JP6836044B2 - 長期記憶誘導剤 - Google Patents
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Description
献できると考えられる。そこで本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、主にメラトニンの代謝産物およびその誘導体が長期記憶の誘導に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物を含む、長期記憶誘導剤。
(2) R1が水素原子、置換若しくは非置換のC1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される(1)に記載の長期記憶誘導剤。
(3) R4及びR5の少なくとも一方が置換若しくは非置換のC2−21アシル基又は置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル基である(1)又は(2)に記載の長期記憶誘導剤。
(4) R2及びR3は、ともに水素原子であるか、あるいは少なくとも一方がホルミル基である、(1)〜(3)のいずれかに記載の長期記憶誘導剤。
(5) 式Iで示される化合物が、下記化合物1〜16:
(6) 次式I:
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物を含む、記憶障害治療用医薬組成物。
(7) R1が水素原子、置換又は非置換のC1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される(6)に記載の医薬組成物。
(8) R4及びR5の少なくとも一方が置換若しくは非置換のC2−21アシル基又は置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル基である(6)又は(7)に記載の医薬組成物。
(9) R2及びR3は、ともに水素原子であるか、あるいは少なくとも一方がホルミル基である、(6)〜(8)のいずれかに記載の医薬組成物。
(10) 式Iで示される化合物が、下記化合物1〜16:
(11) 次式I:
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物を含む、機能性食品。
(12) R1が水素原子、置換若しくは非置換のC1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される(11)に記載の機能性食品。
(13) R4及びR5の少なくとも一方が置換若しくは非置換のC2−21アシル基又は置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル基である(11)又は(12)に記載の機能性食品。
(14) R2及びR3は、ともに水素原子であるか、あるいは少なくとも一方がホルミル基である、(11)〜(14)のいずれかに記載の機能性食品。
(15) 式Iで示される化合物が、下記化合物1〜16:
(16) 次式I:
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物;
ただし、以下の化合物を除く:
N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミド;
N−[3−(2−ホルミルアミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]アセトアミド;
3−[(2−アミノフェニル)カルボニル]−2−アミノプロピオン酸;
3−アミノ−1−(2−アミノフェニル)−1−プロパノン。
また、本発明の他の一形態は、以下の通りである。
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物を含む、長期記憶誘導剤。
(2)R1が置換又は非置換のC1−6アルコキシ基である(1)に記載の長期記憶誘導剤。
(3)R4及びR5の少なくとも一方がC2−7アシル基である(1)又は(2)に記載の長期記憶誘導剤。
(4)式Iで示される化合物が、次式II、III、IV又はV:
(5)次式I:
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物を含む、記憶障害治療用医薬組成物。
(6)R1が置換又は非置換のC1−6アルコキシ基である(5)に記載の医薬組成物。(7)R4及びR5の少なくとも一方がC2−7アシル基である(5)又は(6)に記載の医薬組成物。
(8)式Iで示される化合物が、次式II、III、IV又はV:
(9)次式I:
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物を含む、機能性食品。
(10)R1が置換又は非置換のC1−6アルコキシ基である(9)に記載の機能性食品。
(11)R4及びR5の少なくとも一方がC2−7アシル基である(9)又は(10)に記載の機能性食品。
(12)式Iで示される化合物が、次式II、III、IV又はV:
1.化合物
本発明において使用される化合物は、一般式Iで示されるものであり、その薬学的に許
容される塩又はこれらの溶媒和物を含む。これらの化合物は長期記憶の誘導効果を有しうる。
本明細書において、「C1−6アルキル基」とは、炭素数が1〜6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、1−プロピル基(n−プロピル基)、2−プロピル基(i−プロピル基)、2−メチル−1−プロピル基(i−ブチル基)、2−メチル−2−プロピル基(t−ブチル基)、1−ブチル基(n−ブチル基)、2−ブチル基(s−ブチル基)、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−1−ブチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−へキシル基、2−へキシル基、3−へキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、4−メチル−1−ペンチル基、2−メチル−2−ペンチル基、3−メチル−2−ペンチル基、4−メチル−2−ペンチル基、2−メチル−3−ペンチル基、3−メチル−3−ペンチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2−エチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−2−ブチル基、2,3−ジメチル−2−ブチル基などが挙げられる。
C1−6アルキル基の好適な例としては、メチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基等が挙げられる。
C1−6アルコキシ基の好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、1−プロポキシ基、2−プロポキシ基、1−ブトキシ基、2−ブトキシ基を挙げることができる。
アリール基は好ましくは「C6−10アリール基」であり、好適な例としては、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基を挙げることができる。
本明細書において、「ヘテロアリールカルボニル基」とは、ヘテロアリール基が結合したカルボニル基であることを意味する。「ヘテロアリール基」は、1個、2個または3個のヘテロ原子(N、OまたはS)および2〜5個の炭素原子を含有する5員または6員の芳香族性環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基が挙げられ、中でも窒素原子を含有するヘテロアリール基が好ましい。ヘテロアリールカルボニル基の好ましい具体例としては、ピコリノイル基(ピリジン−2−カルボニル基)、ニコチノイル基(ピリジン−3−カルボニル基)、イソニコチノイル基(ピリジン−4−カルボニル基)、ピラジン−2−カルボニル基があり、中でもピコリノイル基が特に好ましい。
置換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シ
アノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、シリル基、メタンスルホニル基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C2−7アシル基またはC2−7アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
また、R4及びR5の少なくとも一方は、例えば置換若しくは非置換のC2−21アシル基又は置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル基であることが好ましく、C1−6アルキルカルボニル基;C1−6アルコキシ基で置換された若しくは非置換のC6−20アリール(好ましくはC6−10アリール)カルボニル基;又は非置換のヘテロアリールカルボニル基であることがより好ましく、アセチル基;プロピオニル基;メトキシ基で置換された若しくは非置換のベンゾイル基、1−ナフトイル基若しくは2−ナフトイル基;またはピコリノイル基であることがさらに好ましい。
さらに、R2及びR3は、ともに水素原子であるか、あるいは少なくとも一方がホルミル基(アルデヒド)(好ましくは一方がホルミル基であり、他方が水素原子)であることが好ましい。
の代謝産物の一つである。当該化合物は上記で示す化合物1(N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミド)である。
のAFMKの代謝(分解)産物である。AFMK及びAMKは、いずれも市販品を使用することができる(それぞれCayman Chemical社、Toronto Research Chemicals社)。
メラトニンの代謝経路を以下に示す。
中でも、化合物1、化合物2、化合物3、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、および化合物16からなる群から選択される化合物が好ましく、長期記憶の誘導効果に優れることから、化合物1〜5,7,9,15,16からなる群から選択される化合物がより好ましく、化合物2,3,7,9からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
本発明において、式Iで示される化合物は市販品を用いてもよいし、合成したものを用いてもよい。式Iで示される化合物は後述する実施例に記載の方法およびこれを改変した方法により合成することができる。
また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N, N’-ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジンなどの有機塩基塩、アンモニウム塩などを挙げることができる。
式Iで示される化合物は、公知の化学合成により、あるいは市販品としても得ることができる。
本発明の長期記憶誘導剤、記憶障害治療用医薬組成物及び機能性食品は、前記式Iで示される化合物、その薬学的に許容される塩、又はこれらの溶媒和物を含むものである。
本発明において、「長期記憶」とは、通常、学習訓練を繰り返し行うことで形成される記憶を意味し、新規のタンパク質の合成がなされたときは、長期記憶が誘導されたものと判断される。
ここで「治療」とは、記憶障害から正常状態に回復させること、記憶力を改善することのいずれをも意味する。
滑沢剤(コーティング剤)としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類(例えばメチルパラベン、プロピルパラベン等)、アルコール類(クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等)、塩化ベンザルコニウム、及びフェエノール類(フェノール、クレゾール等)が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
上記添加物等は、剤型に応じて上記の中から単独で又は適宜組み合わせて選ばれる。例えば、注射用製剤として使用する場合、精製された化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はこれらの溶媒和物を溶剤(例えば生理食塩水、緩衝液、ブドウ糖溶液等)に溶解し、これにTween 80、Tween 20、ゼラチン、ヒト血清アルブミン等を加えたものを使用することができる。あるいは、使用前に溶解する剤形とするために凍結乾燥したものであってもよい。凍結乾燥用賦形剤としては、例えば、マンニトール、ブドウ糖等の糖アルコールや糖類を使用することができる。
本発明の化合物を機能性食品として使用する場合は、例えば、飲料、乳製品、調味料、麺類、畜肉魚肉加工食品、マーガリン、パン、菓子類などが挙げられる。本発明の食品は極めて多種類の形態にわたり、前記の例示に限定されるものではないが、記憶障害予防又は治療、記憶維持の観点から、栄養補助食品や健康食品の形態であることが好ましい。本発明の化合物を食品中に添加する場合の添加量は特に限定されるものではなく、適宜設定することができるが、例えば、体重1kgあたりの食品1g中、メラトニンでは約11.6μg〜で(5μMを10μl摂取させた結果より)、AMKでは約2.32μg〜である(1μMを10μl摂取させた結果より)。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
<材料と方法>
1.1. 実験動物
成虫脱皮して約1週齢(若齢)または3週齢(加齢)のコオロギの雄を用いた。実験の3日前からコオロギは1匹ずつ100mlビーカーにいれ、水への欲求を高めるために2〜3日間絶水させた。エサとして昆虫用試料を約10粒、ビーカーの中に入れて与えた。
匂いと報酬の連合条件付けの学習訓練には1mlの注射器を用いた。注射器には報酬である水が入っており、注射針の先から約1cmのところにろ紙片(3 mm x 3 mm)を刺しており、ペパーミントエッセンスをしみこませた。学習訓練では注射針のろ紙をコオロギの触角に近づけて3秒間匂いを嗅がせたのち、注射針の先から水を1滴出してコオロギの口につけた。4回の連合条件付けを行うときは、条件付け間の間隔を5分間あけた。
匂いの嗜好性はテストアリーナにコオロギを1匹ずつ入れて行った。テストアリーナは「待機室」と「テスト室」からなる。「テスト室」の床には直径4cmの穴が2つ開いており、2つの匂い源とつながっている。匂い源は、プラスチック製の壺に匂いのエッセンス(ペパーミントまたはバニラ)をしみこませたろ紙が入ったものにガーゼで蓋をしている。嗜好性テストではコオロギを1匹ずつテスト室に入れて4分間自由に歩かせ、2つの匂い源を
探索させた。テスト開始2分後に匂い源をのせた回転盤を回し、バニラとペパーミントの匂いの位置を逆にした。テスト中に、コオロギが匂い源のガーゼに口をつけている時間を匂い源の訪問時間として計測し、2種類の匂いの訪問時間の比(PI値:嗜好性指数(preference index))を下記式に従って算出して、ミントの匂いに対する嗜好性を相対的に評価した。
Tp: 報酬と連合させた匂い(ペパーミント)に対する探索時間
Tv: 報酬と連合させていない匂い(バニラ)に対する探索時間
薬物としてmelatonin, N(1)-acetyl-N(2)-formyl-5-methoxykynuramine (AFMK), N(1)
-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK), 6-Hydroxymelatonin (6-HM), L-kynurenine, kynuramine, 8-Bromoguanoine 3’,5’-cyclic monophosphate sodium salt (8br-cGMP), cycloheximide (CHX) を使用した。melatonin, 6-HM, kynurenine, kynuramine, 8br-cGMPはSIGMA Aldrich社から、AFMKはCayman Chemical社から、AMKはToronto Research Chemicals社から、CHXは和光株式会社から購入した。8br-cGMPとCHXを除く薬物はまずエタノールに溶かした後、コオロギの生理食塩水で各濃度に希釈した。投与実験では、予め頭部の単眼に開けた穴から10μlシリンジを用いて3μlを脳に投与した。
同一グループ間において、訓練前と訓練1日後のPI値をWilcoxon’s-testで検定した。
1.1. メラトニンの長期記憶誘導効果
記憶形成におけるメラトニンの効果を調べるために、メラトニンを脳に投与したコオロギに1回の訓練を行い、1日後の長期記憶を調べた(図1)。対照群として脳に生理食塩水を投与したコオロギでは、訓練1日後のペパーミントに対するPI値は訓練前のPI値と比べて有意差がなかったが、メラトニンを投与したコオロギでは訓練1日後のPI値が訓練前と比べて有意に高くなった。すなわち、メラトニンは1回の訓練でも1日後の記憶を形成できるといえる。また、メラトニンとシクロヘキシミドを同時に投与したコオロギでは訓練前と訓練1日後でPI値に有意な差がみられなかったことから、メラトニンにより誘導された記憶はタンパク質合成に依存する長期記憶であるといえる。
長期記憶に対するメラトニン代謝産物の効果を調べた。メラトニンの脳内代謝産物であるAFMKとAMKを、肝臓での代謝産物である6-HMを脳に投与し、投与の20分後に1回の訓練を行ったところ、AFMK投与群とAMK投与群では訓練1日後の長期記憶が形成されたのに対し、6-HM投与群では長期記憶が形成されなかった(図2A)。すなわちAFMKとAMKにはメラトニン同様に長期記憶の誘導効果がみられるが、6-HMには誘導効果がみられなかったといえる。一方、先行研究で報告されている8br-cGMPによる長期記憶の誘導効果が確認できた。次に、メラトニンおよびメラトニン代謝産物の訓練後の投与による効果を調べた(図2B)。
1回訓練の20分後にメラトニン、AFMK、AMK、6-HMを脳に投与したところ、メラトニン投与群、AFMK投与群、AMK投与群では訓練1日後の長期記憶が形成されたのに対し、6-HM投与群では長期記憶が形成されなかった。すなわちメラトニン、AFMK、AMKは、訓練後に投与しても長期記憶の誘導効果があることがわかった。一方、8br-cGMPは、訓練後の投与では長期記憶の誘導効果がみられなかった。
キヌラミン、キヌレニンは構造がAFMK、AMKと似ている。長期記憶に対するキヌラミンとキヌレニンの効果を調べるために、1回訓練の20分後にキヌラミンまたはキヌレニンを脳に投与したところ、両群共に訓練1日後の長期記憶が形成された(図 3)。すなわちキヌラミンとキヌレニンもメラトニン、AFMK、AMKと同様に、訓練後の投与で長期記憶の誘導効果がみられた。
長期記憶の形成におけるメラトニンおよびメラトニン代謝産物の濃度依存的な効果を見るために、1回訓練の20分後にいろいろな濃度の薬物を3μl投与し、訓練1日後の記憶を調べた(図4)。メラトニン投与群では、25μM、5μMの濃度では長期記憶が形成されたが、1μM、0.2μMの濃度では形成されなかった(図4A)。AFMK投与群では、5μM、1μMの濃度では長期記憶が形成されたが、0.2μM、40nMの濃度では形成されなかった(図4B)。AMK投与群では、5μM、1μM、0.2μM、40nMの濃度では長期記憶が形成されたが、8nMの濃度では形成されなかった(図4C)。すなわちメラトニン、AFMK、AMKのなかでAMKが最も低濃度で長期記憶を誘導できるといえる。
メラトニンおよびメラトニン代謝産物の投与タイミングの違いによる記憶の誘導効果を調べるために、1回訓練の前後のいろいろなタイミングで薬物を投与し、訓練1日後の記憶を調べた(図5)。メラトニン投与群(図5A)とAFMK投与群(図5B)では、訓練20分前から訓練20分後までの投与では長期記憶が形成されたが、訓練40分後、60分後の投与では形成されなかった。一方AMK投与群では、訓練20分後から80分後までの投与で長期記憶が形成されたが、訓練100分後の投与では形成されなかった(図5C)。すなわちメラトニン、AFMK、AMKのなかでAMKが訓練後から最も長い時間経過後の投与でも長期記憶を誘導できるといえる。
1回の訓練後に経口投与してもAMKには長期記憶の誘導作用があるかどうか確かめるために、メラトニン水溶液(5μM)またはAMK水溶液(5μM)を1回の訓練の5分後にコオロギに10μl飲ませ、訓練1日後の記憶を調べた(図6)。蒸留水を飲ませた対照群では長期記憶が形成されなかったのに対し、メラトニン水またはAMK水を飲ませたコオロギでは長期記憶が形成された。すなわち、メラトニンとAMKは経口投与でも長期記憶誘導効果があるといえる。
メラトニンとAMKが加齢性記憶障害を改善できるかどうかを調べるために、成虫脱皮してから3週齢の加齢コオロギにメラトニンまたはAMKを投与した後に4回の訓練を行い、1日後の記憶をテストした(図7)。対照群として生理食塩水を投与したコオロギでは4回訓練の1日後の記憶が見られなかった。すなわち加齢コオロギでは長期記憶が形成されないといえる(加齢性記憶障害)。一方、メラトニンやAMKを投与したコオロギでは長期記憶が形成された。これらの結果はメラトニンやAMKが加齢性記憶障害を改善させたことを示している。また、抗酸化剤として知られているグルタチオンやビタミンCでは加齢性記憶障害の改善効果がみられなかった。これらの結果から、メラトニンおよびAMKによる加齢性記憶障害改善効果は、メラトニンやAMKの抗酸化作用とは別の機能によるものであると考えられる。
また、薬物の投与タイミングを変えたときの効果の違いを確認するために、別のコオロギで訓練20分後にメラトニンまたはAMKの投与を行ったところ、訓練前投与群と同様に加齢性記憶障害の改善効果がみられた(図8)。
本実施例は、メラトニンとその代謝産物のAFMKとAMK、中でもAMKが長期記憶の形成に重要であることを示した。AMKが記憶の形成に関与すること、また外部から投与したAMKが記憶を増強するという事実は全ての動物種の学習・記憶の実験系において初めての結果である。
本実施例において、成虫脱皮1週齢のコオロギにメラトニンを訓練前に投与すると、1回の学習訓練でもタンパク質合成依存の長期記憶が形成できた。また同様の長期記憶誘導効果はメラトニン代謝産物のAFMK, AMKでもみられた。さらにメラトニンとAFMK, AMKによる長期記憶誘導効果は1回訓練の後の投与でも見られた。
をいくつか報告した(文献名:Learning and Memory, 2006)。それらは一酸化窒素(NO
)-cGMPシグナル伝達系やcAMPシグナル伝達系に促進作用がある薬物で、具体的には今回用いた8br-cGMPの他に、NOドナーのSNAPとNOR-3、cAMPアナログの8br-cAMP、カルシウムイオノフォア、アデニル酸シクラーゼ活性剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤などである。
いうのは今回のメラトニン、AFMK, AMKが初めてである。学習訓練後の投与で記憶の増強作用があるということは、有望な薬になり得る。
が、この結果は驚くべきことである。コオロギの平均寿命は成虫脱皮後約2週間であるから、これをヒトに換算すると、コオロギにとって80分という時間はヒトの数時間から数日にあたるといえる。
本実施例において、メラトニンとAMKは共に、経口投与でも長期記憶の誘導効果がみられた。従って、メラトニン及びAMKは、いずれもサプリメントとして有用である。
今回のように加齢個体にメラトニンを単回投与することで加齢性記憶障害を改善したと
いう効果はこれまで報告されていない。またAMKに加齢性記憶障害の回復効果があるという報告はこれまでない。加齢性記憶障害に対するメラトニンの効果は、従来考えられている抗酸化作用による生体の細胞・分子レベルの防御効果によるものではなく、加齢に伴い低下する記憶形成機構を正常化する効果によるものと考えられる。今回の結果は、メラトニンやAMKを投与することで一時的に加齢脳にAMKが供給された結果、長期記憶形成能が回復した、と解釈できる。
メラトニンの代謝産物の誘導体として、下記の化合物1〜14を以下に示すスキームに従って合成した。
化合物a1: 1−メトキシ−3−[−(メトキシメトキシ)−2−プロペン−1−イル]−4−ニトロベンゼン
薄黄色油。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 3.35 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.62 (1 H, d, J=6.7 Hz), 4.75 (1 H, d, J=6.6 Hz), 5.21-5.23 (1 H, m), 5.34-5.38 (1 H, m), 5.92-5.99 (2 H, m), 6.87 (1 H, dd, J=2.7 Hz, 9.1 Hz), 7.27 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.05 (1 H, d, J=9.1 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 55.8, 55.9, 73.3, 94.6, 113.0, 113.2, 117.0, 127.4, 136.5, 140.0, 141.1, 163.6. HRMS (ESI) calcd for C12H15NNaO5 + ([M+Na]+): 276.0842, found: 276.0836.
化合物a2: 5−クロロ−1−[(メトキシメトキシ)−2プロペン−1−イル]−2−ニトロベンゼン
褐色油。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 4.61 (1 H, d, J=6.7 Hz), 4.76 (1 H, d, J=6.7 Hz), 5.26 (1 H, td, J=1.2 Hz, 10.3 Hz), 5.39 (1 H, td, J=1.2 Hz, 17.1 Hz), 5.80 (1 H, d, J=6.2 Hz), 5.91 (1 H, ddd, J=6.1 Hz, 10.4 Hz, 17.0 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.78 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.7 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 55.9, 73.0, 94.6, 117.9, 126.0, 128.4, 128.8, 135.8, 138.7, 140.0, 146.3. HRMS (ESI) calcd for C11H12ClNNaO4 +([M+Na]+): 280.0347, found: 280.0347.
化合物b1: 3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロパノール
淡黄色粉末。mp 83.5-84.5℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 1.95 (1 H, ddt, J=5.4 Hz, 9.2 Hz, 14.6 Hz), 2.17 (1 H, ddt, J=3.1 Hz, 6.2 Hz, 14.7 Hz), 3.38 (3 H, s), 3.88 (2H, dd, J=5.3 Hz, 6.2 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.49 (1 H, d, J=6.7 Hz), 4.61 (1H, d, J=6.6 Hz), 5.59 (1 H, dd, J=3.1 Hz, 9.1 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=2.9 Hz, 9.1 Hz), 7.25 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.1 (1 H, d, J=9.1 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 9.9, 55.9, 56.0, 56.2, 60.6, 73.0, 73.0, 95.4, 112.8, 113.2, 127.7, 140.9, 141.7, 163.8. HRMS (ESI) calcd for C12H17NNaO6 +([M+Na]+): 294.0948, found: 294.0942.
化合物b2:3−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−3−メトキシメチルプロパノール
黄色粉末。mp 58.5-60.5℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3,δ)1.96 (1 H, tdd, J=5.2 Hz, 9.3 Hz, 14.5 Hz), 2.14 (1 H, dddd, J=3.3 Hz, 5.7 Hz, 6.9 Hz, 14.5 Hz), 3.36 (3 H, s), 3.85-3.88(2 H, m), 4.49 (1 H, d, J=6.8 Hz), 4.62 (1 H, d, J=6.8 Hz), 5.45 (1 H, dd, J=3.2 Hz, 9.2 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.77 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.7 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 39.9, 56.2, 60.2, 72.4, 95.6, 126.2, 128.5, 128.6, 140.3, 140.6, 146.2. HRMS (ESI) calcd for C11H14ClNNaO5 + ([M+Na]+): 298.0453, found: 298.0445.
化合物c1: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]フタルイミド
淡黄色針状物。mp 138.0-139.0℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 2.03 (1 H, dddd, J=5.5 Hz, 5.7 Hz, 8.7 Hz, 14.4 Hz), 2.26 (1 H, dddd, J=2.2 Hz, 6.3 Hz, 8.4 Hz, 14.5 Hz), 3.37 (3 H, s), 3.87 (1 H, ddd, J=5.4 Hz, 6.1 Hz, 13.4 Hz), 3.9 (3 H, s), 4.1 (1 H, ddd, J=5.9 Hz, 8.2 Hz, 14.0 Hz), 4.58 (1 H, d, J=6.6 Hz), 4.70 (1 H, d, J=6.6 Hz), 5.33 (1 H, dd, J=2.3 Hz, 9.0 Hz), 6.83 (1 H, dd, J=2.9 Hz, 9.1 Hz), 7.28 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.71 (2 H, dd, J=3.0 Hz, 5.4 Hz), 7.85 (2 H, dd, J=3.0, 5.5 Hz), 8.04 (1 H, d, J=9.1 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 35.0, 36.5, 55.9, 56.5, 72.8, 96.5, 112.5, 113.3, 123.2, 127.7, 132.2, 133.9, 140.4, 142.1, 163.7, 168.5. HRMS (ESI) calcd for C20H20N2NaO7 +([M+Na]+): 423.1163, found: 423.1158.
化合物c2: N−[3−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]フタルイミド
淡黄色粉末。mp 108.0-110.0℃.1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 2.04 (1 H, dddd, J=5.2 Hz, 5.8 Hz, 9.2 Hz, 14.4 Hz), 2.24 (1 H, dddd, J=2.3 Hz, 6.2 Hz, 8.4 Hz, 14.5 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.87 (1 H, ddd, J=5.1 Hz, 6.4 Hz, 13.8 Hz), 4.04 (1 H, ddd, J=5.8 Hz, 8.3 Hz, 14.0 Hz), 4.58 (1 H, d, J=6.8 Hz), 4.72 (1 H, d, J=6.8 Hz), 5.19 (1 H, dd, J=2.2 Hz, 9.3 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=2.3 Hz, 8.8 Hz), 7.72 (2 H, dd, J=3.0 Hz, 5.4 Hz), 7.80 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (2 H, dd, J=3.0, 5.4 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.8 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 34.9, 36.5, 56.5, 72.7, 96.8, 123.3, 123.6, 126.3, 128.3, 128.5, 132.1, 134.0, 134.3, 140.3, 141.2, 145.5, 168.5. HRMS (ESI) calcd for C19H17ClN2NaO6 +([M+Na]+): 427.0667. found: 427.0655.
化合物d1: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]アセトアミド
化合物d2: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]プロピオンアミド
黄褐色油。1H-NMR (400 MHz, CDCl3,δ) 1.19 (3 H, t, J=7.6 Hz), 1.88 (1 H, tdd, J=5.0 Hz, 9.5 Hz, 14.2 Hz), 2.04 (1 H, dddd, J=2.7 Hz, 5.3 Hz, 9.2 Hz, 14.5 Hz), 2.26 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.36 (3 H, s), 3.45 (1 H, dq, J=5.2 Hz, 13.6 Hz), 3.59 (1 H, dddd, J= 4.9 Hz, 5.7 Hz, 9.0 Hz, 13.9 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.49 (1 H, d, J=6.7 Hz), 4.59 (1 H, d, J=6.7 Hz), 5.43 (1 H, dd, J=2.6 Hz, 9.2 Hz), 5.92 (1 H, bs), 6.88 (1 H, dd, J=2.8 Hz, 9.1 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.8 Hz), 8.1 (1 H, d, J=9.1 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 9.9, 29.8, 36.5, 37.0, 55.9, 56.3, 72.2, 95.6, 112.7, 113.3, 127.9, 140.6, 142.1, 164.0, 173.9. HRMS (ESI) calcd for C15H22N2NaO6 +([M+Na]+): 349.1370, found: 349.1368.
化合物d3: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]ベンズアミド
黄褐色油。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 2.01 (1 H, ddt, J=4.8 Hz, 9.7 Hz, 14.4 Hz), 2.19 (1 H, dddd, J=2.7 Hz, 5.1 Hz, 9.4 Hz, 14.5 Hz), 3.36 (3 H, s), 3.64 (1 H, ddd, J=5.1 Hz, 10.1 Hz, 13.7 Hz), 3.83 (1 H, dddd, J=4.6 Hz, 5.9 Hz, 9.3 Hz, 13.8 Hz), 3.91 (3 H, s), 4.51 (1 H, d, J=6.6 Hz), 4.62 (1 H, d, J=6.6 Hz), 5.55 (1 H, dd, J=2.6 Hz, 9.1 Hz), 6.74 (1 H, bs), 6.89 (1 H, dd, J=2.8 Hz, 9.1 Hz), 7.27 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.45-7.51 (3 H, m), 7.84-7.85 (1 H, m) 8.12 (1 H, d, J=9.1 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 36.8, 37.1, 56.0, 56.3, 72.4, 95.6, 100.0, 112.7, 113.4, 126.8, 126.9, 128.0, 128.6, 131.4, 134.6, 140.7, 141.9, 164.0, 167.5. HRMS (ESI) calcd for C19H22N2NaO6 +([M+Na]+): 397.1370, found: 397.1359.
化合物d4: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]4−メトキシベンズアミド
褐色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 2.01 (1 H, dddd, J=14.5 Hz, 4.7 Hz, 9.6 Hz, 14.5 Hz), 2.17 (1 H, dddd, J=2.6 Hz, 5.1 Hz, 9.5 Hz, 14.5 Hz), 3.35 (3 H, s), 3.61 (1 H, ddd, J=5.1 Hz, 10.0 Hz, 13.8 Hz), 3.78-3.84 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.51 (1 H, d, J=6.7 Hz), 4.61 (1 H, d, J=6.7 Hz), 5.54 (1 H, dd, J=2.5 Hz, 9.2 Hz), 6.65 (1 H, br s), 6.88 (1 H, dd, J=2.9 Hz, 9.1 Hz), 6.95 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.27 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.8 Hz), 8.12 (1 H, d, J=9.10 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 36.9, 36.9, 37.0, 55.4, 56.0, 56.2, 72.4, 95.6, 112.7, 113.4, 113.8, 126.9, 128.0, 128.7, 140.7, 142.0, 162.1, 164.0, 167.0. HRMS (ESI) calcd for C20H24N2NaO7 +([M+Na]+): 427.1476, found: 427.1473.
化合物d5:N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]2−メトキシベンズアミド
無色油。1H-NMR (500 MHz, CDCl3,δ) 2.00 (1 H, dd, J=5.0 Hz, 14.5 Hz), 2.21 (1 H, dddd, J=3.0 Hz, 5.8 Hz, 9.0 Hz, 14.6 Hz), 3.34 (3 H, s), 3.67-3.71 (1 H, m), 3.75-3.79 (1 H, m) 3.90 (3 H, s), 4.02 (3 H, s), 4.51 (1 H, d, J=6.9 Hz), 4.60 (1 H, d, J=6.9 Hz), 5.53 (1 H, dd, J=2.8 Hz, 9.4 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=2.9 Hz, 9.1 Hz), 6.99 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.1 (1 H, ddd, J=0.7 Hz, 7.2 Hz, 7.9 Hz), 7.28 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.44 (1 H, ddd, J=1.7 Hz, 7.3 Hz, 8.3 Hz), 8.08 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.22 (1 H, dd, Hz =1.8 Hz, 7.8 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 36.7, 36.8, 55.8, 55.9, 56.1, 71.8, 95.4, 110.9, 112.7, 113.3, 121.5, 127.7, 132.2, 132.6, 140.8, 142.2, 157.7, 163.9, 165.4. HRMS (ESI) calcd for C20H24N2NaO7 +([M+Na]+): 427.1476, found: 427.1466.
化合物d6: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]2−ナフトアミド
薄褐色油。1H-NMR (500 MHz, CDCl3,δ) 2.06 (1 H, ddd, J=14.5 Hz, 5.1 Hz, 9.3 Hz), 2.23 (1 H, dddd, J=2.7 Hz, 5.2 Hz, 9.3 Hz, 14.5 Hz), 3.38 (3 H, d, J=0.7 Hz), 3.70 (1 H, ddd, J=5.1 Hz, 10.1 Hz, 13.6 Hz), 3.85-3.89 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 4.53 (1 H, d, J=6.7 Hz), 4.64 (1.0H, d, J=6.7 Hz), 5.60 (1 H, dd, J=2.5 Hz, 9.1 Hz), 6.89 (1 H, dd, J=2.9 Hz, 9.2 Hz), 6.92 (1 H, br s), 7.29 (1 H, d, J=2.9 Hz), 8.12 (1 H, d, J=9.2 Hz),7.52-7.58 (2 H, m), 7.87-7.94 (4 H, m), 8.38 (1 H, s). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 36.8, 37.3, 56.0, 56.3, 72.5, 95.6, 112.7, 113.4, 123.5, 126.6, 127.4, 127.5, 127.7, 128.0, 128.4, 129.0, 131.8, 132.7, 134.7, 140.7, 141.9, 164.0, 167.5. HRMS (ESI) calcd for C23H24N2NaO6 +([M+Na]+): 447.1527, found: 447.1526.
化合物d7: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]2−ピコリンアミド
薄褐色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3,δ) 2.02 (1 H, ddt, J=6.0 Hz, 8.6 Hz, 14.5 Hz), 2.25 (1 H, ddt, J=2.9 Hz, 7.2 Hz, 14.3 Hz), 3.38 (3 H, s), 3.72-3.78 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.53 (1 H, d, J=6.8 Hz), 4.64 (1 H, d, J=6.8 Hz), 5.52 (1 H, dd, J=2.8, 8.9 Hz), 6.86 (1 H, dd, J=2.9 Hz, 9.2 Hz), 7.28 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.41 (1 H, ddd, J=1.1 Hz, 4.8 Hz, 7.6 Hz), 7.84 (1 H, dt, J=1.7, 7.7 Hz), 8.08 (1 H, d, J=9.1 Hz), 8.19 (1 H, d, J=7.8 Hz), 8.42 (1 H, br s), 8.56 (1 H, ddd, J=0.8, 1.5, 4.9 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 36.7, 37.0, 55.9, 56.3, 72.7, 95.5, 112.7, 113.3, 122.1, 126.0, 127.8, 137.3, 140.8, 141.9, 148.1, 150.0, 163.8, 164.4. HRMS (ESI) calcd for C18H21N3NaO6 +([M+Na]+): 398.1323, found: 398.1320.
化合物d8: N−[3−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−3−メトキシメチルプロピル]アセトアミド
無色油。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 1.89 (1 H, ddt, J=5.2 Hz, 9.3 Hz, 14.5 Hz), 2.01-2.08 (1 H, m), 2.03 (3 H, s), 3.34 (3 H, s), 3.44 (1 H, ddt, J=5.4 Hz, 10.7 Hz, 13.7 Hz), 3.57 (1 H, dddd, J=5.1 Hz, 6.2 Hz, 8.8 Hz, 13.7 Hz), 4.48 (1 H, d, J=6.8 Hz), 4.61 (1 H, d, J=6.8 Hz), 5.28 (1 H, dd, J=2.7 Hz, 9.3 Hz), 5.86 (1 H, s), 7.40 (1 H, dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.76 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.96 (1 H, d, J=8.8 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 23.3, 36.5, 37.1, 56.2, 72.1, 95.9, 126.3, 128.5, 128.5, 140.5, 140.8, 145.8, 170.2. HRMS (ESI) calcd for C13H17ClN2NaO5 +([M+Na]+): 339.0718. found: 339.0711.
化合物e1: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]アセトアミド
白色粉末。mp 102.5-104.0 ℃ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ)2.02 (3 H, s), 2.97 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.69 (2 H, q, J=5.8 Hz), 3.92 (3 H, s), 6.18 (1 H, bs), 6.73 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=2.7 Hz, 9.2 Hz), 8.16 (1 H, d, J=9.2 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 23.3, 34.1, 42.6, 56.3, 111.8, 115.0, 127.3, 137.9, 140.3, 164.4, 170.4, 202.0. HRMS (ESI) calcd for C12H14N2NaO5 +([M+Na]+): 289.0795, found: 289.0788.
化合物e2: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]プロピオンアミド
白色粉末。mp 92.0-93.5 ℃ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ)1.17 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.25 (2 H, q, J=7.6 Hz), 2.98 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.71 (2 H, q, J=5.8 Hz), 3.92 (3 H, s), 6.14 (1 H, bs), 6.73 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=2. 8, 9.2 Hz), 8.16 (1 H, d, J=9.2 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 9.7, 29.7, 34.0, 42.6, 56.3, 111.8, 115.0, 127.3, 138.0, 140.4, 164.4, 174.1, 202.0. HRMS (ESI) calcd for C13H16N2NaO5 +([M+Na]+): 303.0951, found: 303.0944.
化合物e3: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]ベンズアミド
白色粉末。mp 130.5-132.0 ℃ 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ)3.10 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.93 (2 H, q, J=5.8 Hz), 6.74 (1 H, d, J=2.7 Hz), 6.90 (1 H, bs), 7.01 (1 H, dd, J=2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.43-7.46 (2 H, m), 7.49-7.52 (1 H, m), 7.81-7.83 (2 H, m), 8.17 (1 H, d, J=9.2 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 34.7, 42.6, 56.3, 111.8, 115.2, 127.0, 127.3, 128.6, 131.5, 134.4, 138.0, 140.3, 164.5, 167.6, 202.1. HRMS (ESI) calcd for C17H16N2NaO5 +([M+Na]+): 351.0951, found: 351.0942.
化合物e4: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−4−メトキシベンズアミド
白色粉末。mp 131.5-132.5℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ)3.09 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 3.91 (2 H, q, J=5.7 Hz), 6.74 (1 H, d, J=2.7 Hz), 6.78 (1 H, br s), 6.94 (2 H, d, J=8.9 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=2.7 Hz, 9.2 Hz), 7.79 (2 H, d, J=8.9 Hz), 8.17 (1 H, d, J=9.20 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 34.6, 42.7, 55.4, 56.3, 111.8, 113.8, 115.2, 126.7, 127.3, 128.8, 138.0, 140.4, 162.2, 164.5, 167.1, 202.2. HRMS (ESI) calcd for C18H18N2NaO6 +([M+Na]+): 381.1057, found: 381.1056.
化合物e5: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−2−メトキシベンズアミド
白色粉末。mp 117.0-118.0℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ)3.12 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.88 (3 H, s), 3.91 (2 H, q, J=5.9 Hz), 3.99 (3 H, s), 6.75 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.07 (1 H, dt, J=1.0 Hz, 7.7 Hz), 7.45 (1 H, ddd, J=1.8 Hz, 7.3 Hz, 8.3 Hz), 8.15 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.20 (1 H, dd, J=1.9, 7.8 Hz), 8.5 (1 H, s). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 34.5, 42.7, 55.9, 56.3, 111.3, 111.8, 115.1, 121.1, 121.3, 127.1, 132.1, 132.8, 138.0, 140.6, 157.7, 164.4, 165.4, 202.0. HRMS (ESI) calcd for C18H18N2NaO6 +([M+Na]+): 381.1057, found: 381.1056.
化合物e6: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−2−ナフトアミド
淡黄色粉末。mp 164.0-165.0℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 3.14 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.90 (3 H, s), 3.99 (2 H, q, J=5.7 Hz), 6.8 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=2.7 Hz, 9.2 Hz), 7.04 (1 H, br s), 7.52-7.58 (2 H, m), 7.87-7.96 (4 H, m), 8.17 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.35 (1 H, s). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3,δ) 34.8, 42.7, 56.3, 111.8, 115.2, 123.6, 126.7, 127.3, 127.5, 127.6, 127.7, 128.5, 129.0, 131.6, 132.6, 134.8, 138.0, 140.3, 164.5, 167.6, 202.2. HRMS (ESI) calcd for C21H18N2NaO5 +([M+Na]+): 401.1108 found: 401.1100.
化合物e7: N−[3−(2−ニトロ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−2−ピコリンベンズアミド
白色粉末。mp 117.0-117.5℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3,δ) 3.12 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.88 (3 H, s), 3.93 (2 H, q, J=6.2 Hz), 6.76 (1 H, d, J=2.8 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=2.7 Hz, 9.2 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=1.2 Hz, 4.8 Hz, 7.6 Hz), 7.84 (1 H, dt, J=1.7 Hz, 7.7 Hz), 8.15 (1 H, d, J=9.2 Hz), 8.18 (1 H, td, J=1.0 Hz, 7.7 Hz), 8.55 (1 H, br s), 8.6 (1.2H, ddd, J=0.9 Hz, 1.7 Hz, 4.7 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 34.5, 42.7, 56.3, 111.8, 115.3, 122.1, 126.2, 127.1, 137.3, 138.0, 140.5, 148.2, 149.7, 164.4, 164.6, 201.4. HRMS (ESI) calcd for C16H15N3NaO5 +([M+Na]+): 352.0904, found: 352.0903.
化合物e8: N−[3−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミド
白色粉末。mp 122.5-124.5 ℃ 1H-NMR (400 MHz, CDCl3,δ)2.02 (3 H, s), 3.02 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.69 (2 H, q, J=5.8 Hz), 6.12 (1 H, bs), 7.34 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.58 (1 H, dd, J=2.2 Hz, 8.8 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.8 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 23.3, 29.7, 34.0, 42.5, 126.1, 127.2, 130.7, 138.8, 141.5, 143.6, 170.5, 200.4. HRMS (ESI) calcd for C11H11ClN2NaO4 +([M+Na]+): 293.0300, found: 293.0293.
化合物1: N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミド
黄褐色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 1.95 (3 H, s), 3.17 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.65 (2 H, q, J=5.8 Hz), 3.77 (3 H, s), 5.99 (2 H, bs), 6.17 (1 H, bs), 6.64 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=8.9 Hz, 2.9 Hz), 7.14 (1 H, d, J=2.9 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 23.4, 34.5, 38.8, 56.0, 112.9, 117.3, 118.8, 124.0, 145.1, 150.2, 170.1, 200.9. HRMS (ESI) calcd for C12H16N2NaO3 +([M+Na]+): 259.1053, found: 259.1052.
化合物2: N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−プロピオンアミド;及び
化合物11: N−[3−(2−ホルミルアミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−プロピオンアミド
(アニリン誘導体)黄色粉末。mp 79-81℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ)1.13 (3 H, t, J=7.60 Hz), 2.18 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.17 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.66 (2 H, q, J=5.8 Hz), 3.77 (3 H, bs), 6.65 (1 H, d, J=8.95 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=9.0 Hz, 2.9 Hz), 7.15 (1 H, d, J=2.9 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 9.8, 29.8, 34.4, 38.8, 56.0, 113.0, 117.5, 118.9, 124.0, 144.9, 150.3, 173.8, 201.1. HRMS (ESI) calcd for C13H18N2NaO3 +([M+Na]+): 273.1210, found: 273.1205.
(ホルムアミド)淡黄色粉末。mp 131-134℃.1H-NMR (500 MHz, CDCl3,δ)1.14 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.19 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.28 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.66 (2 H, q, J=5.8 Hz), 3.84 (3 H, s), 6.02 (1 H, bs, J=6.8 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=9.2 Hz, 2.9 Hz), 7.38 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.45 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.68 (1 H, d, J=9.2 Hz), 11.22 (1 H, bs). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 9.7, 29.7, 34.3, 39.7, 55.7, 115.6, 120.8, 122.6, 123.2, 133.3, 154.9, 159.4, 173.9, 203.5. HRMS (ESI) calcd for C14H18N2NaO4 +([M+Na]+): 301.1159, found: 301.1158.
化合物3: N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−ベンズアミド
黄褐色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 3.29 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.87 (2 H, q, J=5.8 Hz), 6.67 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=9.0 Hz, 2.9 Hz), 7.17 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.43-7.41 (1 H, m), 7.47-7.46 (2 H, m), 7.77-7.75 (2 H, m). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 35.0, 38.8, 56.0, 113.0, 117.6, 119.1, 124.0, 126.9, 128.5, 131.4, 134.5, 144.6, 150.4, 167.4, 201.2. HRMS (ESI) calcd for C17H18N2NaO3 +([M+Na]+): 321.1210, found: 321.1202.
化合物4: N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−4−メトキシベンズアミド
黄色粉末。150-151℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 3.28 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.86 (2 H, q, J=5.7 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.84 (s, 3 H), 6.65 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.9 Hz), 6.84 (1 H, br s), 6.98 (1 H, dd J=2.9 Hz, 9.0Hz), 7.17 (1 H, d, J=2.9), 7.72 (2 H, d, J=8.9 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 35.0, 38.9, 55.4, 56.0, 113.0, 113.7, 117.6, 119.0, 124.0, 126.8, 128.7, 144.7, 150.4, 162.1, 166.9, 201.3. HRMS (ESI) calcd for C18H20N2NaO4 +([M+Na]+): 351.1315, found: 351.1311.
化合物5: N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−2−メトキシベンズアミド
黄色粉末。mp. 134.5-136.0 ℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 3.29 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.8 (3 H, s), 3.87 (2 H, q, J=5.9 Hz), 3.94 (3 H, s), 6.6 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.94 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=2.9 Hz, 8.9 Hz), 7.06 (1 H, ddd, J=0.9 Hz, 7.5 Hz, 7. 7 Hz), 7.20 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.42 (1 H, ddd, J=1.8 Hz, 8.3 Hz, 7.3 Hz), 8.18 (1 H, dd, J=1.9, 7.8 Hz), 8.47 (1 H, br s). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 34.7, 39.1, 55.8, 56.0, 111.3, 113.1, 117.7, 118.8, 121.1, 121.6, 123.8, 132.1, 132.6, 144.8, 150.3, 157.5, 165.3, 201.0. HRMS (ESI) calcd for C18H20N2NaO4 +([M+Na]+): 351.1315, found: 351.1312.
化合物6: N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−2−ナフトアミド
黄色粉末。mp 113.5-114.5℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 3.34 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.93 (2 H, q, J=5.8 Hz), 6.66 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=2.9 Hz, 9.0 Hz), 7.09 (1 H, br s), 7.19 (1 H, d, J=2.9 Hz), 7.51-7.57 (2 H, m), 7.81-7.93 (4 H, m), 8.28 (1 H, s). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 35.1, 38.8, 56.0, 113.0, 117.6, 119.0, 123.6, 124.0, 126.7, 127.4, 127.6, 127.7, 128.4, 128.9, 131.7, 132.6, 134.7, 144.8, 150.4, 167.4, 201.2. HRMS (ESI) calcd for C21H20N2NaO3 +([M+Na]+): 371.1366, found: 371.1365.
化合物7: N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−2−ピコリンアミド
黄色粉末。mp 114.0-115.5 ℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 3.30 (2 H, t, J=5.9 Hz), 3.76 (3 H, s), 3.90 (2 H, q, J=6.1 Hz), 6.64 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=2.9 Hz , 9.0 Hz), 7.18 (1 H, d, J=2.8 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J=1.2 Hz, 4.7 Hz, 7.6 Hz), 7.83 (1 H, dt, J=1.7 Hz, 7.7 Hz), 8.18 (1 H, td, J=1.0, 7.8 Hz), 8.52 (1 H, br s), 8.55 (1 H, ddd, J=0.8 Hz, 1.7 Hz, 4.8 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 34.5, 38.9, 56.0, 113.1, 117.6, 118.9, 122.1, 123.8, 126.1, 137.2, 144.9, 148.1, 149.9, 150.2, 164.4, 200.3. HRMS (ESI) calcd for C16H17N3NaO3 +([M+Na]+): 322.1162, found: 322.1157.
化合物8: N−[3−(2−アミノ−5−クロロフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミド
黄色粉末。mp 121-122℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3,δ) 1.96 (3 H, s), 3.16 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.64 (2 H, q, J=5.8 Hz), 6.12 (1 H, bs), 6.62 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.65 (1 H, d, J=2.4 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 23.4, 34.4, 38.7, 76.7, 77.0, 77.3, 118.1, 118.8, 120.4, 130.2, 134.7, 148.7, 170.1, 200.5. HRMS (ESI) calcd for C11H13ClN2NaO2 +([M+Na]+): 263.0558. found: 263.0551.
化合物e9: N−[3−(2−ニトロフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミド
白色粉末。1H-NMR (400 MHz, CDCl3,δ) 3.24 (2 H, t, J=7.0 Hz), 4.2 (2 H, t, J=7.0 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=1.3 Hz, 7.5 Hz), 7.61 (1 H, ddd, J=1.5 Hz, 7.5 Hz, 8.3 Hz), 7.71-7.73 (3 H, m), 7.86 (2 H, dd, J=3.1 Hz, 5.5 Hz), 8.1 (1 H, dd, J=1.0 Hz, 8.2 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 33.1, 40.8, 123.3, 124.5, 127.5, 130.7, 132.0, 134.0, 134.4, 137.3, 145.6, 168.1, 199.5. HRMS (ESI) calcd for C17H12N2NaO5 +([M+Na]+): 347.0638. found: 347.0635.
無色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 2.61 (2 H, t, J=6.5 Hz), 3.61-3.64 (2 H, m), 3.93 (2 H, t, J=6.6 Hz), 4.02-4.04 (2 H, m), 7.39-7.40 (2 H, m), 7.48 (1 H, ddd, J=3.6 Hz 5.2 Hz, 7.9 Hz), 7.61 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.70 (2 H, dd, J=3.0 Hz, 5.5 Hz), 7.84 (2 H, dd, J=3.1 Hz, 5.4 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 32.7, 36.8, 64.9, 108.3, 123.1, 123.1, 128.4, 129.4, 131.1, 132.3, 133.8, 135.1, 149.5, 168.3. HRMS (ESI) calcd for C19H16N2NaO6 +([M+Na]+): 391.0901. found: 391.0900.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ) 2.02 (3 H, s), 3.04 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.70 (2 H, q, J=5.8 Hz), 6.13 (1 H, bs), 7.39 (1 H, dd, J=1.3 Hz, 7.6 Hz), 7.63 (1 H, ddd, J=1.5 Hz, 8.3 Hz, 7.5 Hz), 7.74 (1 H, dt, J=1.2 Hz, 7.5 Hz), 8.13 (1 H, dd, J=1.0 Hz, 8.2 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3,δ) 23.3, 34.1, 42.4, 124.6, 127.0, 130.8, 134.4, 137.3, 145.5, 145.5, 170.4, 202.0. HRMS (ESI) calcd for C11H12N2NaO4 +([M+Na]+): 259.0689, found: 259.0683.
化合物9: N−[3−(2−アミノフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミド
無色油。1H-NMR (500 MHz, CDCl3,δ) 1.95 (3 H, s), 3.19 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.65 (2 H, q, J=5.8 Hz), 6.16 (1 H, bs), 6.27 (2 H, bs), 6.64-6.67 (2 H, m), 7.28 (2 H, dt, J=7.8 Hz, 1.6 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.5 Hz, 1.3 Hz). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 23.4, 34.5, 38.6, 116.1, 117.4, 117.6, 131.1, 134.7, 150.3, 170.0, 201.5. HRMS (ESI) calcd for C11H14N2NaO2 +([M+Na]+): 229.0947. found: 229.0941.
化合物10: N−[3−(2−ホルミルアミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]アセトアミド
淡黄色粉末。mp 85-87℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 3.40 (2 H, t, J=5.67 Hz), 3.84 (3 H, s), 3.87 (3 H, q, J=5.8 Hz), 6.77 (1 H, bs), 7.14 (1 H, dd, J=9.2 Hz, 2.9 Hz), 7.52-7.40 (5 H, m), 7.76-7.75 (1 H, m), 8.45 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.68 (1 H, d, J=9.2 Hz), 11.23 (1 H, s). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ)34.9, 39.6, 55.7, 115.5, 121.0, 122.6, 123.2, 126.9, 128.6, 131.6, 133.3, 134.2, 154.9, 159.4, 167.5, 203.6. HRMS (ESI) calcd for C18H18N2NaO4 +([M+Na]+): 349.1159. found: 349.1149.
化合物12: N−[3−(2−ホルミルアミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]ベンズアミド
淡黄色粉末。mp 131-134℃.1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ)1.14 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.19 (2 H, q, J=7.6 Hz), 3.28 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.66 (2 H, q, J=5.8 Hz), 3.84 (3 H, s), 6.02 (1 H, bs, J=6.8 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=9.2 Hz, 2.9 Hz), 7.38 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.45 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.68 (1 H, d, J=9.2 Hz), 11.22 (1 H, bs). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ): 9.7, 29.7, 34.3, 39.7, 55.7, 115.6, 120.8, 122.6, 123.2, 133.3, 154.9, 159.4, 173.9, 203.5. HRMS (ESI) calcd for C14H18N2NaO4 +([M+Na]+): 301.1159, found: 301.1158.
化合物13: N−[3−(2−アセチルアミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]アセトアミド
黄褐色粉末。mp 143-145℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 1.98 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 3.27 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.65 (2 H, q, J=5.8 Hz), 6.05 (1 H, bs), 7.14 (1 H, dd, J= 9.2 Hz, 3.0 Hz), 7.35 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.66 (1 H, d, J=9.2 Hz), 11.29 (1 H, bs). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 23.4, 25.4, 29.7, 34.4, 39.6, 55.7, 115.2, 121.1, 122.2, 122.5, 134.6, 154.4, 169.0, 170.2, 203.4. HRMS (ESI) calcd for C14H18N2NaO4 +([M+Na]+): 301.1159. found: 301.1158.
化合物14: N−[3−(5−クロロ−2−ホルミルアミノフェニル)−3−オキソプロピル]アセトアミド
白色粉末。mp 169-171℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ) 1.97 (3 H, s), 3.29 (2 H, t, J=5.7 Hz), 3.65 (2 H, q, J=5.9 Hz), 5.99 (1 H, bs), 7.53 (1 H, dd, J= 9.0 Hz, 2.3 Hz), 7.87 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.50 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J=9.0 Hz), 11.43 (1 H, bs). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ) 14.1, 22.7, 23.3, 29.7, 34.3, 39.6, 122.5, 123.1, 128.4, 130.5, 135.2, 138.4, 159.6, 170.2, 202.7. HRMS (ESI) calcd for C12H13ClN2NaO3 +([M+Na]+): 291.0507, found: 291.0502.
<材料と方法>
3.1. 実験動物
成虫脱皮して約1週齢(若齢)のコオロギの雄を用いた。実験の3日前からコオロギは1匹ずつ100mlビーカーにいれ、水への欲求を高めるために2〜3日間絶水させた。エサとして昆虫用試料を約10粒、ビーカーの中に入れて与えた。
実施例1の1.2. 嗅覚連合条件付けの方法と同様にして匂いと報酬の連合条件付けの学習訓練を行った。
実施例1における1.3. 匂いの嗜好性テストと同様に匂いの嗜好性テストを行った。
薬物として上記実施例2で合成したAMK関連の合成化合物(化合物1−10)を用いた。いずれの薬物も、まずは薬物1mgを100μlのDMSOに溶かした後、10000倍量のコオロギの生理食塩水で希釈した(最終濃度1μg/ml)。投与実験では、予め頭部の単眼に開けた穴から10μlシリンジを用いて3μlを脳に投与した。
実施例1における1.5. 統計処理と同様に処理した。
AMK関連合成化合物の長期記憶誘導効果
長期記憶形成におけるAMK関連化合物の効果を調べるために、コオロギに1回の訓練を行い、その20分後に化合物1−10をそれぞれ投与し(1μg/mlを3μl投与)、1日後の長期記憶を調べた。化合物1−5, 7, 9では長期記憶の有意な誘導効果がみられた(図9)。AMKよりも効果が高い化合物は、化合物2、化合物3、化合物7、化合物9であった。一方、化合物6、化合物8、化合物10は、今回使用した個体数では有意な差は出なかったが、長期記憶の誘導傾向は認められた。
実施例1において、AMKを中心に生体内のメラトニン代謝産物について長期記憶誘導効果が見出されたが、実施例3において、様々なAMK関連合成化合物においてもその効果が認められた。
<材料と方法>
4.1. 実験動物
生後8週齢の雄のICRマウスを購入し、各実験個体は個別のケージに飼育し、飼育環境に少なくとも1週間慣らしてから用いた。飼育室は22度、12時間明期/12時間暗期とし、餌と飲み水は自由に摂取できるように与えた。全ての実験は明期の後半6時間のうちに行った。
薬物としてN(1)-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK)を使用した。AMKは生理食塩水に希釈した。投与実験では、0.001mg〜1mg/3.65ml/kg bwの投与量で腹腔内投与した。
1mg/kg bwのAMKを腹腔内投与し、5、15、30、60、120、240分後に海馬、及び物体認識記憶に関係すると考えられている側頭葉の嗅周囲皮質を含む領域を採取し、高速液体クロマトグラフ質量分析計によりAMKの濃度を測定した。対照群として、無処置の個体におけるAMKの濃度も測定した。
物体認識試験には、2種類の物体を各2個(高さ6 cm x 直径 4cm、高さ7 cm x 直径7 cm)と観察箱(高さ 30 cm x 幅 40 cm x 奥行 30 cm)を用いた。この試験は獲得試行とテスト試行からなり、実験個体を観察箱に慣らすため、実験直前の3日間に1日5分間、観察箱を探索させた。獲得試行では同一の2つの物体を観察箱に提示し、1分間探索させた。獲得試行を複数回行うときは、獲得試行の間隔を1時間あけた。最後の獲得試行から24時間、または4、7日後にテスト試行を行った。テスト試行では獲得試行で提示した2つの同一物体のうちの1つを異なる物体(新規の物体)に入れ替え、5分間探索させた。テスト試行中、マウスがそれぞれの物体を探索した時間を測定し、2種の物体の探索時間の比(DI値:discrimination index)を下記の式に従って算出し、新規の物体に対する認識度を相対的に調べた。
Tf:獲得試行で提示した物体に対する探索時間
Tn: テスト試行で新規物体として提示した物体に対する探索時間
DI値を期待値50%と比較する際にはOne-sample t-testを用いた。各実験において個体群間の比較が必要な際には、2群間の比較にはunpaired t-testを、3群以上の比較に一元配置分散分析の後、Bonferroni testを用いて多重比較検定を行った。
4.1. AMKの腹腔内投与による脳内濃度の変化
AMKが血液脳関門を通過するのか、また、腹腔内投与してから脳内に届くまでにかかる時間を調べた。AMKを腹腔内投与すると、海馬でも嗅周囲皮質でも5分後には対照群と比較して有意にAMKの濃度が上昇し、その後、時間経過とともに有意に濃度が減少した(図10)。このことからAMKは血液脳関門を通過することが示されたとともに、腹腔内投与から5分程度と比較的短時間で脳内に到達し、作用することが明らかとなった。
本実施例において、物体認識試験では無処置の個体では獲得試行を3回以上行うと、24時間後のテスト試行でDI値が有意に50%より高くなり、長期記憶が形成されることが確認された(図11)。AMKによる長期記憶誘導効果を調べるため、通常では長期記憶の形成が確認できない単回の獲得試行を用いた条件において、獲得試行前後の様々なタイミングで1mg/ kg bwのAMKを投与し、24時間後にテスト試行を行った(図12)。AMKを投与した群では、少なくとも獲得試行の60分前から獲得試行の120分後までの投与で長期記憶が形成された。このことから、AMKは単回投与でも長期記憶を誘導できること、また、投与のタイミングは、記憶獲得の前でも、後でも有効であることが分かった。
長期記憶の形成におけるAMKの濃度依存的な効果を見るために、単回の獲得試行の15分後に様々な濃度のAMKを投与し、24時間後にテスト試行を行った(図13)。0.01mg、0.1mg、1mg/ kg bwの濃度で長期記憶が形成されたが、0.001mg/ kg bwの濃度では長期記憶が形成されなかった。このことから少なくともAMKは0.01mg/ kgの濃度まで長期記憶を誘導できるといえる。
AMKの投与により誘導された長期記憶が24時間以降も持続することを確認するため、単回の獲得試行の15分後に1mg/ kg bwのAMKを投与し、テスト試行を1、4、7日後に行った(図14)。その結果、獲得試行から4日後、7日後であっても、ともに長期記憶が保持されていた。このことからAMK投与により誘導された記憶は確かに長期記憶であることが確認されたとともに、この長期記憶は少なくとも7日間は持続することが明らかとなった。
コオロギを用いた実施例1において、AMKの長期記憶誘導効果が見出されているが、マウスを用いた実施例4においてもその効果が確認された。
Claims (9)
- 下記化合物1〜5、7、9および10:
- 前記化合物が、N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミドである、請求項1に記載の長期記憶誘導剤。
- 前記化合物が、N−[3−(2−ホルミルアミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]アセトアミドである、請求項1に記載の長期記憶誘導剤。
- 長期記憶が学習訓練を繰り返し行うことで形成される記憶である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の長期記憶誘導剤。
- 長期記憶を誘導するための機能性食品であって、
下記化合物1〜5、7、9および10:
- 前記化合物が、N−[3−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]−アセトアミドである、請求項5に記載の機能性食品。
- 前記化合物が、N−[3−(2−ホルミルアミノ−5−メトキシフェニル)−3−オキソプロピル]アセトアミドである、請求項5に記載の機能性食品。
- 長期記憶が学習訓練を繰り返し行うことで形成される記憶である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の機能性食品。
- 下記化合物4、5、および7:
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