JP6850546B2 - 極小ソフトカプセルの製造方法 - Google Patents
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Description
このうち、ソフトカプセルは、平板を使用した平板法、回転するダイロール上の凹部を利用したロータリーダイ法、2重ノズルから皮膜用溶液と内容液をそれぞれ吐出させ表面張力によって皮膜用溶液で内容液を包みこむシームレス法等によって製造される。
この方法では、カプセルに封入されるべき薬剤が固体の錠剤であるため、ゼラチンシートの形成に真空吸引の手段を採用したものであり、該錠剤は落下によって1個ずつ錠剤封入部に装入されるものである。
この方法は、基本的には中空のソフトカプセルを製造する方法であり、中空ソフトカプセルの製造については記載があるが、そこへの内容液の注入については具体的記載が全くない。
表面に複数の凹部を有する1対のダイロールの両側から、該1対のダイロールの接する場所に向けて、加熱した1対の皮膜シートを供給しつつ、
該1対のダイロールの上部から、該ダイロールの接する場所であって、それぞれのダイロールの表面に形成された凹部の合体する場所に向けて内容液を内容液供給手段によって供給する製造方法であり、
該複数の凹部には、それぞれ減圧孔が設けられており、該ダイロールの回転に同期させて該減圧孔から間欠的に吸引することによって、該皮膜シートを該凹部の形状に沿って該凹部に密着させると共に、それによって間欠的に発生した陰圧によって、該内容液を該凹部の内に形成された皮膜シートの内部に、該内容量だけを定量的に導くことを特徴とする極小ソフトカプセルの製造方法を提供するものである。
しかしながら、ダイロールを用いるロータリーダイ法では、内容量が0.2cm3以下のソフトカプセルを製造することは、シームレス法より機械的手法を用いることもあり極めて難しかった。
本発明によれば、前記問題点や上記課題を解決し、ロータリーダイ法によって、「内容量が0.2cm3以下である極小ソフトカプセル」を製造することができる。
また、ソフトカプセルの形状についても、常に定形のものができ、異形カプセルの発生を防ぐことができる。
内容量が0.2cm3より大きい通常のソフトカプセルであれば、内容液が「分散粒子が分散した分散液」の場合であっても、上から内容液(分散液)を通常の方法(減圧吸引なし)で注入しさえすれば、凹部の狭圧部分に該分散粒子が挟まれたまま皮膜シートが接着されることはない。しかし、内容量が0.2cm3以下の極小ソフトカプセルの場合、上から内容液(分散液)を通常の方法で注入したのでは、注入時の圧力が強過ぎて、適切な充填量に制御することが困難となり、凹部の狭圧部分に該分散粒子が挟まれたまま皮膜シートが接着されてソフトカプセルができてしまう。
本発明によれば、内容液が分散液の場合であっても、内容液を定量的に制御して導入できるので、凹部の縁の狭圧部分に該分散粒子が挟まれたまま皮膜シートが接着されることがなく、そのため液漏れが起こらず、良好なソフトカプセルが製造できる。
しかしながら、内容量が0.2cm3以下という「極小ソフトカプセル」においては、このような従来法では良好なソフトカプセルを製造することができず、1つ1つに減圧孔が設けられた凹部を該減圧孔から間欠的に吸引することによって、皮膜シートを該凹部の形状に沿って密着させ、それによって間欠的に発生した陰圧を利用して内容液を該凹部の内に導くと言う本発明の製造方法によって初めて「極小ソフトカプセル」の製造が可能となった。
また、精密に制御された送液ポンプを使用することによって、ダイロールの回転及び/又は上記陰圧の間欠的な発生に同期させて、該内容液供給手段から間欠的に内容液を定圧で送液することで、更に、充填量のばらつきを抑制でき、異形カプセルの出現が抑制できる。
すなわち、表面張力を利用して液相で製造するので、使用できる物質・物性が極めて限られている。また、シームレス法では、内容液が分散液であると、ソフトカプセル製造時に分散性が悪化する等の障害が起こり、良好にソフトカプセルが製造できない。内容量が0.2cm3以下の極小ソフトカプセルでは尚更できない。
必然的にロータリーダイ法で製造したソフトカプセルはシーム(継ぎ目)を有するので、本発明は極小シームソフトカプセルの製造方法でもある。
本発明により初めて、シームを有するソフトカプセルであって、かつ内容量が0.2cm3以下である極小シームソフトカプセルを製造することができた。
なお、シームを有するソフトカプセルを「シームソフトカプセル」と言い、シームを有し内容量が0.2cm3以下であるソフトカプセルを「極小シームソフトカプセル」と言う。
また、ロータリーダイ法は、金型の形状に自由度があることから、内容量が0.2cm3以下という極小のソフトカプセルであっても、種々の形状のソフトカプセルを好適に製造することができる。
表面に複数の凹部を有する1対のダイロールの両側から、該1対のダイロールの接する場所に向けて、加熱した1対の皮膜シートを供給しつつ、
該1対のダイロールの上部から、該ダイロールの接する場所であって、それぞれのダイロールの表面に形成された凹部の合体する場所に向けて内容液を内容液供給手段によって供給する製造方法であり、
該複数の凹部には、それぞれ減圧孔が設けられており、該ダイロールの回転に同期させて該減圧孔から間欠的に吸引することによって、該皮膜シートを該凹部の形状に沿って該凹部に密着させると共に、それによって間欠的に発生した陰圧によって、該内容液を該凹部の内に形成された皮膜シートの内部に、該内容量だけを定量的に導くことを特徴とする極小ソフトカプセルの製造方法である。
本発明の製造方法で製造することのできるソフトカプセルは、その内容量が、好ましくは0.15cm3以下(比重1換算で150mg以下)であり、より好ましくは0.1cm3以下(比重1換算で100mg以下)であり、特に好ましくは0.05cm3以下(比重1換算で50mg以下)であり、更に好ましくは0.03cm3以下(比重1換算で30mg以下)である。
製造される「極小ソフトカプセル」の大きさ(内容量)は、用途によって適宜決定される。
ここで、「平均径」とは、極小ソフトカプセルの外形の平均径を言い、後述するように外形が真球以外の場合があるので、1つのカプセルにおける「カプセルの中心を通る複数の差し渡し長さ」の平均と言う意味である。該「平均径」は、100個の極小ソフトカプセルの「外形の平均径」の平均で表される。
本発明の極小ソフトカプセルは、通常の「内容量が0.2cm3より大きいソフトカプセル」と同様、内部に充填される「内容物」とそれを被覆する「皮膜」を有してなる。
本発明における「極小ソフトカプセル」としては、製造し易さ、製造コスト、需要の大きさ、飲み込み易さ等の点から、特に限定はないが、球型(Round)又は楕円型(Oval)が好ましい。
従って、該凹部12の形状については、特に限定はないが、上記外形の形状の略半分の形状であることが好ましい。
図1に概略を示したが、皮膜シートSの原料である皮膜シート原料液は、皮膜シート原料液槽31から皮膜シート原料液供給手段32を経て、キャスティングロール等の皮膜シート形成ローラー33にキャスト等の手段で供給されて皮膜シートSが形成される。ここで、皮膜シート形成ローラー33は冷却しておいて皮膜シートSを一旦冷却することも好ましい。
皮膜シートSの厚さが薄過ぎると、製造中、保管中、移送中、摂取した際に口腔内において、極小ソフトカプセルの皮膜が破損して液漏れが発生する場合;異形のカプセルが製造される場合;等がある。
一方、皮膜シートSの厚さが厚過ぎると、皮膜シートSが凹部12の内壁に密着しない場合があり、異形のカプセルが製造されたり、口腔内で噛むタイプのときは食感が悪くなったり、口腔内で噛まないタイプのときは消化器内での溶解(崩壊)が遅くなったりする場合がある。
皮膜シートSをダイロール11に供給する際に、該皮膜シートSはガイド36に沿って供給されることが好ましい。該ガイド36は2つ(1対)存在する。
供給される一対の皮膜シートSは、該ガイド36によってダイロール11に押しつけられることによってダイロール11に密着され、ダイロール11上の凹部12(好ましくは凹部12の底部)に設けられた減圧孔13から間欠的に吸引されることによって、該凹部12の形状に沿って該凹部12に密着される。
更に、上記した親水性高分子に、グリセリン、ソルビトール等の可塑剤;着色剤;等を加えて、皮膜シートS(すなわち皮膜)の材料とすることも好ましい。
前記した「皮膜シート原料液」は、上記親水性高分子を「水等の水性溶媒」に溶解した溶液である。
加熱手段35からガイド36を介して加熱された皮膜シートSの温度は、特に限定はないが、10℃〜30℃が好ましく、15℃〜25℃がより好ましく、18℃〜22℃が特に好ましい。
1対のダイロール11は、図1〜3に示したように、内側に向けてそれぞれ回転させる。その際のダイロール11の好ましい回転速度は、ダイロール11の直径、ダイロール11上の凹部12の密度等にも依存するが、2.0rpm〜7.0rpmが好ましく、3.0rpm〜6.0rpmがより好ましく、3.5rpm〜4.5rpmが特に好ましい。
減圧孔13からの皮膜シートSの吸引は、ダイロール11の回転に同期させて間欠的に行ってもよく、また、吸引自体は連続であって、ダイロール11の回転によって、皮膜シートSがダイロール11に密着することによって、間欠的に「1つの凹部内への空気等の外気の漏れ込み(流入)」がなくなるために(真空状態になるために)、減圧孔13からの皮膜シートSの吸引が、必然的にダイロール11の回転に同期するようになっていてもよい。
皮膜シートSが凹部12の形状に沿って該凹部内に引き込まれるために、凹部内(の皮膜シート内)には陰圧が発生する。ダイロール11の回転によって両側の凹部12は間欠的に合体するので、該陰圧は間欠的に発生することになる。
極小ソフトカプセルの製造では、内容量が少ないので、上記した方法で内容液Lを皮膜シートSの内部に導くことによって、初めて充填量を一定にでき、極小ソフトカプセル間のばらつきが防止でき、カプセル形状の異形が防止できた。
該陰圧は、ダイロール11の回転によって左右の皮膜シートS(の上部)が(ほぼ)密閉されたとき、及び/又は、皮膜シートSとガイド36とで空間が密閉されたときにしか発生しないので、ダイロール11の回転に同期して、該陰圧は必然的に間欠的に発生する。
従って、内容液Lは、間欠的に凹部12の内に形成された皮膜シートSの内部(ポケット)に導入されることになる。
上記範囲の「陰圧」であれば、皮膜シートSが好適に凹部12の内壁に吸い寄せられて極小ソフトカプセルの外形が決まり、内容液Lが間欠的に凹部12の内に形成された皮膜シートSの内部(ポケット)に好適に導入される。
一方、陰圧の程度が大き過ぎると(上記単位mmHgの値の下限が小さ過ぎると)又は吸引速度が大き過ぎると、無駄に強い吸引である、皮膜シートSが強く引っ張られて異形カプセルが生じる、局所的に薄くなり割れが生じる等の場合がある。
内容液Lを、重力によって及び/又は送液ポンプ22によって定圧で送液していると、一定流量で流れようとするが、それでも前記した機構によって、ちょうど「凹部に形成された皮膜シートの内部」(ポケット)の体積(所定の内容量)の内容液Lだけが、定量的に該ポケットに導入される。一定流を確保する点から、重力のみによって定圧で送液することも好ましい。
ここで、送液ポンプ22の種類は、具体的には、例えば、遠心ポンプ、斜流ポンプ、軸流ポンプ等のターボ型(非容積型)ポンプ;往復ポンプ、回転ポンプ等の容積型ポンプ;等が挙げられる。
中でも、ピストンポンプ、プランジャーポンプ、ダイヤフラムポンプ(膜ポンプ)等の往復ポンプ;又は;歯車ポンプ(ギアポンプ)、ベーンポンプ、ネジポンプ、スクリューポンプ等の回転ポンプが、定圧及び/又は定速での送液ができること、脈流がないこと、間欠的な送液もできること等の点から好ましく、中でも回転ポンプが同様の点からより好ましく、その中でもネジポンプが同様の点から特に好ましい。また、重力のみによって定圧で送液することも好ましい。
該周期が長過ぎると、単位時間当たりに製造される極小ソフトカプセルが少な過ぎる場合がある。一方、該周期が短過ぎると、内容液Lの切れが悪くなる、内容液Lが正確に凹部12内の皮膜シート内に注入されない、送液ポンプ22の精度が追い付かない等の場合がある。
次いで、該凹部12の縁に設けられた刃でソフトカプセルを切り出し、ダイロール11の回転によって挾圧から開放された皮膜シートから極小ソフトカプセルを取り出すことによって、所望のソフトカプセルを製造する。
凹部12からの極小ソフトカプセルの取り出しは、特に限定されず、自由落下でもよいし、刷毛等で払い落としてもよい。
上記理由から、本発明においては、皮膜シートSの材料が親水性高分子であり、上記内容液Lが「油性液体に難油溶性粉末が分散されたもの」であることが特に好ましい。
本発明の極小ソフトカプセルの製造方法により初めて、内容液全体に対して、30質量%以上、又は40質量%以上、又は更に50質量%以上の難油溶性粉末を該内容液に含有させることが、ロータリーダイ法において可能となった。
上記内容液の20℃での粘度は、10mPa・s以上5000mPa・s以下の範囲であることが好ましく、50mPa・s以上4000mPa・s以下の範囲であることがより好ましく、100mPa・s以上3000mPa・s以下の範囲であることが特に好ましい。
また、子供や高齢者用に飲み易いソフトカプセルとして;小さい特性を生かして噛んで楽しむ(美味しい)ソフトカプセルとして;機能性を持たせるため菓子等の一般食品に添加するソフトカプセルとして;等の用途にも用いられる。
また、病気の治療・予防用として、サプリメントとして、実験用製剤として、臨床用として等、多くの用途に用いられる。
極小ソフトカプセル製造開始から乾燥終了までを通して、作業環境は、温度22〜26℃、相対湿度20〜45%に制御した。
<内容液1の調製>
オリーブ油100質量部を「内容液1」とした。
<内容液2の調製>
オリーブ油を25質量部、乳化・分散剤5.0質量部を、60〜90℃で加温後、均一になるよう混合撹拌し、その後、常温〜40℃に冷却し、ビルベリー粉末70質量部を加え、均一になるよう混合撹拌させ、良好な分散性を呈する「内容液2」を得た。
<内容液3の調製>
蒸留モノグリセライド(ポエムS−100、理研ビタミン株式会社製)10.0質量部、反応モノグリセライド(ポエムB−200、理研ビタミン株式会社製)10.0質量部、ポリグリセリンの脂肪酸エステル(SYグリスターMS−3S、阪本薬品工業株式会社製)10.0質量部及びポリグリセリンの脂肪酸エステル(SYグリスターML−310、阪本薬品工業株式会社製)10.0質量部から構成される複合増粘剤と、食用油(サフラワー油)100.0質量部、食用油(しそ油)23.5質量部、食用油(魚油(EPA))20.0質量部を60〜90℃で加温後、均一になるよう混合撹拌させた。その後、20℃〜40℃に冷却し、難油溶性粉末(加工デンプン)5.5質量部を加え、均一になるよう混合撹拌させ、「内容液3」を得た。
<皮膜シートの原料液の調製>
ゼラチンメルティングタンクに、ゼラチン100質量部、可塑剤としてグリセリン35質量部、精製水70質量部を加えて膨潤させ、約70℃で加温溶解後、脱泡操作を同タンクで行い、粘度を調整して「皮膜シートの原料液」とした。この原料液を、フィルトレーションをしながら小分けタンク(50〜55℃に保温)に移しかえ、皮膜シート原料液槽の位置にセットした。
調製例4で調製した「皮膜シートの原料液」を、皮膜シート原料液供給手段から皮膜シート形成ローラーに供給し、乾燥質量に換算して15mg〜18mgの皮膜シートを得て、テンションローラー等を介してガイドに供給し、該ガイドを介して加温しつつ、1対の凹部に向けて供給した。
ガイドの温度を、35℃に設定し、加温最終段階での皮膜シートの温度を20℃とした。
凹部の形状は、合体したときに、「楕円をその長軸を軸に回転させて得られる楕円型(Oval)」が得られるような形状にした。
温度22〜26℃、相対湿度20〜45%に維持された充填機内に、成形直後の極小ソフトカプセルを入れ、タンブラードライヤーに送り込みつつ回転させながら室内条件と同様のクリーンエアーで、形の固定及び皮膜中の水分の乾燥を1日間行ない、皮膜中の含水率を6質量%にまで落とした。
乾燥後の極小ソフトカプセルは、タンブラーで1時間の磨きをかけた。
実施例1において、プランジャーポンプを用いて送液することに代えて、送液ポンプを用いずに、内容液を自由落下(重力)で送液した以外は、実施例1と同様にして、「極小ソフトカプセル2」を得た。
「極小ソフトカプセル2」は、充填量のばらつきがなく、異形カプセルもなく良好であった。
実施例1において、同様のプランジャーポンプを用いて、連続して定圧(一定流速)で送液したことに代えて、ダイロールの回転と陰圧の間欠的な発生に同期させて、周期0.5回/秒で、0.03cm3(比重1換算で30mg)の内容液を間欠的に送液した。
実施例3において、送液ポンプをプランジャーポンプから回転ポンプである一軸ネジポンプ(PiCO PUMP、古河産機システムズ株式会社製)に代えた以外は、実施例3と同様にして「極小ソフトカプセル4」を得た。
1つの凹部の内容積が0.009cm3、すなわち、合体したときの「内容液の内容量」が0.018cm3(比重1換算で18mg)の大きさの凹部が設けられた、直径10.8cmの1対のダイロールを、内側に向けて等速回転させた以外は、実施例3と同様にして、「極小ソフトカプセル5」を得た。
1つの凹部の内容積が0.0025cm3、すなわち、合体したときの「内容液の内容量」が0.005cm3(比重1換算で5mg)の大きさの凹部が設けられた、直径10.8cmの1対のダイロールを、内側に向けて等速回転させた以外は、実施例3と同様にして、「極小ソフトカプセル6」を得た。
1つの凹部の内容積が0.1cm3、すなわち、合体したときの「内容液の内容量」が0.2cm3(比重1換算で200mg)の大きさの凹部が設けられた、直径10.8cmの1対のダイロールを、内側に向けて等速回転させた以外は、実施例3と同様にして、「極小ソフトカプセル7」を得た。
内容液1を内容液2に代えた以外は、実施例4と同様にして「極小ソフトカプセル8」を得た。
内容液1を内容液3に代えた以外は、実施例4と同様にして「極小ソフトカプセル9」を得た。
実施例1で、「内容液の内容量」が0.03cm3(比重1換算で30mg)の大きさの凹部に代えて、「内容液の内容量」が0.018cm3(比重1換算で18mg)の大きさの凹部にし、プランジャーポンプに代えて、回転ポンプに属するスクリューポンプにした以外は、実施例1と同様に、「極小ソフトカプセル10」を得た。
実施例1で、「内容液の内容量」が0.03cm3(比重1換算で30mg)の大きさの凹部に代えて、「内容液の内容量」が0.018cm3(比重1換算で18mg)の大きさの凹部にし、プランジャーポンプに代えて、回転ポンプであるベーンポンプにした以外は、実施例1と同様に、「極小ソフトカプセル11」を得た。
実施例10において、内容液1を内容液2に代えた以外は、実施例10と同様に、「極小ソフトカプセル12」を得た。
実施例11において、内容液1を内容液2に代えた以外は、実施例11と同様に、「極小ソフトカプセル13」を得た。
実施例13において、連続して定圧(一定流量)で送液する際の圧力に関して、流量1.0mL/s(cm3/秒)となるように一定の圧力を加えたことに代えて、下記の表1のように圧力(吐出流量)を変化させて成型状態を観察した。
極小ソフトカプセルの成型状態を目視観察し、充填量を測定し、以下の基準で判定した。
◎:カプセルの変形が見られず、均一内容量のカプセルが安定的に成型できる。
○:カプセル変形が見られないが、若干カプセル内容量にばらつきが生じる。
評価結果を表3にまとめて記載する。
充填量をmg単位で測定し、10個のカプセルについて標準偏差をもとめ、以下の表2の基準で判定した。
100個のカプセルについて観察し、標準形に対して「いびつ」な形状が出現する確率で評価し、以下の基準で判定した。
○:異型発現率が1%以上5%未満
△:異型発現率が5%以上10%未満
×:異型発現率が10%以上
内容液に粒子が分散された内容液2と内容液3を使用したものについては、100個のカプセルについて観察し、粉末が凹部の縁で狭圧されて接着された皮膜部分に分散粒子が挟まれ、そこから液漏れが生じたかを観察し以下の基準で判定した。
×:100個のうち1個以上に液漏れが見られた
凹部内の陰圧を利用しない従来法で、実施例1〜13の極小ソフトカプセルの製造条件に対応させて比較例1〜13を製造した。
上記評価方法で評価し、上記判定基準で判定した。評価結果を表4にまとめて記載する。
12 凹部
13 減圧孔
14 減圧手段
21 内容液供給手段
22 送液ポンプ
23 内容液槽
24 送液モーター
31 皮膜シート原料液槽
32 皮膜シート原料液供給手段
33 皮膜シート形成ローラー
34 テンションローラー
35 加熱手段
36 ガイド
L 内容液
S 皮膜シート
Claims (7)
- 内容量が0.2cm3以下の極小ソフトカプセルの製造方法であって、
表面に複数の凹部を有する1対のダイロールの両側から、該1対のダイロールの接する場所に向けて、加熱した1対の皮膜シートを供給しつつ、
該1対のダイロールの上部から、該ダイロールの接する場所であって、それぞれのダイロールの表面に形成された凹部の合体する場所に向けて内容液を内容液供給手段によって供給する製造方法であり、
該複数の凹部には、それぞれ減圧孔が設けられており、該ダイロールの回転に同期させて該減圧孔から吸引することによって、該皮膜シートを該凹部の形状に沿って該凹部に密着させると共に、それによって間欠的に発生した陰圧によって、該内容液を該凹部の内に形成された皮膜シートの内部に、該内容量だけを定量的に導くことを特徴とする極小ソフトカプセルの製造方法であり、
該内容液供給手段から、送液ポンプとして回転ポンプを用いることによって、該ダイロールの回転及び/又は上記陰圧の間欠的な発生に同期させて、該内容液供給手段から間欠的に内容液を圧送することを特徴とする極小ソフトカプセルの製造方法。 - 前記回転ポンプが、歯車ポンプ(ギアポンプ)、ベーンポンプ、ネジポンプ、又は、スクリューポンプである請求項1に記載の極小ソフトカプセルの製造方法。
- 前記回転ポンプが、ネジポンプである請求項1又は請求項2に記載の極小ソフトカプセルの製造方法。
- 前記内容液供給手段から、送液ポンプとして回転ポンプを用いることによって、前記ダイロールの回転及び/又は上記陰圧の間欠的な発生に同期させて、該内容液供給手段から間欠的に内容液を、0.005cm3/秒以上0.03cm3/秒以下の範囲で圧送する請求項1ないし請求項3の何れかの請求項に記載の極小ソフトカプセルの製造方法。
- 前記ダイロールの回転に同期させて、前記減圧孔から吸引する際の吸引速度を、0.1m3/hr以上0.5m3/hr以下にする請求項1ないし請求項4の何れかの請求項に記載の極小ソフトカプセルの製造方法。
- 上記極小ソフトカプセルの平均径が1mm以上8mm以下である請求項1ないし請求項5の何れかの請求項に記載の極小ソフトカプセルの製造方法。
- 上記皮膜シートの材料が親水性高分子であり、上記内容液が油性液体又は油性液体に難油溶性粉末が分散されたものである請求項1ないし請求項6の何れかの請求項に記載の極小ソフトカプセルの製造方法。
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