佈在小瓶中以使小瓶產品攜帶需要量之sPLA2抑制劑化合物。
依下述進行典型之凍乾過程：較佳地，該凍乾組成物係藉由一系列加熱和冷卻過程來製備。用於製備凍乾組成物之過程包含下列順序步驟： (a)將包含sPLA2抑制劑(例如維偌帕地)、增溶劑和穩定劑之凍乾組成物成分溶解在水性溶劑中；(b)將步驟(a)之加工溶液冷卻至低於-33℃之溫度下；(c)將步驟(b)之產物加熱至高於-33℃之溫度；(d)將步驟(c)之產物冷卻至低於-33℃之溫度下；(e)在亞大氣壓的壓力下將步驟(d)之產物加熱至高於-13℃之溫度一段足夠將水從水性溶劑中除去的時間，以產生固體凍乾產品。
較佳地，步驟(a)係經由將下列成分溶解在水性溶劑中進行：sPLA2抑制劑及/或其他活性物質；選自檸檬酸、依地酸、多聚磷酸及彼等之鹽類的增溶劑，其量為該活性劑之酸當量的1至100%(w/w)；及選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麥芽糖之穩定劑，其量為該活性化合物之當量的約50至200%(w/w)。再者，(b)、(c)、(d)和(e)各步驟較佳進行至少一個半小時，且步驟(e)係在低於133Pa(1000毫托)之亞大氣壓的壓力下進行。凍乾過程中之較佳參數為，例如其中化合物(Vb)係藉由冷卻至-35℃至-45℃冷凍者。較佳地，該冷卻步驟進行超過2至4小時。下文中此過程稱為“初級冷凍過程”。若需要時，將在初級冷凍過程中取得之冷凍溶液再溫熱至-5℃至-25℃，較佳為溫熱至-10℃至-20℃。此溫熱步驟係在3小時之期間內進行，較佳為在5至10小時之期間內進行。此過程被稱為“熱處理過程”。
在熱處理過程中取得之組成物被再冷凍，較佳為在約-35℃至-45℃下。較佳地，該冷卻步驟係在2至4小時之期間內進行。此過程被稱為“再冷凍過程”。
將透過初級冷凍過程、熱處理過程和再冷凍過程所得到之組成物在高度真空下，根據熟習本技藝之人士已知的方法將水昇華進行乾燥。如此，取得本發明之凍乾製劑。若需要時，可進行其中該溫度和真空度不同的二步驟乾燥以完全除去水。下文中此過程稱為“乾燥過程”。若進行二步驟乾燥，這些過程被稱為“初級乾燥”過程和“二級乾燥”過程。凍乾過程除去最初存在的大部分水，但最終產品凍乾組成物可含有一些游離水。通常，該水含量可在0.5%至5.0%重量百分比之範圍內。更常地，該水含量可在0.8%至2.0%之範圍內。一旦製備好，可使用該凍乾粉末來製備鹽水溶液並配製成用於通過針頭注射或不用針頭推進(例如噴射注射器)。
吸入療法亦可能單獨使用或作為其他投予途徑之輔助。藉由吸入療法，可輕易地測定和使用減輕注毒液之臨床症狀所需之劑量。
根據本發明之醫藥組成物通常包括習知之醫藥載體或賦形劑且可另外包括其他醫療劑、載體、佐劑、添加劑，等。較佳地，該組成物為約本發明化合物之0.1%至約95%、約0.25%至約85%、約0.5%至約75%、約0.1%至約10%(按重量計)，其餘部分基本上由合適之醫藥賦形劑組成。
於某些實施態樣中，本發明之醫藥調配物係以液體、固體、半固體或凍乾粉末形式(例如配製成溶液並注射)、立即或持續釋出之調配物、片劑、膠囊、粉劑、栓劑、乳膏、油膏、洗劑、氣霧劑、貼劑或類似物投予，較佳為適合簡單投予精確劑量之單位劑型。在療法之當下階段中，為了使血清中之活性成分的濃度快速增加，較佳使用為非經口劑型之組成物(較佳地，以立即釋出形式經由肌肉內注射投予)。之後，為了維持血清中之活性成分的有效水準，可藉由投予之替代途徑投予組成物來維持劑量。
於某些實施態樣中，本發明之醫藥調配物係使用下列劑型投予：水包油乳劑、微乳劑或奈米乳劑、油包水乳劑、微乳劑或奈米乳劑、矽酮包水乳劑、微乳劑或奈米乳劑、液體、凝膠、油、糊劑、霜劑、洗劑、油膏、懸浮液、泡沫、噴霧或血清載體、懸浮液、含脂質體之調配物、傳遞體(transfersome)、彈性(可變形)囊泡、醇質體(ethosome)、侵襲結構(invasome)或含滲透促進劑之囊泡、保護膠，或者該調配物可包含貼劑、繃帶或包紮之組分，或其他用於透過皮膚或黏膜表面吸收之被動或主動系統。
透過皮膚或黏膜表面吸收之被動或主動系統可包括“皮膚滲透增強劑”，諸如烷基(N,N-二經取代之胺基烷酸酯)酯(諸如十二烷基2-(N,N-二甲胺基)丙酸酯(DDAIP))、水分散性酸聚合物(諸如聚丙烯酸聚合物)、卡波姆(carbomer)(例如Carbopol®或Carbopol940P®(B.F. Goodrich公司，Akron，俄亥俄州))、聚丙烯酸之共聚物(例如Pemulen®(B.F.Goodrich Co.)或Polycarbophil®(A.H.Robbins，Richmond，維吉尼亞州))；多醣膠(例如瓊脂膠、藻酸鹽、角叉菜膠樹膠、茄替膠(ghatti gum)、刺梧桐樹膠、卡塔亞膠(kadaya gum)、鼠李聚醣膠(rhamsan gum)、黃原膠及半乳甘露聚醣膠(例如瓜爾膠、角豆膠及刺槐豆膠))、纖維素衍生物(例如乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素)、二甲亞碸(DMSO)及二甲基乙醯胺(DMA)、2-吡咯啶酮、N,N-二乙基-間-甲苯醯胺(DEET)、1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮(Azone® Nelson Research)、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、硫代乙醇酸鈣、二氧戊環、環酮、烷基N,N-2-(二經取代之胺基)烷酸酯，包括十四烷基(N,N-二甲胺基)醋酸酯、十二烷基(N,N-二甲胺基)醋酸酯、癸基(N,N-二甲胺基)醋酸酯、辛基(N,N-二甲胺基)醋酸酯及十二烷基(N,N-二乙胺基)醋酸酯。一組較佳之皮膚滲透增強劑包括肉荳蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、二甲亞碸、癸基甲基亞碸、中鏈脂肪酸之二甲基丙胺酸醯胺、十二烷基2-(N,N-二甲胺基)丙酸酯及其鹽類(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸加成鹽)和無機鹽類(例如醋酸、苯甲酸、水楊酸、乙醇酸、琥珀酸、菸酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、撲酸(pamoic acid)、甲磺酸、環己胺基磺酸、苦味酸及乳酸加成鹽)。
於一些實施態樣中，本發明之醫藥組成物係藉由包含活性成分之貼劑投予，該活性成分含有設置在不可滲透之 背層和可移除之薄膜層之間的黏性基質。參見，例如美國專利申請文件第20140322284和20140335150號。
用於非經口投予之組成物
用於非經口投予(例如靜脈內、肌肉內、皮下或鞘內)之注射組成物通常含有在合適之標準i.v.溶液(諸如無菌生理鹽溶液)中的化合物。該組成物亦可被配製成在水性乳劑中的懸浮液。在注毒液之當下，該組成物可以裝填在用於立即投予之注射器或注射裝置中以最終組成物形式提供，或者，可以凍乾或與溶液(例如鹽水或其他溶液)混合之其他粉末提供並投予。
注射調配物可經由皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、顱內或經由輸注投予。用於注射溶液之賦形劑包括，但不限於緩衝液(例如檸檬酸鹽/檸檬酸)、酸化劑(如氫氯酸)、鹼化劑(例如氫氧化鈉)、防腐劑(例如苯酚)、共溶劑(例如聚乙二醇400)、張力調節劑(例如甘露醇)、穩定劑(例如表面活性劑、抗氧化劑、胺基酸)。活性成分可以單一或複數劑量注射形式(例如為筆的形式)投予。醫藥組成物可與用於施用之裝置一起提供，例如與注射器、注射筆或自動注射器一起提供。該等裝置可與醫藥組成物分開提供或預先充填醫藥組成物。注射裝置之實例包括肌肉內裝置，諸如EpiPen® Auto-Injector-Dey Pharma、DuoDote® Auto-Injector-Meridian Medical technologies corp、EVZIO® Auto-Injector-kaleo Inc.，皮下裝置，諸如Rasuvo-Medac(皮下)、Otrexup-Antares Pharma Inc.、Imitrex STATdose SYSTEM®及STATdose-GlaxoSmithKline、Mini-JectTM-Valeritas公司、Uniject®-Becton Dickson及噴射注射器，諸如Vitajet3-Bioject和Penjet-Penjet公司，等。
液體組成物可藉由將活性成分(約0.5重量%至約20重量%或更多)及隨意之藥物佐劑溶解或分散在載體(諸如，例如水性鹽水、水性右旋糖、甘油或乙醇)中以形成溶液或懸浮液來製備。為了在口服液體製劑中使用，該組成物可製備成溶液、懸浮液、乳劑或糖漿，以液體形式或適合在水或生理鹽水中水合之乾燥形式供應。
ii)口服形式
在口服方面，該等賦形劑包括藥物級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂，等。若需要時，該組成物亦可含有少量之無毒輔助物質，諸如潤濕劑、乳化劑或緩衝劑。
當該組成物係以用於口服投予之固體製劑形式使用時，該製劑可為片劑、顆粒、粉劑、膠囊，等。於一片劑調配物中，該組成物通常係與添加劑，例如賦形劑(諸如醣或纖維素製劑)、結合劑(諸如澱粉糊或甲基纖維素)、填充劑、崩散劑及其他通常用於製造醫療製劑之添加劑一起配製。
黏膜吸附增強劑
可注射、氣霧化及鼻內調配物可含有黏膜吸附增強劑，諸如DMSO、檸檬酸、檸檬酸鈉、丙二醇、甘油、L-抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、乙二胺四醋酸二鈉、苯扎氯銨、氫氧化鈉、二甲基甲醯胺、乙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、2-吡咯啶酮及彼等之混合物。其他黏膜吸附增強劑為本技藝所已知，包括那些描述於下列文獻中者：美國專利申請文件第20070026079和20060003989號；Constantino et al.,2008,BMC Neuroscience 9(Suppl 3)：S6；Sghirlanzoni et al.,“Efficacy of intranasal administration of neostigmine in myasthenic patients.”J Neural.239：165-9(1992)。用於眼部投予之調配物為本技藝中所周知且可含有鹽水或磷酸鹽緩衝之鹽水，隨意地具有防腐劑。
iii)鼻部投予及裝置
雖然口服及/或注射調配物為較佳者，本發明之可供選擇的有用調配物包括滴鼻劑、鼻噴霧劑、鼻粉末、機械或電子方式產生之氣霧劑、鼻凝膠或任何其他鼻內劑型。有用之鼻內藥物投遞裝置包括，但不限於吸入器和噴霧器。亦可使用MDI、混合型MDI/鼻噴霧劑或滴管和黏膜霧化裝置以及諸如那些用於電子香煙之裝置。用於透過鼻黏膜吸收之霧化作用可產生其直徑為約2-10微米之活性成分液滴。參見Mygind et al.,Rhinology 1978；16(2)：79-88。可使用Accuspray Nasal AtomizerTM、Mucosal Atomization DeviceTM、OptinoseTM及ViaNasa Electronic AtomizerTM。於其他實施態樣中，使用滴管或計量鼻噴霧器。亦可使用棉塞、海綿、吹入器或泵進行鼻內投遞。有關用於氣霧劑吸入藥物投遞之加壓裝置的信息亦提供於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(其以引用方式併入本文)，第95章“Aerosols”及第41章，“Drug Absorption,Action and Dispositio”中。可使用投予計量之劑量的裝置。於一些實施態樣中，該裝置投遞藥物之單一單位劑量。於一些實施態樣中，該裝置為可拋棄式的。於一些實施態樣中，該投遞裝置為可再填充的。隨意地，該投遞系統可為能夠提供單一計量劑量或1至5個計量劑量的可拋棄式裝置。
抑制劑和輔助療法之鼻內劑量範圍可為每一劑量含100微克至10克，通常為0.1mg至100mg，常為每劑量約1至50mg，且常常為每劑量1.5至12mg，而抑制劑和輔助療法可同時投予(例如從單一投遞裝置之二個隔室同時吸入投予)或以混合物之形式投予。藉由醫療和藥理文獻之指導來優化給藥和給藥間隔係在本技藝之一般技術人士的能力範圍內。
該一或多種活性成分可以霧化形式經由鼻內途徑，在具有標準的氧配管霧化室和氣霧劑面罩的管中投予。其亦可連續投予或在離散之劑量中投予。於一些情況中，該活性成分係在如1至10分鐘之短期間內間歇地投予或連續投予1至30分鐘，具有或不具有補充之氧氣、類固醇及/ 或腎上腺素。
於一實施態樣中，本發明提供含有氣霧劑噴霧調配物之鼻腔噴霧吸入器，該氣霧劑噴霧調配物包含一或多種選自由下列所組成之群組的組成物：金屬蛋白酶抑制劑、磷脂酶A2(PLA2)抑制劑和可能之絲胺酸蛋白酶抑制劑及醫藥上可接受之分散劑，其中該裝置係經計量以藉由形成含有能有效地治療注毒液之一或多種組成物之劑量的噴霧來分散氣霧劑調配物之量。該吸入器可包含，例如含有該一或多種組成物之有效劑量的容器、分配組件(例如主體和噴嘴)及隨意地，空氣來源，諸如投遞泵(其可為注射器)。參見，例如美國專利申請文件第20140364837號。
共同包裝
於一態樣中，提供用於治療注毒液之套組。本發明之套組可包含PLA2抑制劑與一或多種MP抑制劑、SP抑制劑及抗毒液素。套組中，可將多個藥劑包含在被包裝在一起之分開的容器中。
示例性實施態樣
於較佳之態樣中，本發明利用有效量之PLA2抑制劑(較佳地，1H-吲哚-3-乙醛醯胺，特別是維偌帕地、甲基維偌帕地或彼等之混合物)作為治療受注毒液之個體的唯一藥劑。出乎意料地，發現維偌帕地和甲基維偌帕地均顯示出強力抑制PLA2，且有時抑制金屬蛋白酶及/或絲胺酸蛋 白酶，並可單獨或在組合物中使用以在作為治療注毒液之藥劑時取得極佳的效果。於替代之實施態樣中，本發明可另外包含有效量之一或多種額外之藥劑，包括一或多種額外之PLA2抑制劑(如本文他處所描述者，當使用時常為卡莫司他或加貝酯)、一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如，較佳為新斯的明及/或阿托品)、一或多種金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他、萘莫司他或普啉司他)、一或多種絲胺酸蛋白酶抑制劑(例如萘莫司他)、至少一種擴散因子抑制劑及至少一種NMDA受體拮抗劑，等，包括利多卡因及/或布比卡因，其可以有效量包含在其中以增加投予該組成物之區域的血流，同時緩解疼痛以增加該藥劑在活動位點的生物分佈。於某些較佳之實施態樣中，係將小分子抑制劑(諸如維偌帕地及/或甲基維偌帕地)與抗毒液素組合以產生意料之外的用於注毒液之強效治療。
本發明提供治療方法、醫藥組成物、系統及套組，其使用至少一種選自由下列所組成之群組的活性組分(於一些情況中，至少二種活性組分且在其他情況中，不超過二種活性組分)，以治療受注毒液之個體：選擇性分泌型PLA2抑制劑(sPLA2或PLA2抑制劑，其亦可作為有效之金屬蛋白酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑及擴散因子抑制劑，較佳地，該治療係在注毒液時且常在注毒液後之數小時至少於約一小時之期間內進行(更常為在注毒液後 不超過約1至約20分鐘，更常為約1至約10分鐘)，該注毒液係由，例如蛇或無脊椎動物造成。於其他實施態樣中，特別是當一或多種上述化合物(較佳為小分子)與抗毒液素組合時，這些組成物可在注毒液後數小時投予，例如作為在醫院或其他患者護理設施內之蛇咬的第一線治療。於較佳之態樣中，本發明手用有效量之PLA2抑制劑(較佳地，1H-吲哚-3-乙醛醯胺，特別是維偌帕地、甲基維偌帕地或彼等之混合物)作為用於治療受注毒液之個體的唯一藥劑。
出乎意料地，現已發現維偌帕地和，最值得注意地，甲基維偌帕地均顯示出強力抑制蛇毒PLA2(但不抑制蜂毒PLA2)，且在某些情況中，抑制絲胺酸蛋白酶和金屬蛋白酶，因此可單獨或組合使用以在作為治療注毒液之藥劑時取得極佳的效果。於替代之實施態樣中，本發明可另外包含有效量之一或多種額外之藥劑，包括一或多種額外之PLA2抑制劑(如本文他處所描述者，當使用時，常為卡莫司他或加貝酯)、一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如，較佳為新斯的明、騰喜龍或吡啶斯的明連同阿托品或甘洛酸鹽)、一或多種金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他、普啉司他、坦諾司他、萘莫司他、巴馬司他及抗生素，諸如去氧羥四環素)、一或多種絲胺酸蛋白酶抑制劑(例如萘莫司他，其在一些毒液中亦具有金屬蛋白酶抑制效果)、至少一種擴散因子抑制劑及至少一種NMDA受體拮抗劑，等，包括利多卡因及/或布比卡因，其可以有效量包含在 其中以增加投予該組成物之區域的血流，以增加該藥劑在活動位點的生物分佈。
出乎意料地，發現單獨或與抗毒液素組合之維偌帕地具有特異於蛇毒之較以往所報導之任何第Ⅱ型sPLA2同種型為低的IC50-當與抗毒液素組合時可低至0.05nM(之前報導的低範圍為3-9nM)。
於一較佳之實施態樣中，將至少一種選自1H-吲哚-3-乙醛醯胺化合物，特別是維偌帕地及/或甲基維偌帕地，及隨意之卡莫司他(camostat)(N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯或卡莫司他(camostate))及/或加貝酯(乙基-對[6-胍基己甲醯氧基]-苯甲酸酯甲磺酸鹽)，較佳為至少維偌帕地之藥劑與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChI)(例如新斯的明、騰喜龍或吡啶斯的明，較佳地，其各自連同阿托品或甘洛酸鹽)共同投予以提供特別有效之全面性抗癱，其顯著之抗血液毒性活性係由維偌帕地及/或甲基維偌帕地、卡莫司他及/或加貝酯賦予。於某些較佳之實施態樣中，欲投予之組成物至少含有有效量之維偌帕地或甲基維偌帕地(其以維偌帕地之前藥形式在哺乳動物中被代謝成維偌帕地)。
於另一實施態樣中，維偌帕地及/或甲基維偌帕地(其隨意地與一或多種額外之PLA2抑制劑組合，但較佳為至少維偌帕地)係與至少一種金屬蛋白酶抑制劑(例如普啉司他、馬立馬司他或巴馬司他，較佳為普啉司他)及/或至少一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)(例如新斯的明及/或阿托 品)共同投予。於某些另外之較佳實施態樣中，一或多種金屬蛋白酶抑制劑及一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑均與維偌帕地及/或甲基維偌帕地包含在一起以降低經注毒液之個體將死亡或因注毒液引起之出血、凝血或癱瘓而造成永久衰弱的可能性。
值得注意的是，本發明之治療方法、醫藥組成物、系統和套組排除在治療經注毒液之個體時對抗毒液素的需要(至少在初期階段，例如緊接在被咬傷後到長達被咬傷後約24小時或更久)以允許經注毒液之個體前往醫院或其他病患護理設施以抗毒液劑或抗毒液素小分子之組合(常為維偌帕地/甲基維偌帕地)進行進一步診斷及/或治療。該抗毒液劑和抗毒液小分子之組合可與MMP抑制劑(諸如去氧羥四環素或馬立馬司他)一起投予。極令人意外地，單獨之維偌帕地及/或甲基維偌帕地在抑制許多有毒動物之注毒液效果上亦相當有效，該有毒動物包括蛇及可能之其他爬蟲類(例如蜥蜴)、兩棲動物(毒蛙)、蝎子、蜘蛛、昆蟲、腔腸動物(有毒水母)，等。極令人意外地，不具有及具有某些金屬蛋白酶抑制劑之維偌帕地及/或甲基維偌帕地的組合似乎證明能有效治療日本每種重要毒蛇之咬傷。此外，共同投予維偌帕地及/或甲基維偌帕地連同或不連同新斯的明或吡啶斯的明，及隨意之阿托品或甘洛酸鹽將有效地治療在美洲發現的每一種銀環蛇咬，此為具有深遠治療意義的發現，因為其能用於立即治療威脅生命的症狀，尤其是在注毒液時由受害者自行投予治療劑。於其他 實施態樣中，在其中該有毒動物係透過影響出血/凝血和癱瘓來產生作用的區域中，包含維偌帕地及/或甲基維偌帕地及隨意之另一PLA2抑制劑(例如卡馬司他及/或加貝酯，等)和一或多種之普啉司他、奇馬司他(chemostat)、巴馬司他和馬立馬司他及乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明及/或阿托品)的組成物在治療經注毒液之個體中特別有用。
極令人意外地，單獨之維偌帕地和甲基維偌帕地抑制多種毒液組分之活性，若非藉由迄今為止科學文獻中未描述之直接抑制非PLA2蛇毒酶的話，此暗示其具有下列二種角色的其中之一或二者：直接調控許多酶性和非酶性毒液組分之活性中的PLA2及由宿主介導之促進非酶性、組織破壞性毒素進入宿主細胞的作用。此外，維偌帕地和甲基維偌帕地具有抗發炎活性、降低血管滲透性及減少毒液擴散的能力，而小分子治療劑可擴散至毒液沉積部位。此令人驚訝之有益效果(由維偌帕地及其前藥，甲基維偌帕地直接抑制毒液)的組合使單獨之維偌帕地和甲基維偌帕地或彼等與其他治療劑及/或抗毒液素之組合成為用於蛇咬的多功能解毒劑的理想候選物。
重要的是，不像抗毒液素，本發明之組成物可擴散或滲透入神經系統組織、血液凝塊及/或在注毒液部位發現之壞死組織，從而在其中抗毒液素顯示出降低或微乎其微之影響的地方提供有效之療法。包含利多卡因及/或布比卡因可協助使該藥劑在一旦投予後更快速地到達其活動部 位，而可能緩解由咬傷造成之疼痛並防止使用任何非經口機制投遞藥物時所造成之疼痛及用於全身麻醉。
本發明之治療方法、醫藥組成物、系統及套組不僅可用於治療人類，亦能應用於獸醫中，諸如治療如本另外描述之家畜或伴侶動物。
本發明提供治療方法、醫藥組成物、系統及套組以，其使用至少一種選自由下列所組成之群組的活性組分(於一些情況中，至少二種活性組分且在其他情況中，不超過二種活性組分)，治療受注毒液之個體：選擇性分泌型PLA2抑制劑(sPLA2抑制劑或PLA2抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、一或多種乙醯膽鹼酯酶拮抗劑或與mAChR拮抗劑搭配之nAChR激動劑、NMDA受體拮抗劑及擴散因子抑制劑，較佳地，該治療係在注毒液時且常在注毒液後少於約一小時之期間內進行(更常為在注毒液後不超過約1至約20分鐘，更常為約1至約10分鐘)，該注毒液係由，例如蛇或無脊椎動物造成。於較佳之態樣中，本發明利用有效量之PLA2抑制劑(較佳地，1H-吲哚-3-乙醛醯胺，特別是維偌帕地、甲基維偌帕地或彼等之混合物)作為用於治療受注毒液之個體的唯一藥劑。出乎意料地，現已發現維偌帕地和甲基維偌帕地二者均顯示出強力抑制PLA2，且有時抑制金屬蛋白酶及/或絲胺酸蛋白酶，因而可單獨使用或組合使用以在作為藥劑來治療注毒液時取得極佳的效果。於替代之實施態樣中，本發明可另外包含有效量之一或多種額外之藥劑，包括一或 多種額外之PLA2抑制劑(如本文他處所描述者，當使用時，常為卡莫司他或加貝酯)、一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如，較佳為新斯的明及/或阿托品)、一或多種金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他、萘莫司他或普啉司他)、一或多種絲胺酸蛋白酶抑制劑(例如萘莫司他)、至少一種擴散因子抑制劑及至少一種NMDA受體拮抗劑，等，包括利多卡因及/或布比卡因，其可以有效量包含在其中以增加投予該組成物之區域的血流，同時緩解疼痛，以增加該藥劑在活動位點的生物分佈。於某些較佳之實施態樣中，係將小分子抑制劑，諸如維偌帕地及/或甲基維偌帕地與抗毒液素組合以產生出乎意料之用於注毒液的強效治療。
本發明提供治療方法、醫藥組成物、系統及套組，其使用至少一種選自由下列所組成之群組的活性組分(於一些情況中，至少二種活性組分且在其他情況中，不超過二種活性組分)，以治療受注毒液之個體：選擇性分泌型PLA2抑制劑(sPLA2或PLA2抑制劑，其亦可作為有效之金屬蛋白酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑及擴散因子抑制劑，較佳地，該治療係在注毒液時且時常在注毒液後之數小時至少於約一小時之期間內進行(更常為在注毒液後不超過約1至約20分鐘，更常為約1至約10分鐘)，該注毒液係由，例如蛇或無脊椎動物造成。於其他實施態 樣中，特別是當一或多種上述化合物(較佳為小分子)與抗毒液素結合時，這些組成物可在注毒液後數小時投予，例如作為醫院或其他患者護理設施內之蛇咬的第一線治療。
出乎意料地，現已發現維偌帕地和，最值得注意地，甲基維偌帕地均顯示出強力抑制蛇毒PLA2(但不抑制蜂毒PLA2)，且在某些情況中，抑制絲胺酸蛋白酶和金屬蛋白酶，因此可單獨或組合使用以在作為治療注毒液之藥劑時取得極佳的效果。於替代之實施態樣中，本發明可另外包含有效量之一或多種額外之藥劑，包括一或多種額外之PLA2抑制劑(如本文他處所描述者，當使用時，常為卡莫司他或加貝酯)、一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如，較佳為新斯的明、騰喜龍或吡啶斯的明連同阿托品或甘洛酸鹽)、一或多種金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他、普啉司他、坦諾司他、萘莫司他、巴馬司他及抗生素，諸如去氧羥四環素)、一或多種絲胺酸蛋白酶抑制劑(例如萘莫司他，其在一些毒液中亦具有金屬蛋白酶抑制效果)、至少一種擴散因子抑制劑及至少一種NMDA受體拮抗劑，等且包括利多卡因及/或布比卡因，其可以有效量包含在其中以增加投予該組成物之區域的血流，以增加該藥劑在活動位點的生物分佈。出乎意料地，單獨或與抗毒液素組合之維偌帕地被發現具有特異於蛇毒之較以往所報導之任何第II型sPLA2同種型為低的IC50-當與抗毒液素組合時可低至0.05nM(之前報導的低範圍為3-9nM)。
於一較佳之實施態樣中，將至少一種選自1H-吲哚-3- 乙醛醯胺化合物，特別是維偌帕地及/或甲基維偌帕地，及隨意之卡莫司他(camostat)(N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯或卡莫司他(camostate))及/或加貝酯(乙基-對[6-胍基己甲醯氧基]-苯甲酸酯甲磺酸鹽)，較佳為至少維偌帕地之藥劑與乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChI)(例如新斯的明、騰喜龍或吡啶斯的明，較佳地，其各自連同阿托品或甘洛酸鹽)共同投予以提供特別有效之全面性抗癱，其顯著之抗血液毒性活性係由維偌帕地及/或甲基維偌帕地、卡莫司他及/或加貝酯賦予。於某些較佳之實施態樣中，欲投予之組成物至少含有有效量之維偌帕地或甲基維偌帕地(其以維偌帕地之前藥形式在哺乳動物中經代謝成維偌帕地)。
於另一實施態樣中，維偌帕地及/或甲基維偌帕地(其隨意地與一或多種額外之PLA2抑制劑組合，但較佳為至少維偌帕地)係與至少一種金屬蛋白酶抑制劑(例如普啉司他、馬立馬司他或巴馬司他，較佳為普啉司他)及/或至少一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)(例如新斯的明及/或阿托品)共同投予。於某些另外之較佳實施態樣中，一或多種金屬蛋白酶抑制劑及一或多種乙醯膽鹼酯酶抑制劑均與維偌帕地及/或甲基維偌帕地包含在一起以降低被注毒液之個體將死亡或因注毒液引起之出血、凝血或癱瘓而造成永久衰弱的可能性。
值得注意的是，本發明之治療方法、醫藥組成物、系統和套組排除在治療經注毒液之個體時對抗毒液素的需要 (至少在初期階段，例如緊接在被咬傷後到長達被咬傷後約24小時或更久)以允許經注毒液之個體前往醫院或其他病患護理設施以抗毒液劑或抗毒液素小分子之組合(常為維偌帕地/甲基維偌帕地)進行進一步診斷及/或治療。該抗毒液劑和抗毒液小分子之組合可與MMP抑制劑(諸如去氧羥四環素或馬立馬司他)一起投予。極令人意外地，單獨之維偌帕地及/或甲基維偌帕地在抑制許多有毒動物之注毒液的效果上相當有效，該有毒動物包括蛇及可能之其他爬蟲類(例如蜥蜴)、兩棲動物(毒蛙)、蝎子、蜘蛛、昆蟲、腔腸動物(有毒水母)，等。極令人意外地，不具有及具有某些金屬蛋白酶抑制劑之維偌帕地及/或甲基維偌帕地的組合似乎證明能有效治療日本每種重要毒蛇之咬傷。此外，共同投予維偌帕地及/或甲基維偌帕地連同或不連同新斯的明或吡啶斯的明，及隨意之阿托品或甘洛酸鹽將有效地治療在美洲發現的每一種銀環蛇咬，此為具有深遠治療意義的發現，因為其能用於立即治療威脅生命的症狀，尤其是在注毒液時由受害者自行投予治療劑。於其他實施態樣中，在其中該有毒動物係透過影響出血/凝血和癱瘓來產生作用的區域中，包含維偌帕地及/或甲基維偌帕地及隨意之另一PLA2抑制劑(例如卡馬司他及/或加貝酯，等)和一或多種之普啉司他、奇馬司他、巴馬司他和馬立馬司他及乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如新斯的明及/或阿托品)的組成物在治療經注毒液之個體中特別有用。
極令人意外地，單獨之維偌帕地和甲基維偌帕地抑制 多種毒液組分之活性，若非藉由迄今為止科學文獻中未描述之直接抑制非PLA2蛇毒酶的話，此暗示其具有下列二種角色的其中之一或二者：直接調控許多酶性和非酶性毒液組分之活性中的PLA2及由宿主介導之促進非酶性、組織破壞性毒素進入宿主細胞的作用。此外，維偌帕地和甲基維偌帕地具有抗發炎活性、降低血管滲透性及減少毒液擴散的能力，而小分子治療劑可擴散至毒液沉積部位。此令人驚訝之有益效果(由維偌帕地及其前藥，甲基維偌帕地直接抑制毒液)的組合使單獨之維偌帕地和甲基維偌帕地或彼等與其他治療劑及/或抗毒液素之組合成為用於蛇咬的多功能解毒劑的理想候選物。
重要的是，不像抗毒液素，本發明之組成物可擴散或滲透入神經系統組織、血液凝塊及/或在注毒液部位發現之壞死組織，從而在其中抗毒液素顯示出降低或微乎其微之影響處提供有效之療法。包含利多卡因及/或布比卡因可協助使該藥劑在一旦投予後，更快速地到達其活動部位，而可能緩解由咬傷造成之疼痛並防止使用任何非經口機制投遞藥物時造成之疼痛及用於全身麻醉。
本發明之治療方法、醫藥組成物、系統及套組不僅可用於治療人類，亦能應用於獸醫中，諸如治療如本另外描述之家畜或伴侶動物。
本發明將進一步說明於下列非限制性實施例中。
實施例1：玻管內實驗
概述：初始實驗係使用二庚醯磷脂醯膽鹼之1,2-二硫代類似物進行且不將其優化來評估sPLA2活性，但產生令人意外的強勁結果，確認本發明者詳細描述之測試維偌帕地和甲基維偌帕地的想法。背景．磷脂酶A2(PLA2)催化磷脂質在sn-2位置水解從而產生游離脂肪酸和溶血磷脂質。咸信，花生四烯酸藉由PLA從膜磷脂釋出為細胞內控制類花生酸製造的關鍵步驟。蜂毒PLA2對照組為套組中以陽性對照組形式供應之蜂毒PLA2的100μg/ml溶液(Abcam套組目錄編號ab133089)。MP之受質為DQ明膠且分析係依照EnzChek明膠酶分析製造商之說明運行。初始實驗中並未優化毒液MMP活性，但實驗期間之反應率係由獨立簽約之實驗室進行。SP分析係使用Nα-苯甲醯-L-精胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素氫氯酸鹽進行。若儲存在-20℃時，這些套件依明確之說明儲存。除非另有規定，在我的實驗的情況中，僅使用購自Sigma或MiamiSerpentarium之粗、未分餾的凍乾毒液。盤設置：除非另有規定，依照製造商之指導方針(本文轉述)。數據分析：xcel，依照製造商之建議。準備MMP和SP分析並依PLA2分析之相同方式設置盤，除了受質和螢光團不同外。在MMP和SP分析的情況中，PBS為緩衝液並在495nm測量吸收。MP之受質為DQ明膠且分析係依照EnzChek明膠酶分析製造商之說明運行，除了該實驗係非常規地在37℃下運行，以估計人類體溫外且用於PLA2、MMP活性和SP活性之最初實驗未經篩選優化(例如：在 所有情況中使用極高之毒液劑量-10mg/ml，因為弦毒液之品質未知)。使用Nα-苯甲醯-L-精胺酸-7-醯胺基-4-甲基香豆素氫氯酸鹽(Sigma)進行SP分析。就毒液和受質優化、盤尺寸(384，而非96)、體積和溫度及其他因素，包括不同的操作者(例如緊接之下文中所描述者)而言，合約實驗室技術之細節與本發明者之初次實驗不同，依照首次試做實驗進行，隨後由合約實驗室延伸。
實施例2：小分子篩選及劑量-反應實驗
小分子篩選和劑量反應實驗係在Yale Center for Molecular Discovery中進行。當指示時所使用之儀器包含Tecan EVO(2)、Tecan Aquarius、Matrix PlateMatePlus(2)、Matrix PlateMate2X2液體輸送機器人及Titertek and Thermo Multidrop液體分配器(7)。PerkinElmer EnVision(3)及Tecan infinite M1000(2)盤式分析儀靈敏地測量96和384孔盤格式中之吸光度、螢光、螢光偏振及發光。GE InCell Analyzer 2200成像系統從分析盤取得多色螢光及透射光影像。在篩選之第一階段中所使用之試點收集係由本發明者選擇或從已知之化合物的集合庫中選擇，而在進行實驗時所選定之毒液的可用然產物包括：NCC、GenPlus、Pharmakon、生物活性脂質、蛋白酶抑制劑、採購之藥物及FDA核准之藥物庫。來自MicroSource Discovery Systems之GenPlus(NINDS Custom Collection)包含960化合物。已知生物活性化合物之獨特選擇可允許 同時評估數百種上市藥品及生化標準。Pharmakon 1600系列(MicroSource)包括全球使用之已知藥物或臨床試驗中研究的藥物。FDA核准藥物之Enzo 640化合物組具有每個代表物之已知的生物活性、安全性和生物可利用性。
使用在中心完善設立之方法，以類似方式決定每一分析之特徵。分析通常係在384孔微量滴定盤中進行。按照標準程序，在每個盤中加入3個樣品群；將接受化合物之二個對照群(在384孔盤中每一對照群為32孔)和一個測試群(320孔)。陽性對照(c+)孔將經處理以模擬來自活性小分子的結果。陰性對照(c-)孔將接受DMSO載劑(其中投予化合物)。使用來自複製之陽性和陰性對照孔的信號評估分析表現，具體地說，其對HTS之靈敏度和再現性，及適合性。統計值，Z'因子，在數學上代表二個對照群之間的信號分隔和分析區別具高概率之活性化合物與非活性化合物之能力(J-H Zhang,TDY Chung,KR Oldenburg,(1999),A simple statistical parameter for use in evaluation and validation of high throughput screening assays,J Biomol.Screen,4,67-73.)。Z'因子係使用公式Z'=1-[3(σc++σc-)/|μc+-μc-|]，從來自每一盤之陽性和陰性對照平均信號及其標準差計算。用於篩選單一化合物之強大分析的Z'因子一貫大於0.5。通常，具有高鑑別能力之HTS分析亦具有大於五之信號對背景比(陽性對照組除以陰性對照組之平均信號)且陽性和陰性對照組之變異係數(平均值調整之標準偏差)低於15%(Y Sui,Z Qu,(2007),Alternative statistical parameter for high-throughput screening assay quality assessment,J Biomol Screen,12,229-34)。
在各情況中，許多一般實驗參數係憑經驗評估，包括盤型、試劑稀釋、分裝方案、參考標準、光譜濾器組、檢測參數及二甲亞碸(DMSO)靈敏度。在通用方案中，使用Aquarius(Tecan)或PlateMatePlus(Matrix)液體操作機器人或Multidrop(TiterTek或Thermo)依序加入試劑以使384孔盤中之總孔體積為20μl。在Aquarius或PlateMatePlus上，使用具有套筒之384-頭針工具(V&P Sciencific,Inc.)加入來自化學庫之化合物，使最終濃度為約10μM/孔。以集成影像分析算法或CellProfiler腳本定量在盤式分析儀或成像系統上之信號。使用商業軟體及數據包ActvityBase(IDBS)分析初級篩選數據，以監控分析執行並根據分析信號決定閾值以鑑別顯示值得進一步表徵之顯著活性的化合物。由藥物化學家評估後，命中之化合物可以任意數量之格式排列在盤中以用於確認、偽影檢測、在哺乳動物細胞株中檢測或劑量-反應測試。如所指明者，繪製數據並擬合至模型，從而計算IC50或EC50值。
實施例3：sPLA2活性分析
進行毒液sPLA2、MP和SP之抑制劑的篩選。非故意地，使用未稀釋之10mg/mL的毒液儲存溶液來分析各種sPLA2、MP和SP之抑制劑。分析中之最終毒液濃度為 0.444mg/mL。出乎意料地，儘管對照孔中之受質過度消耗，數種抑制劑表現出明顯抑制受質消耗的能力。其中最值得注意的為即使存有濃度超過理想濃度10萬倍之毒液，維偌帕地和甲基維偌帕地仍顯示出有效。當檢視來自針對毒液儲存溶液運行的三個分析之數據時，另一出人意料之觀察為維偌帕地和甲基維偌帕地在幾個實例中顯示出可抑制數種毒液之MP和SP，暗示其可能為非常有價值之多功能解毒劑且為大量蛇和無脊椎動物毒液解毒劑的核心要素。
第1圖顯示在維偌帕地(100μM)或甲基維偌帕地(100μM)之存在下，PLA2活性之時程(以隨時間進展之吸光度測得)。儘管使用過量之毒液，維偌帕地和甲基維偌帕地抑制所有測試之蛇毒的PLA2活性。甲基維偌帕地可能在毒液中藉由酯酶轉化成維偌帕地，但不太能解釋該意料外之觀察到的甲基維偌帕地所顯示的抑制活性。
實施例4：MP活性分析
第2A & 2B圖顯示出當毒液(0.444mg/mL)與抑制劑組合時之金屬蛋白酶活性抑制作用。第2A圖顯示出當毒液(0.444mg/mL)與抑制劑(100μM)組合時金屬蛋白酶活性之時程效果。MP抑制劑巴馬司他和馬立馬司他最一貫地顯示出對大多數測試毒液之顯著抑制效果。NAC、DEDA和DBA亦顯示出不同的MP抑制水準。出乎意料地，維偌帕地顯示出抑制數種蛇毒之MP活性。第2B圖顯示出維偌 帕地顯示抑制山蝰、青環蛇、東部菱背響尾蛇之蛇毒MP。
據我們所知，先前未曾有維偌帕地對抗毒液MP之抑制活性的報告。這些發現表明其直接抑制MP、調控這些關鍵毒液組分之活性中的PLA2的角色或此二者。這表明單一藥劑或甚至二種藥物之組合可成功地治療數種重要、致命之蛇咬。
實施例5：SP活性分析
第3圖顯示來自其中使用實施例1中所描述之方法，使用高濃度之毒液(最終濃度0.444mg/mL)分析sPLA2、MP和SP活性的同一系列分析之數據。與玻管內之相同濃度(100μm)的馬立馬司他和巴馬司他相比較，維偌帕地和甲基維偌帕地即使在非常高之毒液濃度下仍對蛇毒絲胺酸蛋白酶施加意想不到之抑制作用。
實施例6：sPLA2活性分析
為了確認其中僅使用毒液儲存溶液來分析sPLA2之作用的早期實驗之結果，在經更適當優化之分析條件下，按照製造商的建議執行受質消耗及執行所選擇之PLA2抑制劑(諸如維偌帕地和達雷帕地)的系列稀釋。此分析與第1、2A和3圖中所描述之分析之間的進一步區別為那些分析係在25℃下運行。在稱為印度四大蛇：印度眼鏡蛇、青環蛇(和金環蛇)以及鋸鱗蝰和山蝰的所有蛇中均可見到 蛇毒PLA2受抑制。值得注意的是，蜂毒sPLA2活性並未被維偌帕地或達雷帕地所抑制。
第4圖顯示出維偌帕地可在玻管內抑制蛇毒PLA2，達雷帕地則不。令人驚訝地，蜂毒PLA2活性並未被維偌帕地或達雷帕地所抑制。當將維偌帕地和達雷帕地組合測試時(數據未顯示)二種藥劑之間並無明顯的協同效果。數據係對毒液對照組標準化。依實施例1執行分析，除了在藥物測試前優化該毒液活性。
第5A-5F圖顯示出維偌帕地和甲基維偌帕地抑制數種蛇毒之毒液中的PLA2活性。5A)眼鏡蛇(Naja)；5B)環蛇(金環蛇)；5C)蝰蛇(山蝰)；5D)鋸鱗蝰蛇(Echis)；5E)太攀蛇(Oxyuronus)；及5F)東方珊瑚蛇(Micrurus)。第5F圖顯示維偌帕地和甲基維偌帕地顯示出在高達1μm之濃度下不太抑制蜂毒SPLA2，而在高達100μm之濃度下只有適度抑制之效果。毒液係從Sigma和Miami Serpentarium取得。
實施例7：維偌帕地防護小鼠中之珊斑眼鏡蛇毒
此實例顯示出投予維偌帕地(4mg/kg)可保護被珊斑眼鏡蛇注毒液(4mg/kg)之小鼠。
小鼠接受SC注射約4倍於預期之LD50的珊斑眼鏡蛇毒(0.1mg珊斑眼鏡蛇毒/動物，劑量約為~4mg/kg)。在注射毒液之前，在投予毒液前~10-15分鐘，動物經由SC途徑接受500μl(總劑量為0.1mg維偌帕地)或500μl之 載體(假治療)以達到4mg/kg維偌帕地之計算濃度。藉由吸入CO2來處死存活之動物。
結果：第6A圖顯示出在經注入各種濃度(通常為4mg/kg)之珊斑眼鏡蛇毒的小鼠中的維偌帕地效果，僅以維偌帕地治療一次(4mg/kg sc)即可在高劑量注毒液後提高生存率。
第6B圖總結來自所有組之數據。相較於維偌帕地治療組之1140分鐘，5組經假治療注毒液的小鼠中有5組(100%)在平均63分鐘時死亡。未經治療之小鼠顯示出神經毒性和血液毒性效果，而治療組中死亡的三隻小鼠中只有一隻在驗屍時顯示出任何出血併發症的跡象。
第6圖顯示來自試驗性研究之結果，在該試驗性研究中，在注射4mg/kg SC高劑量(約為已發表之SC投藥的LD50之4倍)之還原的珊斑眼鏡蛇毒前10分鐘，以4mg/kg SC維偌帕地或假治療(維偌帕地載體)預先治療小鼠。
第6A圖顯示5組經注射4mg/kg SC珊斑眼鏡蛇毒的小鼠命運中有5組(100%)迅速死亡並具有先前描述之麻痺和出血併發症。5組在注射毒液前幾分鐘以維偌帕地(4mg/kg)預治療的小鼠中無一組(0%)在8小時內死亡。只有一組顯示出血的任何證據，但這明顯少於對照組(在840分鐘死亡)。例如，該小鼠沒有口咽部血液。剩餘之小鼠顯示出死亡時沒有凝血功能障礙或出血的證據(2/5)。二隻小鼠在30小時仍保持存活，在投予毒液後24小時和30 小時之間有一隻具有明顯改善之下垂症，而另一隻具有持續性之下垂症。第6B圖為顯示第6A圖中所描述之數據的Kaplan-Meier繪圖。
此意味維偌帕地可為用於一或多種醫學上重要的蛇毒之單劑解毒劑並同時減輕蛇毒之神經毒性和血液毒性組分。
此為單劑量、單劑藥物完全且同時扭轉存活動物中之血液毒性和神經毒性的臨床效果的第一個證明。在非常接近24小時的時候死亡，具有弛緩性麻痺但沒有明顯的毒液凝血障礙作用的2隻小鼠中，維偌帕地之效果在約24小時(1440分鐘)後逐漸消失。一隻經治療的小鼠在注毒液後8小時死亡且具有一些出血跡象，但肺部則無。對照組小鼠在非常接近平均為期63分鐘時死亡(與經維偌帕地治療的小鼠相比較p<0.0001)。二隻老鼠存活30小時，均具有持續、但減輕之眼瞼下垂。此實例中小鼠僅接受治療一次。在一些治療方案中係考慮投予一次以上之PLA2抑制劑(例如維偌帕地)及/或在維偌帕地治療後可進行其他藥劑之輔助治療。
實施例8第7圖：基於維偌帕地之療法能防護由響尾蛇注毒液造成之死亡
如第7圖所示，維偌帕地及甲基維偌帕地為毒蛇注毒液之藥學療法成功的基礎。7A.被共同注射魔羯響尾蛇毒和單劑量維偌帕地之小鼠活得比被注射單獨之毒液的對照 組久(單獨之毒液SQ N=4；毒液+維偌帕地SQ N=4)。7B.在注毒液之前被餵食甲基維偌帕地+隨意來源之馬立馬司他之小鼠活得比被注射單獨之毒液的對照組久(單獨之毒液SQ N=4；毒液+PO維偌帕地/馬立馬司他N=4)。7C.被共同注射毒液和單劑量之維偌帕地+馬立馬司他/巴馬司他之混合物的小鼠活得比對照組久(單獨之毒液SQ N=3；毒液+維偌帕地/MMP抑制劑混合物N=3)。7D.被餵食隨意來源之經甲基維偌帕地和普啉司他處理之餅乾的小鼠在餅乾被放置在籠子裡且每隻小鼠均被直接觀察到已被餵食至少一次指定之餅乾後3小時可受到保護免於由皮下注射西部菱斑響尾蛇毒所導致之死亡(每組N=4)。
實施例9(第8圖)：維偌帕地保護小鼠免於由山蝰(又名圓斑蝰(aka Dabioa russelli))毒液造成之死亡。
山蝰，亦稱為圓斑蝰為印度之主要殺手且名列“4大蛇”之中。血液和神經系統的禍殃普遍具有高度變化之出血和麻痺表現，導致神經、腎臟和肢體威脅性禍殃。如第8圖中所示，在投予山蝰毒液之致死劑量前約60至90分鐘，經由皮下投予維偌帕地接受預治療之老鼠活得比對照組久(每組N=3)。所有小鼠在注射部位具有局部血腫，但對照組之死亡似乎完全是因為癱瘓。
實施例10(第9圖)：維偌帕地可在小鼠體內防護極北蝰毒液
如第9圖所示經注射致命劑量之極北蝰毒液的小鼠在投予毒液之同時或之後經由皮下途徑投予維偌帕地來進行治療時，可活得較久或可受到完全保護免於死亡。所有在投予毒液後以IV維偌帕地治療的小鼠存活24小時。極北蝰為全球分佈最廣之毒蛇，範圍橫跨歐洲和歐亞大陸，最北達到北極圈。其製造血液和神經毒素，對兒童、寵物和大型動物(諸如馬)特別危險。9A在皮下空間同時注射毒液和維偌帕地之小鼠活得比對照組久(毒液+賦形劑)每組N=7。9B在SC投予維偌帕地前不久注射致死劑量之毒液的小鼠活得比對照組久(每組N=7)。那些注射單獨之維偌帕地者未顯示出毒性跡象(N=2)。9C投予毒液後，在側尾靜脈中SC或IV投予維偌帕地可導致明顯的生存利益，5隻經IV治療之動物中有5隻存活24小時，儘管是在“邋遢”的狀態。5隻經SC維偌帕地治療之小鼠中有5隻活得較僅以賦形劑治療之對照組久(N=5)。
實施例11：抗毒液素和維偌帕地之組合
此實驗之目的係測定維偌帕地和抗毒液素CroFab(響尾蛇科多價免疫Fab(羊)蛇抗毒液素；BTG Plc.)如何交互作用以阻斷關鍵毒液組分PLA2。使用實施例2中所描述之分析，測定單獨之CroFab、單獨之維偌帕地及維偌帕地與CroFab組合之IC50%。無法預測該二種組成物是否會互相干擾或具有加成效果。令人驚訝地，觀察到協同作用。
BLISS獨立計算(使用Cokol et at.(2011)Systematic exploration of synergistic drug pairs.Molecular System Biology.7：544中研發之回歸方法進行分析)。第一個等式中的主量為“β”。β值小於1表示協同作用，而β值大於1表示拮抗作用。分析結果如下。“p值”為β值之顯著性水準。顯示維偌帕地和多價響尾蛇毒蛋白(crotaline)抗毒液素aka“CroFab”之間的協同作用之β值(在括號中)為：銅頭蝮(0.86)西部菱背響尾蛇(0.848)東部菱背響尾蛇(0.855)及死亡蝰蛇(與眼鏡蛇相關之澳洲眼鏡蛇科)(0.725)。這四個實例中的每個實例p值<0.0001。此實驗之IC50記錄在下列表1中。
然後進行上述實驗步驟以用於下列表2中所選定之單獨的MMP抑制劑及與單獨之CroFab和與維偌帕地組合。表2說明不同抑制劑與抗毒液素組合之效果。
在此實例中，找出CroFab®抑制50%蛇毒MP活性之CroFab®濃度，然後加入另外之抑制劑以測定是否有效地中和剩餘之MP活性。該組合物之數據顯示於下。當添加維偌帕地(1μM)時，如此做係為了以中和背景PLA2活性。根據普啉司他、馬立馬司他及巴馬司他中和蛇毒MP(如表1之實驗中所測定者)之能力來選擇它們。包含短尾蝮蛇以檢視在無指足用於特定蛇之抗毒液素的情況中是否可經由添加一或多種小分子抑制劑來使其更有效。
實施例12
依照上述實施例2中所採用之方法以產生維偌帕地、甲基維偌帕地(用於抑制PLA2)及普啉司他、馬立馬司他、巴馬司他、伏立諾他、加貝酯和萘莫司他(用於抑制金屬蛋白酶)對第15-20圖中之表3-8和第10-14圖中所列的各 種毒液之IC50值。這些實驗之結果列成表格並呈現在表格和圖中。結果證明在許多情況下，維偌帕地和甲基維偌帕地抑制PLA2的IC50值為10-7、10-8及10-9，偶爾低至1011。普啉司他、馬立馬司他及巴馬司他抑制金屬蛋白酶的IC50值亦是如此。如所指出者，伏立諾他、加貝酯和萘莫司他較無效，IC50值大致在微莫耳範圍內。
實施例13 使用HTS發現西部菱背響尾蛇(代表新世界毒蛇)毒液MP之有用抑制劑
依實施例2之描述進行高通量篩選(HTS)以識別可用於與維偌帕地或甲基維偌帕地組合以治療被西部菱背響尾蛇及其他新世界毒蛇注毒液的西部菱背響尾蛇毒MP的抑制劑。結果係以MP活性降低百分比(%)表示。篩選三藥劑包括FDA核准之藥物、生物活性脂質及蛋白酶抑制劑庫(YCMD庫：GenPlus、FDA核准之藥物、NCC、Pharmakon 1600、生物活性脂質及蛋白酶庫)。下列藥劑抑制至少1% MP活性。出乎意料地，加貝酯可抑制MP。加貝酯為已經核准之市售藥物，其對發炎途徑具廣泛效果且為一種絲胺酸蛋白酶抑制劑。SP抑制劑未被預料到亦能抑制鋅蛋白酶(像MMP族)。CGS 27023具有>95%效果。放線醯胺素(actinonin)具有92%效果，可被視為在急性情況下是有用的。伏立諾他具有值得注意之42%效果。阿斯巴甜具有6.31%效果，而其他人工甜味劑可作為局部抑制劑，同時用來改善維偌帕地和甲基維偌帕地之味道 (其有些微苦味，且當維偌帕地與酸氫鹽和10%右旋糖混合時有鹹味(本發明者之觀察))。
實施例14 使用HTS發現對抗鋸鱗蝰(代表舊世界毒蛇)之MMP抑制劑
依實施例2之描述進行高通量篩選(HTS)以識別可用於與維偌帕地或甲基維偌帕地組合之鋸鱗蝰毒液MP的抑制劑，以治療由鋸鱗蝰及其他舊世界毒蛇引起之注毒液。高通量篩選包括FDA核准之藥物、生物活性脂質及蛋白酶抑制劑庫(YCMD庫：GenPlus、FDA核准之藥物、NCC、Pharmakon 1600、生物活性脂質及蛋白酶庫)：具有67%效果。希復欣敏及其他頭孢菌素類具有令人驚訝之對抗鋸鱗蝰MMP的強力效果並可用於防止注毒液作用、感染和發炎，尤其是與維偌帕地或甲基維偌帕地及彼等之組合物組合時：具有28%效果。當鋸鱗蝰為當地時，去甲腎上腺素及其他已知之可用於帕金森氏症的交感神經和多巴胺能藥物出人意料地有用，FDA核准且容易取得。具有28%效果且為FDA核准之絲胺酸蛋白酶抑制劑，萘莫司他具有出人意料之對抗太攀蛇毒絲胺酸蛋白酶的活性且結構上類似於加貝酯(其顯示23%效果)。阿斯巴甜具有6%效果(與在西部菱背響尾蛇中所見到者類似)且可包含在基於維偌帕地之療法的口服調配物中以改善味道(本發明者之觀察)。注射基於維偌帕地之療法連同布比卡因(bupvicaine)>10%效果可減輕注射之疼痛並麻痺淋巴肌肉 以減緩毒液擴散。
實施例15 利用珊斑眼鏡蛇毒，使用HTS發現眼鏡蛇科PLA2抑制劑
依實施例1之描述進行高通量篩選(HTS)以識別可用於與維偌帕地或甲基維偌帕地組合以治療經眼鏡蛇科注毒液的珊斑眼鏡蛇毒PLA2之抑制劑。(YCMD庫：GenPlus、FDA核准之藥物、NCC、Pharmakon 1600、生物活性脂質及蛋白酶庫)：神經醯胺(Ceramine)具有43%效果(%抑制)。其他被發現有用的藥劑及蘇拉明(suramine)和彼等與維偌帕地、甲基維偌帕地、B維生素、抗生素indoxam，等組合之其他混合物及組成物記錄於下文中，其中有些亦具有有用之MMP及SP抑制性質。蘇拉明，抗寄生蟲21%效果、利多卡因11%、托平卡胺(tropicamide)>15%及阿托品>20%效果可組合在基於維偌帕地之治療策略的經非經口、口服、鼻和眼調配物中，***特別是與新斯的明、利斯的明及毒扁豆鹼(physostigmine)(其對眼鏡蛇科sPLA2均具有15%至20%之抑制效果)組合時具有巨大用途和效果來另外中和突觸後蛇毒α-毒素引起的衰弱***。
實施例16：口服投予之與一或多種MMP抑制劑組合的甲基維偌帕地防護小鼠體內之西部菱背響尾蛇毒液-不再使用-實施例移至實施例8中第7D圖西部菱背響尾蛇章節
實施例17：調配物實例-劑量和劑型
A. 示例性注射調配物
本發明之示例性注射調配物包括下列者(賦形劑如美國專利申請文件第20120232031號中所說明者)：1.包含下列群組之水性注射溶液：在水中之10% β-羥丙基環糊精(BHPC)的PLA2抑制劑；2.包含下列群組之水性注射溶液：PLA2抑制劑(1.0g)、乙醇(0.5mL)、抗壞血酸(0.5g)、氯丁醇(0.1mL)、透明質酸鈉(10g)及氯化鈉(0.9%)(適量以達到100mL)；3.包含下列群組之水性注射溶液：PLA2抑制劑(2.0g)、聚(乳酸酸)(PLA)(1.0g)、檸檬酸鈉(1mL)、林格氏液(適量以達到100mL)；4.包含下列群組之水性注射溶液：PLA2抑制劑(1.5g)、乳酸和乙醇酸之共聚物(PLGA)(1.5g)、達到2%所需之適量的苯甲醇、維生素E 1mL、玉米油(適量以達到100mL)；及5.包含下列群組之水性注射溶液：PLA2抑制劑(2.5g)、乳酸和乙醇酸之共聚物(PLGA)(1.5g)、達到2%所需之適量的苯甲醇、維生素E 1mL、玉米油(適量以達到100mL)。
B.鼻噴霧吸入劑
示例性鼻噴霧吸入劑含有氣霧劑噴霧調配物，其包 含：(a)金屬蛋白酶抑制劑，諸如巴馬司他或絲胺酸蛋白酶抑制劑；(b)磷脂酶A2(PLA2)抑制劑，例如，選自由下列所組成之群組：艾非帕地、Lilly 315920(維偌帕地)、LY311727、BMS 181162、YM 26567、維利比林、SB 203347、重組之PAF-AH、達雷帕地，等及包含至少一種選自下列群組之磷脂質的組成物：磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯肌醇(PI)和磷脂醯甘油(PG)及彼等之混合物，其係經連接(經共軛結合)至少一種選自由下列所組成之群組的化合物：羧甲基纖維素(CMPE、CMC-Peor CME)、透明質酸(HYPE、HyPE及Hyal-PE)、肝素(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa-PE)、硫酸軟骨素A(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、聚明膠肽(尿素交聯明膠(haemaccel))(HemPE、HEMPE)、羥乙基澱粉(HesPE、HESPE)及彼等之混合物；及(d)藥學上可接受之分散劑；其中該鼻噴霧吸入劑係經計量以藉由形成含有能有效治療注毒液之金屬蛋白酶抑制劑或絲胺酸蛋白酶抑制劑和磷脂酶A2(PLA2)抑制劑的劑量之噴霧以分散氣霧劑調配物的量。
一種能有效治療注毒液之金屬蛋白酶抑制劑和磷脂酶A2(PLA2)抑制劑的示例性劑量包括約0.01、0.1、1、10、100和1000mg之金屬蛋白酶抑制劑及磷脂酶A2(PLA2)抑 制劑，或為分散、溶解或稀釋在醫藥上可接受之載體(賦形劑)中以產生下列抑制劑濃度之介於約0.001、0.01、0.1、1、10、20、30、40、50、60、70、80、90至約100g之間的各金屬蛋白酶抑制劑及PLA2抑制劑之量：0.0001、0.001、0.01、0.01、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、430、440、450、460、470、480、490、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725至約750μM或高達800、850、900、950或1000μM。
實施例18：對蛇咬之反應
已知或懷疑遭蛇咬之個體沒有或很少(若有的話)顯現出早期虛弱徵兆，或者在某些情況中會顯現出下列早期虛弱徵兆：眼瞼遲滯或其他延髓麻痺形式、咬傷部位疼痛或出血，而蛇之有毒或無毒性質為已知或未知。同伴、醫生或患者管理者經由鼻內、口服投予或較佳地，藉由注射、氣霧劑或這些投遞路線之組合投予治療有效量之包含下列群組的組成物(包括直接投予含有抑制劑之糊劑)：至少一種PLA2抑制劑(較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地)和隨意之至少一種選自由下列所組成之群組的另外之活性成分：金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼 酯酶抑制劑、nAChR激動劑(例如菸鹼或可替寧)(較佳為經由注射投予)、毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑(例如與阿托品為1：1之比例的甘洛酸鹽)、NMDA受體拮抗劑(例如地佐環平(dizocilpine)(MK-801))、擴散因子抑制劑及隨意之利多卡因及/或布比卡因。之後，個體顯示出形式為肌肉功能改善的臨床改善(由力量、運動及呼吸之容易性的主觀改善確定，或藉由定量方式，諸如藉由肌電圖技術及其他標準化之力量測量)。若患者之狀況惡化，則每隔十五分鐘投予前述治療劑之額外劑量，直至患者恢復或有更普遍之復甦技術可用或需要。有利的是，相對於傳統方法，上述治療方案可由具有最少或無醫療訓練的人(例如未經醫療訓練之個體及必須在田野自行投藥的個體)，包括注毒液患者或個體本身投予。
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Claims (76)

  1. 一種包含治療有效量之至少一種PLA2抑制劑的組成物用於製造供治療遭受注毒液(envenomation)之個體的藥物之用途。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該注毒液係從蛇、爬蟲類、節肢動物、兩棲動物、軟體動物、刺胞動物或腔腸動物發生。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其進一步包含投予治療有效量之至少一種選自由下列所組成之群組的藥劑：金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑或彼等之混合物，其中該PLA2抑制劑及該藥劑係單獨或以混合物之形式投予該個體。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其進一步包含投予治療有效量之抗毒液素(antivenom)。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其進一步包含投予治療有效量之至少一種選自由下列所組成之群組的藥劑：擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑，其中該PLA2抑制劑及該藥劑係單獨或以混合物之形式投予。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該PLA2抑制劑係維偌帕地(varespladib)、甲基維偌帕地或彼等之混合物。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該金屬 蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及/或絲胺酸蛋白酶抑制劑係藉由注射、鼻內、眼、口服途徑或藉由吸入投予個體且該個體係隨意地經共同投予或依序經投予乙醯膽鹼酯酶抑制劑或AChEI/mAChR組合。
  8. 如申請專利範圍第6項之用途，其中維偌帕地係連同乙醯膽鹼酯酶抑制劑或AChEI/mAChR組合共同投予個體。
  9. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該PLA2抑制劑係維偌帕地，其係連同乙醯膽鹼酯酶抑制劑或AChEI/mAChR組合共同投予個體。
  10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PLA2抑制劑係維偌帕地且該維偌帕地係連同至少一種選自由下列所組成之群組的藥劑共同投予個體：普啉司他(prinomastat)、馬立馬司他(marimastat)、萘莫司他(nafamostat)、希復欣敏(cefixime)、去氧羥四環素(doxycycline)或巴馬司他(batimastat)及乙醯膽鹼酯酶抑制劑或AChEI/mAChR抑制劑組合。
  11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該PLA2抑制劑係維偌帕地且該維偌帕地係與新斯的明(neostigmine)，且進一步與mAChR抑制劑組合來共同投予個體。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該維偌帕地、該新斯的明及該mAChR抑制劑係以單獨之活性劑形式共同投予個體。
  13. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及/或絲胺酸蛋白酶抑制劑係藉由注射、鼻內、眼內、口服、局部途徑或藉由吸入投予個體。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該注射係經由肌肉內途徑。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該金屬蛋白酶抑制劑係選自由下列所組成之群組：普啉司他、BB-94(馬立馬司他)、BB-2516(巴馬司他)、萘莫司他、伊洛馬司他(ilomastat)、去氧羥四環素、坦諾司他(tanomastat)、維偌帕地、甲基維偌帕地及彼等之混合物，其為單獨之藥劑或與下列藥劑組合：TAPI-2、TAPI-1、EGTA、EDTA、磷酸阿米酮(phosphoramadon)、TAPI-0、木犀草素(Luteolin)、阿崙卓酸(alendronate)、坦諾司他、膠原蛋白酶抑制劑1、Ro-32-3555、乳糖醛酸(lactobionic acid)、鄰二氮菲(o-phenantroline)、大腸桿菌絲胺酸蛋白酶抑制劑(ecotin)、4-表-氯四環素、四環素、去氧羥四環素或具有額外、有益健康之抗微生物作用的相關抗生素、正-丹磺醯基(dansyl)-d-苯丙胺酸、20[R]人參皂苷(ginsenoside)Rh2、pro-leu-gly-異羥肟酸(hydroxymate)、gm6001、放線醯胺素(actinonin)、arp-100、MMP9抑制劑I、MMP2抑制劑I、SB-3CT、四氫噻吩(Thiorphan)(DL)、4-表-去甲基氯四環素(4-epi-demeclocycline)、甲基丙烯酸鋅、富納利酮(funalenone)、 蛇毒金屬蛋白酶之天然衍生或合成的短肽抑制劑及其醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物和多晶型物(polymorph)及彼等之混合物。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該金屬蛋白酶抑制劑為普啉司他或馬立馬司他，其係以(1)介於約1至約500μM之濃度；及/或(2)介於約0.0001至約100g之量經由口服、經由注射或鼻內途徑投予個體。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該PLA2抑制劑係選自由下列所組成之群組：維偌帕地、甲基維偌帕地、N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯(卡馬司他(camostate))、蘇拉明(Suramin)、對[6-胍基己醯氧基]-苯甲酸乙酯甲磺酸酯(加貝酯(gabexate))、AIPLAI(印度苦楝樹(Azadirachto indica)PLA2抑制劑)、BMS-181162、LY311727、ARL-67974、FPL67047、SB-203347、Ro-23-9358、YM-26734、YM 26567、IS-741、MJ33、氟尼辛(flunixin)、艾非帕地(Effipladib)、Way196025、艾考帕地(Ecopladib)、吉立帕地(Giripladib)、維利比林(Variabilin)、SB 203347、PAF-AH、達雷帕地(Darapladib)、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯甘油(PG)、彼等之混合物及彼等之醫藥上可接受之鹽類或替換之鹽類。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該PLA2抑制劑係經連接(經共軛結合)至少一種選自由下列所組成之 群組的化合物：羧甲基纖維素(CMPE、CMC-Peor CME)、透明質酸(HYPE、HyPE及Hyal-PE)、肝素(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa-PE)、硫酸軟骨素A(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、聚明膠肽(Polygeline)(尿素交聯明膠(haemaccel))(HemPE、HEMPE)、羥乙基澱粉(HesPE、HESPE)(較佳為與透明質酸連接之磷脂醯乙醇胺(HyPE))及彼等之混合物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物及多晶型物。
  19. 如申請專利範圍第6項之用途，其中維偌帕地係經由注射或者甲基維偌帕地係經由口服或鼻內途徑投予個體，其係以(1)介於約1、10、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500至約1250、750至約1250、約801至約1000μM之濃度投予；及/或(2)介於約0.0001、0.001、0.01、0.1、1、10、100至1000mg之量，或介於1、10、20、30、40、50、60、70、80、90至約100g之量投予。
  20. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該絲胺酸蛋白酶抑制劑係選自由下列所組成之群組：加貝酯、萘莫司他、抑肽酶(aprotinin)、抗凝血酶(AT)、α-1抗胰蛋白酶(α1-抗胰蛋白酶(A1AT))、AEBSF(4-(2-胺乙基)苯磺醯氟鹽酸鹽)、PMSF(苯甲磺醯氟(phenylmethanesulfonylfluoride) 或苯甲基磺醯氟(phenylmethylsulfonyl fluoride))、蛋白C抑制劑(PCI、SERPINA5)、蛋白Z依賴性蛋白酶抑制劑、花生四烯酸氟膦酸甲氧酯(MAFP)、髓細胞及紅血球性核終止階段特異性蛋白(MENT)、纖溶酶原活化子抑制劑-1(PAI-1)、纖溶酶原活化子抑制劑-2(胎盤PAI)、蛋白酶連接蛋白-1(PN-1)、抗凝血酶Ⅲ膠原蛋白結合蛋白(colligin)、磷脂醯乙醇胺-結合蛋白、神經源性絲胺酸蛋白酶抑制劑(neuroserpin)、α2-抗胞漿素(α2-antiplasmin)、絲胺酸蛋白酶抑制劑3、鼠球蛋白(murinoglobin)I、蛇毒絲胺酸蛋白酶之天然來源或合成的短肽抑制劑、如美國專利申請文件第20090318534號中所描述之減少絲胺酸蛋白酶多核苷酸的轉錄或轉譯之核糖核酸酵素及小分子藥劑、美國專利申請文件第20140341881號中所描述或引用之絲胺酸蛋白酶抑制劑、彼等之混合物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物和多晶型物。
  21. 一種不多於二種之活性成分用於製造供治療受注毒液影響之個體的藥物之用途，該不多於二種之活性組分係選自由下列所組成之群組：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、擴散因子抑制劑及NMDA受體拮抗劑，其中該活性成分可以混合物之形式一起投予或單獨投予，且該個體係隨意地以乙醯膽鹼酯酶抑制劑或抑制劑組合(AChEI/mAChR拮抗劑組合)治療。
  22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該組成物基本上由金屬蛋白酶抑制劑及PLA2抑制劑組成，其係藉 由注射、鼻內、眼、口服、局部途徑投予或藉由吸入投予。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該注射係經由肌肉內途徑投予。
  24. 如申請專利範圍第21或22項之用途，其中：(a)該金屬蛋白酶抑制劑係選自由下列所組成之群組：用於蛇咬之單獨的普啉司他、伏立諾他(vorinostat)、BB-94(馬立馬司他)、BB-2516(巴馬司他)、萘莫司他、伊洛馬司他、去氧羥四環素、希復欣敏或其他頭孢菌素、坦諾司他或維偌帕地或甲基維偌帕地，其中維偌帕地或甲基維偌帕地為有效之MMP抑制劑(例如Russell氏蝰蛇毒)、TAPI-2、TAPI-1、EGTA、EDTA、磷酸阿米酮、TAPI-0、木犀草素、阿崙卓酸、坦諾司他、膠原蛋白酶抑制劑1、Ro-32-3555、乳糖醛酸、鄰二氮菲、大腸桿菌絲胺酸蛋白酶抑制劑、4-表-氯四環素、四環素、去氧羥四環素或具有額外、有益健康的抗微生物作用之相關抗生素、正-丹磺醯基-d-苯丙胺酸、20[R]人參皂苷Rh2、pro-leu-gly-異羥肟酸、gm6001、放線醯胺素、arp-100、MMP9抑制劑I、MMP2抑制劑I、SB-3CT、四氫噻吩(DL)、4-表-去甲基氯四環素、甲基丙烯酸鋅、富納利酮、蛇毒金屬蛋白酶之天然衍生或合成的短肽抑制劑及其醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物和多晶型物及彼等之混合物；且(b)該PLA2抑制劑係選自由下列所組成之群組：維偌 帕地(Lilly315920)、甲基化之維偌帕地(維偌帕地之前藥)、N,N-二甲基胺甲醯甲基、4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯(卡馬司他(Camostat，camostate))、對[6-胍基己醯氧基]-苯甲酸乙酯甲磺酸酯(加貝酯)、吲哚森(indoxam)、甲基吲哚森，AIPLAI(印度苦楝樹PLA2抑制劑)、BMS-181162、LY311727、ARL-67974、FPL67047、SB-203347、Ro-23-9358、YM-26734、YM 26567、IS-741、MJ33、氟尼辛、艾非帕地、Way196025、艾考帕地、吉立帕地、維利比林、SB 203347、PAF-AH、達雷帕地、磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯甘油(PG)及彼等之混合物。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該PLA2抑制劑係選自由下列所組成之群組：磷脂醯乙醇胺(PE)、磷脂醯絲胺酸(PS)、磷脂醯膽鹼(PC)、磷脂醯肌醇(PI)和磷脂醯甘油(PG)及彼等之混合物，該PLA2抑制劑係與至少一種選自由下列所組成之群組的化合物共軛結合：羧甲基纖維素(CMPE、CMC-Peor CME)、透明質酸(HYPE、HyPE及Hyal-PE)、肝素(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa-PE)、硫酸軟骨素A(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、聚明膠肽(尿素交聯明膠)(HemPE、HEMPE)、羥乙基澱粉(HesPE、HESPE)(較佳為與透明質酸連接之磷脂醯乙醇胺(HyPE))及彼等之混合物、醫藥上可接受之鹽類、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物和多晶型物。
  26. 如申請專利範圍第21或22項之用途，其中該金 屬蛋白酶抑制劑及PLA2抑制劑係經由靜脈內、肌肉內或口服途徑以(1)介於約1至約1200μM之濃度；及/或(2)介於約0.001至1000mg、或介約1至約100g之量投予個體，且其中該金屬蛋白酶抑制劑和PLA2抑制劑之濃度可為相同或不同。
  27. 如申請專利範圍第21或22項之用途，其中該金屬蛋白酶抑制劑為普啉司他、伏立諾他、BB-94(馬立馬司他)、BB-2516(巴馬司他)、萘莫司他、伊洛馬司他、去氧羥四環素、坦諾司他且該PLA2抑制劑係選自由下列所組成之群組：維偌帕地、N,N-二甲基胺甲醯甲基4-4-胍基苯甲醯氧基-苯乙酸酯(卡馬司他)及對[6-胍基己醯氧基]-苯甲酸乙酯甲磺酸酯(加貝酯)。
  28. 如申請專利範圍第3項之用途，其中該金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及/或絲胺酸蛋白酶抑制劑係經由局部或透皮途徑投予在個體之注毒液部位。
  29. 如申請專利範圍第5項之用途，其中該金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑及/或抗生素、擴散因子抑制劑及NMDA拮抗劑係以糊劑或凝膠形式投予個體。
  30. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該個體遭受注毒液，此注毒液咸信係由蛇咬造成。
  31. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該個體之注毒液係由蛇咬造成。
  32. 一種醫藥組成物，其可用於注毒液之治療中且其 基本上由治療有效量之至少二種選自由下列所組成之群組的活性成分組成：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、擴散因子抑制劑和NMDA受體拮抗劑，及隨意地，一或多種醫藥上可接受之載體、添加劑及/或賦形劑。
  33. 如申請專利範圍第32項之醫藥組成物，其中該組成物係經由非經口(parenterally)、鼻內、眼、口服、局部途徑或藉由吸入投予。
  34. 如申請專利範圍第32項之為非經口、局部或口服劑型的組成物，其中該金屬蛋白酶抑制劑為普啉司他、伏立諾他、BB-94(馬立馬司他)、BB-2516(巴馬司他)、萘莫司他、伊洛馬司他、去氧羥四環素、頭孢菌素、坦諾司他或甲基維偌帕地且該PLA2抑制劑為維偌帕地。
  35. 一種含有氣溶膠噴霧調製劑之鼻噴霧吸入劑，該氣溶膠噴霧調製劑基本上由下列群組組成：(a)治療有效量之至少一種選自由下列所組成之群組的活性成分：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑；及(b)醫藥上可接受之分散劑；其中該裝置係經過計量以藉由形成含有該至少一種有效治療注毒液之活性成分的劑量之噴霧來分散氣溶膠調製劑之量。
  36. 一種系統，其包含： (a)選自由下列所組成之群組的裝置：鼻內藥物投遞裝置和手動或自動注射裝置；及(b)裝填在該裝置中之醫藥組成物，其可用於治療注毒液且其係由治療有效量之至少一種選自由下列所組成之群組的活性成分所組成：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、擴散因子抑制劑及NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑，及隨意地，一或多種醫藥上可接受之賦形劑，其中該活性成分較佳包括為維偌帕地或甲基維偌帕地之PLA2抑制劑。
  37. 如申請專利範圍第36項之系統，其中該金屬蛋白酶抑制劑為普啉司他、BB-94(馬立馬司他)、BB-2516(巴馬司他)、萘莫司他、伊洛馬司他、頭孢菌素、去氧羥四環素、坦諾司他或甲基維偌帕地或彼等之混合物且該PLA2抑制劑為維偌帕地。
  38. 一種套組，其包含：(a)選自由下列所組成之群組的裝置：鼻內藥物投遞裝置和手動或自動注射裝置及手冊；(b)裝填在該裝置中之醫藥組成物，其可用於治療注毒液且其係由治療有效量之至少一種選自由下列所組成之群組的活性成分組成：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、擴散因子抑制劑及NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑，及隨意地，一或多種醫藥上可接受之賦形劑；及(c)隨意地，使用該裝置投予該醫藥組成物之說明書。
  39. 如申請專利範圍第38項之套組，其中該金屬蛋白酶抑制劑為普啉司他、BB-94(馬立馬司他)、BB-2516(巴馬司他)、萘莫司他、伊洛馬司他、頭孢菌素、去氧羥四環素、坦諾司他或甲基維偌帕地且該PLA2抑制劑為維偌帕地。
  40. 一種治療有效量之下列群組用於製造供治療遭受由蛇咬引起注毒液之個體的藥物之用途：(a)至少二種活性成分，其選自由下列所組成之群組：金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、擴散因子抑制劑和NMDA受體拮抗劑；(b)乙醯膽鹼酯酶抑制劑；及(c)隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：抗毒液素、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為經由注射投予)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑和抗生素；其中該二種活性成分及隨意之額外治療劑係經由注射投予且該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係經由注射、口服或局部途徑投予。
  41. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該PLA2抑制劑係維偌帕地，其係連同乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI/mAChR拮抗劑組合)共同投予個體。
  42. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該維偌帕地和乙醯膽鹼酯酶抑制劑係依序投予該個體。
  43. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該PLA2抑 制劑係維偌帕地，其係連同普啉司他、BB-94(馬立馬司他)、BB-2516(巴馬司他)、萘莫司他、伊洛馬司他、希復欣敏、去氧羥四環素、坦諾司他或維偌帕地或甲基維偌帕地及乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)共同投予個體。
  44. 如申請專利範圍第42或43項之用途，其中係將維偌帕地和新斯的明共同投予個體。
  45. 一種儲存穩定、可注射、可霧化、可分散或可口服之醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載體、添加劑及/或賦形劑和治療有效量之下列任一者：(a)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地及隨意地至少一種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(b)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和至少一種金屬蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為經由注射投予)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素(antivenom)和抗生素；或(c)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，一 或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為經由注射投予)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(d)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地及至少一種金屬蛋白酶抑制劑和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(e)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地及至少一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(通常係藉由與毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑，諸如阿托品(atropine)或甘洛酸鹽(glycopyrrolate)一起注射而投予)，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、擴散因子抑制劑、抗毒液素及抗生素或(f)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和一或多種擴散因子抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素； (g)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地、NMDA受體拮抗劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素或(h)普啉司他、馬立馬司他、萘莫司他、伊洛馬司他、頭孢菌素、去氧羥四環素、坦諾司他、巴馬司他、維偌帕地或甲基維偌帕地或彼等之混合物，其中維偌帕地或甲基維偌帕地為有效之MMP抑制劑。
  46. 一種可還原(reconstitutable)之醫藥調製劑，其包含凍乾或冷凍乾燥之一或多種醫藥上可接受的賦形劑和治療有效量之下列任一者的混合物：(a)至少一種如本文所描述之PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地，及隨意地，至少一種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為經由注射投予)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(b)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和至少一種金屬蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為經由注射投予)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑 制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(c)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(較佳為經由注射投予)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(d)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地及至少一種金屬蛋白酶抑制劑和至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：乙醯膽鹼酯酶抑制劑、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；或(e)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地及至少一種乙醯膽鹼酯酶抑制劑(通常係藉由注射與毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑，諸如阿托品或甘洛酸鹽一起投予)，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、擴散因子抑制劑、抗毒液素及抗生素或(f)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地和一或多種擴散因子抑制劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼 酯酶抑制劑、毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素；(g)至少一種PLA2抑制劑，較佳為維偌帕地及/或甲基維偌帕地、NMDA受體拮抗劑，及隨意地，一或多種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：至少一種金屬蛋白酶抑制劑、至少一種絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、毒蕈鹼性乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、抗毒液素和抗生素或(h)用於蛇咬之單獨的馬立馬司他、萘莫司他、伊洛馬司他、普啉司他、去氧羥四環素、坦諾司他、巴馬司他或維偌帕地或甲基維偌帕地，其中維偌帕地或甲基維偌帕地為有效之MMP抑制劑(例如Russell氏蝰蛇毒)。
  47. 如申請專利範圍第46項之組成物，其已被還原。
  48. 一種系統，其包含：(a)選自由下列所組成之群組的裝置：鼻內藥物投遞裝置、手動及/或自動注射裝置；及(b)裝填在該裝置中之醫藥組成物，此醫藥組成物可用於治療注毒液且其係由治療有效量之如申請專利範圍第45、46或47項之調製劑所組成。
  49. 如申請專利範圍第48項之系統，其進一步包含該醫藥組成物之口服劑型的單獨劑量。
  50. 一種系統，其包含：(a)選自由下列所組成之群組的裝置：鼻內藥物投遞裝 置、噴霧器、計量之劑量吸入器、噴霧裝置及手動或自動注射裝置、迅速吸收之酏劑(舌下或水溶性)；(b)裝填在該裝置中之醫藥組成物，其可用於治療注毒液且其係由治療有效量之如申請專利範圍第45或46項之調製劑所組成；及(c)用於還原該醫藥組成物之醫藥上可接受的注射稀釋劑。
  51. 如申請專利範圍第48項之系統，其中：(a)其中該金屬蛋白酶抑制劑為維偌帕地或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物，該PLA2抑制劑為普啉司他、巴馬司他及/或馬立馬司他或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物且該絲胺酸蛋白酶抑制劑為4-(2-胺乙基)苯磺醯氟或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物；及(b)能有效地治療蛇咬之治療有效量的金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及絲胺酸蛋白酶抑制劑。
  52. 如申請專利範圍第49項之系統，其中：(a)該金屬蛋白酶抑制劑為維偌帕地或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物，該PLA2抑制劑為普啉司他、巴馬司他及/或馬立馬司他或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物且 該絲胺酸蛋白酶抑制劑為4-(2-胺乙基)苯磺醯氟或其類似物衍生物、醫藥上可接受之鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或多晶型物；及(b)能有效地治療蛇咬之治療有效量的金屬蛋白酶抑制劑、PLA2抑制劑及絲胺酸蛋白酶抑制劑。
  53. 一種套組，其包含如申請專利範圍第48或50項之系統，及用於投予該治療蛇咬之醫藥組成物的說明書。
  54. 一種組成物，其包含有效量之至少一種抗毒液素和至少一種PLA2抑制劑，及隨意地，至少一種選自由下列所組成之群組的額外治療劑：金屬蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(mAChR)拮抗劑、擴散因子抑制劑、NMDA受體拮抗劑、L-胺基氧化酶抑制劑、透明質酸酶抑制劑及抗生素。
  55. 如申請專利範圍第54項之組成物，其中該PLA2抑制劑係維偌帕地、甲基維偌帕地或彼等之混合物。
  56. 如申請專利範圍第54或55項之組成物，其中該抗毒液素對其給藥所針對之毒液無效或與該毒液匹配不良。
  57. 如申請專利範圍第54或55項之分成至少二部分的組成物，該組成物之第一部分包含該PLA2抑制劑之非經口、鼻內、眼、口服、局部或吸入劑型，且該組成物之第二部分包含該抗毒液素之非經口、鼻內、眼、口服、局部或吸入劑型。
  58. 如申請專利範圍第57項之組成物，其中該組成 物之該第一部分為非經口、鼻內、口服或吸入劑型且該組成物之該第二部分為非經口或鼻內劑型。
  59. 一種用於治療個體中之注毒液的組成物，其包含有效量之抗毒液素與有效量之維偌帕地及/或有效量之甲基維偌帕地的組合。
  60. 如申請專利範圍第59項之組成物，其為藥學劑型。
  61. 如申請專利範圍第60項之組成物，其為非經口劑型。
  62. 如申請專利範圍第60項之組成物，其為肌肉內劑型。
  63. 一種抗毒液素與至少一種PLA2抑制劑之組合於製造藥物之用途，該藥物係用於增加抗毒液素於治療有此需要之個體中的注毒液之效力。
  64. 如申請專利範圍第63項之用途，其中該注毒液係來自蛇、爬蟲類、節肢動物、兩棲動物、魚類、軟體動物、刺胞動物或腔腸動物。
  65. 如申請專利範圍第63或64項之用途，其中該PLA2抑制劑係維偌帕地及/或甲基維偌帕地。
  66. 一種治療有效量之如申請專利範圍第54至62項中任一項之組成物於製造用於治療遭受由蛇咬而引起注毒液之個體的藥物之用途。
  67. 如申請專利範圍第65項之用途，其中該初步治療後，接著以該相同組成物進行至少一次額外治療。
  68. 如申請專利範圍第65項之用途，其依照如申請專利範圍第1至31項或40至44項中任一項之用途治療該個體。
  69. 一種組成物，其包含有效量之抗毒液素CrofabTM(綿羊的響尾蛇(crotalidae)免疫球蛋白片段為活性成分)與有效量之維偌帕地及/或甲基維偌帕地之組合。
  70. 如申請專利範圍第69項之分成二部分的組成物，該組成物之第一部分包含該維偌帕地及/或甲基維偌帕地之非經口、鼻內、眼、口服、局部或吸入劑型，且該組成物之第二部分包含該抗毒液素之非經口、鼻內、眼、口服、局部或吸入劑型。
  71. 一種治療有效量之如申請專利範圍第68或69項的組成物於製造用於治療遭受由蛇咬引起注毒液之個體的藥物上之用途。
  72. 如申請專利範圍第71項之用途，其依照如申請專利範圍第1至31項或30至44項中任一項之用途治療該個體。
  73. 一種抗毒液素與如申請專利範圍第32項或47項之組成物的組合於製造用於治療該遭受由蛇咬引起注毒液之個體的藥物上之用途。
  74. 如申請專利範圍第63項之用途，其中該抗毒液素及該組成物係在同時段(simultaneously)投予。
  75. 如申請專利範圍第63項之用途，其中該抗毒液素及該組成物係在同時點(concurrently)投予。
  76. 如申請專利範圍第63項之用途，其中該抗毒液素及該組成物係依序投予。
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