JP6880014B2 - ヒト呼吸器合胞体ウイルスを中和する抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、以下に特定する構造的および機能的特徴を含む抗RSV Fタンパク質抗体およびその抗原結合性フラグメントを提供する。
1つの実施形態においては、本発明は、配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3を含む、ヒトRSV Fタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを提供する。ある実施形態においては、該重鎖または重鎖可変領域は配列番号9のアミノ酸配列を含まない。1つの実施形態においては、該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、所望により、以下の特徴の少なくとも1つを有していてもよい:(i)表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似技術(例えば、KinExaまたはOCTET)により測定された場合に約1×10−9M〜約1×10−12MのKd値でヒトRSV融合前Fタンパク質に結合する;あるいは(ii)表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似技術(例えば、KinExaまたはOCTET)により測定された場合に約1×10−6M〜約1×10−9MのKd値でヒトRSV融合後Fタンパク質に結合する。ある実施形態においては、該重鎖は配列番号23のアミノ酸配列を含む、それから実質的になる、またはそれからなる。
1)軽鎖CDR3ループが、残基Phe91およびLeu92を介して、ヒトRSV Fタンパク質のArg429の側鎖と相互作用し、該相互作用は、CDR3ループ内のPhe91およびLeu92のカルボニル酸素とヒトRSV Fタンパク質のArg429のグアニジノ窒素との間の2つの水素結合の形成によるものである;
2)軽鎖CDR2ループが、残基Asp50およびGlu55を介して、ヒトRSV Fタンパク質のAsn426およびLys445と水素結合を形成する;
3)重鎖CDR3ループが、残基Tyr104およびTyr110を介して、ヒトRSV Fタンパク質上のIle432とのファンデルワールス相互作用のための表面を形成する;
4)重鎖CDR3ループが、Asn107を介して、ヒトRSV Fタンパク質のLys433と水素結合を形成する;ならびに
5)軽鎖がRSV融合前三量体の隣接単量体のGlu161およびSer182に詰め寄る(pack)。
略語
本発明の詳細な説明および実施例の全体にわたって、以下の略語を用いる。
CDC 補体依存性細胞傷害;
CDR Kabat(カバト)番号付け系を用いて定められた、免疫グロブリン可変領域内の相補性決定領域;
CHO チャイニーズハムスター卵巣;
ELISA 酵素結合イムノソルベントアッセイ;
FR 抗体フレームワーク領域:CDR領域を除く免疫グロブリン可変領域;
HRP ホースラディッシュペルオキシダーゼ;
IC50 50%の抑制をもたらす濃度;
IgG 免疫グロブリンG;
Kabat Elvin A.Kabat((1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)により開発された免疫グロブリンアライメントおよび番号付け系;
mAbまたはMabまたはMAb モノクローナル抗体;
V領域 異なる抗体間で配列が可変性であるIgG鎖のセグメント。それは軽鎖内のKabat残基109および重鎖内の113まで伸長する;
VH 免疫グロブリン重鎖可変領域;
VK 免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域。
本発明がより容易に理解されうるように、幾つかの科学技術用語を以下に具体的に定義する。本明細書中の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書中で用いる他の全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解される意味を有する。
ヒトRSV Fタンパク質は、共有結合したF1およびF2サブユニットへとタンパク質分解により切断される準安定性三量体前駆体(F0)として合成される。パラミクソウイルス科のPIV5およびRSVメンバーに関しては、融合前形態のF三量体の原子構造が決定されている。McLellanら,2011,J Virol.85:7788−7796(RSV)およびWelchら,2012,Proc Natl Acad Sci 109:16672−16677(PIV)を参照されたい。融合前Fは、短いC末端の細胞質尾部、単一の膜貫通ドメイン、ヘリックス柄(helical stalk)および球状頭部ドメインを有する。NDV、hPIV3およびRSV F(融合後形態)の原子構造は、大きなリフォールディング事象が生じて前融合Fを融合後Fへと変換し、この場合、球状頭部ドメインの一部が再編成して6ヘリックス束を形成することを示している。これらの構造は、ペプチド阻害データと共に、F媒介性膜融合のモデルを示唆しており、該モデルにおいては、活性化に際して、F1/F2が再編成して、疎水性融合ペプチドをF1のN末端から標的細胞膜内に挿入してプレヘアピン中間体を形成する。この比較的伸長した構造はウイルスを細胞膜に係留し、崩壊して、融合後構造の安定な6ヘリックス束を形成する。準安定融合前形態からプレヘアピン中間体および融合後コンホメーションへの移行は、エネルギー勾配を下るように進行し、融合後形態は最も安定な状態であり、Fリフォールディング中に放出されたエネルギーは膜融合と共役している。
本発明は、融合前Fタンパク質および融合後Fタンパク質の両方に結合するヒトRSV Fタンパク質(好ましくは、RSV A菌株およびB菌株の両方からのもの)に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメント、ならびにそのような抗体またはフラグメントの使用を提供する。幾つかの実施形態においては、該抗RSV Fタンパク質抗体は単離されている。本明細書に記載されている抗体はFタンパク質のIV部位のエピトープに結合する。本明細書に記載されている本発明の実施形態のいずれかにおいては、ある実施形態においては、重鎖もしくは重鎖可変領域は配列番号9のアミノ酸配列を含まず、および/または軽鎖もしくは軽鎖可変領域は配列番号8のアミノ酸配列を含まない。ある実施形態においては、重鎖は配列番号23のアミノ酸配列を含む、それから実質的になる、またはそれからなり、軽鎖は配列番号25のアミノ酸配列を含む、それから実質的になる、またはそれからなる。
本発明は、特定されている構造的および機能的特徴を有する抗hRSV Fタンパク質抗体およびその抗原結合性フラグメント、ならびにRSV感染に関連した疾患/状態の治療または予防における該抗体またはその抗原結合性フラグメントの使用方法を提供する。
本発明は更に、本発明の抗hRSV Fタンパク質抗体およびその抗原結合性フラグメントのポリペプチドまたは免疫グロブリン鎖のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む。1つの実施形態においては、単離されたポリヌクレオチドは、本発明の少なくとも1つの成熟免疫グロブリン軽鎖可変(VL)ドメインおよび/または少なくとも1つの成熟免疫グロブリン重鎖可変(VH)ドメインを含む抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードしている。幾つかの実施形態においては、単離されたポリヌクレオチドは、単一ポリヌクレオチド分子上で軽鎖および重鎖の両方をコードしており、他の実施形態においては、軽鎖および重鎖は別々のポリヌクレオチド分子上でコードされている。もう1つの実施形態においては、該ポリヌクレオチドは更に、シグナル配列をコードしている。例えば、本発明は、配列番号1〜8、23および25に記載されているアミノ酸をコードするポリヌクレオチド、ならびにそれにハイブリダイズするポリヌクレオチド、そしてまた、そのようなハイブリダイズするポリヌクレオチドによりコードされる任意のポリペプチドを含む。1つの実施形態においては、本発明は、配列番号15(可変重鎖)または配列番号16(可変軽鎖)を含む、それから本質的になる、またはそれからなる核酸配列を含む。ある実施形態においては、核酸の特性、例えば或る宿主における発現を増強するために、コドン最適化が用いられうる。1つの実施形態においては、本発明は、配列番号17(コドン最適化可変重鎖)または配列番号18(コドン最適化可変軽鎖)を含む、それから本質的になる、またはそれからなる核酸配列を含む。ある実施形態においては、リーダー配列が使用されうる。1つの実施形態においては、本発明は、それぞれ配列番号21または配列番号22を与えるように重鎖または軽鎖に連結された配列番号19(リーダー配列および重鎖)または配列番号20(リーダー配列および軽鎖)を含む、それから本質的になる、またはそれからなる核酸配列を含む。
限定的なものではなく一例に過ぎないが、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメントは、表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似技術(例えば、KinExaまたはOCTET)により測定された場合に少なくとも約1×10−9MのKd値(すなわち、1×10−9M以下のKD値)でヒトRSV融合前Fタンパク質または融合後Fタンパク質に結合しうる。1つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメントは、表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似技術(例えば、KinExaまたはOCTET)により測定された場合に少なくとも約1×10−9M〜約1×10−12MのKd値でヒトRSV融合前Fタンパク質または融合後Fタンパク質に結合しうる。1つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメントは、表面プラズモン共鳴(例えば、BIACORE)または類似技術(例えば、KinExaまたはOCTET)により測定された場合に約1×10−9M〜約1×10−12MのKd値でヒトRSV融合前Fタンパク質または融合後Fタンパク質に結合しうる。1つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメントは、BIACOREまたは類似技術により測定された場合に少なくとも約100pMのKD値(すなわち、約100pM以下のKD値)でヒトRSV融合前Fタンパク質または融合後Fタンパク質に結合しうる。1つの実施形態においては、本明細書に開示されている抗体および抗原結合性フラグメントは、BIACOREまたは類似技術により測定された場合に少なくとも約10pMのKD値(すなわち、約10pm以下のKD値)でヒトRSV融合前Fタンパク質または融合後Fタンパク質に結合しうる。1つの実施形態においては、本発明の抗体および抗原結合性フラグメントは、BIACOREまたは類似技術により測定された場合に約1pM〜約100pMのKD値でヒトRSV融合前Fタンパク質または融合後Fタンパク質に結合しうる。
本発明は、抗体またはフラグメントを発現する細胞系をそのような発現に好ましい条件下で培養し、所望により、該抗体またはフラグメントを該細胞および/または増殖培地(例えば、細胞培養培地)から単離することを含む、本発明の抗hRSV Fタンパク質抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法を含む。
本発明の抗体は、抗体の特性を改善するために、フレームワーク突然変異に付されうる。1つのそのようなフレームワーク修飾は、フレームワーク領域内または更には1以上のCDR領域内の1以上の残基を突然変異させて、T細胞エピトープを除去し、それにより該抗体の潜在的免疫原性を低下させることを含む。このアプローチは「脱免疫化(deimmunization)」とも称され、米国特許第7,125,689号に更に詳細に記載されている。
本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)はまた、Fc領域内の修飾を含むように、典型的には、該抗体の特性、例えば血清半減期、補体固定、Fc受容体結合および/またはエフェクター機能(例えば、抗原依存性細胞傷害性)の1以上を変化させるために改変(操作)されうる。更に、本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)は化学的に修飾可能であり(例えば、1以上の化学的部分が該抗体に結合可能である)、あるいは、再び該抗体またはフラグメントの特性の1以上を改変するために、そのグリコシル化を改変するように修飾されうる。これらの実施形態のそれぞれは後記に更に詳細に記載されている。Fc領域内の残基の番号付けはKabatのEUインデックスのものである。
幾つかの実施形態においては、抗hRSV抗体のFc領域は、エフェクター機能をもたらす該抗体もしくは抗原結合性フラグメントの能力を増強するために、および/またはFcガンマ受容体(FcγR)へのそれらの結合を増強するために、修飾される。
更にもう1つの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメント(例えば、RB1態)は特定のグリコシル化パターンを含む。例えば、アフコシル化または非グリコシル化(アグリコシル化)(aglycosylated)抗体またはフラグメント(すなわち、該抗体は、それぞれ、フコースまたはグリコシル化を欠く)が製造されうる。抗体またはフラグメントのグリコシル化パターンは、例えば、hRSV Fタンパク質抗原に対する該抗体またはフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強するために改変されうる。そのような修飾は、例えば、該抗体またはフラグメント配列内のグリコシル化部位の1以上を改変することにより達成されうる。例えば、可変領域フレームワークグリコシル化部位の1以上の除去をもたらし、それによりその部位におけるグリコシル化を排除する1以上のアミノ酸置換が施されうる。そのような非グリコシル化は抗原に対する該抗体またはフラグメントのアフィニティまたはアビディティを増強しうる。例えば、米国特許第5,714,350号および第6,350,861号を参照されたい。
本明細書に開示されている抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)は更に、軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域内に1以上のグリコシル化部位を含有しうる。あるグリコシル化部位は抗原結合の変化による該抗体のpKの変化または該抗体もしくはフラグメントの免疫原性の低減をもたらしうる(Marshallら,1972,Annu Rev Biochem 41:673−702;GalaおよびMorrison,2004,J Immunol 172:5489−94;Wallickら,1988,J Exp Med 168:1099−109;Spiro,2002,Glycobiology 12:43R−56R;Parekhら,1985,Nature 316:452−7;Mimuraら,2000,Mol Immunol 37:697−706)。グリコシル化は、N−X−S/T配列を含有するモチーフにおいて生じることが公知である。
本明細書に開示されている抗hRSV Fタンパク質抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)は化学的部分にコンジュゲート化(結合)されることも可能である。該化学的部分は、とりわけ、重合体、放射性核種、細胞毒性因子でありうる。特定の実施形態においては、該化学的部分は、対象の体内の該抗体またはフラグメントの半減期を増加させる重合体である。適当な重合体には、ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kDaまたは40kDaの分子量を有するPEG)、デキストランおよびモノメトキシポリエチレングリコール(mPEG)(これらに限定されるものではない)を包含する親水性重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Leeら(1999)(Bioconj.Chem.10:973−981)はPEGコンジュゲート化一本鎖抗体を開示している。Wenら,(2001)(Bioconj.Chem.12:545−553)は、放射性金属キレーター(ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA))に結合したPEGに対して抗体をコンジュゲート化することを開示している。
更に、本明細書に開示されている単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)を使用して、RSV感染の症状の予防、治療または改善を要する対象(ヒト対象を含む)においてRSV感染の症状を予防、治療または改善するための方法を提供する。本発明の1つの実施形態においては、そのような対象はRSV感染に罹患している。本発明の1つの実施形態においては、そのような対象はRSV感染のリスクを有する。
本明細書に開示されている抗hRSV Fタンパク質抗体およびその抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)はアフィニティ精製剤として使用されうる。このプロセスにおいては、当技術分野でよく知られた方法を用いて、該抗hRSV Fタンパク質抗体およびその抗原結合性フラグメントを固相、例えばSephadex(登録商標)、ガラスもしくはアガロース樹脂または濾紙上に固定化する。該固定化抗体またはフラグメントを、精製すべきhRSV Fタンパク質(またはその断片)を含有するサンプルと接触させ、ついで、該固定化抗体またはフラグメントに結合したhRSV Fタンパク質タンパク質以外のサンプル中の実質的に全ての物質を除去する適当な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、該結合hRSV Fタンパク質(例えば、プロテインA)を溶出する溶媒で該支持体を洗浄する。そのような固定化抗体およびフラグメントは本発明の一部を形成する。
(a)抗hRSV Fタンパク質抗体またはその抗原結合性フラグメントで基体(例えば、マイクロタイタープレートウェル、例えばプラスチックプレートの表面)をコーティングすること;
(b)hRSV Fタンパク質の存在に関して試験されるべきサンプルを該基体に適用すること;
(c)該プレートを洗浄して、該サンプル中の未結合物質を除去すること;
(d)hRSV Fタンパク質抗原に同様に特異的である検出可能な様態で標識された抗体(例えば、酵素結合抗体)を適用すること;
(e)該基体を洗浄して、未結合標識抗体を除去すること;
(f)標識抗体が酵素結合体である場合には、酵素により蛍光シグナルに変換される化学物質を適用すること;および
(g)標識抗体の存在を検出すること。
(3)結合した抗hRSV Fタンパク質抗体またはフラグメントを検出すること。
(1)hRSV Fタンパク質の存在に関して試験すべき細胞を本発明の抗hRSV Fタンパク質抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、
(2)該細胞上または細胞内の該抗体またはフラグメントを検出することを含む。
本発明の抗hRSV Fタンパク質抗体および抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)の医薬組成物または無菌組成物を製造するためには、該抗体またはその抗原結合性フラグメントを医薬上許容される担体または賦形剤と混合する。例えば、Remington’s Pharmaceutical SciencesおよびU.S. Pharmacopeia:National Formulary,Mack Publishing Company,Easton,PA(1984)を参照されたい。
更に、本明細書に記載されている医薬上許容される担体および/または予防/治療剤(これらに限定されるものではない)を含む1以上の追加的成分と共に、本明細書に開示されている抗hRSV Fタンパク質抗体または抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)(これらに限定されるものではない)を含む1以上の成分を含むキットを提供する。該抗体もしくはフラグメントおよび/または該予防/治療剤は、純粋な組成物として、または医薬組成物において医薬上許容される担体と組合せて製剤化されうる。
便宜上、本発明の抗hRSV抗体またはその抗原結合性フラグメント(例えば、RB1)は、キットとして、すなわち、診断用または検出用アッセイを行うための説明を伴う所定量の試薬のパッケージ化された組合せとして提供されうる。該抗体またはフラグメントが酵素で標識されている場合には、該キットは、該酵素により要求される基質および補因子(例えば、検出可能な発色団または発蛍光団を与える基質前駆体)を含む。また、他の添加物、例えば安定剤、バッファー(例えば、ブロッキングバッファーまたは細胞溶解バッファー)などが含まれうる。種々の試薬の相対量は、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中濃度をもたらすように大きく変動しうる。特に、該試薬は、適当な濃度を有する試薬溶液を溶解時に与える賦形剤を含む乾燥粉末、通常は凍結乾燥粉末として提供されうる。
分子生物学における標準的な方法は、Sambrook,FritschおよびManiatis(1982,1989 2nd Editionおよび2001 3rd Edition)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;SambrookおよびRussell(2001)Molecular Cloning,3rded,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY;Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA.に記載されている。標準的な方法は、Ausbelら(2001)Current Protocols in Molecular Biology,VoIs.1−4,John Wiley and Sons,Inc.New York,NYにも記載されており、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA突然変異誘発(Vol.1)、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング(Vol.2)、複合糖質およびタンパク質発現(Vol.3)、ならびにバイオインフォマティクス(Vol.4)を記載している。
実施例1:完全ヒトRSV中和抗体の特定
強力なHRSV中和抗体を特定するために、血清を、インフォームドコンセントを得たドナーから得、インビトロでHRSVウイルスを中和する能力に関してアッセイした。該中和アッセイのために、まず、血清サンプルを系列希釈し、ついで、増強した緑色蛍光タンパク質を発現する600pfuのhRSV−A株(RSV−GFP)と共にインキュベートした。96ウェルU底プレートにおいて、ウェルあたり200μlの全容量中、RSV−GFPを血清稀釈物と1:1で37℃で1時間混合した。ついで、ウェル当たり100μlの該混合物をHEp−2細胞播種プレート(ウェル当たり15,000細胞)に移した。プレートをacumen(登録商標)Cellista(TTP LabTech,Cambridge,MA)でスキャンし、データをGFP事象の数および総蛍光強度(ウェル当たり)としてエクスポートした。GraphPad Prism 6(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)を使用して、4パラメータ曲線フィッティングによりNT50値を計算した。RSV 前F(pre−F)タンパク質および後F(post−F)タンパク質に対するELISA結合力価の測定を以下のとおりに行った。Nunc C96 Maxisorp(登録商標)Nunc−Immuno(商標)プレート(Thermo Scientific,Inc.)をウェル当たり50μlのhRSV 前F(McLellanら,2013,Science 342:592を参照されたい)または後Fタンパク質(融合後F LZF21タンパク質は、融合ペプチドを伴わないwtFエクトドメインからなる(McLellenら,2011,J.Virol 85:7788を参照されたい))(PBS中、1μg/ml)で4℃で一晩コーティングした。該プレートをPBS/Tween 20で洗浄し、ついでPBS中の3% 脱脂乳でブロッキングした。ついで50μlの系列希釈血清サンプルをウェルごとに加え、室温で90分間インキュベートした。プレートを洗浄し、HRP結合ヤギ抗ヒトIgG(SouthernBiotech,Birmingham,AL)を1:2,000希釈で加えた。1時間後、プレートを洗浄し、SuperBlu Turbo TMB溶液(ViroLabs,Inc.,Sterling,VA)で発色させた。Wallac 1420 VICTOR2(商標)Multilabel Counter(Perkin Elmer,Waltham,MA)を使用して、OD450nmの読取り値を得た。GraphPad Prism 6を使用して、4パラメーター曲線フィッティングによりEC50値を計算した。高いHRSV中和および結合力価を示したドナーの集団を呼び戻して、PBMCを得るために、より大きな血液容量を得た。PBMCの調製は商業的ベンダーによって行われ、購入したPBMCをその後の使用まで液体窒素において保存した。
第1部:
RNeasy(登録商標)Micro Kit(Qiagen,Inc.,Valencia,CA)を製造業者のマニュアルに従い使用して、RB1ヒットライセートからの96ウェルプレートからのRNAを抽出した。RNA濃度を、UV260nmでNanoDrop(商標)2000C(Thermo Fisher Scientific Inc.,Wilmington,DE)を使用して測定した。リーダー配列(フォワード)およびIgG JH、カッパ定常領域またはラムダ定常領域のC’末端(リバース)からの配列を使用するプライマー配列を使用する抗体重鎖および軽鎖遺伝子のRT−PCR増幅における鋳型として、RB1ウェルからの抽出RNAを使用した。
該RT−PCR産物を、pfx50 DNAポリメラーゼ(Invitrogen,カタログ番号:12355−012)を使用して抗体可変領域を増幅するためのネステッドPCRにおける鋳型として使用した。ネステッドPCRプライマーの設計は、ヒトIgG重鎖および軽鎖可変領域のフレームワーク1領域の生殖系列配列に基づいていた。
pfx50 DNAポリメラーゼ(Invitrogen)をこの反応において使用した。クローニングベクター内へのオーバーラップPCR産物のインフュージョンクローニングが容易となるように、フォワードおよびリバースプライマーを設計した。1μlの重鎖ネステッドPCR産物、1μlの軽鎖ネステッドPCR産物および1μlのリンカーを5μlの10×PCRバッファー、5μlの10×PCRXエンハンサー、1μlのdNTP混合物、1μlのフォワードプライマー(10μM)、1μlのリバースプライマー(10μM)、1μlのpfx50 DNAポリメラーゼおよび33μlの水と混合した。
実施例1に記載されているELISAアッセイにおいて、RB1は前Fおよび融合後Fタンパク質の両方に結合したが(EC50は1〜10ng/mlの範囲であった)、D25抗体(Kwakkenbosら,2010,Nature Medicine 16:123−128を参照されたい)は融合前Fに優先的に結合した。図1A〜Bを参照されたい。
抗ヒトRSV Fタンパク質抗体RB1(実施例1に記載されているとおりに製造)の動力学的結合活性を、Biacore T200システム(Biacore,GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用する表面プラズモン共鳴により測定した。約5000RUの抗マウスIgG,GE Healthcareカタログ番号BR−1008−38、または約13,000RUのヤギ抗ラットIgG Fcガンマ、フラグメント特異的,Jackson ImmunoResearchカタログ番号112−006−071をアミンカップリング化学法によりSeries S CM5センサーチップ(カタログ番号BR−1005−30)上に固定化した。
融合Fタンパク質上のRB1の結合エピトープを、アラニンスキャン突然変異誘発実験を行うことによりマッピングした。エピトープマッピングは、記載されているとおりに(DavidsonおよびDoranz,2014,Immunology 143(1):13−20)、Integral Molecularにおいてショットガン突然変異誘発により行われた。ショットガン突然変異誘発ライブラリーを構築するために、RSV−Fタンパク質発現ベクターを突然変異誘発させて、クローンのライブラリーを得る。そのそれぞれは、個々の点突然変異体を表し、該タンパク質内の全ての残基を累積的にカバーする。各残基の側鎖寄与を定めるためのより制御された方法をもたらすアラニンスキャニング突然変異誘発を用いて、ライブラリーを構築した。半自動ロボットプロトコールを用いて、各突然変異プラスミドを個々にクローニングし、配列決定し、ミニプレップし、ヒト細胞における反復トランスフェクション、発現および抗体結合アッセイのために384ウェルマイクロプレートフォーマット内でアレイ化した。アラニンスキャニング突然変異体ライブラリーを、抗体結合の喪失に関してRB1に対してスクリーニングした。アルギニン−429およびイソロイシン−432の2つの残基がRB1結合に決定的に重要であることが確認された。後記および図3Aを参照されたい。RB1はIV部位モノクローナル抗体(101F様)であるようであり、文献におけるIV部位結合抗体は融合前Fおよび融合後Fの両方に結合すると報告されている。
コットンラットチャレンジモデルにおいて防御をもたらすために、RB1抗体をD25およびパリビズマブと比較した。この研究は、2.5mg/kで与えられ0.25mg/kgまで10倍系列希釈されたパリビズマブ、D25およびRB1抗体を含んでいた。受動免疫療法のこのモデルにおいて、コットンラットにRB1、D25またはパリビズマブを第0日に種々の濃度で与え、1日後に105 pfuのRSVで該ラットをチャレンジした。チャレンジRSVウイルスの鼻および肺の力価をチャレンジの4日後に測定し、プラークアッセイによりウイルス排出を決定するために用いた。
用いたコホートの平均体重を決定するために、5匹の動物を無作為に秤量した。製剤は、動物への投与の約1時間前に調製した。抗体の凍結ストックを湿潤氷上で1回の解凍で解凍した。各抗体を、各群に投与される適切な用量濃度に希釈した。第0日(研究の開始時)に、各群に無作為に割り付けられた動物を1〜4% イソフルラン麻酔で軽く鎮静させ、26Gシリンジおよび針で右四頭筋内に0.1mlを筋肉内投与した。動物は2分以内に鎮静効果から回復した。約24時間後(+/− 2時間)、コットンラットを1〜4% イソフルランで鎮静させ、眼窩後叢から採血した後、直ちにWilliams E培地中の1×105.5 pfuのRSV A2またはRSV B Washington野生型ウイルスを鼻孔経由で投与した。接種の4日後、動物をCO2吸入により犠死させ、肺(左葉)および鼻甲介を摘出し、湿潤氷上のスクロースリン酸グルタミンバッファー(SPG)を含有するハンクス平衡塩溶液(Lonza)(10倍体積)中でホモジナイズした。サンプルを2000rpmで10分間の遠心分離により清澄化し、アリコート化し、急速凍結し、直ちに、プラークアッセイにおける試験まで−70℃で凍結保存した。
IgGに対する新生児Fc受容体(FcRn)は母体から胎児への受動的体液性免疫の伝達において十分に特徴づけられている。また、一生を通して、FcRnはIgGを分解から保護し、それにより、血清中のこのクラスの抗体の長い半減期が説明される。例えば、Israelら,1996,Immunology 89:573−8を参照されたい。FcRnは、補体のC1q成分または古典的FcγRの結合部位とは異なる部位においてIgGのFc部分に結合する。FcRn−Fc共結晶構造は、FcRnがIgG抗体のCH2−CH3ヒンジ領域に結合することを示した。IgG−FcRn経路の顕著な特徴は絶対(obligate)pH依存性である。IgG−FcRn結合はリソソームにおける酸性pH(6.0)により駆動され、一方、解離は細胞外環境の中性pH(7.4)で生じる。リソソームにおける酸性化(pH6.0〜6.5)は低マイクロモルのアフィニティでのIgGのFc領域へのFcRnの結合を可能にし、異化からそれを保護する。ついで該保護FcRn結合IgGは細胞表面へと往復運搬され、細胞外環境中に放出される。この過程は、細胞外分解へのそれらの曝露を低減することにより、抗体を保護する。
実施例1に記載されているとおりに行ったELISAアッセイにおいて、RB−1+YTEはFタンパク質に結合し、EC50は1.97〜2.457ng/mlの範囲であった。図6を参照されたい。RB1+YTEおよび文献(Motavizumab,MedImmune,Gaithersburg,MD;米国特許出願公開番号US20110158985)に報告されている基準抗体(公開配列に基づいて社内で製造された)に関する中和をRSV A Long株(ATCC番号VR−26(商標))およびRSV B Washington株18537株(ATCC番号VR−1580(商標))において比較した。試験サンプルを、2% 熱不活性化FBSで補足されたEMEM中、11個の希釈点にわたって3倍系列希釈した。ついで該系列希釈サンプルを、100pfu/ウェルのRSV AまたはB株を含有する2% 熱不活性化FBSで補足された等体積のEMEMと混合した。37℃で1時間のインキュベーションの後、1.5×105細胞/mlの濃度の100μlのHEp−2細胞を、該ウイルス/抗体混合物を含有する96ウェルプレートに移した。感染後の第3日に、該細胞をPBSで1回洗浄し、ついで80% アセトン中で室温で10分間固定した。RSV F(mAb143−F3−B138)とRSV N(34C9)特異的マウスmAb(mAb143−F3−B138および34C9は、それぞれの抗原でのマウスの免疫化およびハイブリドーマ技術を用いるB細胞の不死化により誘導された社内抗体である)との混合物を該プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。プレートをPBS/0.05% Tween 20で洗浄し、ビオチン化ウマ抗マウスIgGをプレートに加え、室温で1時間インキュベートした。プレートをPBS/0.05% Tweenで洗浄した。赤外色素−ストレプトアビジンを、RSV特異的シグナルを検出するために使用し、アッセイ標準化のための2つの細胞染色剤を96ウェルプレートに加え、暗所で1時間インキュベートした。1時間のインキュベーション後、プレートを洗浄し、暗所で20分間風乾させ、細胞標準化のためには700チャンネルレーザーを使用し、RSV特異的シグナルの検出のためには800チャンネルレーザーを使用して、Licor Aerius(登録商標)自動イメージングシステムで読取った。800/700比および中和率(%)を計算し、IC50値をGraphPadにおける4パラメーター曲線フィットにより決定した。
Claims (22)
- 配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、ヒトRSV Fタンパク質に結合する単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
以下の性質(i)および(ii):
(i)表面プラズモン共鳴により測定された場合に1×10−9M〜1×10−12MのKD値でヒトRSV融合前Fタンパク質に結合する
(ii)表面プラズモン共鳴により測定された場合に1×10−9M〜1×10−11MのKD値でヒトRSV融合後Fタンパク質に結合する
の少なくとも1つを有する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - 請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
配列番号7に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有する重鎖可変領域および配列番号8に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有する軽鎖可変領域を含み、該抗体またはその抗原結合性フラグメントのフレームワーク領域内にいずれかの配列変異が存在する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - 軽鎖および重鎖免疫グロブリンを含む、請求項1に記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号7に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有する重鎖可変領域および配列番号8に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有する軽鎖可変領域を含み、該抗体のフレームワーク領域内にいずれかの配列変異が存在する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 該抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1から3のいずれか1項記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 各軽鎖が、配列番号8を含む可変領域およびヒトカッパ軽鎖(配列番号14)を含み、各重鎖が、配列番号7を含む可変領域およびヒトIgG1定常領域(配列番号13)を含む、2本の軽鎖と2本の重鎖とを有する抗体である請求項4記載の単離された抗体または抗原結合性フラグメント。
- 該抗体が、配列番号23のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む、請求項5記載の単離された抗体。
- 重鎖のアミノ酸配列が配列番号23のアミノ酸配列からなり、軽鎖のアミノ酸配列が配列番号25のアミノ酸配列からなる、請求項6記載の単離された抗体。
- IgG抗体である、請求項1から7のいずれか1項記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- CHO細胞において産生される抗体である、請求項1から8のいずれか1項記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の抗体もしくはその抗原結合性フラグメントまたは該抗体もしくはその抗原結合性フラグメントの重鎖および軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- 重鎖をコードするポリヌクレオチドと軽鎖をコードするポリヌクレオチドが、単一のベクター内に存在する、請求項10に記載の宿主細胞。
- 重鎖をコードするポリヌクレオチドと軽鎖をコードするポリヌクレオチドが、異なるベクター内に存在する、請求項10に記載の宿主細胞。
- ピチア(Pichia)細胞またはチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項10記載の宿主細胞。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと医薬上許容される担体または希釈剤とを含む組成物。
- インフルエンザ、ヒトサイトメガロウイルス(hCMV)、ヒトメタニューモウイルス(hMPV)、ヒトパラインフルエンザ(hPIV)、ヒトライノウイルス(hRV)、マイコプラズマ・ニューモニア(mycoplasma pneumonia)、ストレプトコッカス・ニューモニエ(streptococcus pneumoniae)、アデノウイルス、ボカウイルス、エンテロウイルス、ノロウイルスまたはBKウイルスから選択される呼吸器病原体に対する抗体またはその抗原結合性フラグメントを更に含む、請求項14記載の組成物。
- 呼吸器病原体がインフルエンザ、hCMV、hMPV、hPIV、ノロウイルスまたはBKウイルスである、請求項15記載の組成物。
- a)請求項1〜9記載の抗体または抗原結合性フラグメントのいずれか1つの重鎖および軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、該ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で培養し、
b)所望により、該抗体または抗原結合性フラグメントを該宿主細胞および/または培地から回収することを含む、抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法。 - 請求項1〜9のいずれか1項記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントと、RSV Fタンパク質およびRSV Gタンパク質ならびにそれらの断片から選択される抗原とを含む免疫原性組成物。
- サンプルを請求項1〜9のいずれか1項記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させ、該抗体またはフラグメントとペプチドとの複合体の存在を検出することを含む、サンプルにおけるヒトRSV融合前Fタンパク質またはその断片の存在を検出するための方法であって、該複合体の検出がRSV融合前Fタンパク質の存在を示す、方法。
- a)感染または感染症を予防または治療するための、あるいは
b)感染性合併症による呼吸器疾患および移植疾患を予防または治療するための
医薬の製造における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。 - RSV感染の予防または治療のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項記載の抗体もしくは抗原結合性フラグメントまたは請求項15〜16のいずれか1項記載の組成物の使用。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2、配列番号3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3、配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3を含む、ヒトRSV Fタンパク質に結合する単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、
RSVに対して抗体101Fよりも高い中和活性を有する、前記単離された抗体またはその抗原結合性フラグメント。
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