JP6830941B2 - 多発性硬化症の治療方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１１月１７日出願の米国仮特許出願第６２／０８０，７８３号、２０１５年３月３０日出願の米国仮特許出願第６２／１４０，２５５号、及び２０１５年９月２５日出願の米国仮特許出願第６２／２３２，９６３号の権利を主張し、これらの出願はそれぞれ、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される。
１．分野
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物（ｆｕｍａｒａｔｅ）、例えば、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、及びこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせなどを用いた多発性硬化症の治療方法である。本明細書中提供される方法は、治療を受けている患者に、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）に関して通知して監視することにより、及び／またはリンパ球数を監視することにより、治療の安全性を改善する。
２．背景
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）抗原に対して自己免疫が活性化した自己免疫疾患である。この疾患は、ＣＮＳの斑状の炎症を特徴とし、炎症は、ニューロン軸索を取り囲む髄鞘の喪失（脱髄）、軸索喪失、ならびに最終的にはニューロン、オリゴデンドロサイト、及びグリア細胞の死滅を招く。ＭＳの包括的総説及び現行の治療法については、例えば、ＭｃＡｌｐｉｎｅ’ｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ｂｙ
Ａｌａｓｔａｉｒ Ｃｏｍｐｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００６を参照。
世界で推計２，５００，０００人がＭＳを患っている。ＭＳは、若年成人のＣＮＳ疾患の中で最も一般的なものの１つである。ＭＳは、慢性、進行性、機能障害性疾患であり、患者がその病気に見舞われるのは、一般に、思春期後のある時点であり、診断は一般に２０歳から４０歳の間になされるが、もっとも発症はそれより早い場合がある。この疾患は、直接遺伝するものではないが、そうはいっても遺伝子感受性は、その発症で役割を果たす。ＭＳは、多様な臨床的、病理学的、及び免疫学的表現型を持つ複雑疾患である。
ＭＳの臨床型には、大きく４種類が存在する：１）再発寛解型ＭＳ（ＰＲ−ＭＳ）、明確な再発を特徴とし、再発は完全回復を伴うか、または後遺症を伴い回復の際に障害が残存する；疾患が再発するまでの期間は、疾患の進行がないことを特徴とする；２）二次性進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）、最初の再発寛解過程とその後の疾患進行を特徴とし、偶発的な再発、軽度の寛解、及びプラトーの有無を問わない；３）一次性進行型ＭＳ（ＰＰ−ＭＳ）、発症から疾患の進行を特徴とし、偶発的なプラトー及び一時的な軽度の改善はあってもよい；ならびに４）進行再発型ＭＳ（ＰＲ−ＭＳ）、明白な急性再発を伴う進行性疾患の発症を特徴とし、完全回復の有無を問わない；疾患が再発するまでの期間は、継続的な進行を特徴とする。
臨床的には、この疾病は、再発寛解型疾患として現れることが最も多く、またそれほど多くはないが、神経学的身体障害の着実な進行として現れる。再発寛解型ＭＳ（ＲＲ−ＭＳ）は、局所性または多巣性神経機能障害の再発性発作の形で現れる。発作は、長年にわ
たり、一見すると不規則に、出現、寛解、及び再発する場合がある。寛解は不完全なことが多く、発作が次から次へと起こることで、段々と悪化していき、その結果、恒久的な神経障害が増加していく。ＲＲ−ＭＳの通常の経過は、再発の繰り返し、及びそれに付随して、患者の大半で、最終的に疾患の進行が始まることを特徴とする。疾患のその後の経過は、予測不能であるが、もっとも再発寛解型疾患のほとんどの患者は、最終的に二次性進行型疾患を発症することになる。再発寛解期では、再発は、臨床学的不活性期間と交互に起こり、エピソード間の神経障害の有無によって後遺症を特徴とする場合もあるし、しない場合もある。再発寛解期中の再発間の期間は、臨床学的に安定である。一方で、進行型ＭＳの患者は、上記で定義されるとおり、障害の着実な増加を、エピソード期間の始まりからまたはその後のいずれかで示すが、この命名は、新たな再発がさらに発生することを排除しない。
ＭＳ病態には、白質での局所性炎症性脱髄病変の形成が部分的に反映され、局所性炎症性脱髄病変は、急性及び再発性疾患の患者の特徴である。進行型疾患の患者では、脳は、より全体的な意味で冒されており、正常に見える白質にびまん性のしかし広汎性の（主に軸索の）損傷があり、また灰白質に、特に、皮質に広範囲の脱髄もある。
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）と組み合わせたフマル酸エステルの塩、例えばＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）に含まれるものなどが、ＭＳの治療用に提案されている（例えば、Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２００６， １３（６）：６０４−６１０； Ｄｒｕｇｓ Ｒ＆Ｄ， ２００５， ６（４）：２２９−３０；米国特許第６，４３６，９９２号を参照）。ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）は、フマル酸ジメチル、フマル酸水素エチルのカルシウム塩、フマル酸水素エチルのマグネシウム塩、及びフマル酸水素エチルの亜鉛塩を含有する（例えば、Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２００６， １３（６）：６０４−６１０を参照）。
経口用のフマル酸ジメチル遅延放出カプセル剤であるテクフィデラ（登録商標）は、２０１３年に、米国食品医薬品局により、再発性多発性硬化症の患者の治療用として認可された。テクフィデラ（登録商標）は、以下の構造を有するフマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を含有する：
第一の第三相臨床試験、ＤＥＦＩＮＥ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ００４２０２１２）は、ＤＭＦが、２年治療後、偽薬と比較して、臨床上の再発、身体障害の進行の蓄積、ならびに病変数及び体積を大幅に減少させたことを実証した。例えば、Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１２，
３６７（１２）：１０９８−１１０７を参照。これらの知見は、第二の第三相臨床試験、ＣＯＮＦＩＲＭ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別番号ＮＣＴ００４５１４５１）の結果により裏付けられたが、ＣＯＮＦＩＲＭは、実薬参照治療として皮下投与酢
酸グラチラマーを追加評価した（評価者盲検）。例えば、Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．， Ｎ．
Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１２， ３６７（１２）：１０８７−１０９７を参照。ＤＭＦは、ＤＥＦＩＮＥ試験及びＣＯＮＦＩＲＭ試験で、許容可能な安全特性を実証している。
ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）または配合フマル酸エステルで治療された乾癬の患者で、ＰＭＬを発症した症例が報告されている（Ｅｒｍｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１３， ３６８（１７）：１６５７−１６５８； ｖａｎ
Ｏｏｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１３， ３６８（１７）：１６５８−１６５９； Ｓｗｅｅｔｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１３， ３６８（１７）：１６５９−１６５８； Ｅｍｒｉｃｈ， Ｌｉｓａ， ‘‘Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ ａｎｄ ＰＭＬ−Ｗｈａｔ’ｓ ｔｈｅ ｓｔｏｒｙ．’’ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ｎｅｔ， Ａｐｒｉｌ ２５， ２０１３；ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １０， ２０１４）。
ＰＭＬは、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）と呼ばれるある種のポリオーマウイルスにより引き起こされる日和見ウイルス感染症であり、ＰＭＬは、典型的には免疫低下した患者でのみ起こり、通常、死亡または重篤な身体障害を招く。ウイルスは、一般大衆でよく見られるものであり、小児期に起こり、生涯続く。研究によれば、ＪＣＶ血清有病率は約３３〜８４％であることが示されている（ＷＯ２０１１／０８５３６９Ａ１、ＷＯ２００７／１００７７０Ａ２、及びＷＯ２０１２／１６６９７１Ａ２を参照）。ＰＭＬは、中枢神経系の重篤かつ急速進行性ウイルス疾患であり、この疾患は、神経細胞を保護するミエリン被覆を破壊する。ＰＭＬは、ほぼ例外なく、重度に免疫低下した患者で起こり、リンパ増殖性疾患及び他の慢性疾患、例えば、ＡＩＤＳ、ホジキン病、慢性リンパ性白血病、類肉腫症、結核、全身性紅斑性狼瘡、及び臓器移植などと関連することが多い。ＰＭＬの症例は、免疫抑制療法を受けている自己免疫障害の患者でも報告されている；その中に、リウマチ様関節炎の患者３人（Ｓｐｏｎｚｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９７５， ２５（７）：６６４−６６８； Ｒａｎｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．， １９９５， ２２（４）：７７７−７７９； Ｄｕｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．， ２００２， ４６（９８）：５３６）がおり、そのうちの１人は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストで治療された（Ｄｕｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．， ２００２， ４６（９８）：５３６）。ＰＭＬは、クローン病患者でも報告されたが、併用治療は明記されておらず（Ｇａｒｒｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．， １９９６， １７（３）：５９７−６００）、また多発性硬化症及びクローン病の治療に使用されるヒト化モノクローナル抗体であるナタリズマブで治療された患者でも報告された。２００５年には、最初にナタリズマブを用い続いてエファリズマブ、リツキシマブ、及びアレムツズマブを含む他の作用剤と併用する生物学的免疫調節療法と関連したＰＭＬの症例が初めて報告された（総説は以下：Ｍａｊｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ．， ２０１０， ６１：３５−４７）。
ＰＭＬに罹患する可能性を考慮に入れた、フマル酸化合物を用いて患者を治療するより安全な方法が当該分野で必要とされている。
米国特許第６，４３６，９９２号明細書 国際公開第２０１１／０８５３６９号 国際公開第２００７／１００７７０号 国際公開第２０１２／１６６９７１号
ＭｃＡｌｐｉｎｅ’ｓ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， ｂｙ Ａｌａｓｔａｉｒ Ｃｏｍｐｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００６ Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２００６， １３（６）：６０４−６１０ Ｄｒｕｇｓ Ｒ＆Ｄ， ２００５， ６（４）：２２９−３０ Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２００６， １３（６）：６０４−６１０ Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１２， ３６７（１２）：１０９８−１１０７ Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１２， ３６７（１２）：１０８７−１０９７ Ｅｒｍｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１３， ３６８（１７）：１６５７−１６５８ ｖａｎ Ｏｏｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１３， ３６８（１７）：１６５８−１６５９ Ｓｗｅｅｔｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２０１３， ３６８（１７）：１６５９−１６５８ Ｅｍｒｉｃｈ， Ｌｉｓａ， ‘‘Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ ａｎｄ ＰＭＬ−Ｗｈａｔ’ｓ ｔｈｅ ｓｔｏｒｙ．’’ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ｎｅｔ， Ａｐｒｉｌ ２５， ２０１３；ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １０， ２０１４ Ｓｐｏｎｚｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９７５， ２５（７）：６６４−６６８ Ｒａｎｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．， １９９５， ２２（４）：７７７−７７９ Ｄｕｒｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．， ２００２， ４６（９８）：５３６ Ｇａｒｒｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．， １９９６， １７（３）：５９７−６００ Ｍａｊｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｅｄ．， ２０１０， ６１：３５−４７
３．概要
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）患者に進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化
形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
１つの実施形態において、本方法はさらに、患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、患者のフマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、患者のＰＭＬについて診断評価することを含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、診断評価が、患者のＰＭＬを示した場合に、ＰＭＬの治療のため患者に治療薬を投与することを含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、患者に、フマル酸化合物を用いた治療の中止後約６ヶ月間、ＰＭＬを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む。
１つの実施形態において、診断評価は、患者の脳脊髄液にＪＣウイルスＤＮＡが存在するかどうかについての検査を含む。
１つの実施形態において、ＰＭＬを示唆する徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される。
１つの実施形態において、投与は経口で行われる。
１つの実施形態において、医薬組成物は、治療上有効量のフマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む。
１つの実施形態において、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形をしている。
１つの実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形をしている。
１つの実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形をしている。
１つの実施形態において、フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである。
１つの実施形態において、フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである。
１つの実施形態において、投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である。
１つの実施形態において、投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である。
１つの実施形態において、投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇ以下である。
１つの実施形態において、投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇ以下である。
１つの実施形態において、医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇ以下である。
１つの実施形態において、医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇ以下である。
１つの実施形態において、医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる。
１つの実施形態において、多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含
み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み
合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、患者のリンパ球数が０．５×１０９／Ｌ未満の状態が６ヶ月超続いた場合に、この患者に上記医薬組成物を投与することを中断することを含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、この患者でリンパ球減少症が解消されるまで、この患者のリンパ球数を測定することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである、を含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ならびに（ｂ）患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬
組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない、を含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に
存在せず；ならびに（ｂ）患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアル
キルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない、を含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水
素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない、を含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を繰り返し投与すること；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者への本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物の投与
を開始することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに（ｂ）患者へのこの医薬組成物の最初の投与の前に、及びこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、この医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、患者のリンパ球数が０．７×１０９／Ｌ未満であることが、３ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、この患者に上記医薬組成物を投与することを中止することを含む。
１つの実施形態において、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む。
１つの実施形態において、本方法はさらに、以下を含む：ＰＭＬが疑われる場合は、直ちにこの医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと。
１つの実施形態において、本方法はさらに、フマル酸化合物を含む医薬組成物の患者への投与のこの開始前に、患者でＭＲＩを行うことを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該患者に進行性多巣性白質脳症（以下「ＰＭＬ」）を示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視すること
を含む、前記方法。
（項目２）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目３）
さらに、前記患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目１または２に記載の方法。（項目４）
さらに、前記患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のＰＭＬについて診断評価することを含む、項目１から３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
さらに、前記診断評価が、前記患者のＰＭＬを示した場合に、ＰＭＬの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約６ヶ月間、ＰＭＬを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目３に記載の方法。
（項目７）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
（項目８）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該患者に、ＰＭＬを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
（項目９）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目１２）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目１３）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にＪＣウイルスＤＮＡが存在するかどうかについての検査を含む、項目４に記載の方法。
（項目１６）
ＰＭＬを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目１〜６、８、１０、１２、及び１５のいずれか１項に記載の方
法。
（項目１７）
前記投与は経口で行われる、項目１、７〜１０、及びそれらのいずれか１項の従属項のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１７に記載の方法。（項目２５）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１７に記載の方法。
（項目２６）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目１７に記載の方法。
（項目２７）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目１７に記載の方法。
（項目２８）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目１８及び２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
（項目３４）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目３５）
さらに、前記患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目３３または項目３４に記載の方法。
（項目３６）
さらに、前記患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のＰＭＬについて診断評価することを含む、項目３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。（項目３７）
さらに、前記診断評価が、前記患者のＰＭＬを示した場合に、ＰＭＬの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約６ヶ月間、ＰＭＬを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
（項目４０）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該患者に、ＰＭＬを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
（項目４１）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目４４）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目４５）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にＪＣウイルスＤＮＡが存在するかどうかについての検査を含む、項目３６に記載の方法。
（項目４８）
ＰＭＬを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目３３〜３８、４０、４２、４４、及び４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記投与は経口で行われる、項目３３、３９〜４２、及びそれらのいずれか１項の従属項のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目３３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目３３〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目４９に記載の方法。（項目５７）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目４９に記載の方法。
（項目５８）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目４９に記載の方法。
（項目５９）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目４９に記載の方法。
（項目６０）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目５０及び５５〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目５６〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目５６〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目５６〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目３３〜６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）該患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
（項目６６）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目６７）
前記患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目６５または項目６６に記載の方法。（項目６８）
さらに、前記患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のＰＭＬについて診断評価することを含む、項目６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。（項目６９）
さらに、前記診断評価が、前記患者のＰＭＬを示した場合に、ＰＭＬの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約６ヶ月間、ＰＭＬを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目６７に記載の方法。
（項目７１）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
（項目７２）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）該患者に、ＰＭＬを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
（項目７３）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目７６）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目７７）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にＪＣウイルスＤＮＡが存在するかどうかについての検査を含む、項目６８に記載の方法。
（項目８０）
ＰＭＬを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目６５〜７０、７２、７４、７６、及び７９のいずれか１項に記載の方法。
（項目８１）
前記投与は経口で行われる、項目６５、７１〜７４、及びそれらのいずれか１項の従属項のいずれか１項に記載の方法。
（項目８２）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目６５〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８３）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含羞するカプセル剤の形態である、項目８２に記載の方法。
（項目８６）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目６５〜８５、のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目８１に記載の方法。（項目８９）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目８１に記載の方法。
（項目９０）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目８１に記載の方法。
（項目９１）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目８１に記載の方法。
（項目９２）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目８２及び８７〜９１のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目８８〜９２に記載の方法。
（項目９４）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目８８〜９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９５）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目８８〜９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９６）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目６５〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに
（ｂ）該患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
（項目９８）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
（項目９９）
さらに、前記患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記医薬組成物を用いた治療を保留することを含む、項目９７または項目９８に記載の方法。
（項目１００）
さらに、前記患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のＰＭＬについて診断評価することを含む、項目９７〜９９のいずれか１項に記載の方法。（項目１０１）
さらに、前記診断評価が、前記患者のＰＭＬを示した場合に、ＰＭＬの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
さらに、前記患者に、前記医薬組成物を用いた治療の中止後約６ヶ月間、ＰＭＬを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目９９に記載の方法。
（項目１０３）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに
（ｂ）該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
（項目１０４）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに
（ｂ）該患者に、ＰＭＬを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
（項目１０５）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む、前記方法。
（項目１０８）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む、前記方法。
（項目１０９）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
さらに、前記患者に、ＰＭＬに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にＪＣウイルスＤＮＡが存在するかどうかについての検査を含む、項目１００に記載の方法。
（項目１１２）
ＰＭＬを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目９７〜１０２、１０４、１０６、１０８、及び１１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１３）
前記投与は経口で行われる、項目９７、１０３〜１０６、及びそれらのいずれか１項の従属項のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記医薬組成物は、薬学上許容されるキャリアを含む、項目９７〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１７）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１８）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目９７〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１９）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１１３に記載の方法。
（項目１２０）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１１３に記載の方法。
（項目１２１）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目１１９または１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目１１３に記載の方法。
（項目１２３）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目１
１３に記載の方法。
（項目１２４）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目１１３に記載の方法。
（項目１２５）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目１１３に記載の方法。
（項目１２６）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１１９〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１１９〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１１９〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目９７〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３０）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず；ならびに
（ｂ）該患者に該医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
（項目１３１）
さらに、前記患者のリンパ球数が０．５×１０９／Ｌ未満の状態が６ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目１３０に記載の方法。
（項目１３２）
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
前記投与は、経口で行われる、項目１３０〜１３２に記載の方法。
（項目１３４）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目１３０〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３５）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１３４に記載の方法。
（項目１３６）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１３４に記載の方法。
（項目１３７）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１３４に記載の方法。
（項目１３８）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目１３０〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３９）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目１３８に記載の方法。
（項目１４０）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１３３に記載の方法。
（項目１４１）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１３３に記載の方法。
（項目１４２）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目１３３に記載の方法。
（項目１４３）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目１３３に記載の方法。
（項目１４４）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目１３４及び１３９〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４５）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１４０〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４６）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１４０〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４７）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１４０〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４８）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目１３０〜１４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４９）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず；ならびに
（ｂ）該患者に該医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
（項目１５０）
さらに、前記患者のリンパ球数が０．５×１０９／Ｌ未満の状態が６ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目１４９に記載の方法。
（項目１５１）
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目１５０に記載の方法。
（項目１５２）
前記投与は、経口で行われる、項目１４９〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５３）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目１４９〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５４）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１５３に記載の方法。
（項目１５５）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１５３に記載の方法。
（項目１５６）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１５３に記載の方法。
（項目１５７）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目１４９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５８）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目１５７に記載の方法。
（項目１５９）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１５２に記載の方法。
（項目１６０）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１５２に記載の方法。
（項目１６１）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目１５２に記載の方法。
（項目１６２）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目１５２に記載の方法。
（項目１６３）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目１５３及び１５８〜１６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６４）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１５９〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６５）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１５９〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６６）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１５９〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６７）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目１４９〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６８）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）該患者に該医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
（項目１６９）
さらに、前記患者のリンパ球数が０．５×１０９／Ｌ未満の状態が６ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目１６８に記載の方法。
（項目１７０）
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目１６９に記載の方法。
（項目１７１）
前記投与は、経口で行われる、項目１６８〜１７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７２）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目１６８〜１７１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７３）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１７２に記載の方法。
（項目１７４）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１７２に記載の方法。
（項目１７５）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１７２に記載の方法。
（項目１７６）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目１６８〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７７）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目１７６に記載の方法。
（項目１７８）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１７１に記載の方法。
（項目１７９）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１７１に記載の方法。
（項目１８０）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目１７１に記載の方法。
（項目１８１）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目１７１に記載の方法。
（項目１８２）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目１７２及び１７７〜１８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８３）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１７８〜１８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８４）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１７８〜１８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８５）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１７８〜１８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８６）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目１６８〜１８５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８７）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに
（ｂ）該患者に該医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
（項目１８８）
さらに、前記患者のリンパ球数が０．５×１０９／Ｌ未満の状態が６ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目１８７に記載の方法。
（項目１８９）
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目１８８に記載の方法。
（項目１９０）
前記投与は、経口で行われる、項目１８７〜１８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９１）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目１８７〜１９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９２）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１９１に記載の方法。
（項目１９３）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１９１に記載の方法。
（項目１９４）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１９１に記載の方法。
（項目１９５）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目１８７〜１９４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９６）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目１９５に記載の方法。
（項目１９７）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１９０に記載の方法。
（項目１９８）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目１９０に記載の方法。
（項目１９９）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目１９０に記載の方法。
（項目２００）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目１９０に記載の方法。
（項目２０１）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目１９１及び１９６〜２００のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０２）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目１９７〜２０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０３）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目１９７〜２０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０４）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目１９７〜２０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０５）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目１８７〜２０４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０６）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに
（ｂ）該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
（項目２０７）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
（項目２０８）
さらに、前記患者のリンパ球数が０．７×１０９／Ｌ未満であることが、３ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目２０７に記載の方法。
（項目２０９）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
（項目２１０）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目２１１）
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目２０９または２１０に記載の方法。
（項目２１２）
さらに、以下：
ＰＭＬが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目２０９〜２１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１３）
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず；該方法は、以下の工程：
（ａ）該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；
（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに
（ｃ）該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
（項目２１４）
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない、を含む、前記方法。
（項目２１５）
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でＭＲＩを行うことを含む、項目２１３または２１４に記載の方法。
（項目２１６）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下：
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず；ならびに
（ｂ）該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること；ならびに
（ｃ）該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
（項目２１７）
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目２０６、２０７、２０９、２１３、２１４、または２１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１８）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目２０６〜２１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１９）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目２１８に記載の方法。
（項目２２０）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目２１８に記載の方法。
（項目２２１）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目２１８に記載の方法。
（項目２２２）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目２０６〜２２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２３）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目２２２に記載の方法。
（項目２２４）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目２１７に記載の方法。
（項目２２５）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目２１７に記載の方法。
（項目２２６）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目２１７に記載の方法。
（項目２２７）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目２１７に記載の方法。
（項目２２８）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目２１８及び２２３〜２２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２９）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目２２４〜２２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３０）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目２２４〜２２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３１）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目２２４〜２２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３２）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目２０６〜２３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３３）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに
（ｂ）該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
（項目２３４）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず；及び
（ｂ）該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
（項目２３５）
さらに、前記患者のリンパ球数が０．７×１０９／Ｌ未満であることが、３ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目２３４に記載の方法。
（項目２３６）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず；ならびに
（ｂ）該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
（項目２３７）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目２３８）
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目２３６または２３７に記載の方法。
（項目２３９）
さらに、以下：
ＰＭＬが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目２３６〜２３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４０）
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず；該方法は、以下の工程：
（ａ）該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；
（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに
（ｃ）該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
（項目２４１）
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない、を含む、前記方法。
（項目２４２）
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でＭＲＩを行うことを含む、項目２４０または２４１に記載の方法。
（項目２４３）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下：
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず；ならびに
（ｂ）該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること；ならびに
（ｃ）該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
（項目２４４）
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目２３３、２３４、２３６、２４０、２４１、または２４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４５）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目２３３〜２４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４６）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目２４５に記載の方法。
（項目２４７）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目２４５に記載の方法。
（項目２４８）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目２４５に記載の方法。
（項目２４９）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目２３３〜２４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５０）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目２４９に記載の方法。
（項目２５１）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目２４４に記載の方法。
（項目２５２）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目２４４に記載の方法。
（項目２５３）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目２４４に記載の方法。
（項目２５４）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目２４４に記載の方法。
（項目２５５）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目２４５及び２５０〜２５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５６）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目２５１〜２５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５７）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目２５１〜２５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５８）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目２５１〜２５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５９）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目２３３〜２５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６０）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに
（ｂ）該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
（項目２６１）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず；ならびに
（ｂ）該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
（項目２６２）
さらに、前記患者のリンパ球数が０．７×１０９／Ｌ未満であることが、３ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目２６１に記載の方法。
（項目２６３）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
（項目２６４）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
（項目２６５）
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目２６３または２６４に記載の方法。
（項目２６６）
さらに、以下：
ＰＭＬが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目２６３〜２６５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６７）
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず；該方法は、以下の工程：
（ａ）該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；
（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに
（ｃ）該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
（項目２６８）
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
（項目２６９）
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でＭＲＩを行うことを含む、項目２６７または２６８に記載の方法。
（項目２７０）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下：
（ａ）該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること；ならびに
（ｃ）該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
（項目２７１）
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目２６０、２６１、２６３、２６７、２６８、または２７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７２）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目２６０〜２７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７３）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目２７２に記載の方法。
（項目２７４）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目２７２に記載の方法。
（項目２７５）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目２７２に記載の方法。
（項目２７６）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目２６０〜２７５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７７）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目２７６に記載の方法。
（項目２７８）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目２７１に記載の方法。
（項目２７９）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目２７１に記載の方法。
（項目２８０）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目２７１に記載の方法。
（項目２８１）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目２７１に記載の方法。
（項目２８２）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目２７２及び２７７〜２８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８３）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目２７８〜２８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８４）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目２７８〜２８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８５）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目２７８〜２８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８６）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目２６０〜２８５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８７）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに
（ｂ）該患者に、該医薬組成物を投与すること、
を含む、前記方法。
（項目２８８）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を繰り返し投与すること；ならびに
（ｂ）該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
（項目２８９）
さらに、前記患者のリンパ球数が０．７×１０９／Ｌ未満であることが、３ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目２８８に記載の方法。
（項目２９０）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
（ａ）該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに
（ｂ）該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
（項目２９１）
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含む、前記方法。
（項目２９２）
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目２９０または２９１に記載の方法。
（項目２９３）
さらに、以下：
ＰＭＬが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目２９０〜２９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９４）
本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって；該方法は、以下の工程：
（ａ）該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；
（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに
（ｃ）本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
（項目２９５）
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）該中止後すぐに、該患者への本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物の投与を開始すること
を含む、前記方法。
（項目２９６）
さらに、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でＭＲＩを行うことを含む、項目２９４または２９５に記載の方法。
（項目２９７）
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下：
（ａ）該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに
（ｂ）該患者への該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること；ならびに
（ｃ）該治療中に白血球数が減少した場合は、該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
（項目２９８）
前記投与は、経口で行われる、項目２８７、２８８、２９０、２９４、２９５、または２９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９９）
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目２８７〜２９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３００）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目２９９に記載の方法。
（項目３０１）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目２９９に記載の方法。
（項目３０２）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目２９９に記載の方法。
（項目３０３）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルである、項目２８７〜３０２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０４）
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目３０３に記載の方法。
（項目３０５）
前記投与は、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目２９８に記載の方法。
（項目３０６）
前記投与は、７日間フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回である、項目２９８に記載の方法。
（項目３０７）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇを超えないものである、項目２９８に記載の方法。
（項目３０８）
前記投与は、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇを超えないものである、項目２９８に記載の方法。
（項目３０９）
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目２９９及び３０４〜３０８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１０）
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目３０５〜３０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１１）
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目３０５〜３０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１２）
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目３０５〜３０９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１３）
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目２８７〜３１２のいずれか１項に記載の方法。
３．１用語
明細書及び請求項の理解を明確かつ一貫したものにするため、以下の定義を提供する：
「アルカンジイル」という用語は、本明細書中使用される場合、例えば、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を示す。アルカンジイル基の代表例として、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−（ＣＨ２）５、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、及び−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、本明細書中使用される場合、２〜６個の炭素及び少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する１価の直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。アルケニル基の代表例として、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、完全飽和の、分岐または未分岐炭化水素部分を示す。１つの実施形態において、アルキルは、１〜２０個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、またはｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、本明細書中使用される場合、２〜６個の炭素及び少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する１価の直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。アルキニル基の代表例として、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は、本明細書中使用される場合、環部分に、例えば５〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式芳香族炭化水素基を示す。１つの実施形態において、アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する単環式及び二環式芳香族炭化水素基を示す。アリール基の代表例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の炭素原子、典型的には末端もしくはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子のうち１つがアリール基に置き換わった、非環式アルキル基を示す。アリールアルキル基の代表例として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、または２−ナフトフェニルエタン−１−イルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、アリールアルキル基は、Ｃ７−３０アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分がＣ１−１０でありかつアリール部分がＣ６−２０である。ある特定の実施形態において、アリールアルキル基は、Ｃ６−１８アリールアルキル、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分がＣ１−８でありかつアリール部分がＣ６−１０である。ある特定の実施形態において、アリールアルキル基は、Ｃ７−１２アリールアルキルである。
「アルキルリンカー」という用語は、本明細書中使用される場合、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６直鎖（直線状）飽和脂肪族炭化水素基及びＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を示す。１つの実施形態において、Ｃ１−６アルキルリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルリンカー基である。アルキルリンカーの代表例として、１〜６個の炭素原子を有する部分、例えば、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。「置換アルキルリンカー」という用語は、炭化水素骨格の１個または複数の炭素上の１個または複数の水素が置換基に置き換えられたアルキルリンカーを示す。そのような置換基は、それらが結合した炭素原子のｓｐ３混成を変化させず、そのような置換基として「置換」という用語の定義で以下に列挙される置換基が挙げられる。
「炭素環」という用語は、本明細書中使用される場合、指定された個数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式、または三環式の環を示し、それらはどれでも飽和であっても不飽和であってもよい。１つの実施形態において、Ｃ３−１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を有する、単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式（単環または多環式）の環を含むものとする。炭素環の代表例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニ
ル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［４．５］デカ−１，６−ジエン、及びジスピロ［２．２．４．２］ドデカンが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、非隣接炭素原子と連結して三環式の環を形成する架橋は、Ｃ１またはＣ２架橋である。環が架橋される場合、環について記載された置換基は、架橋上にも存在する場合がある。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、飽和または部分不飽和の環状アルキル基を示す。シクロアルキル基の代表例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、またはＣ３−８シクロアルキルである。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の炭素原子、典型的には末端もしくはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子のうち１つがシクロアルキル基に置き換わった、非環式のアルキル基を示す。ある特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４−３０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分がＣ１−１０であり、シクロアルキル部分がＣ３−２０である。別の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ３−２０シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分がＣ１−８であり、シクロアルキル部分がＣ３−１２である。特定の実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキルである。
「重水素濃縮率」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物の所定の試料中の重水素の同位体存在量対自然の存在量の比を示す。
「重水素組み入れパーセンテージ」という用語は、本明細書中使用される場合、化合物の所定の試料中、重水素化及び非重水素化を含む分子合計量のうち特定位置に重水素を有する分子のパーセンテージを示す。
「重水素化メチル」及び「重水素化エチル」という用語は、本明細書中使用される場合、それぞれ、少なくとも１個の重水素原子を有するメチル基及びエチル基を示す。重水素化メチルの例として、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、及び−ＣＤ３が挙げられる。重水素化エチルの例として、−ＣＨＤＣＨ３、−ＣＤ２ＣＨ３、−ＣＨＤＣＤＨ２、−ＣＨ２ＣＤ３が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」という用語は、本明細書中使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、それ自身でまたは別の置換基の一部として、基中の１個または複数の炭素原子（及びある特定の同伴水素原子）が独立してヘテロ原子基に置き換わっているアルキル基を示す。ヘテロ原子基の例として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ’、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＲ’−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ’−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、及び−Ｓｎ（Ｒ’）２−が挙げられるが、これらに限定されず、式中、各Ｒ’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール、置換Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１８アリールアルキル、置換Ｃ７−１８アリールアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ６−１２ヘテロアリール、置換Ｃ６−１２ヘテロアリール、Ｃ７−１８ヘテロアリールアルキル、または置換Ｃ７−１８ヘテロアリールアルキルである。１つの実施形態において、Ｃ１−６ヘテロアルキルは、例えば、基中の少なくとも１個の炭素原子（及びある特定の同伴水素原子）がヘテロ原子基に置き換わっているＣ１−６アルキル基を意味する。特定の実施形態において、Ｃ１−６ヘテロアルキルは、例えば、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子を有する基、などを含む。１つの実施形態において、各Ｒ’は、独立して、水素またはＣ１−３アルキルである。別の実施形態において、ヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、または−ＳＯ２−である。特定の実施形態において、ヘテロ原子基は、−Ｏ−である。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中使用される場合、例えば、五員〜十四員の単環式、二環式、または三環式の環系を示し、この環系は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を有し、Ｎ及びＳは、任意選択で種々の酸化状態に酸化されていることが可能であり、環系の少なくとも１つの環は芳香族である。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式であり、五員または六員環である。単環式ヘテロアリール基の代表例として、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、ヘテロアリールは、二環式であり、八員〜十員環である。二環式ヘテロアリール基の代表例として、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の炭素原子、典型的には末端もしくはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子のうち１つがヘテロアリール基に置き換わった、非環式のアルキル基を示す。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は、Ｃ７−１２ヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分がＣ１−２であり、ヘテロアリール部分がＣ６−１０である。
「複素環」という用語は、本明細書中使用される場合、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する任意の（飽和または部分不飽和の）環構造を示す。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、及びテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の１個または複数の炭素原子（及びある特定の同伴水素原子）が独立して１個または複数のヘテロ原子基に置き換わっている飽和または不飽和の環状アルキル基を示す；あるいは親芳香環系から、基中の１個または複数の炭素原子（及びある特定の同伴水素原子）が独立して１個または複数ヘテロ原子基に置き換わることでその環系がもはやただ１つの芳香環さえ有していないようになったものを示す。炭素原子（複数可）に置き換わるヘテロ原子の代表例として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、及びＳｉが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の代表例として、エポキシド、アジリン、チウラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、及びキヌクリジンが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８ヘテロシクロアルキルである。特定の実施
形態において、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルである。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の炭素原子、典型的には末端もしくはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子のうち１つがヘテロシクロアルキル基に置き換わった、非環式のアルキル基を示す。ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキル基は、Ｃ７−１２ヘテロシクロアルキルアルキルであり、例えば、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分がＣ１−２であり、ヘテロシクロアルキル部分がＣ６−１０である。
「同位体置換体」という用語は、本明細書中使用される場合、同位体濃縮されたフマル酸化合物を示す。
「同位体濃縮された」という用語は、本明細書中使用される場合、自然の同位体組成とは異なる同位体組成を有する原子を示す。１つの実施形態において、「同位体濃縮された」フマル酸化合物は、自然の同位体組成とは異なる同位体組成を有する原子を少なくとも１個有する。
「同位体組成」という用語は、本明細書中使用される場合、所定の原子に存在する各同位体の量を示す。
「薬学上許容される塩」という用語は、本明細書中使用される場合、薬学上許容される無毒の酸または塩基から形成される塩を示し、そのような酸または塩基として、無機酸及び無機塩基ならびに有機酸及び有機塩基が挙げられる。本明細書中提供されるフマル酸化合物の適切な薬学上許容される塩基付加塩として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作られる金属塩、またはリシン、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから作られる有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な無毒の酸として、無機酸及び有機酸、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な無毒の酸の例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。他のものも当該分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄｓ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ
（１９９０）またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， １９ｔｈ ｅｄｓ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ （１９９５）を参照。
「立体異性体」という用語は、本明細書中使用される場合、フマル酸化合物の１種の立体異性体で、そのフマル酸化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを示す。例えば、１つのキラル中心を有する「立体異性体として純粋な」フマル酸化合物は、そのフマル酸化合物の相対する鏡像異性体を実質的に含まないだろう。２つのキラル中心を有する「立体異性体として純粋な」フマル酸化合物は、そのフマル酸化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まないだろう。典型的な「立体異性体として純粋な」フマル酸化合物は、そのフマル酸化合物の１種の立体異性体を約８０重量％超で、及びそのフマル酸化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満で含むか、そのフマル酸化合物の１種の立体異
性体を約９０重量％超で、及びそのフマル酸化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満で含むか、そのフマル酸化合物の１種の立体異性体を約９５重量％超で、及びそのフマル酸化合物の他の立体異性体を約５重量％未満で含むか、またはそのフマル酸化合物の１種の立体異性体を約９７重量％超で、及びそのフマル酸化合物の他の立体異性体を約３重量％未満で含む。フマル酸化合物は複数のキラル中心を有することができ、ラセミ体、個別の鏡像異性体またはジアステレオマー、及びそれらの混合物として生じることができる。そのような異性体形は全て、それらの混合物も含めて、本明細書中開示される実施形態に含まれる。そのようなフマル酸化合物の立体異性体として純粋な形での使用、ならびにそれらの形の混合物の使用は、本明細書中開示される実施形態に包含される。例えば、特定のフマル酸化合物の鏡像異性体を等量でまたは不等量で含む混合物が、本明細書中開示される方法及び組成物に使用される場合がある。これらの異性体は、不斉合成される場合もあるし、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準技法を用いて分割される場合もある。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）； Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５ （１９７７）； Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ．， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）；及びＷｉｌｅｎ， Ｓ． Ｈ．， Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ
Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８ （Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ， １９７２）を参照。
「置換された」という用語は、本明細書中使用される場合、基中の１個または複数の水素原子が、独立して、同一または異なる置換基（複数可）に置き換わった基を示す。ある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＯＯＲ’’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、または−ＮＲ２’’であり、式中、各Ｒ’’は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。ある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、または−ＮＲ２’’であり、式中、各Ｒ’’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’’、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＯＯＲ’’、または−ＮＲ２’’であり、式中、各Ｒ’’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、及び−ＮＨ２である。
基中の炭素原子の個数は、本明細書中、接頭辞「Ｃｘ−ｘｘ」により指定され、ｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり；「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり；及び「Ｃ６−１０アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基である。
経時での平均ＡＬＣ（±ＳＥ）を示す。ＡＬＣ＝リンパ球絶対数；ＳＥ＝標準誤差；ＢＬ＝ベースライン；ＬＬＮ＝正常下限。 ５００／ｍｍ３未満のＡＬＣが６ヶ月以上持続している患者とその他の全ての患者を対比した、経時での平均ＡＬＣを示す。上段パネルで影をつけた範囲を、下段パネルに拡大してある。ＡＬＣ＝リンパ球絶対数；ＳＥ＝標準誤差。ａＤＭＦは、遅延放出ＤＭＦである（胃耐性ＤＭＦとしても、及びテクフィデラ（登録商標）としても知られる）。ｂベースライン（第０週）のｎは、ベースラインＡＬＣ値を得ることができた全ての患者を含む。ｃ経時での平均ＡＬＣは、約５年間（第２４０週）まで提示されているが、これは、ＥＮＤＯＲＳＥ試験に残っている患者について最小限の追跡である。 少なくとも６ヶ月間ＡＬＣが５００細胞／μＬ未満であった９人の患者で、４週間の投薬及びその後治療を中止した後、ＡＬＣが概して増加したことを示す。ＡＬＣ＝リンパ球絶対数；ＢＩＤ＝１日２回；ＬＬＮ＝正常下限；ＴＩＤ＝１日３回。ａＤＭＦは、遅延放出ＤＭＦである（胃耐性ＤＭＦとしても、及びテクフィデラ（登録商標）としても知られる）。 図４Ａ〜図４Ｂは、リンパ球減少症のあるＤＭＦ ＢＩＤ群（少なくとも１つのＡＬＣはＬＬＮ未満である）またはリンパ球減少症のないＤＭＦ ＢＩＤ群（全てのＡＬＣは、ＬＬＮ以上である）の患者と偽薬群の全ての患者を比較した、ＤＥＦＩＮＥ（図４Ａ）及びＣＯＮＦＩＲＭ（図４Ｂ）での２年間でのＡＲＲの低下を示す。ＡＲＲ＝年換算した再発率；ＣＩ＝信頼区間。ａＤＭＦは、遅延放出ＤＭＦである（胃耐性ＤＭＦとしても、及びテクフィデラ（登録商標）としても知られる）。ｂ負の二項回帰に基づき、試験用に調整、ベースラインＥＤＳＳ（≦２．０対＞２．０）、ベースライン年齢（＜４０対≧４０）、地域、及び試験登録前の１年間における再発数。 図４Ａ〜図４Ｂは、リンパ球減少症のあるＤＭＦ ＢＩＤ群（少なくとも１つのＡＬＣはＬＬＮ未満である）またはリンパ球減少症のないＤＭＦ ＢＩＤ群（全てのＡＬＣは、ＬＬＮ以上である）の患者と偽薬群の全ての患者を比較した、ＤＥＦＩＮＥ（図４Ａ）及びＣＯＮＦＩＲＭ（図４Ｂ）での２年間でのＡＲＲの低下を示す。ＡＲＲ＝年換算した再発率；ＣＩ＝信頼区間。ａＤＭＦは、遅延放出ＤＭＦである（胃耐性ＤＭＦとしても、及びテクフィデラ（登録商標）としても知られる）。ｂ負の二項回帰に基づき、試験用に調整、ベースラインＥＤＳＳ（≦２．０対＞２．０）、ベースライン年齢（＜４０対≧４０）、地域、及び試験登録前の１年間における再発数。
５．詳細な説明
本発明は、患者によっては本明細書中記載されるフマル酸化合物を用いた治療の合併症としてＰＭＬが認められることに基づき、ＭＳの患者を治療する方法、及びＭＳの治療における安全性を改善する方法を提供する。進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の致死例が１例、４年間テクフィデラ（登録商標）を投与されたＭＳの患者で、臨床試験に登録されている間に発生した。テクフィデラ（登録商標）を投与された患者は、ＰＭＬと関連することが既知である免疫抑制療法またはナタリズマブでそれまでに治療されていたことはなく、免疫系機能不全をもたらす全身性病状として同定されるものもなかった。この患者は、どのような免疫抑制または免疫調節投薬も同時に受けてはいなかった。臨床試験中、テクフィデラ（登録商標）を投与されている間に患者で長期のリンパ球減少症（リンパ球数は３．５年間で主に０．５×１０９／Ｌ未満であった）が出た。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化
形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み；フマル
酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候また
は症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）
患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグ
ネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性
体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに（ｂ）この患者にこの医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；及び（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである、を含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）
患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ならびに（ｂ）患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；（ｂ）及びこの医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症の患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態
修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない、を含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；た
だしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない、を含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体
、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含み、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；及び（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬
組成物に存在しない。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない、を含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在せず；ならびに（ｂ）患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の最初の投与の前に、及びフマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、フマル酸化合物を含むこの医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を用いて患者の治療を開始する前に：（ｉ）リンパ球数を含む全血球計算を行うこと；及び（ｉｉ）リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、この他の原因に関して適切なように補正手段を取ること；ならびに（ｂ）患者に、この医薬組成物を投与することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を繰り返し投与すること；及び（ｂ）この医薬組成物を用いたこの患者の治療を開始した
後３ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；及び（ｂ）この医薬組成物の投与後、患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、患者を入念に監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であり、本方法は、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含む。
本明細書中提供されるのは、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり；本方法は、以下の工程を記載の順序で含む：（ａ）この患者への、この多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること；（ｂ）さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、この多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること；ならびに（ｃ）本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること。
本明細書中提供されるのは、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であり、本方法は、（ａ）患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること；及び（ｂ）この中止後すぐに、患者への本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物の投与を開始することを含む。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、（ａ）患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び／またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること；ならびに（ｂ）患者へのこの医薬組成物の最初の投与の前に、及びこの医薬組成物を用いたこの患者の治療中定期的に、血液検査を行い、患者の白血球数を計測すること；ならびに（ｃ）この治療中に白血球数が減少した場合は、この医薬組成物を用いたこの治療の停止を検討することを含む。
本明細書中開示される様々な態様、実施形態、及び選択肢は全て、ありとあらゆる組み合わせで組み合わせることができる。提供される組成物及び方法は、例示であって、特許請求の実施形態の範囲を制限することを意図しない。
５．１本明細書中提供される方法で使用するための活性作用剤
本発明の方法及び組成物で使用するための活性作用剤（すなわち、薬物）は、フマル酸化合物である。そのようなフマル酸化合物として、フマル酸ジアルキル（例えば、フマル酸ジメチル）、フマル酸モノアルキル（例えば、フマル酸モノメチル）、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ（例えば、フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチル）、フマル酸モノアルキル（例えば、モノメチル）のプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせが可能である。１つの実施形態において、本明細書中記載される方法、組成物、及び製品で使用されるフマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである。特定の実施形態において、フマル酸化合物は、（ｉ）フマル酸モノアルキルまたはそのプロドラッグ、あるいは（
ｉｉ）フマル酸ジアルキルである。１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルは、フマル酸モノメチル（「ＭＭＦ」）である。別の実施形態において、フマル酸ジアルキルは、フマル酸ジメチル（「ＤＭＦ」）である。
５．１．１フマル酸モノアルキル及びフマル酸ジアルキル
詳細には、本明細書中提供されるのは、本明細書中提供される方法で使用するための、フマル酸モノアルキル及びフマル酸ジアルキル、あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
１つの実施形態において、フマル酸化合物は、以下の式Ｉのフマル酸モノアルキル：

あるいはその薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルである（フマル酸モノメチル、「ＭＭＦ」）。
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第４，９５９，３８９号に開示されるとおりに調製することができる。
別の実施形態においてフマル酸化合物は、式ＩＩのフマル酸ジアルキル：

あるいはその薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中、各Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
式（ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、各Ｒ２は、メチルである（フマル酸ジメチル、「ＤＭＦ」）。特定の実施形態において、作用剤は、医薬組成物として投与され、この医薬組成物はテクフィデラ（登録商標）である。別の特定の実施形態において、作用剤は、医薬組成物として存在し、この医薬組成物はＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）である。ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）は、以下の活性成分を含む：フマル酸ジメチル、フマル酸水素エチルのカルシウム塩、フマル酸水素エチルのマグネシウム塩、及びフマル酸水素エチルの亜鉛塩。
１つの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第４，９５９，３８９号に開示されるとおりに調製することができる。
１つの実施形態において、フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び／またはフマル酸
モノメチルである。
１つの実施形態において、フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである。
５．１．２フマル酸モノアルキルのプロドラッグ
さらに本明細書中提供されるのは、本明細書中提供される方法で使用するための、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
詳細には、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば以下の式（ＩＩＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体などであり、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７−１２アリールアルキル、または置換Ｃ７−１２アリールアルキルであるか；あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５−１０ヘテロアリール、置換Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し；かつ
式中、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ ２、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯＯＲ８、または−ＮＲ８ ２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３がエチルである場合；Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｒ８、−ＯＲ８、または−ＮＲ８ ２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、各置換基は独立して、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯＯＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３−６アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、Ｃ１−４アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、メチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ水素であり；ある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれメチルであり；ならびにある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれエチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素であり；かつＲ７は、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキルであり、式中、各置換基は、独立して、＝Ｏ、−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−ＮＲ８ ２であり、かつ式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素であり；かつＲ７は、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、１，３，４−チアジアゾリル、メトキシ、−ＣＯＯＣＨ３、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、２−（メチルエトキシ）エチル、２−エトキシエチル、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル、（エトキシカルボニル）メチル、（メチルエチル）オキシカルボニルメチル、またはエトキシカルボニルメチルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、及び置換Ｃ５−６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ５ヘテロアリール、及び置換Ｃ５ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６ヘテロアリール、及び置換Ｃ６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピペラジン、１，３−オキサゾリジニル、ピロリジン、及びモルホリン環から選択される環を形成する。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６は、水素であり；Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ６は、水素であり；かつＲ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつＲ６及びＲ７はそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつＲ６及びＲ７はそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、水素であり；かつＲ６及びＲ７はそれぞれ、Ｃ１−６アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ６は、水素であり；かつＲ７は、Ｃ１−４アルキルまたは置換Ｃ１−４アルキルであり、式中、置換基は、＝Ｏ、−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−ＮＲ８ ２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、メチルであり；Ｒ６は、水素であり；かつＲ７は、Ｃ１−４アルキルまたは置換Ｃ１−４アルキルであり、式中、置換基は、＝Ｏ、−ＯＲ８、−ＣＯＯＲ８、または−ＮＲ８ ２であり、式中、各Ｒ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、水素であり；Ｒ６は、水素であり；かつＲ７は、Ｃ１−４アルキルまたは置換Ｃ１−４アルキルであり、式中、置換基は、＝Ｏ、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＲ１１、または−ＮＲ１１ ２であり、式中、各Ｒ１１は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつＲ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、及び置換Ｃ５−６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、メチルであり；Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、及び置換Ｃ５−６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、水素であり；かつＲ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ５−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−６ヘテロアリール、及び置換Ｃ５−６ヘテロアリール環から選択される環を形成する。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつＲ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、及びＮ置換ピペラジンから選択される環を形成する。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルであり；Ｒ４及びＲ５の一方は、水素であり、Ｒ４及びＲ５の他方は、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつＲ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、モルホリン、ピペラジン、及びＮ置換ピペラジンから選択される環を形成する。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルではない。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４は、水素であり、及びある特定の実施形態において、Ｒ５は、水素である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、置換Ｃ６−１０アリール、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、置換Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、Ｃ７−１２アリールアルキル、置換Ｃ７−１２アリールアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ６−１０ヘテロアリール、置換Ｃ６−１０ヘテロアリール、Ｃ４−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ４−１２ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ７−１２ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ７−１２ヘテロアリールアルキルであるか；あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合した窒素と一緒になって、Ｃ５−１０ヘテロアリール、置換Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキル、及び置換Ｃ５−１０ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成する。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル［Ｎ−ベンジルカルバモイル］メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（Ｎ−ブチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酢酸；
４−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝ブタン酸；
メチル（Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
ビス−（２−メトキシエチルアミノ）カルバモイル］メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
［Ｎ−（メトキシカルボニル）カルバモイル］メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
４−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝ブタン酸、ナトリウム塩；
メチル＝２−オキソ−２−ピペラジニルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝２−オキソ−２−（２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４ジオアート；
メチル＝２−（４−メチルピペラジニル）−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝｛Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］カルバモイル｝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
２−（４−アセチルピペラジニル）−２−オキソエチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
｛Ｎ，Ｎ−ビス［２−（メチルエトキシ）エチル］カルバモイル｝メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝２−（４−ベンジルピペラジニル）−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）カルバモイル］メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
２−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピロリジニル｝−２−オキソエチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
１−｛２−｛（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチル｝（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン１，４−ジオアート；
｛Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシル］−Ｎ−メチルアセチルアミノ｝酢酸；
（Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝カルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（２Ｅ）ｂｕｔ−メチル−Ｎ−｛［（メチルエチル）オキシカルボニル］メチル｝カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（１Ｓ）−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；または
（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は、以下：

または
あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は、以下：
（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル［Ｎ−ベンジルカルバモイル］メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；メチル＝２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（Ｎ−ブチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酢酸；
｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝ブタン酸；
メチル（Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
ビス−（２−メトキシエチルアミノ）カルバモイル］メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
［Ｎ−（メトキシカルボニル）カルバモイル］メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
メチル＝２−オキソ−２−ピペラジニルエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝２−オキソ−２−（２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２エン−１，４−ジオアート；
（Ｎ−［（メトキシカルボニル）エチル］カルバモイル）メチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；または
２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝プロパン酸；あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：


または

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：

；またはその包接体もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、

は、本明細書中提供される方法において、共結晶として投与される場合がある。ある特定の実施形態において、共結晶は、尿素、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、またはクエン酸との共結晶、あるいは米国特許出願公開第ＵＳ２０１４−０１７９７７８Ａ１号に開示されるものである。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
；またはその包接体もしくは溶媒和物である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
；またはその包接体もしくは溶媒和物である。
式（ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
；またはその包接体もしくは溶媒和物である。
段落［０２６１］及び［０２６３］［訳者注：ＷＯ２０１６／０８１３５５では［００２６１］及び［００２６３］にあり、本明細書では［０２５８］及び［０２６０］に該当］に列挙される化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４−Ｄ Ｄｒａｗ Ｐｒｏ， Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０１ｃ（Ｃｈｅｍｌｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて命名したものである。
１つの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第８，１４８，４１４Ｂ２号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＩＶ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、式中
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または置換Ｃ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、置換Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、置換Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−８アリール、置換Ｃ６−８アリール、または−ＯＲ１３であり、式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、置換Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、または置換Ｃ６−１０アリールであり；
式中、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、＝Ｏ、−ＮＯ２、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ ２、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１４、または−ＮＲ１４ ２であり、式中、各Ｒ１４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｒ１４、−ＯＲ１４、または−ＮＲ１４ ２であり、式中、各Ｒ１４は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、各置換基は、独立して、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、及び−ＣＯＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、水素またはＣ１−４アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；ある特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−３アルキルであり；及びある特定の実施形態において、Ｒ９は、メチルまたはエチルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ９は、メチルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ９は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、Ｃ１−６アルキルである。式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、Ｃ１−４アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ、水素である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１０及びＲ１１の一方は、水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、Ｃ１−６アルキルであり；かつＲ９は、Ｃ１−６アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１２は、−ＯＲ１３である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル、シクロヘキシル、またはフェニルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；Ｒ１０及びＲ１１の一方は、水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１２は、置換Ｃ１−２アルキルであり、式中、各置換基は、独立して、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、または−ＮＨ２である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１２は、エトキシ、メチルエトキシ、イソプロピル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２）−ＣＯＯＨである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ９は、メチルまたはエチルであり；Ｒ１０及びＲ１１の一方は、水素であり、Ｒ１０及びＲ１１の他方は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであり；かつＲ１２は、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−２アルキルであり、式中、各置換基は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、または−ＯＲ１３であり、式中、Ｒ１３は、Ｃ１−３アルキル、シクロヘキシル、フェニル、またはシクロヘキシルである。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
エトキシカルボニルオキシエチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル（メチルエトキシカルボニルオキシ）エチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；または
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
または
あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
メチル（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝フェニルカルボニルオキシエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
シクロヘキシルカルボニルオキシブチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；または
メチル＝２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
または
あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
エトキシカルボニルオキシエチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル（メチルエトキシカルボニルオキシ）エチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝フェニルカルボニルオキシエチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
シクロヘキシルカルボニルオキシブチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル＝メチル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；
メチル＝２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブタ−２−エン−１，４−ジオアート；あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−アミノプロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸；
３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸；
３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸；または
３−｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロパ−２−エノイルオキシ］エトキシカルボニルオキシ｝（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸、クロリド；あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
または
あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：

または
あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＩＶ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
または
あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
段落［０２８７］、[０２８９]、［０２９１］、及び［０２９２］［訳者注：ＷＯ２０１６／０８１３５５では［００２８７］、［００２８９］、［００２９１］及び［００２９２］にあり、本明細書では［０２８４］、［０２８６］、［０２８８］及び［０２８９］に該当］に列挙される化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４−Ｄ Ｄｒａｗ Ｐｒｏ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０１ｃ（Ｃｈｅｍｌｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて命名したものである。
１つの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第８，１４８，４１４Ｂ２号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許出願公開第２０１４／００５７９１８号に開示されるプロドラッグ、例えば、式（Ｖ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、または溶媒和物であり、式中、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ
ｍは、２〜６の整数である。
式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１５は、メチルである。
式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１５は、エチルである。
式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ３−６アルキルである。
式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１５は、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
メチル＝（２−モルホリノエチル）フマラート；
メチル＝（３−モルホリノプロピル）フマラート；
メチル＝（４−モルホリノブチル）フマラート；
メチル＝（５−モルホリノペンチル）フマラート；または
メチル＝（６−モルホリノヘキシル）フマラート；
あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、または溶媒和物である。
式（Ｖ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：

または
あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、または溶媒和物である。
段落［０３０４］［訳者注：ＷＯ２０１６／０８１３５５では［００３０４］にあり、本明細書では［０３０１］に該当］に列挙される化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４−Ｄ
Ｄｒａｗ Ｐｒｏ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０１ｃ（Ｃｈｅｍｌｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて命名したものである。
１つの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許出願公開第２０１４／００５７９１８号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＶＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中：
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１４アリール、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または−Ｏ−Ｃ５−１４アリールであり；
Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９はそれぞれ、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１４アリール、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ５−１４アリール、または
であり
式中、Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルであり；これらはそれぞれ、随意に置換可能であり；かつ
ｎ、ｐ、及びｑはそれぞれ、独立して、０〜４であるが；
ただし、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９のうち少なくとも１つは、
である。
式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２０は、随意に置換されるＣ１−６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２０は、随意に置換されるメチル、エチル、またはイソプロピルである。式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２０は、メチルである。
式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１６は、随意に置換されるＣ１−６アルキルである。式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１６は、随意に置換されるメチル、エチル、またはイソプロピルである。式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１６は、随意に置換されるＣ５−１５アリールである。式（ＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１６は、随意に置換されるＣ５−Ｃ１０アリールである。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＶＩ’）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中
Ｒ１６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；
Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９はそれぞれ、独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ６−１０アリール、または
であり、
式中、Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルであり；これらはそれぞれ、随意に置換可能であり；かつ
ｎ、ｐ、及びｑはそれぞれ、独立して、０〜４であるが；
ただし、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９のうち少なくとも１つは、
である。
式（ＶＩ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２０は、メチルである。
式（ＶＩ）または式（ＶＩ’）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：（ジメチルシランジイル）ジメチル＝ジフマラート；メチル＝（（トリメトキシシリル）メチル）＝フマラート；メチル＝（（トリヒドロキシシリル）メチル）フマラート；またはトリメチル（メチルシラントリイル）トリフマラート；あるいはそれらの薬学上許容される塩である。
式（ＶＩ）または式（ＶＩ’）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：
または
あるいはそれらの薬学上許容される塩である。
１つの実施形態において、式（ＶＩ）及び式（ＶＩ’）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、
ここで：
式中、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、独立して、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ５−１４アリールであり；
これらはそれぞれ、随意に置換可能である。
式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２１は、随意に置換されるＣ１−６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２１は、随意に置換されるメチル、エチル、またはイソプロピルである。式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２１は、メチルである。
式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、独立して、随意に置換されるＣ１−１０アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、独立して、随意に置換されるＣ１−６アルキルである。式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、独立して、随意に置換されるメチル、エチル、またはイソプロピルである。式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、独立して、随意に置換されるＣ５−１４アリールである。式（ＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、独立して、随意に置換される置換Ｃ５−１０アリールである。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＶＩＩ’）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、
式中
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ、独立して、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ６−１０アリールである。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩ）及び式（ＶＩＩ’）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、
式中：
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ５−１４アリール、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または−Ｏ−Ｃ５−１４アリールであり；
これらはそれぞれ、随意に置換可能であり；かつ
ｓは、１または２である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２４は、随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２４は、随意に置換されるメチル、エチル、またはイソプロピルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２４は、メチルである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ、ヒドロキシルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ、独立して、随意に置換されるＣ１−１０アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ、独立して、随意に置換されるＣ１−６アルキルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ、独立して、随意に置換されるメチル、エチル、またはイソプロピルである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ、独立して、随意に置換されるＣ５−１４アリールである。式（ＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ、独立して、随意に置換されるＣ５−１０アリールである。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＶＩＩＩ’）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、
式中：
Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ、独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ６−１０アリール、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または−Ｏ−Ｃ６−１０アリールであり；かつ
ｓは、１または２である。
１つの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）及び式（ＶＩＩＩ’）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＩＸ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、
式中
Ｒ２８はそれぞれ、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ２９は、Ｃ１−１０アルキルであり；
これらはそれぞれ、随意に置換可能である。
式（ＩＸ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２８はそれぞれ、独立して、随意に置換されるＣ１−６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２８はそれぞれ、独立して、随意に置換されるメチル、エチル、またはイソプロピルである。式（ＩＸ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２８はそれぞれ、メチルである。
式（ＩＸ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２９は、随意に置換されるＣ１−６アルキルである。式（ＩＸ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ２９は、随意に置換されるメチル、エチル、またはイソプロピルである。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＩＸ’）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、
式中
Ｒ２８は、Ｃ１−６アルキルであり；かつ
Ｒ２９は、Ｃ１−１０アルキルである。
１つの実施形態において、式（ＩＸ）及び式（ＩＸ’）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１３／１１９６７７に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるプロドラッグ、例えば、式（Ｘ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体または立体異性体であり、式中
Ｒ３０は、無置換のＣ１−６アルキルであり；
Ｌａは、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルリンカー、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリール、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり；かつ
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルキニル、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリール、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり；
あるいはそうでなければ、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールあるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３０は、メチルである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３０は、エチルである。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａは、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａは、置換もしくは無置換のＣ１−３アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａは、置換もしくは無置換のＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａは、メチル置換もしくは無置換のＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａは、ジメチル置換もしくは無置換のＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａは、メチルまたはジメチル置換Ｃ２アルキルリンカーである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａは、無置換のＣ２アルキルリンカーである。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、無置換のＣ１−３アルキルである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、無置換のＣ１−２アルキルである。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、Ｒａは、水素または無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、Ｒｂは、無置換のＣ１−６アルキルである。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３２は、水素である。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３２は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３２は、無置換のＣ１−６アルキルである。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリール、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換もしくは無置換の、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換もしくは無置換のピペリジニル環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、無置換のピペリジニル環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４−ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、無置換のモルホリニル環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、無置換のピロリジニル環を形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１及びＲ３２は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及
びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールを形成する。
式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリールである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、無置換のＣ６−Ｃ１０アリールである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、無置換のフェニルである。式（Ｘ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３１は、無置換のベンジルである。
１つの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるプロドラッグ、例えば、式（Ｘ’）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中
Ｒ３３は、無置換のＣ１−６アルキルであり；
Ｌａ’は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルリンカー、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリール、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり；かつＲ３４は、水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルキニル、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリール、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールである。
式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３３は、メチルである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３３は、エチルである。
式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’は、置換もしくは無置換のＣ１−３アルキルリンカーである。
式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’は、置換もしくは無置換のＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’は、メチル置換もしくは無置換のＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’は、ジメチル置換もしくは無置換のＣ２アルキルリ
ンカーである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’は、メチルまたはジメチル置換Ｃ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’は、無置換のＣ２アルキルリンカーである。
式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３４は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３４は、無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３４は、メチルである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３４は、無置換のＣ１−３アルキルである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３４は、無置換のＣ１−２アルキルである。
式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３４は、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、Ｒａ’は、Ｈまたは無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３４は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ’置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、Ｒｂは、無置換のＣ１−６アルキルである。
１つの実施形態において、式（Ｘ’）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるプロドラッグ、例えば、式（Ｘ’’）の化合物：

あるいはそれらの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、式中
Ａ−は、薬学上許容されるアニオンであり；
Ｒ３５は、無置換のＣ１−６アルキルであり；
Ｌａ’’は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルリンカー、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリール、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり；
Ｒ３６及びＲ３７はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリール、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり；
あるいはそうでなければ、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリール、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換ま
たは無置換の複素環を形成し；かつ
Ｒ３８は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルである。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３５は、メチルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３５は、エチルである。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’’は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルリンカーである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’’は、置換もしくは無置換のＣ１−３アルキルリンカーである。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’’は、置換もしくは無置換のＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’’は、メチル置換もしくは無置換のＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’’は、ジメチル置換もしくは無置換のＣ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’’は、メチルまたはジメチル置換Ｃ２アルキルリンカーである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌａ’’は、無置換のＣ２アルキルリンカーである。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、無置換のＣ１−３アルキルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、無置換のＣ１−２アルキルである。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’’置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、Ｒａ’’は、水素または無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ’’置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、Ｒｂ’’は、無置換のＣ１−６アルキルである。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリール、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環を形成する。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環を形成する。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換もしくは無置換の、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成する。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、置換もしくは無置換のピペリジニル環を形成する。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合
した窒素原子と一緒になって、無置換のピペリジニル環を形成する。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、４−ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、無置換のモルホリニル環を形成する。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、無置換のピロリジニル環を形成する。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６及びＲ３７は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールを形成する。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリールである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、無置換のＣ６−１０アリールである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、無置換のフェニルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３６は、無置換のベンジルである。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３７は、水素である。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３７は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３７は、無置換のＣ１−６アルキルである。
式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３８は、無置換のＣ１−６アルキルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３８は、無置換のＣ１−３アルキルである。式（Ｘ’’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３８は、メチルである。
１つの実施形態において、式（Ｘ’’）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＸＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、式中
Ｒ３９は、無置換のＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルキニル、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリール、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルキニル、またはＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；かつＲｂは、Ｈまたは置換もしくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３９は、メチルである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３９は、エチルである。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、無置換のＣ１−６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、無置換のＣ１−３アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、無置換のＣ１−２アルキルである。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、Ｒｂは、水素または無置換のＣ１−６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒｂ置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、Ｒｂは、無置換のＣ１−６アルキルである。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、置換もしくは無置換のＣ６−１０アリールである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、無置換のＣ６−１０アリールである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、無置換のフェニルである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４０は、無置換のベンジルである。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４１は、水素である。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４１は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルである。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４１は、無置換のＣ１−６アルキルである。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４２は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４３、Ｒ４４、及びＲ４５はそれぞれ、水素である。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４２は、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４３、Ｒ４４、及びＲ４５はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４４は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４２、Ｒ４３、及びＲ４５はそれぞれ、水素である。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４４は、無置換のＣ１−６アルキル
であり、かつＲ４２、Ｒ４３、及びＲ４５はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４２及びＲ４４はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４３及びＲ４５はそれぞれ、水素である。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４２及びＲ４４はそれぞれ、独立して、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４３及びＲ４５はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４４及びＲ４５はそれぞれ、水素である。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ、独立して、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４４及びＲ４５はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４４及びＲ４５はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４２及びＲ４３はそれぞれ、水素である。式（ＸＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４４及びＲ４５はそれぞれ、独立して、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４２及びＲ４３はそれぞれ、水素である。
１つの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＸＩＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中
Ｒ４６は、無置換のＣ１−６アルキルであり；
は
または
であり
Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；
ｔは、０、１、２、または３であり；
ｙは、１または２であり；
ｗは、０、１、２、または３であり；
ｖは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、及びＲ５０はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルキニル、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５２であり；かつ
Ｒ５２は、水素または置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり；かつ
各Ｒ５１は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルケニル、置換もしくは無置換のＣ２−６アルキニル、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであるか；
あるいはそうでなければ、同じ炭素原子に結合した２つのＲ５１が、その炭素原子と一緒になって、カルボニル、置換もしくは無置換のＣ３−１０炭素環、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールを形成し；
あるいはそうでなければ、異なる原子に結合した２つのＲ５１が、それぞれが結合した炭素原子と一緒になって、置換もしくは無置換のＣ３−Ｃ１０炭素環、１つまたは２つの五員もしくは六員環ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは１つまたは２つの五員もしくは六員環及びＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールを形成する。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４６は、メチルである。式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４６は、エチルである。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、
は、
である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、
は、
である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、
は、
である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、
は、
である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４７は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４８、Ｒ４９、及びＲ５０はそれぞれ、水素である。式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４７は、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４８、Ｒ４９、及びＲ５０はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４９は、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４７、Ｒ４８、及びＲ５０はそれぞれ、水素である。式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４９は、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４７、Ｒ４８、及びＲ５０はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４７及びＲ４９はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４８及びＲ４９はそれぞれ、水素である。式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４７及びＲ４９はそれぞれ、独立して、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４８及びＲ５０はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４７及びＲ４８はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４９及びＲ５０はそれぞれ、水素である。式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４７及びＲ４８はそれぞれ、独立して、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４９及びＲ５０はそれぞれ、水素である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４９及びＲ５０はそれぞれ、独立して、置換もしくは無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４７及びＲ４８はそれぞれ、水素である。式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ４９及びＲ５０はそれぞれ、独立して、無置換のＣ１−６アルキルであり、かつＲ４７及びＲ４８はそれぞれ、水素である。
１つの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許第８，６６９，２８１Ｂ１号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
式（Ｘ）、（Χ’）、（Χ’’）、（ＸＩ）、または（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：

または
である。
式（ＸＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は、
である。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＸＩＩＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、
式中、
Ｌは、炭素原子を１〜６個有するアルカンジイル基であり；
Ａは、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲ５３であり、かつ
Ｒ５３は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。
式（ＸＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌは、炭素原子を２、３、もしくは４個、または炭素原子を２もしくは４個、または炭素原子を２個有するアルカンジイル基である。式（ＸＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＸＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ａは、ＳＯまたはＳＯ２である。式（ＸＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、またはヘキシルである。式（ＸＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。式（ＸＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３またはＣ４またはＣ５シクロアルキルである。式（ＸＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５３は、メチルまたはイソプロピルである
。
１つの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＸＩＶ）の化合物：

あるいはそれらの包接体、または溶媒和物である。
１つの実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＸＶ）の化合物：

あるいはそれらの包接体、または溶媒和物である。
１つの実施形態において、式（ＸＶ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０
９６４２５に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＸＶＩ）の化合物：

あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中
Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５６及びＲ５７はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；かつ
ｃ及びｄはそれぞれ、独立して、０〜３の整数である。
式（ＸＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ、独立して、水素、メチル、またはエチルである。式（ＸＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ、独立して、水素またはメチルである。式（ＸＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５４及びＲ５５は、両方とも水素であるか；あるいはＲ５４は水素であり、かつＲ５５は、メチルである。式（ＸＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、ｃ及びｄはそれぞれ、独立して、０または１である。式（ＸＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、ｃ及びｄは、両方とも０である。式（ＸＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５６及びＲ５７はそれぞれ、独立して、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−４アルキルである。式（ＸＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５６及びＲ５７は、ｔｅｒｔ−ブチルである。式（ＸＶＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ５６及びＲ５７は、同一である。
１つの実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、式中
Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６１、及びＲ６２はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６０は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルであり、式中、Ｃ１−６アルキルは、１つまたは複数のアミノ、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、カルボキサミド、カルボン酸、ヒドロキシ、イミダゾール、インドール、メルカプト、メチルチオ、フェニル、ヒドロキシフェニルで随意に置換され、かつ式中、Ｒ６１及びＲ６２のうち一方は、随意に、Ｒ６０と一緒に五員または六員のヘテロ脂肪族環の一部となり；かつ
ｆ及びｇはそれぞれ、独立して、０〜３の整数であるが、ただし、ｆ及びｇが両方とも０であることはない。
式（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６１及びＲ６２はそれぞれ、独立して、水素またはＣ１−２アルキルである。式（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６１及びＲ６２は、水素である。式（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６１は、水素であり、かつＲ６２は、メチルである。式（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、ｆ及びｇの少なくとも一方は、０である。式（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、ｇは、０である。
式（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６０は、置換Ｃ１−６アルキルであり、式中、置換基は、以下のうちの１つまたは複数である：ハロゲン、ニトロ、ニトリル、尿素、フェニル、アルデヒド、サルフェート、アミノ、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、カルボキサミド、カルボン酸、ヒドロキシ、イミダゾール、インドール、メルカプト、メチルチオ、フェニル、及びヒドロキシフェニル。特定の実施形態において、置換基は、以下のうちの１つまたは複数である：アミノ、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、カルボキサミド、カルボン酸、ヒドロキシ、イミダゾール、インドール、メルカプト、メチルチオ、フェニル、及びヒドロキシフェニル。式（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６０は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である。式（ＸＶＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は、ＸＶＩＩ’の化合物である：
１つの実施形態において、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩ’）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるとおりに、調製される場合がある。
１つの実施形態において、フマル酸モノアルキルのプロドラッグは、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるプロドラッグ、例えば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中
Ｒ６３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、あるいはメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、及びカル
ボキサミドのうち１つまたは複数で随意に置換される五員もしくは六員のアリールまたはヘテロアリールである。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６３は、水素、Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、またはヒドロキシである。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６３は、水素、ヒドロキシル、またはメチルである。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６３は、メチルである。
１つの実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、ＷＯ２０１４／０９６４２５に開示されるとおりに、調製される場合がある。
式（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：

または
である。
５．１．３重水素化フマル酸化合物
１つの実施形態において、フマル酸化合物は、重水素（２Ｈ）が同位体濃縮されている。
特定の実施形態において、重水素化フマル酸化合物は、米国特許出願公開第ＵＳ２０１
４−０１７９７７９Ａ１号に開示される化合物、例えば、式（ＸＩＸ）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体であり、式中
Ｒ６４及びＲ６７は、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素化メチル、重水素化エチル、Ｃ１−６アルキル、フェニル、三〜七員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する三〜七員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、あるいは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員または六員のヘテロアリールであり；かつ
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立して、水素または重水素であるが、ただし、式（ＸＩＸ）の化合物は、少なくとも１個の重水素原子を有し、かつＲ６４及びＲ６７は、同時に水素または重水素であることはない。
詳細には、フマル酸化合物同位体置換体は、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４−０１７９７７９Ａ１号に開示される化合物、例えば、式（ＸＩＸ’）の化合物：

あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体であり、式中
Ｒ６４及びＲ６７は、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素化メチル、重水素化エチル、またはＣ１−６脂肪族であり、かつ
Ｒ６５及びＲ６６は、それぞれ独立して、水素または重水素であるが、ただし、式（ＸＩＸ’）の化合物は、少なくとも１個の重水素原子を有し、かつＲ６４及びＲ６７は、同時に水素または重水素であることはない。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６４は、水素または−ＣＨ３である。式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６４は、−ＣＤ３である。式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６４は、−ＣＤ２ＣＤ３である。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６７は、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３である。式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態においてＲ６７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３である。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６４は、水素または−ＣＨ３であり、かつＲ６７は、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３である。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６４は、−ＣＤ３であり、かつＲ６７は、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３である。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６５及びＲ６６のうち少なくとも一方は、重水素である。式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６５及びＲ６６は、両方とも重水素である。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６５及びＲ６６のうち少なくとも一方は、重水素であり、かつＲ６７は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３である。式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６５及びＲ６６は、両方とも重水素であり、かつＲ６７は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３である。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、Ｒ６４は、−ＣＤ２ＣＤ３であり、かつＲ６７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｄ、−ＣＨＤ２、または−ＣＤ３である。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は、（２Ｈ６）ジメチル＝フマル酸エステル、（２Ｈ３）メチル＝フマル酸エステル、（２Ｈ３）ジメチル＝フマル酸エステル、ジメチル＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、メチル＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、エチル＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、（２Ｈ３）メチル＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、（２Ｈ６）ジメチル＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、メチル＝（２−モルホリノ−２−オキソエチル）＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、メチル＝（４−モルホリノ−１−ブチル）＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチル＝メチル＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチル＝（２Ｈ３）メチル＝フマル酸エステル、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル＝メチル＝（２，３−２Ｈ２）フマル酸エステル、または（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル＝（２Ｈ３）メチル＝フマル酸エステル；あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
式（ＸＩＸ）または式（ΧΙΧ’）の化合物のある特定の実施形態において、化合物は以下：

または
あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
１つの実施形態において、式（ＸＩＸ）及び（ΧΙΧ’）の化合物は、当業者に既知である方法を使用して、例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１４−０１７９７７９Ａ１号に開示されるとおりに、調製される場合がある。
重水素化フマル酸化合物は、本明細書中提供される方法にとって、例えば、多発性硬化症を治療するのに、活性作用剤として有用である。
１つの実施形態において、フマル酸化合物の特定の位置が重水素を有するとして指定される場合、当然のことながら、その位置での重水素の存在量は、重水素の自然の存在量である０．０１５％よりも実質的に多い。重水素を有するとして指定された位置は、典型的には、その化合物中の重水素として指定された各元素において、少なくとも３３４０の最小重水素濃縮率（５０．１％重水素化）を有する。
他の実施形態において、本明細書中提供されるフマル酸化合物は、指定された各重水素原子について、少なくとも３５００（指定された各重水素原子で５２．５％重水素化）、少なくとも４０００（６０％重水素化）、少なくとも４５００（６７．５％重水素化）、少なくとも５０００（７５％重水素）、少なくとも５５００（８２．５％重水素化）、少
なくとも６０００（９０％重水素化）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素化）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素化）、少なくとも６６００（９９％重水素化）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素化）の同位体濃縮率を有する。
５．１．４塩類
特定の態様において、本明細書中開示されるフマル酸化合物の範囲に含まれるのは、上記に記載されるフマル酸化合物（フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである）の無毒の薬学上許容される塩である。酸付加塩は、フマル酸化合物の溶液を、薬学上許容される無毒の酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩などの溶液と混合することにより形成される。許容される塩基塩として、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩が挙げられる。
５．２医薬組成物
１つの実施形態において、本発明の方法で使用するためのフマル酸化合物は、医薬組成物に含有されており、この医薬組成物は、治療上有効量のフマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリア、すなわち、薬学上許容される賦形剤を含む。
特定の実施形態において、医薬組成物は、フマル酸化合物を含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただし、フマル酸化合物塩は、医薬組成物に存在しない。
特定の実施形態において、医薬組成物は、フマル酸化合物を含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただし、フマル酸水素エチル塩は、医薬組成物に存在しない。
特定の実施形態において、医薬組成物は、フマル酸化合物を含み；フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり；ただし、フマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。
特定の実施形態において、医薬組成物は、本質的に、ＤＭＦ及び／またはフマル酸モノメチルからなる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＦを含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、本質的に、ＤＭＦからなる。特定の実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＦを含むが、ただし、フマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。特定の実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＦ及び／またはフマル酸モノメチルを含むが、ただし、フマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない。特定の実施形態において、医薬組成物はＤＭＦを含むが、ただし、ＤＭＦまたはフマル酸モノメチル以外のさらなるフマル酸化合物は存在しない。
特定の実施形態において、医薬組成物は、経口剤形、例えば、固形経口剤形が可能である。特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、またはマイクロ錠剤を含有するカプセル剤である。任意選択で、錠剤またはマイクロ錠剤は、腸溶コーティングされている。特定の実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤またはマイクロ錠剤（任意選択でカプセル剤に含有されている）の形をしており、錠剤は、いったん腸溶コーティングが胃腸管で溶解すると、即時放出剤形として作用する。
別の特定の実施形態において、医薬組成物は、放出制御型または徐放性組成物であり、任意選択で、腸溶コーティングされている。
本明細書中開示される医薬製剤は、自身既知の様式で、例えば、従来の混合、造粒、ドラジェ制作、溶解、または凍結乾燥プロセスにより、製造される。すなわち、経口用の医薬製剤は、フマル酸化合物と固形賦形剤を一緒にして、得られる混合物を任意選択で粉砕し、所望であればまたは必要であれば、適切な助剤を加えてから、顆粒混合物を処理して、錠剤またはドラジェ剤核を得ることにより、得ることができる。
一般に、固形経口剤形（例えば、錠剤またはマイクロ錠剤）の薬物積載量（すなわち活性成分の重量パーセント）が大幅に増加すれば、賦形剤（複数可）の重量パーセントは必ず低下する（特に、固形経口剤形の大きさがそのままの場合）。固形経口剤形は、賦形剤（複数可）、例えば、全ての成分を凝集混合物に一体化させておくように機能する結合剤の量が減少することにより、不安定になることが多い。固形経口剤形の大きさ（例えば、カプセルの大きさ）をそのままに維持しながら、ＤＭＦの量を増やし（例えば、１２０ｍｇから２４０ｍｇへ）かつ結合剤の量を減らしたならば、固形剤形の強度または完全性が影響を受けないということは、考えられない。
適切な賦形剤として、特に、充填剤、例えば、糖類、例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤など、及び／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを使用したものなど、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンがある。所望であれば、上記のデンプン及び同じくカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。助剤として、とりわけ、流動性調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなど、及び／またはポリエチレングリコールがある。ドラジェ剤核には、適切なコーティングが施されるが、このコーティングは、所望であれば、胃液に耐えるものである。この目的に関して、濃厚糖溶液が使用される場合があり、この溶液は、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール及び／または二酸化チタン、塗料溶液、よび適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。胃液に耐えるコーティングを生成させる目的で、適切なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタラートまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタラートなどの溶液が使用される。例えば、識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付ける目的で、染料または顔料を、錠剤またはドラジェコーティングに加えてもよい。
１つの実施形態において、本明細書中記載される医薬製剤は、腸溶コーティングされたマイクロ錠剤の形をした本明細書中記載される作用剤または医薬組成物を含有するカプセル剤を含む。マイクロ錠剤のコーティングは、複数の層で構成される場合がある。第一の層は、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体／イソプロピル溶液の場合があり、これは、錠剤核を、次に使用される水性懸濁液による加水分解の可能性から切り離す。錠剤の腸溶コーティングは、次に、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体懸濁液により与えられる場合がある。
別の実施形態において、提供されるのは、フマル酸化合物、例えばフマル酸ジメチルなど、及び１種または複数の賦形剤を含む組成物であり、組成物中のフマル酸化合物の量は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、例えば、約４３％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの範囲にある。
本明細書中記載される組成物中の、フマル酸化合物、例えばフマル酸ジメチルなどの合計量は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、例えば、約４３％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約８５％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ、または約６５％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの範囲が可能である。
本明細書中記載される組成物は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、フマル酸化合物、例えばフマル酸ジメチルなどを、例えば、約４３％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、または約９５％ｗ／ｗで含むことができる。例えば、組成物は、約６５％〜約９５％ｗ／ｗ（例えば、６５％ｗ／ｗ）のＤＭＦを含有することができる。
組成物中のフマル酸化合物、例えばフマル酸ジメチルなどの一部または全部は、２５０ミクロン以下の粒子径を有することができる。例示であって限定ではないが、組成物中のフマル酸化合物、例えばフマル酸ジメチルなどの少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％は、２５０ミクロン以下の粒子径を有することができる。粒子径は、例えば、ふるい分析、空気洗浄分析（ａｉｒ
ｅｌｕｔｒｉａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ）、光分析、電子カウント方法（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ）、電気抵抗カウント方法（ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ）、沈降技法、レーザー回折方法、音響分光分析法（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、または超音波減衰分光分析法（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）により測定することができる。１つの実施形態において、粒子径は、レーザー回折方法を用いて測定される。
本明細書中記載される組成物は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、賦形剤（複数可）を合計で、例えば、約５．０％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗの量で含むことができる。
本明細書中記載される組成物は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、賦形剤（複数可）を合計で、例えば、約５％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約４０％〜約５７％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ〜約５７％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約３５％〜約４０％ｗ／ｗの範囲の量で含むことができる。
賦形剤（複数可）は、例えば、充填剤（または結合剤）、流動化剤、崩壊剤、潤滑剤、またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される１種または複数が可能である。
組成物に含ませることができる賦形剤の数に制限はない。
充填剤または結合剤の例として、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖、粉砂糖、デキストラート、デキストリン、ブドウ糖、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、Ｉ型硬化植物油、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、ポリブドウ糖、ポリメタクリラート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、球状糖、スルホブチルエーテル＝ベータ−シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロース、ポリソルベート８０、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースとして、例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）５０、ＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）９０、ＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）ＨＤ９０、ＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）９０ＬＭ、及びそれらの任意の組み合わせが可能である。
崩壊剤の例として、ヒドロキシプロピルデンプン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース末、キトサン、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドクサートナトリウム、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコラート、デンプン、及びアルファ化デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
流動化剤の例として、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース末、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、タルカム及びコロイドシリカ、ならびに無水コロイドシリカが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、流動化剤は、無水コロイドシリカ、タルク、またはそれらの組み合わせである。
潤滑剤の例として、キャノーラ油、ヒドロキシエチルセルロース、ラウリン酸、ロイシン、鉱物油、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、タルク、オクチルドデカノール、ヒアルロン酸ナトリウム、滅菌トウモロコシデンプン、トリエタノールアミン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、Ｉ型硬化植物油、軽鉱物油、ラウリル硫酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、鉱物油、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
本明細書中記載される組成物は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、充填剤（複数可）を合計で、組成物の約３．５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの範囲の量で含むことができる。
充填剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、本明細書中記載される組成物中に、例えば、合計量で、例えば、約５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、約３．５％〜約５０％、約３．５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、または約２５％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲で含まれることが可能である。
充填剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４６％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、または約５５％ｗ／ｗで含まれることが可能である。
本明細書中記載される組成物は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、崩壊剤（複数可）を合計で、組成物の約０．２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲の量で含むことができる。
崩壊剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約０．２％ｗ／ｗ〜約１９％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ、または約３％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲で含まれることが可能である。
崩壊剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、または約１９％ｗ／ｗで含まれることが可能である。
流動化剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約０．１％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗで含まれることが可能である。
流動化剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約０．１％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約２．８％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約２．６％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約２．４％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約２．２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約２．０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約１．８％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約１．６％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約１．４％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約１．２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約１．０％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ〜約９．０％、約１．８％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約３．０％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約４．０％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約５．０％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約６．０％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約７．０％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約８．０％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗ、または約１．０％ｗ／ｗ〜約２．０％ｗ／ｗの範囲で含まれることが可能である。
流動化剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、または約９％ｗ／ｗで含まれることが可能である。
潤滑剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約０．１％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗの範囲で含まれることが可能である。
潤滑剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．６％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．４％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．３％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ〜約０．２％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ〜
約３．０％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ〜約０．６％ｗ／ｗ、または約０．４％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの範囲で含まれることが可能である。
潤滑剤（複数可）は、あらゆるコーティングの重量を排除した、組成物の合計重量に基づいて、組成物中に、例えば、合計量で、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約２．０％ｗ／ｗ、または約３．０％ｗ／ｗで含まれることが可能である。
実施形態によっては、例えば、本明細書中記載される組成物は、１種または複数の充填剤を約３．５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの範囲の合計量で、１種または複数の崩壊剤を約０．２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの範囲の合計量で、１種または複数の流動化剤を約０．１％ｗ／ｗ〜約９．０％ｗ／ｗの範囲の合計量で、及び１種または複数の潤滑剤を約０．１％ｗ／ｗ〜約３．０％ｗ／ｗの範囲の合計量で含む。
実施形態によっては、例えば、本明細書中記載される組成物は、充填剤、崩壊剤、流動化剤、及び潤滑剤を含む。実施形態によっては、充填剤は、微結晶性セルロースであり、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、流動化剤は、無水コロイドシリカであり、かつ潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。他の実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースであり、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、流動化剤は、無水コロイドシリカとタルクの組み合わせであり、かつ潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
本明細書中記載される組成物中の成分は、例えば、均一に混合されていることも不均一に混合されていることも可能である。組成物の成分は、例えば、任意の既知の方法で混合することができ、そのような方法として、振盪、攪拌、送風混合、回転容器中での混合などが挙げられる。組成物の成分は、例えば、全てを一度に混合することも１種または複数の成分を順次追加して混合することも可能である。組成物の成分は、どのような順序で混合することも可能であり、例えば、個別に、グループ分けして、または全成分のブレンドとして混合することができる。例えば、流動化剤（複数可）を、ＤＭＦ及び／または崩壊剤（複数可）と混合してから、充填剤（複数可）及び／または潤滑剤のいずれかまたは全てと混合することができる。ブレンドも、ＤＭＦ、崩壊剤（複数可）（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、及び結合剤（例えば、微結晶性セルロース）の一部を混合することにより調製することができ、その後スクリーンまたは篩に通すことができる。残りの結合剤は、潤滑剤（複数可）（例えば、ステアリン酸マグネシウム）と混合してから、スクリーンまたは篩に通すことができる。次いで、これら２種の混合物を、ひとまとめにして混合してから、流動化剤（複数可）（例えば、無水コロイドシリカ）を加えることができる。流動化剤（複数可）は、上記混合物の一方または両方に加えることもでき、その後それらをひとまとめにして混合することにより最終ブレンドとする。
本明細書中記載される組成物は、例えば、約８ｍｍ〜約２４ｍｍの範囲の流動性指数を有することができる。例えば、流動性指数は、約１２ｍｍ〜約２２ｍｍ、約１２ｍｍ〜約２０ｍｍ、約１２ｍｍ〜約１８ｍｍ、約１２ｍｍ〜約１６ｍｍ、約１２ｍｍ〜約１４ｍｍ、約１４ｍｍ〜約２４ｍｍ、約１６ｍｍ〜約２４ｍｍ、約１８ｍｍ〜約２４ｍｍ、約２０ｍｍ〜約２４ｍｍ、約２２ｍｍ〜約２４ｍｍ、約１４ｍｍ〜約２２ｍｍ、または約１６ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲が可能である。
流動性指数は、例えば、流動化剤（複数可）の量が約０．１％ｗ／ｗ〜約２．０％ｗ／ｗ（例えば、１．０％ｗ／ｗ）の範囲で、１８ｍｍ未満（例えば、約８ｍｍ、約１２ｍｍ、約１４ｍｍ、約１６ｍｍ）であることが可能である。
流動性指数は、例えば、ＦＬＯＤＥＸ装置（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ製）で測定することができる。例えば、以下のプロトコルを採用することができる：粉末試料（例えば、５０ｇ）を、ＦＬＯＤＥＸ装置のシリンダーに、シリンダーの頂部から約１ｃｍ以内にあるように充填する。最短でも３０秒経過させてから、試験を開始する。１６ｍｍのフローディスクで開始し、リリースレバーをゆっくりと回して、封鎖ドロップを振動させずに開く。上から覗いて底に開いた穴が視認できる場合、試験は陽性である。陽性の結果が得られた場合、ディスクホールを小さくしながら、試験が陰性になるまで試験を繰り返す。陰性の結果が出たら、試験が陽性になるまでフローディスクホールの寸法を上げていく。流動性指数は、試料が３回連続試験して通過した穴の最小直径である。
組成物は、例えば、約１５％〜約２８％の範囲の圧縮度指数を有することができる。圧縮度指数は、例えば、１７％〜約２８％、約１９％〜約２８％、約２１％〜約２８％、約２３％〜約２８％、約２５％〜約２８％、約１５％〜約２６％、約１５％〜約２４％、約１５％〜約２２％、約１５％〜約２０％、約１５％〜約１８％、約１７％〜約２６％、約１９％〜約２４％、または約２０％〜約２２％の範囲が可能である。
組成物は、例えば、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、または約２７％の圧縮度指数を有することができる。
圧縮度指数は、例えば、式：（（（Ｖｏ−Ｖｆ）／Ｖｏ）×１００％））で定義することができ、式中、Ｖｏは、疎充填した粒子の見かけ体積であり、Ｖｆは、粉末のタッピング後の最終体積である。圧縮度指数は、例えば、以下のとおりに求めることができる：粉末を容器に入れ、粉末の疎充填の見かけ体積（Ｖｏ）を記録する。次に、体積の変化がそれ以上起こらなくなるまで、粉末をタッピングする。この時点で、粉末のタッピング後の最終体積を測定する（Ｖｆ）。次いで、上記の式を用いて、圧縮度指数を計算する。
実施形態によっては、組成物は、粉末状（圧縮されていない）であることも、圧粉体（圧縮されている）であることも可能である。圧粉体の形状は、特に限定されず、例えば、立方体、球状、または円筒状（例えば、ディスク型）が可能である。
圧粉体は、例えば、錠剤、カプレット剤、またはマイクロ錠剤の形をしていることができる。圧粉体は、当該分野で既知の任意の手段により調製することができる。例えば、圧粉体がマイクロ錠剤の形をしている場合、マイクロ錠剤は、既知の任意の手段を用いて、例えばマルチチップ用装備を備え凹チップを有するロータリー打錠機などを用いて、上記の組成物を圧縮することにより、作ることができる。
例えば、マルチチップ打錠ツールを使用することができる。例えば、約１６〜約４０のチップを有し、チップに例えば、約２ｍｍ径のものを用いるマルチチップツール。この場合、加えられる圧縮力は、平均ｋＮ／チップで表すことができる。例えば、１６チップのマルチチップツールを用いて２ｋＮの圧縮力を加える場合、加えられる圧縮力は、約０．１２５ｋＮ／チップとなる。同様に、１６チップのマルチチップツールを用いて１５ｋＮの圧縮力を加える場合、加えられる圧縮力は、約０．９４ｋＮ／チップとなる。
マイクロ錠剤は、例えば、約１ｍｍ〜約３ｍｍの範囲の平均直径（あらゆるコーティングを排除して）を有することができる。例えば、マイクロ錠剤は、約１ｍｍ〜約２．５ｍ
ｍの範囲の平均直径を有することができる。マイクロ錠剤は、約１．０ｍｍ、約２．０ｍｍ、または約３．０ｍｍの平均直径を有することができる。
圧縮引張強度は、当該分野で既知の任意の手段により求めることができる。例えば、以下のプロトコルを採用することができる。最初に、圧縮力を測定するための約１０ｍｍ径の円形平板装備を装備したロータリー打錠機を用いて、圧粉体（複数可能）を約３６０ｍｇ重で圧縮する。次に、適切な錠剤硬度試験機を用いて直径圧砕強度を測定し、次いでＮｅｗｔｏｎが報告した手順（Ｎｅｗｔｏｎ， Ｊ． Ｍ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２６： ２１５−２１６（１９７４））により引張強度を計算する。Ｐａｎｄｅｙａ ａｎｄ Ｐｕｒｉ， ＫＯＮＡ Ｐｏｗｄｅｒ ａｎｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ， ３０： ２１１−２２０（２０１３）， Ｊａｒｏｓｚ ａｎｄ Ｐａｒｒｏｔｔ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ７２（５）：５３０−５３５（１９８３）、及びＰｏｄｃｚｅｃｋ， Ｉｎｔｌ．
Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ４３６：２１４−２３２（２０１２）も参照。
本明細書中記載される組成物は、圧粉体の形状では、約１００ＭＰａの加圧または締固め圧力で１．５ＭＰａ以上の引張強度を有することができる。例えば、引張強度は、約１００ＭＰａの加圧または締固め圧力で、約２．０〜約５．０ＭＰａ（例えば、約２．５〜約４．５ＭＰａ、約３．０〜約４．５ＭＰａ、または約３．５〜約４．５ＭＰａ）の範囲が可能である。例えば、引張強度は、約１００ＭＰａの加圧または締固め圧力で、約４．０ＭＰａが可能である。
１６チップのマルチチップ装備を用いて製造された１つまたは複数のマイクロ錠剤の形をした圧粉体は、マイクロ錠剤が、２ｋＮ〜約１５ｋＮの範囲の圧縮力で形成され、かつマイクロ錠剤が、直径２ｍｍ、厚さ２ｍｍ、及び凸面曲率１．８ｍｍを有する場合、約８Ｎ〜約３５Ｎの範囲の硬度または破断強度または圧砕強度を有することができる。１つの実施形態において、それぞれ直径２ｍｍ、厚さ２ｍｍ、及び凸面曲率１．８ｍｍを有する複数のマイクロ錠剤は、約４ｋＮ〜約７ｋＮの圧縮力について約１７Ｎ〜約２４Ｎの範囲の硬度を有する。硬度は、例えば、約１０ｋＮ〜約１５ｋＮの圧縮力について約２３Ｎ〜約２７Ｎ（例えば、約２４Ｎ、約２５Ｎ、または約２６Ｎ）が可能である。硬度または破断強度または圧砕強度は、例えば、Ｅｒｗｅｋａ試験機またはＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ試験機を用いて、Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｉｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （３ｒｄｅｄ．１９８６）， ｐ．２９８に記載されるとおりにして、求めることができる。
実施形態によっては、組成物は、任意選択で、１種または複数のコーティング剤でコーティングまたは部分コーティングすることができる。コーティング（複数可）は、ｐＨ非依存性であることもｐＨ依存性であることも可能である。コーティング（複数可）は、例えば、腸溶コーティング、密封コーティング、または腸溶コーティングと密封コーティングの組み合わせが可能である。
密封コーティングは、例えば、１種または複数の可塑剤、１種または複数の共重合体、１種または複数の重合体、またはそれらの組み合わせを含有することができる。
可塑剤は、例えば、１種または複数のアセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、酢酸フタル酸セルロース、クロロブタノール、デキストリン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ヒプロメロースフタル酸エステル、マンニトール、鉱物油、ラノリン、アルコール、パルミチン酸、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルフタラート、プロピレングリコール、２−ピロリドン、ソルビトール、ステアリ
ン酸、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン、及びクエン酸トリエチルが可能である。
共重合体は、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体またはメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体が可能である。
さらに、密封コーティングは、１種または複数の重合体、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル及びメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、エチルセルロース、及びエチルセルロース水分散液（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標））、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）、オイドラギット（登録商標）Ｓ、オイドラギット（登録商標）Ｌなどを含有することができる。
密封コーティングに存在する場合、密封コーティング中の１種または複数の共重合体及び／または１種または複数の重合体の合計量は、密封コーティングの重量に基づいて、例えば、０％ｗ／ｗを超えるプラスの量〜約１００％ｗ／ｗの範囲が可能である。密封コーティング中の１種または複数の共重合体及び／または１種または複数の重合体の量は、密封コーティングの重量に基づいて、例えば、約１０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗ、または約９０％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗの範囲が可能である。
密封コーティング中の１種または複数の共重合体及び／または１種または複数の重合体の量は、密封コーティングの重量に基づいて、例えば、約１０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、または約９５％ｗ／ｗが可能である。
密封コーティングに存在する場合、密封コーティング中の可塑剤の平均量は、密封コーティングの重量に基づいて、例えば、０％ｗ／ｗ超〜約７０％ｗ／ｗの範囲が可能である。
腸溶コーティングは、例えば、１種または複数の可塑剤、１種または複数の充填剤、１種または複数の潤滑剤、１種または複数の共重合体、１種または複数の重合体、及びそれらの任意の組み合わせを含有することができる。
腸溶コーティングの可塑剤（複数可）は、存在する場合は、密封コーティングのどの可塑剤（複数可）と同じであることも異なっていることも可能であり、上記に列挙される可塑剤のうちの１種または複数が可能である。
腸溶コーティングの充填剤（複数可）は、組成物のどの充填剤（複数可）と同じであることも異なっていることも可能である。さらに、腸溶コーティングの充填剤（複数可）は、存在する場合は、密封コーティングのどの充填剤（複数可）と同じであることも異なっていることも可能であり、上記に列挙される充填剤のうちの１種または複数が可能である。
腸溶コーティングの潤滑剤（複数可）は、組成物のどの潤滑剤（複数可）と同じである
ことも異なっていることも可能である。さらに、腸溶コーティングの潤滑剤（複数可）は、存在する場合は、密封コーティングのどの潤滑剤（複数可）と同じであることも異なっていることも可能であり、上記に列挙される潤滑剤のうちの１種または複数が可能である。１つの実施形態において、潤滑剤は、タルカムであり、これは任意選択で微粒子化されている。
腸溶コーティングの共重合体（複数可）は、存在する場合は、密封コーティングのどの共重合体（複数可）と同じであることも異なっていることも可能であり、上記に列挙される充填剤のうちの１種または複数が可能である。１つの実施形態において、腸溶コーティングは、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸共重合体（オイドラギット（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、及びメタクリル酸−酢酸エチル共重合体のうちの１種または複数を含有する。
本明細書中記載される組成物に使用される腸溶重合体は、ｐＨに敏感ではない他の既知のコーティング製品と混合または積層することにより、修飾することができる。そのようなコーティング製品の例として、エチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、少量のトリメチルアンモニオエチル＝メタクリラート＝クロリドを持つ中性メタクリル酸エステル（現在、オイドラギット（登録商標）ＲＳ及びオイドラギット（登録商標）ＲＬの商標で販売）；どのような官能基も持たない中性エステル分散液（オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄの商標で販売）；ならびに、他のｐＨ非依存性コーティング製品が挙げられる。
腸溶コーティング中の共重合体（複数可）及び／または重合体（複数可）の合計量は、腸溶コーティングの重量に基づいて、例えば、約２５％ｗ／ｗ〜約１００％ｗ／ｗの範囲が可能である。
腸溶コーティングに存在する場合、腸溶コーティング中の潤滑剤（複数可）の合計量は、腸溶コーティングの重量に基づいて、例えば、０％ｗ／ｗ超のプラスの量〜約５８％ｗ／ｗの範囲が可能である。
腸溶コーティングに存在する場合、腸溶コーティング中の充填剤（複数可）の合計量は、腸溶コーティングの重量に基づいて、例えば、０％ｗ／ｗ超のプラスの量〜約５．０％ｗ／ｗの範囲が可能である。
コーティング材料を塗布するための溶媒として、水、アセトン、ヘキサン、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロホルムなどが可能であるが、これらに限定されない。
コーティング剤は、噴霧をはじめとする任意の既知の手段により塗布することができる。実施形態によっては、組成物は、１種または複数の密封コーティング、例えば、１種、２種、３種、またはそれ以上の密封コーティングで、コーティングまたは部分コーティングされる。実施形態によっては、組成物は、１種または複数の腸溶コーティング、例えば、１種、２種、３種、またはそれ以上の腸溶コーティングで、コーティングまたは部分コーティングされる。実施形態によっては、組成物は、１種または複数の密封コーティング及び１種または複数の腸溶コーティングで、コーティングまたは部分コーティングされる。実施形態によっては、組成物は、１種の密封コーティング及び１種の腸溶コーティングでコーティングされる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、例えば、表２に記載される錠剤をさら
に表３に記載のとおりの配合Ａに従って密封コーティング溶液及び腸溶コーティング溶液でコーティングしたものである（以下、実施例１、節６．１を参照）。
特定の実施形態において、医薬組成物は、錠剤、例えば、表２に記載される錠剤をさらに表３に記載のとおりの配合Ｂに従って密封コーティング溶液及び腸溶コーティング溶液でコーティングしたものである（以下、実施例１、節６．１を参照）。
特定の実施形態において、医薬組成物は、テクフィデラ（登録商標）と同じになっている。別の特定の実施形態において、医薬組成物は、ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）と同じになっている。別の特定の実施形態において、医薬組成物は、ＦＵＭＡＤＥＲＭ（登録商標）に含まれるフマル酸化合物と異なるフマル酸化合物を含有する
１つの実施形態において、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形状をしている。１つの実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形状をしている。１つの実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤の形状をしている。
５．３投薬レジメン
本開示は、本明細書中記載されるとおりのフマル酸化合物を投与する投薬レジメンを提供する。本明細書中記載されるとおりのフマル酸化合物及び医薬組成物は、それらの意図する目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、頬側経路、くも膜下腔内経路、頭蓋内経路、鼻腔内経路、または外用経路により投与することができる。１つの実施形態において、投与は、経口で行われる。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、ならびに所望の効果の性質に応じたものになる。
単独剤形を製造するためにキャリア材料とまとめることができるフマル酸化合物の量は、治療される宿主、及び投与の特定様式に応じて変化することになる。しかし、当然のことながら、どのような対象であっても特定の対象に対する特定の投薬及び治療レジメンは、様々な要因に応じたものとなり、そのような要因として、使用する特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに担当医師の判断及び治療される特定疾患の重篤度が挙げられる。フマル酸化合物の量は、活性作用剤と同時投与される治療剤または予防剤がもしあれば、それらにも依存する可能性がある。
フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を合計量で約４３％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗ（例えば、約５０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗまたは約６０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗ）の範囲で含み、ならびに単独剤形中に約１６０ｍｇのＤＭＦ〜約５００ｍｇのＤＭＦ（例えば、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＤＭＦ）が含まれたものとなり得るような様式で１種または複数の賦形剤が配合された組成物を、例えば、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与することができる。例えば、カプセル（例えば、サイズ０）は、約２４０ｍｇのＤＭＦを含有することができる。別の例として、カプセルは、約４８０ｍｇのＤＭＦを含有することができる。
フマル酸化合物がヒトに投与される場合、化合物は、迅速に代謝されてＭＭＦになる場合がある。したがって、薬物動態特性（例えば、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）は、投与後の血漿中のＭＭＦ濃度に基づいて測定することができる。薬物動態特性は、単回投与後または安定状態で求めることができる。実施形態によっては、フマル酸化合物あるいはその薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体を含有する上記の剤形を経口投与された対象は、例えば、約１．５時間〜約３．５時間、約１．７５時間〜約３
．２５時間、または約２時間〜約２．５時間の最大血漿ＭＭＦ濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を示す。
実施形態によっては、フマル酸化合物を含有する上記の剤形を経口投与された対象は、約２．３６ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５０ｈ．ｍｇ／Ｌ、約２．７５ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．１０ｈ．ｍｇ／Ｌ、または約３．１４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約４．９１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿曲線下面積０−１２（ＡＵＣ０−１２）を示す。１つの実施形態において、対象は、約３．９３ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ０−１２を示す。
実施形態によっては、フマル酸化合物を含有する上記の剤形を経口投与された対象は、約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．６ｈ．ｍｇ／Ｌ、約２．７５ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．１０ｈ．ｍｇ／Ｌ、または約３．１４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約４．９１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿曲線下面積０−無限大（ＡＵＣ０−無限大）を示す。１つの実施形態において、対象は、約３．９３ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ０−無限大を示す。
実施形態によっては、１日２回フマル酸化合物を含有する上記の剤形を経口投与された対象は、約４．８１ｈ．ｍｇ／ｍＬ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／ｍＬ、または約６．４０ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１０．１ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿全曲線下面積を示す。１つの実施形態において、対象は、１日２回剤形を経口投与された場合に、約８．０２ｈ．ｍｇ／Ｌの平均ＡＵＣ全体を示す。
実施形態によっては、フマル酸化合物を含有する上記の剤形を経口投与された対象は、約１．４５ｍｇ／Ｌ〜約３．３９ｍｇ／Ｌ、約１．６９ｍｇ／Ｌ〜約３．１５ｍｇ／Ｌ、または約１．９３ｍｇ／Ｌ〜約３．０３ｍｇ／Ｌの平均ＭＭＦ血漿濃度（Ｃｍａｘ）を示す。１つの実施形態において、対象は、約２．４２ｍｇ／Ｌの平均Ｃｍａｘを示す。
１つの実施形態において、フマル酸化合物を含有する上記の剤形を経口投与された対象は、約１．０２ｍｇ／Ｌ〜約２．４１ｍｇ／Ｌ、または約１．３７ｍｇ／Ｌ〜約２．１５ｍｇ／Ｌの平均Ｃｍａｘを示す。１つの実施形態において、対象は、１日２回剤形を経口投与された場合に、約１．７２ｍｇ／Ｌの平均Ｃｍａｘを示す。
さらに、フマル酸化合物を含有する上記の剤形を経口投与された対象は、以下の薬物動態パラメーターのうち１種または複数を示す：（ａ）約１．５時間〜約３．５時間の平均血漿ＭＭＦ Ｔｍａｘ；（ｂ）約１．０３ｍｇ／Ｌ〜約３．４ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ Ｃｍａｘ；（ｃ）約４．８１ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約１１．２ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ ＡＵＣ全体；（ｄ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．５ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均血漿ＭＭＦ ＡＵＣ０−１２；及び（ｅ）約２．４ｈ．ｍｇ／Ｌ〜約５．６ｈ．ｍｇ／Ｌの範囲の平均ＡＵＣ０−無限大。
実施形態によっては、本明細書中記載される化合物及び医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇまたは約２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ）の範囲の量で投与することができる。本明細書中記載される化合物及び医薬組成物の投与量も、当業者が認識するとおり、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療薬の使用をはじめとする他の治療法の併用の可能性に応じて変化することになる。
例えば、本明細書中記載される化合物及び医薬組成物は、対象に、例えば経口で、１日あたり約０．１ｇ〜約１ｇの量で、または例えば、１日あたり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で、投与することができる。
本明細書中記載される化合物及び医薬組成物の量は、１日１回で投与される場合もあるし、１日あたり、２、３、４、５、または６等分した用量で分割投与される場合もある。
本明細書中記載される作用剤は、化学物質そのままとして投与するほかに、賦形剤及び助剤を含む適切な薬学上許容されるキャリアを含有する医薬製剤の一部分として投与される場合があり、キャリアは、作用剤を、医薬的に使用される可能性がある製剤へと加工することを促進するものである。例えば、製剤、特に、錠剤、ドラジェ剤、及びカプセル剤などの経口投与される可能性がある製剤、同じく坐剤などの直腸投与される可能性がある製剤、ならびに注射もしくは経口による投与に適した液剤は、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約０．２５〜７５パーセントのフマル酸化合物（複数可）を、賦形剤と一緒に含有する。
１つの実施形態において、組成物は、１つの組成物で全ＤＭＦ用量が提供されるように１つの剤形の形状をしている。他の実施形態において、剤形は、組成物を複数含むことで、全ＤＭＦ用量を提供する。例えば、１つの剤形は、圧粉体、例えばマイクロ錠剤を複数個含有することにより、所望の全ＤＭＦ用量を提供する場合がある。
１つの剤形が、複数の圧粉体、例えば複数のマイクロ錠剤を含有することにより必要な全ＤＭＦ用量を提供する場合、剤形中の圧粉体は、互いに異なっていてもよい。例えば、剤形は、２種以上の異なるマイクロ錠剤を含有することができる（例えば、カプセル剤は、腸溶コーティングのみでコーティングされたマイクロ錠剤の１群及び密封コーティングのみでコーティングされたマイクロ錠剤の第２の群を含有することもできるし、より低いｐＨで放出が起こる腸溶コーティングでコーティングされたマイクロ錠剤の１群及びより高いｐＨで放出が起こる腸溶コーティングでコーティングされたマイクロ錠剤のもう一方の群を含有することもできる）。
実施形態によっては、組成物は、カプセルに入れられる。他の実施形態において、組成物は、マイクロ錠剤の形状をしていて、カプセルに入れられる。カプセルは、例えば、マイクロ錠剤を約３０錠〜約６０錠、マイクロ錠剤を約３５錠〜約５５錠、マイクロ錠剤を約３０錠〜約５０錠、またはマイクロ錠剤を約４０錠〜約５０錠（例えば、マイクロ錠剤を約４４錠、約４５錠、約４６錠、約４７錠、または約４８錠）含有することができる。
剤形は、１日あたり、例えば、１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与することができる。１つまたは複数の剤形は、例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日間投与することができる。１つまたは複数の剤形は、例えば、１週、２週、３週、または４週間投与することができる。１つまたは複数の剤形は、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれより長く投与することができる。１つまたは複数の剤形は、その剤形を必要とする対象が、例えば、多発性硬化症などの任意の疾患または症状の治療、予防、または寛解を必要としなくなるまで、投与することができる。
実施形態によっては、本明細書中記載される方法は、毎日、合計量でフマル酸ジメチル約６０ｍｇ〜約１０００ｍｇを提供する剤形を経口投与することを含む。剤形は、例えば、対象の多発性硬化症の治療、予防、または寛解に有効なＤＭＦ合計量を含有することができる。毎日の有効量は、合計量で、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約８００ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約７２０ｍｇ、ＤＭＦ６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約４２０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、
ＤＭＦ約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、ＤＭＦ約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約１００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約１２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約１４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約１６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約１８０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約２００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約２２０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約３００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約３６０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約４００ｍｇ〜約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、ＤＭＦ約４８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、ＤＭＦ約８０〜約４００ｍｇ、ＤＭＦ約１００〜約３００ｍｇ、ＤＭＦ約１２０〜約１８０ｍｇ、またはＤＭＦ約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲が可能であるが、これらに限定されない。
剤形は、ＤＭＦ合計量で、ＤＭＦ約６０ｍｇ、ＤＭＦ約８０ｍｇ、ＤＭＦ約１００ｍｇ、ＤＭＦ約１２０ｍｇ、ＤＭＦ約１４０ｍｇ、ＤＭＦ約１６０ｍｇ、ＤＭＦ約１８０ｍｇ、ＤＭＦ約２００ｍｇ、ＤＭＦ約２２０ｍｇ、ＤＭＦ約２４０ｍｇ、ＤＭＦ約２６０ｍｇ、ＤＭＦ約２８０ｍｇ、ＤＭＦ約３００ｍｇ、ＤＭＦ約３２０ｍｇ、ＤＭＦ約３４０ｍｇ、ＤＭＦ約３６０ｍｇ、ＤＭＦ約３８０ｍｇ、ＤＭＦ約４００ｍｇ、ＤＭＦ約４２０ｍｇ、ＤＭＦ約４５０ｍｇ、ＤＭＦ約４８０ｍｇ、ＤＭＦ約５００ｍｇ、ＤＭＦ約５２０ｍｇ、ＤＭＦ約５４０ｍｇ、ＤＭＦ約５６０ｍｇ、ＤＭＦ約５８０ｍｇ、ＤＭＦ約６００ｍｇ、ＤＭＦ約６２０ｍｇ、ＤＭＦ約６４０ｍｇ、ＤＭＦ約６６０ｍｇ、ＤＭＦ約６８０ｍｇ、ＤＭＦ約７００ｍｇ、ＤＭＦ約７２０ｍｇ、ＤＭＦ約７４０ｍｇ、ＤＭＦ約７６０ｍｇ、ＤＭＦ約７８０ｍｇ、またはＤＭＦ約８００ｍｇを含有することができるが、これらに限定されない。
実施形態によっては、ＤＭＦは、医薬組成物中の唯一の活性成分である。１つの実施形態において、医薬組成物は、本質的にＤＭＦからなる。
多発性硬化症（例えば、ＲＲ−ＭＳなどの再発性多発性硬化症）の治療については、対象に投与される剤形は、唯一の活性成分としてＤＭＦを含有するマイクロ錠剤または本質的にＤＭＦからなるマイクロ錠剤の入ったカプセル剤が可能であり、有効量が１日あたりＤＭＦ約４８０ｍｇの場合に、対象は、有効量を、１日あたり経口摂取されるカプセル剤２つの形状で、すなわち、ＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤで、摂取することができる。多発性硬化症（例えば、ＲＲ−ＭＳなどの再発性多発性硬化症）の治療については、対象に投与される剤形は、唯一の活性成分としてＤＭＦを含有するマイクロ錠剤または本質的にＤＭＦからなるマイクロ錠剤の入ったカプセル剤が可能であり、有効量が１日あたりＤＭＦ約７２０ｍｇの場合に、対象は、有効量を、１日あたり経口摂取されるカプセル剤３つの形状で、すなわち、ＤＭＦ２４０ｍｇをＴＩＤで摂取することができる。１つの実施形態において、治療上有効量は、２４０ｍｇを１日２回である。
本明細書中記載される方法の特定の実施形態において、フマル酸化合物は、ＤＭＦであり、ＤＭＦの用量は、最初の７日間、ＤＭＦ１２０ｍｇをＢＩＤで経口投与するものである。ある特定の実施形態において、用量は、維持量まで増量されて、ＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤで（すなわち、１日あたりＤＭＦ４８０ｍｇ）経口投与するものになる。別の実施形態において、用量は、増量されて、ＤＭＦ２４０ｍｇをＴＩＤで（すなわち、１日あたりＤＭＦ７２０ｍｇ）経口投与するものになる。１つの実施形態において、投与は、７日間、１日２回１２０ｍｇ、続いて維持量として２４０ｍｇを１日２回投与するものである。
特定の実施形態において、フマル酸化合物は、ＤＭＦであり、ＤＭＦの用量は、少なくとも７日間、ＤＭＦ１２０ｍｇをＢＩＤで経口投与し、続いて維持量としてＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤで経口投与するものである。
特定の実施形態において、フマル酸化合物は、ＤＭＦであり、ＤＭＦの用量は、ＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤで経口投与するものである。
ＤＭＦは、ある特定の対象では、紅潮及び胃腸管（ＧＩ）副作用を引き起こすことが既知である。副作用は、一般に、対象の治療開始後すぐに鎮静するものの、特定の実施形態において、開始用量は、最初の７日間、ＤＭＦ１２０ｍｇをＢＩＤで経口投与するものとなる。用量は、ＢＩＤでＤＭＦ２４０ｍｇ（すなわち、１日あたりＤＭＦ４８０ｍｇ）に増量することができる。他の実施形態において、用量は、ＴＩＤでＤＭＦ２４０ｍｇ（すなわち、１日あたりＤＭＦ７２０ｍｇ）に増量することができる。ある特定の実施形態において、フマル酸化合物は、食物とともに投与される。他の実施形態において、フマル酸化合物は、食物とは別に投与される。ＧＩまたは紅潮の副作用が出た対象については、フマル酸化合物、例えば、ＤＭＦを食物とともに投与することが、耐容性を改善する。１つの実施形態において、フマル酸化合物、例えば、ＤＭＦを食物とともに投与することは、紅潮の発生率を低下させる。
特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン）が、フマル酸化合物（例えば、ＤＭＦ）の投与と同時、その前、及び／またはその後に、投与される。健常なボランティアでの試験で、ＤＭＦ投薬の３０分前に腸溶コーティングしていないアスピリン３２５ｍｇを投与することは、参加している対象者の紅潮の発生率及び重篤度を低下させることがわかっている。胃腸管副作用とともに紅潮が出た対象によっては、用量を一時的にＢＩＤでＤＭＦ１２０ｍｇに減少させる場合がある。１ヶ月以内に、ＢＩＤでＤＭＦ２４０ｍｇまたはＴＩＤでＤＭＦ２４０ｍｇの有効量を再開しなければならない。
１つの実施形態において、上記の剤形を投与される対象は、上記の剤形を摂取する前（例えば、１０分〜１時間、例えば、３０分前）に１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）を摂取する場合がある。１つの実施形態において、剤形を投与される対象は、紅潮を減少させるために１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）を摂取する。別の実施形態において、１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、セレコキシブ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される。１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬は、上記の剤形を摂取する前に、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量で投与することができる。１つの実施形態において、対象は、毎回上記の剤形を摂取する前に、アスピリン３２５ｍｇを摂取する。
実施形態によっては、上記の剤形を摂取する前に１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）を経口投与された対象は、１種または複数の非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）を投与されることなく上記の剤形を経口投与された対象と同じ薬物動態特性（例えば、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を示す。
１つの実施形態において、多発性硬化症の対象は、ＤＭＦ２４０ｍｇを含有するカプセル剤を、一日量の合計が４８０ｍｇとなるように１日２回投与され、カプセル剤は、あらゆるコーティングを含まないマイクロ錠剤の重量で約４３％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗ（例えば、約５０％〜約８０％ｗ／ｗ）のＤＭＦを含むマイクロ錠剤を複数含有する。別の実施形態において、多発性硬化症の対象は、ＤＭＦ２４０ｍｇを含有するカプセル剤を、一日量の合計が７２０ｍｇとなるように１日３回投与され、カプセル剤は、あらゆるコーティングを含まないマイクロ錠剤の重量で約４３％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗ（例えば、約５０％〜約８０％ｗ／ｗ）のＤＭＦを含むマイクロ錠剤を複数含有する。１つの実施形態において、マイクロ錠剤は、最初に密封コーティングでコーティングされ、次いで腸溶コーティングでコーティングされる。１つの実施形態において、カプセル剤形を投与された対象は、上記の薬物動態パラメーターのうち１つまたは複数を示す。
５．４進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）
進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）により引き起こされる脳の日和見感染症である。ＰＭＬは、主に、免疫低下した個体、及びナタリズマブをはじめとするある特定の免疫調節療法を受けている患者で起こる。ＰＭＬは、宿主とウイルス性因子の間の複雑な相互作用の結果、潜在性原型ＪＣＶの再活性化及び変異が起こって神経障害型になり、これが中枢神経系のオリゴデンドロサイトに感染する可能性があると仮定される。
特定の実施形態において、本発明は、患者を監視すること、及びＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た時点で本明細書中記載されるフマル酸化合物、例えばフマル酸ジメチル（例えば、テクフィデラ（登録商標））などを用いた治療を保留すること、及び任意選択で適切な診断評価を行うことを提供する。
５．４．１ＰＭＬを示唆する徴候または症候の監視
特定の実施形態において、本発明は、フマル酸化合物で治療されているＭＳ患者を、ＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候について監視することを提供する。ＰＭＬに関連した典型的な症候は、多種多様であり、数日から数週間にわたって進行する。ＰＭＬを示唆する徴候または症候として、以下の典型症候が挙げられるが、これらに限定されない：身体の片側での進行性脱力、肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格の変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化。精神機能、発話、及び運動も影響を受ける場合がある。さらなる症候として、運動失調、認知機能の喪失、失明、平衡及び協調の変化、感覚喪失を挙げることができる。障害の進行は、通常、数週間から数ヶ月にわたり、死亡または重篤な身体障害を招く。
多発性硬化症とは異なり、ＰＭＬでは、脊椎または視神経が巻き込まれることはほとんどない。その代り、患者の約３分の１が、視野喪失または皮質盲になり、一方別の３分の１は、精神状態の変化または行動変化を示すことになる（Ｄｗｏｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｃｌｉｎ． Ｔｏｐ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， ２００２， ２２：１８１−１９５）。同じく多発性硬化症とは異なり、不全片麻痺は、共通する症候である。これらの症候は、典型的には、発症時には亜急性であり、ゆっくりと進行する。多くの場合、患者及びその家族は、神経学的検査で変化がでる前であっても、最初に、日常生活の定常活動を行う能力の変化を通じてＰＭＬの発症に気づく（ＷＯ２００７／１００７７０の段落［０９４］を参照）。
ある特定の実施形態において、フマル酸化合物で治療されている多発性硬化症の患者は、患者にＰＭＬを示唆する徴候または症候がないかどうか監視される。
ある特定の実施形態において、フマル酸化合物を用いた治療は、患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た時点で、患者に対して保留される。
１つの実施形態において、本明細書中提供される方法は、患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た時点で、患者でＰＭＬの診断評価を行うことを含む。
５．４．２ＰＭＬの診断評価の実行
特定の実施形態において、本発明は、患者にＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た時点で、患者でＰＭＬの診断評価を行うことを提供する。診断評価は、当該分野で既知の任意の方法によるものが可能であり、そのような方法として、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＪＣウイルスＤＮＡの検出、ＭＲＩによる一様な白質病変の検出、疾患の進行過程の評価、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
特定の実施形態において、ＰＭＬは、（１）ＣＳＦ中のＪＣウイルスＤＮＡの検出；（２）ＭＲＩにより示される一様な白質病変、及び任意選択で（３）疾患の進行過程の組み合わせに基づいて診断される。
ＷＯ２００７／１００７７０に記載されるとおり、ＰＭＬの病態は特徴的であり、ピンポイントの病変から数センチメートルの面積まで様々な大きさの脱髄病巣が含まれる。病変は、一般に、大脳半球に出現し、それより少ない頻度で小脳及び脳幹に出現し、脊椎に出現することは稀であるが、それでも病変はどこにでも出現する可能性がある。脱髄領域を取り囲む周辺域のオリゴデンドロサイトは、肉眼で異常に見える。こうした異常なオリゴデンドロサイトの核は、多くのＪＣビリオンを含有する。
ＰＭＬのある特定の臨床的特徴は、ＰＭＬと、多発性硬化症に関連する脱髄とを区別するのを助ける。
５．４．２．１．核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）
ＰＭＬを診断するのに核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用することができる。表１に示すとおり、ＰＭＬと他の病因とを区別するのを助けるＰＭＬ病変の特徴が存在する（Ｐｏｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．， １９９９， ２０（１０）：１８９６−１９０６； Ｙｏｕｓｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２００６， ３５４（９）：９２４−９３３； Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ
ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒａｌ， １９９８， ４４（３）：３４１−３４９； Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ２００３， ７４（８）：１１４２−１１４４； Ｌａｎｇｅｒ−Ｇｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ２００５， ３５３（４）：３７５−３８１）。
特定の実施形態において、患者のＰＭＬの診断評価は、ＭＲＩによる一様な白質病変の検出が含まれる。
５．４．２．２．組織学的及びウイルス学的検査
特定の実施形態において、診断評価は、患者のＣＳＦ中にＪＣウイルスＤＮＡが存在するかどうかの検査を含む。ＪＣウイルスＤＮＡについての脳脊髄液（ＣＳＦ）のＰＣＲ分析は、ＰＭＬを診断するための高感度かつ特異的検査である。この検査の特異性は、１００％に到達し、感度の範囲は、６０％〜９０％である（Ｈｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， １９９１， ４１（１２）：１９６７−１９７１； Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｖｉｒｏｌ．， １９９３， ３９（４）：２７
８−２８１； Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＡＩＤＳ， １９９４， ８（１）：４９−５７； Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， １９９４， １６９（５）：１１３８−１１４１； Ｖａｇｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｃｑｕｉｒ． Ｉｍｍ． Ｄｅｆｉｃ． Ｓｙｎｄｒ． Ｈｕｍ． Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌ．，
１９９６， １２（２）：１３９−１４６）。臨床上ＰＭＬの疑いが強くかつＣＳＦの結果が陰性の場合、繰り返し検査によりＪＣウイルスＤＮＡが検出されることが多い。すなわち、ＪＣウイルスＤＮＡについてのＣＳＦのＰＣＲ分析は、ＰＭＬを診断するのに有用な方法である。
１つの実施形態において、診断評価はさらに、ＪＣＶに対する抗体が患者に存在するかどうかの検査を含む。１つの態様において、患者におけるＰＭＬの診断評価は、患者から採取した生体試料の抗ＪＣＶ抗体レベルを評価することを含む。一般に、フマル酸化合物で治療された患者の血液中のＪＣＶに対する抗体は、将来のＰＭＬの危険性を意味する場合があるが、それ自身では、ＰＭＬの診断にはならない。
１つの態様において、患者におけるＰＭＬの診断評価は、ＪＣＶに対する抗体が患者に存在するかどうかの検査を含む方法により、患者のＰＭＬ発症の危険性を評価することを含む。１つの態様において、患者におけるＰＭＬの診断評価は、患者から採取した生体試料の抗ＪＣＶ抗体レベルを評価する検査を含む方法により、患者のＰＭＬ発症の危険性を評価することを含む。
ＪＣＶを検出するのに多様な血清学的検査が利用可能であり、例えば、補体結合検査（ＣＦＴ）、赤血球凝集阻害法（ＨＡＩ）、酵素結合免疫測定法（ＥＩＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、粒子凝集法、免疫蛍光法（ＩＦ）、一元放射溶血反応、及びウエスタンブロット法がある。技法ごとに、感度及び特異性は大きく異なる。ほとんどの技法は、全てのクラスの抗体を検出するが、幾つかの検査、例えば、ＲＩＡ、ＥＩＡ、及びＩＦなどは、１つの特定クラス、例えば、ＩｇＭ、ＩｇＧ、またはＩｇＡを検出するように設計することができる。
ある特定の実施形態において、患者は、患者の尿、血液、及び／または脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＪＣＶについて検査される。特定の実施形態において、検査は、患者の血液試料を系列的に採取すること、試料中のＪＣＶに対するＩｇＧ抗体の量を測定すること、及び経時的に、試料中の抗体量を比較することを含む。他の特定の実施形態において、検査は、試料中のＪＣＶに対するＩｇＭ抗体の量を測定すること、及び試料中のＩｇＭ抗体及びＩｇＧ抗体の量を比較することを含む。
ある特定の実施形態において、検査は、患者の尿及び／または血液中のＪＣＶの抗体陽転及び／または力価上昇を検出するものであり、さらに、尿及び／または血液の系列試料の比較からＪＣＶの抗体陽転及び／または力価上昇が検出された場合に、患者の脳脊髄液の試料を採取すること；及びＪＣＶ抗体が存在するかどうか脳脊髄液を検査することを含む。
１つの実施形態において、診断評価は、ＰＭＬの臨床症候及び／または放射線学的症候について検査することを含む。ある特定の実施形態において、臨床症候についての検査は、新規神経症候または神経症候の悪化について検査することを含む。特定の実施形態において、神経症候は、中枢性失明、精神錯乱、人格変化、及びジスキネジアのうち１つまたは複数を含む。他の実施形態において、ＰＭＬの放射線学的症候についての検査は、Ｇｄ造影核磁気共鳴画像走査法を行うことを含む。
１つの実施形態において、検査は、患者の尿、血液、及び／または脳脊髄液中のＪＣＶ
について検査する。特定の実施形態において、監視は、患者の血液試料を系列的に採取すること、試料中のＪＣＶに対するＩｇＧ抗体の量を測定すること、及び経時的に、試料中の抗体量を比較することを含む。実施形態によっては、検査はさらに、試料中のＪＣＶに対するＩｇＭ抗体の量を測定すること、及び試料中のＩｇＭ抗体及びＩｇＧ抗体の量を比較することを含む。１つの実施形態において、監視は、尿及び／または血液の系列試料の比較からＪＣＶの抗体陽転及び／または力価上昇が検出された場合に、患者の脳脊髄液の試料を採取することにより、患者の尿及び／または血液中のＪＣＶの抗体陽転及び／または力価上昇を検出すること；及びＪＣＶ抗体が存在するかどうか脳脊髄液を検査することを含む。
１つの態様において、患者におけるＰＭＬの診断評価は、患者から採取した生体試料中のＪＣＶ抗体力価を求めることを含む方法により、患者のＰＭＬ発症の危険性を評価することを含み、患者は、以前の免疫抑制剤暴露分類で陰性に分類され；力価が、あらかじめ定めたレベルを超える、例えば、指数０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５を超えることが明らかになった場合、患者は、ＰＭＬ発症の危険性がより高いと判定され、力価が、あらかじめ定めたレベルより低い、例えば、指数１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、または０．７以下であると明らかになった場合、患者は、ＰＭＬ発症の危険性がより低いと判定される。
１つの態様において、患者におけるＰＭＬの診断評価は、ある期間にわたり（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４ヶ月以上）患者から採取した２つ以上の生体試料中のＪＣＶ抗体力価を求めることを含む方法により、患者のＰＭＬ発症の危険性を評価することを含み；２つ以上の試料で、力価が０超であるが、あらかじめ定めたレベル以下である、例えば、指数１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、または０．７以下であると明らかになった場合、患者は、ＰＭＬ発症の危険性がより低いと判定され、２つ以上の試料で、力価が、あらかじめ定めたレベルを超える、例えば、指数０．７、０．８、０．９．１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５を超えることが明らかになった場合、患者は、ＰＭＬ発症の危険性がより高いと判定される。
１つの態様において、患者におけるＰＭＬの診断評価は、生体試料中の抗ＪＣＶ抗体のレベルを評価することを含む方法により、患者のＰＭＬ発症の危険性を評価することを含む。この方法は、以下の工程のうち１つまたは複数または全部を含む（ＷＯ２０１２／１６６９７１を参照）：
（ａ）試料の第一の一定分量と、及びＨＰＶＬＰ（主にＪＣＶ主要カプシドタンパク質ＶＰ１からなる高純度ウイルス様粒子）を配置した基質とを含む第一の反応混合物を形成すること；
（ｂ）ＨＰＶＬＰを配置したこの基質と結合した抗ＪＣＶ抗体のレベルを、例えば、この基質と結合した抗ＪＣＶ抗体と結合した標識化検出試薬、例えば、酵素標識化抗ＩｇＧ抗体を検出することにより、検出すること；それにより、試料中の抗ＪＣＶ抗体のレベルを評価すること（この方法は、試料に対して、抗ＪＣＶ抗体のレベルを示す値を分類することまたは帰属させることを含むことができ、実施形態でこれを用いることで、この方法のさらなる工程、例えば以下の工程（ｃ）に進むべきかどうかを決定することができる）；及び
（ｃ）試料の第二の一定分量と、及び溶液相のＨＰＶＬＰとを含有する第二の反応混合物を形成し、第二の反応混合物中の未結合抗ＪＣＶ抗体のレベルを、例えばＨＰＶＬＰを配置した基質と結合することができる抗ＪＣＶ抗体を検出することなどにより、検出すること（この方法は、試料に対して、溶液相のＨＰＶＬＰとのインキュベーションが第二の反
応混合物中の未結合抗ＪＣＶ抗体のレベルをどれだけ低下させるかを示す値を分類することまたは帰属させることを含むことができ、この値は、阻害、％阻害などと称することができる）、それにより試料中の抗ＪＣＶ抗体のレベルを評価すること。
ある実施形態において、この方法は、さらに以下を含む（ＷＯ２０１２／１６６９７１を参照）：（ｄ）試料中の抗ＪＣＶ抗体が、ＨＰＶＬＰとも他の抗原とも結合しない条件下で、第三の一定分量を含有する第三の反応混合物を形成すること、及び第三の反応混合物中の抗ＪＣＶ抗体レベルを、例えばＨＰＶＬＰを配置した基質と結合することができる抗ＪＣＶ抗体を検出することなどにより、検出すること。阻害または％阻害は、溶液相のＨＰＶＬＰとのインキュベーション（工程（ｃ））が、工程（ｄ）の結果との比較として、未結合抗ＪＣＶ抗体のレベルをどれだけ低下させるかの度合いの関数として計算することができる。
１つの態様において、患者におけるＰＭＬの診断評価は、患者のＰＭＬ発症の危険性を評価することを含み、この方法は、以下を含む：
抗ＪＣＶ抗体確認アッセイで、患者から採取された生体試料中のｎＯＤ、指標、または他の単位で表されたＪＣウイルス（ＪＣＶ）抗体力価、あるいは他の特性、例えば阻害パーセントで表された親和性または結合活性などを求めること、及び力価または／及び阻害パーセント、あるいはそれらの値両方の関数と、あらかじめ定めたレベルとを比較すること。
１つの実施形態において、患者のＰＭＬ発症の危険性を評価する方法は、さらに、ＪＣＶに対するＩｇＧ抗体及びＩｇＭ抗体の両方について試料の血清または血漿を検査すること、ならびに血清または血漿が、ＪＣＶに対するＩｇＧ抗体及びＩｇＭ抗体の両方について陰性ならば、フマル酸化合物を用いた治療を開始することを含む。
５．４．３ＰＭＬの治療
ＪＣＶの細胞受容体は、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体であることが報告されている（Ｅｌｐｈｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００４， ３０６（５７００）：１３８０−１３８３）。５ＨＴ２アンタゴニストであるミルタザピンが、ＰＭＬの予防または治療に有用な場合があることも示唆されている（Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ
Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．， ２００７， １９６（５）：７０９−７１１）。
ヘキサデシルオキシプロピル−シドホビル（ＣＭＸ００１）は、ウイルスＤＮＡ複製を阻害することによりＪＶＣを抑制する能力を有することから、これも、ＪＣＶの治療オプションとして研究されている（Ｇｏｓｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．
Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．， ２０１１， ５５（５）：２１２９−２１３６）。
メフロキンは、目立った毒性もなくかつ中枢神経系で到達可能な濃度で、ＪＣＶ複製を遮断することが報告されている。ＨＩＶ及び非ＨＩＶ感染患者でメフロキンを用いたＰＭＬ治療の成功例が報告されているものの（例えば、Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ａｃａｄ． Ｍｅｄ． Ｓｉｎｇａｐ．， ２０１２， ４１（１２）：６２０−６２４）、ＰＭＬの治療でメフロキンの使用がうまくいかなかった例も報告されている（Ｃｌｉｆｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ．， ２０１３， １９：３５１−３５８； Ｔｙｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ．， ２０１３， １９（４）：３１１−３１３）。
本明細書中提供される方法に従って、ＰＭＬの診断評価が、患者のＰＭＬまたは患者のＰＭＬ発症の高い危険性を示す場合、本発明の方法はさらに、ＰＭＬの治療または予防の
ため、患者に治療薬を投与することを含むことができる。そのような治療薬は、当該分野で既知の任意の治療薬が可能である。現在、ＰＭＬの薬物療法として確立されたものはない。しかしながら、様々な薬物療法が試験されており、そのような薬物として、アシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、アマンタジン、アデニンアラビノシド、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃとしても知られる）、シドホビル、インターフェロンａ、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ジドブジン、カンプトテシン、トポテカン、メフロキン、及びミルタザピンが挙げられる（Ｋｏｒａｌｎｉｋ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｔ． Ｎｅｕｒｏｌ．， ２００４， １７（３）：３６５−３７０； Ｄｗｏｒｋｉｎ
ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｃｌｉｎ． Ｔｏｐ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ．， ２００２， ２２：１８１−１９５； Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ．， ２００３， ９（２）：２３６−２４６； Ｃｏｌｌａｚｏｓ， ＣＮＳ
Ｄｒｕｇｓ， ２００３， １７（１２）：８６９−８８７； Ｍａｍｉｄｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ．， ２００２， ８（３）：１５８−１６７；
Ｐｒｚｅｐｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， １９９７， ２０（１１）：９８３−９８７； Ｒｅｄｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｃｈ． Ｎｅｕｒａｌ．， ２００２， ５９（５）：７１２−７１８； Ｐａｄｇｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｓ．， １９８３， １０５：１０７−１１７）。すなわち、特定の実施形態において、そのような治療薬として、ＨＡＡＲＴ、アシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、アマンタジン、アデニンアラビノシド、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ−Ｃとしても知られる）、シドホビル、インターフェロンａ、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ジドブジン、カンプトテシン、トポテカン、クロルプロマジン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、ヘキサデシルオキシプロピル−シドホビル（ＣＭＸ００１）、メフロキン、またはミルタザピンが可能である。
１つの実施形態において、本明細書中提供される方法は、診断評価がＰＭＬの存在を示す場合に、静脈内免疫グロブリン療法、血漿分離交換法、抗ウイルス療法から選択される少なくとも１つのＰＭＬ治療法を提供することを含む。ある特定の実施形態において、抗ウイルス療法は、シトシンアラビノシド（シタラビン）、シドホビル、及びセロトニンアンタゴニストから選択される抗ウイルス剤を少なくとも１用量の治療上有効量で投与することを含む。
本明細書中提供されるのは、患者から血液試料を採取すること；ＪＣＶに対するＩｇＧ抗体が存在するかどうかについて、試料の血清または血漿を検査すること；試料がＪＣＶに対するＩｇＧ抗体について陰性であるイベントで、フマル酸化合物を用いた患者の治療を開始すること；患者を、進行性多巣性白質脳症の徴候または症候について監視すること；及びＰＭＬの徴候または症候が存在する場合にはフマル酸化合物の投与を中止することによる、多発性硬化症の患者を治療するための本明細書中記載されるフマル酸化合物の使用方法である。
１つの態様において、主体、例えば、医療提供者は、本明細書中記載される抗ＪＣＶ抗体アッセイから得られる情報を取得し、情報に応じて、本明細書中記載される治療を患者に投与する。
別の態様において、本明細書中記載されるＪＣＶアッセイは、患者で行われ、その後、患者は、アッセイの結果に基づいて治療される。すなわち、例えば、アッセイが、ＪＣＶについて陰性である場合、フマル酸化合物を用いた治療が、継続または開始、あるいは再開される（ＰＭＬの最初の徴候または症候が出た時点でフマル酸化合物が保留されていた場合）
５．５全血球計算値
特定の実施形態において、本発明は、ＭＳ患者に本明細書中記載される医薬組成物（例えば、テクフィデラ（登録商標））を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値（ＣＢＣ）を得ることを提供する。１つの実施形態において、医薬組成物（例えば、テクフィデラ（登録商標））の投与は、患者のリンパ球数が０．５×１０９／Ｌ未満である状態が６ヶ月より長く持続している場合、中断される。特定の実施形態において、本発明は、患者のリンパ球減少症が解消されるまで、患者のリンパ球数を測定することを提供する。
ＣＢＣは、全血球計算値、全血球数（ＦＢＣ）、または全血球検査（ＦＢＥ）としても知られるが、血液検査である。ＣＢＣは、血流で循環する一般的な３種の細胞型について情報を提供する：白血球細胞（白血球）、赤血球細胞（赤血球）、及び血小板（血小板）である。ＣＢＣは、赤血球、白血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、及び血小板を測定する。ＣＢＣパネルでの白血球の評価は、個人の血液試料中の白血球の合計数である白血球数を含む場合があり、様々な型の白血球、例えばリンパ球、単球、好中球、好酸球、及び好塩基球などを同定し計数する白血球微分を含む場合もある。ＣＢＣパネルでの赤血球の評価は、全赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球血色素量（ＭＣＨ）、平均赤血球血色素濃度（ＭＣＨＣ）、赤血球分布幅（ＲＤＷ）、及び網状赤血球数を含む場合がある。ＣＢＣ検査での血小板評価は、血小板数、平均血小板体積（ＭＰＶ）、及び血小板分布幅（ＰＤＷ）を含む場合がある。血流中の特定の細胞型の計数が異常に高いまたは低いことは、基礎疾患の存在を示す場合がある。
ＣＢＣは、当該分野で周知の方法を用いて行うことができ、そのような方法は、静脈穿刺を通じて血液試料を収集すること、血液を、抗凝固剤を含有する試験管に引き入れること、及び手動法または自動分析器を用いて、血球を計数することを含む場合がある（例えば、Ｂｕｔｔａｒｅｌｌｏ ａｎｄ Ｐｌｅｂａｎｉ， Ａｍ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐａｔｈｏｌ．， ２００８， １３０（１）：１０４−１１６を参照）。
テクフィデラ（登録商標）の対照及び非対照臨床試験では、患者の２％が、少なくとも６ヶ月間にわたり、リンパ球数が０．５×１０９／Ｌ未満の状態になった。これらの患者では、リンパ球数の大部分が、治療の継続とともに０．５×１０９／Ｌ未満のままだった。
５．６患者集団
本明細書中使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、同義で使用することができる。本明細書中記載されるとおりのフマル酸化合物は、それを必要としている対象、すなわちＭＳである対象に投与される。特定の実施形態において、この対象は、医療実務者によりＭＳであると診断されている。
実施形態によっては、多発性硬化症の型は、再発寛解型、二次性進行型、一次性進行型、または慢性進行型の、多発性硬化症である。１つの実施形態において、多発性硬化症の患者とは、再発性ＭＳの患者である。特定の実施形態において、患者は、再発寛解型ＭＳ（ＲＲ−ＭＳ）である。別の特定の実施形態において、患者は、二次性進行型ＭＳ（ＳＰ−ＭＳ）である。別の特定の実施形態において、患者は、進行性再発型ＭＳ（ＰＲ−ＭＳ）である。
１つの実施形態において、患者は、妊娠していない。別の実施形態において、患者は、授乳期の母親ではない。
１つの実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法で投与されるフマル酸化
合物、例えばフマル酸ジメチルなどに対して過敏症ではない。さらなる実施形態において、患者は、フマル酸化合物、例えばフマル酸ジメチルなどに対して過敏症ではないか、またはフマル酸化合物に対する過敏症があるかどうかについて知らない。
１つの実施形態において、患者は、１種または複数のフマル酸化合物（例えば、フマル酸ジメチル）、及び任意の免疫抑制薬物療法または抗悪性腫瘍薬物療法の両方で同時に治療されていない。ある特定の実施形態において、患者は、フマル酸化合物（例えば、フマル酸ジメチル）、及び任意の免疫抑制薬物療法または免疫調節薬物療法またはナタリズマブで同時に治療されていない。ある特定の実施形態において、患者は、本明細書中記載されるフマル酸化合物（例えば、フマル酸ジメチル）、及び進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす既知の危険性を有する任意の薬物療法で同時に治療されていない。
１つの実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法に従って治療を開始する前に、一度もフマル酸化合物、例えば、フマル酸ジメチルで治療されたことがない。別の実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法に従って治療を開始する前の、１、２、３、４、６、８、１０、もしくは１２ヶ月間、または１、２、３、５、１０、２０、３０、４０、もしくは５０年間、フマル酸化合物、例えば、フマル酸ジメチルで治療されたことがない。
１つの実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法に従って治療を開始する前に、どのような免疫抑制薬物療法または抗悪性腫瘍薬物療法でも治療されたことがない。さらなる実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法に従って治療を開始する前の、１、２、３、４、６、８、１０、もしくは１２ヶ月間、または１、２、３、５、１０、２０、３０、４０、もしくは５０年間、どのような免疫抑制薬物療法または抗悪性腫瘍薬物療法でも治療されたことがない。別の実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法に従って治療を開始する前に、どのような免疫抑制薬物療法または免疫調節薬物療法またはナタリズマブでも治療されたことがない。さらに別の実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法に従って治療を開始する前の、１、２、３、４、６、８、１０、もしくは１２ヶ月間、または１、２、３、５、１０、２０、３０、４０、もしくは５０年間、どのような免疫抑制薬物療法または免疫調節薬物療法またはナタリズマブでも治療されたことがない。別の実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法に従って治療を開始する前に、ＰＭＬを引き起こす既知の危険性を有するどのような薬物療法でも治療されたことがない。さらに別の実施形態において、患者は、本明細書中記載される方法に従って治療を開始する前の、１、２、３、４、６、８、１０、もしくは１２ヶ月間、または１、２、３、５、１０、２０、３０、４０、もしくは５０年間、ＰＭＬを引き起こす既知の危険性を有するどのような薬物療法でも治療されたことがない。
１つの実施形態において、免疫抑制薬物療法または抗悪性腫瘍薬物療法は、以下の１種または複数から選択される：クロラムブシル、メルファラン、６−メルカプトプリン、チオテパ、イホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロマイド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、イリノテカン、メトトレキセート、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、シタラビン、ブスルファン、アモナフィド、５−フルオロウラシル、トポテカン、ムスタルゲン、ブレオマイシン、ロムスチン、セムスチン、マイトマイシンＣ、ムタマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、トリメトレキセート、ラルチトレキセド、フルオロデオキシウリジン、カペシタビン、フトラフール、５−エチニルウラシル、６−チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アクチノマイシンＤ、ビンデシン、ドセタキセル、アミホスチン、インターフェロンアルファ、タモキシフェン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ラロキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド
、ビカルタミド、レチノイン酸、三酸化ヒ素、リツキシマブ、ＣＡＭＰ ＡＴＨ−１、マイロターグ、ミコフェノール酸、タクロリムス、糖質コルチコイド、スルファサラジン、グラチラメル、フマル酸化合物、ラキニモド、ＦＴＹ−７２０、インターフェロンタウ、ダクリズマブ、インフリキシマブ、ＩＬ１０、抗ＩＬ２受容体抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ６受容体抗体、ＣＤＰ−５７１、アダリムマブ、エタネルセプト、レフルノミド、抗インターフェロンガンマ抗体、アバタセプト、フルダラビン、シクロホスファミド、アザチオプリン、シクロスポリン、静脈内免疫グロブリン、５−ＡＳＡ（メサラミン）、及びβ−インターフェロン。
１つの実施形態において、免疫抑制薬物療法または免疫調節薬物療法は、以下の１種または複数から選択される：カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、細胞分裂阻害剤、ニトロソ尿素、タンパク質合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、ミスラマイシン、ポリクローナル抗体、例えばａｔｇｕｍ及びサイモグロブリンなど、モノクローナル抗体例えばムロモナブ−ＣＤ３及びバシリキシマブなど、シクロスポリン、シロリムス、ラパマイシン、γ−インターフェロン、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、ＴＮＦ−α結合タンパク質、エタネルセプト、ミコフェノール酸化合物、フィンゴリモド、及びミリオシン。
１つの実施形態において、本明細書中記載される方法に従って治療される患者は、免疫系機能不全をもたらす全身性病状として同定されるものがない。
１つの実施形態において、患者は、その生涯にわたり、またはＭＳ、例えば再発性ＭＳと診断されて以来、免疫抑制剤または免疫調節治療を受けたことがない。
６．実施例
６．１実施例１：フマル酸ジメチルの組成物
フマル酸ジメチルを含む医薬組成物を、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに入った２ミリメートルの腸溶コーティングしたマイクロ錠剤として調製した。各カプセルには、フマル酸ジメチル１２０ｍｇまたはフマル酸ジメチル２４０ｍｇを入れた。
６．１．１核をコーティングしていないマイクロ錠剤配合物
表２に記載のとおりの量に従って、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）、クロスカルメロースナトリウム、タルク、及び無水コロイドシリカをまとめて混合し、ブレンドを形成した。次いで、このブレンドをスクリーン（例えば、目開き８００ミクロンのスクリーン）に通し、微結晶性セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）ＨＤ９０）をブレンドに加えて混合した。ブレンドにステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドを混合した。次いで、得られるブレンドを、２ｍｍの円形凹面チップを有する１６チップのマルチチップ装備を備えた適切なロータリー打錠機で圧縮した。
以下の表２は、上記の方法を用いて作った、２種類のマイクロ錠剤、それぞれＤＭＦ１２０ｍｇ及びＤＭＦ２４０ｍｇに存在する成分の重量パーセンテージを示す。マイクロ錠剤は、第６．１．２節に記載されるとおりにコーティングし、次いでカプセル剤に充填した。ブレンドＡで作ったマイクロ錠剤を含有するサイズ０のカプセルには、ＤＭＦ約１２０ｍｇが含有されており、一方、ブレンドＢで作ったマイクロ錠剤を含有する同サイズのカプセルには、ＤＭＦ約２４０ｍｇが含有されている。
６．１．２マイクロ錠剤コーティング配合物
マイクロ錠剤を、２種のコーティング剤でコーティングした；表３に記載されるとおりの配合Ａ及び配合Ｂの密封コーティング及び腸溶コーティングを用い、密封コーティング、続いて腸溶コーティング。密封コーティング配合物は、溶媒としてイソプロピルアルコールを用いた溶媒系配合物であり、腸溶コーティングは、メチルアクリル酸共重合体分散液に基づくもので、有効な腸内保護を提供した。腸溶コーティング配合物は、メタクリル酸共重合体分散液及びタルク、さらに消泡剤（シメチコン）を含有していた。次いで、コーティングしたマイクロ錠剤を、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填した。
６．２実施例２：マイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形成
以下の表４に記載される量に従って、フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、タルカム、及び無水コロイドケイ素をまとめて混合し、ブレンドを形成する。ブレンドをスクリーンに通す。ブレンドに、適切な品質の微結晶性セルロース、例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）９０またはＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）ＨＤ９０を加えて混合する。ブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドを再混合する。
次いで、ブレンドを、２ｍｍの円形凹面チップを有するマルチチップ装備（例えば、１６チップのマルチチップ装備）を備えた適切なロータリー打錠機で圧縮する。得られる２ｍｍサイズのマイクロ錠剤を、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体及びクエン酸トリエチルを含むイソプロパノール溶液（以下の表４の量を参照）でコーティングする。次いで、コーティングしたマイクロ錠剤を、メタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、シメチコン、微粒子化タルカムを水に懸濁させた懸濁液（以下の表４の量を参照）からなるコーティングで第二層としてコーティングする。
所望量のコーティングしたマイクロ錠剤を、カプセル装置を使用して、ツーピース型硬ゼラチンカプセルに封入する。例えば、フマル酸ジメチルの量が１カプセルあたり約２４０ｍｇになるように、コーティングしたマイクロ錠剤をカプセルに封入する。
以下の表４では、％ｗ／ｗは、コーティングしたマイクロ錠剤の合計重量に基づく（例えば、この表では、％ｗ／ｗには、コーティングの重量寄与が含まれる）。
６．３実施例３：マイクロ錠剤の形成
以下の表５に記載される量に従って、フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、タルカム、及び無水コロイドケイ素をまとめて混合し、ブレンド１、２、４、５、及び６を形成した。ブレンドをスクリーンに通した。表５に記載の量に従って、ブレンドに、微結晶性セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）ＨＤ９０）を加えて混合した。次いで、ブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドを再混合した。次いで、各ブレンドを、２ｍｍの円形凹面チップを有する１６チップのマルチチップ装備を備えた適切なロータリー打錠機で圧縮した。
ブレンド３、７、８、及び９は、上記と同じ方法を用いて、作ることができる。
６．４実施例４：フマル酸ジメチルを４２％ｗ／ｗ、６０％ｗ／ｗ、及び７０％ｗ／ｗ含有する圧粉体ならびに対照圧粉体
フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、及び無水コロイドシリカをまとめて混合し、ブレンドを形成した。ブレンドをスクリーンに通した。ブレンドに、適切な品質の微結晶性セルロースを加えて混合した。適切な品質の微結晶性セルロースとは、例えば、レーザー回折による平均粒子径が約６０μｍであり、かさ密度が約０．３８〜約０．５０ｇ／ｃｍ３の範囲にあるＰＲＯＳＯＬＶ ＳＭＣＣ（登録商標）９０である。混合したブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加え、再混合を行った。
ブレンドした材料それぞれを、適切なロータリープレス（例えば、ロータリー打錠機）で圧縮し、圧粉体（１０ｍｍ円筒状圧粉体）を形成した。
表６に、このプロセスで作られた各圧粉体のパーセンテージを示す。
６．５実施例５：フマル酸ジメチルを６５％ｗ／ｗ、９５％ｗ／ｗ、及び９９．５％ｗ／ｗ含有する組成物
以下の表７に記載されるとおりの量で、上記の実施例４に記載される方法に従って４種のＤＭＦ含有ブレンドを調製した。
６．６実施例６：患者の指導
例として、テクフィデラ（登録商標）のラベルの説明書は、以下のとおりにできるが、これに限定されない：
警告及び注意
進行性多巣性白質脳症
患者を監視し、ＰＭＬを示唆する最初の徴候または症候が出た時点でテクフィデラ（登録商標）を保留すること、及び適切な診断評価を行うこと。ＰＭＬに関連する典型的な症
候は多様であり、数日から数週間にわたって進行し、症状として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が挙げられる。障害の進行は、通常、数週間から数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招く。
患者のカウンセリング情報
進行性多巣性白質脳症
テクフィデラ（登録商標）を投与された患者で進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）が起こってきたことを、患者に通知すること。患者に、ＰＭＬを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること。患者に、ＰＭＬに関連する典型的な症候は多様であり、数日から数週間にわたって進行し、症状として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化があることを指導すること。患者に、障害の進行は、通常、数週間から数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導すること。
患者に、テクフィデラ（登録商標）の中止後約６ヶ月間は、ＰＭＬを示唆する新たな徴候及び症候がないか注視し続けるように指導すること［警告及び注意を参照］。
６．７実施例７：患者の指導−リンパ球減少症及びリンパ球数
例として、テクフィデラ（登録商標）のラベルの説明書は、以下のとおりにできるが、これに限定されない：
警告及び注意
リンパ球減少症
テクフィデラ（登録商標）を用いた治療を開始する前に、リンパ球数を含むＣＢＣが取得されなければならない。リンパ球数を含むＣＢＣは、６ヶ月治療後、その後６〜１２ヶ月ごとに、及び臨床上必要とされる場合にも取得されなければならない。リンパ球数が０．５×１０９／Ｌ未満の状態が６ヶ月超持続している患者では、テクフィデラ（登録商標）の中断を検討すること。テクフィデラ（登録商標）の中止後のリンパ球回復に遅れが生じる可能性を考慮して、リンパ球減少症が解消されるまでリンパ球数の追跡を検討すること。重篤な感染症の患者では、感染症（複数可）が解消されるまで、治療保留が検討されなければならない。テクフィデラ（登録商標）を再開するか否かの決定は、臨床状況に基づき個々に行われなければならない。
患者のカウンセリング情報
リンパ球数
患者に、テクフィデラ（登録商標）はリンパ球数を低下させる場合があることを通知すること。患者が治療を開始するまえに血液検査が行われなければならない。血液検査は、６ヶ月治療後、その後６〜１２ヶ月ごとに、及び臨床上必要とされる場合にも推奨される。
６．８実施例８：遅延放出フマル酸ジメチルで治療されたＭＳ患者のリンパ球絶対数特性の特性決定：患者の管理に関する考察
遅延放出フマル酸ジメチル（ＤＭＦ；胃耐性ＤＭＦとしても、テクフィデラ（登録商標）としても知られる）は、第ＩＩｂ相試験、第ＩＩＩ相ＤＥＦＩＮＥ及びＣＯＮＦＩＲＭ試験、ならびにＥＮＤＯＲＳＥ拡大試験を含む臨床試験において、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）で、臨床上及び神経放射線学的測定量に確固たる効力をならびに許容される安全性特性を実証した。１−６
臨床試験では、ＤＭＦは、紅潮及び胃腸管イベント、ならびに白血球（ＷＢＣ）及びリンパ球絶対数（ＡＬＣ）の低下と関連した。７
ＡＬＣ特性は、この試験のＤＭＦ治療を受けたＭＳ患者で特性決定された。重篤な長期リンパ球減少症を発症する危険性がより高い患者が同定された。この試験は、リンパ球減少症の有無に関わらず、患者におけるＤＭＦ効力も評価した。
目的
分析の目的は、ＡＬＣ特性を決定することにより、及び臨床試験（第ＩＩｂ相、ＤＥＦＩＮＥ、ＣＯＮＦＩＲＭ、及びＥＮＤＯＲＳＥ）に登録された患者でリンパ球減少症の有無に関わらず効力を検査することにより、ＤＭＦ（テクフィデラ（登録商標）として）治療を受けたＭＳ患者の管理に関する実用的な考察を提供することであった。
方法
試験設計
第ＩＩｂ相試験、ＤＥＦＩＮＥ、及びＣＯＮＦＩＲＭは、ＲＲＭＳの単剤療法としてのＤＭＦについて、複数の施設で行われる、無作為化、二重盲検、偽薬対照、並行群間臨床試験であった。
第ＩＩｂ相試験は、期間が１２ヶ月であり、６ヶ月の偽薬対照パート（パート１）及び６ヶ月の無対照安全性拡大パート（パート２）が含まれていた。パート１の間、患者は、ＤＭＦ１２０ｍｇを１日１回（ＱＤ）、１２０ｍｇを１日３回（ＴＩＤ）、２４０ｍｇをＴＩＤ、または偽薬に無作為同数抽出された。
ＤＥＦＩＮＥ及びＣＯＮＦＩＲＭは、期間が２年間であった。患者は、ＤＭＦ２４０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）、２４０ｍｇをＴＩＤ、または一致する偽薬に無作為同数抽出された。
ＣＯＮＦＩＲＭには、参照比較部として酢酸グラチラマー（ＧＡ）も含まれた。
ＥＮＤＯＲＳＥは、ＤＥＦＩＮＥ／ＣＯＮＦＩＲＭを拡大した、複数の施設で行われる、並行群間、用量盲検試験であり、最長８年追加の追跡調査を伴う。
親試験で最長２年間ＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤまたはＴＩＤで投与された患者は、ＥＮＤＯＲＳＥでも同じＤＭＦ投薬量のままであった。
親試験で偽薬（ＤＥＦＩＮＥ及びＣＯＮＦＩＲＭ）またはＧＡ（ＣＯＮＦＩＲＭ）を投与された患者は、ＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤまたはＴＩＤに無作為同数抽出された。
重要な組み入れ及び排除基準
第ＩＩｂ相試験、ＤＥＦＩＮＥ、及びＣＯＮＦＩＲＭに関して重要な組み入れ及び排除基準を表８にまとめる。
血液学検査
第ＩＩｂ相試験では、血液を４週間ごとに収集した。
ＤＥＦＩＮＥ及びＣＯＮＦＩＲＭでは、血液を、最初の３ヶ月間は４週間ごとに、その後１２週間ごとに、及び試験離脱後または試験完了後続けて拡大試験に参加しない場合１ヶ月以内に、収集した。
ＥＮＤＯＲＳＥでは、血液を、ベースラインで、及びその後１２週間ごとに収集した。
血液学検査は、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、ＷＢＣ数（区別を含む）、血小板数を含んだ。
ＡＬＣは、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ；表９）により等級付けした。９
統計分析
対象が代替ＭＳ治療に切り替えた後のＤＥＦＩＮＥ及びＣＯＮＦＩＲＭのデータは、除外した。
第ＩＩｂ相試験の６ヶ月無対照安全性拡大のデータは算入した。
データカットオフ日付を使用した。
結果
患者
安全性集団は、２５１３人のＭＳ患者で構成され、そのうち、１１３６人は、ＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤで治療され、１２４９人は、ＤＭＦ２４０ｍｇをＴＩＤで治療され、１２８人は、それより少ない用量のＤＭＦで治療された（表１０）。試験治療の平均（ＳＤ）時間は、３．１（２．２）年になった（表１０）。
合計で２４７０人の患者が、何かしらのベースライン後ＡＬＣを有した。
ＤＭＦ治療継続中の経時的平均ＷＢＣ及びＡＬＣ
平均ベースラインＡＬＣは、ＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤ、ＤＭＦ２４０ｍｇをＴＩＤ、またはそれより少ない用量のＤＭＦで治療した群にまたがって同様であった（図１）。
平均ＡＬＣは、治療の最初の１年間に約３０％低下し、その後プラトーになったが、観察期間全体を通じて、正常下限（ＬＬＮ；９１０／ｍｍ３）を上回っていた（図１）。
ＣＴＣグレード０〜４のリンパ球減少症の発生率
患者の大部分について、ＡＬＣは、全ての時点で、正常限界内にあった（ＣＴＣグレード０）。
ベースライン後最悪のＣＴＣグレード０、１、２、及び３または４の発生率を、表１１に示す。
ＡＬＣ特性
ＡＬＣは、最初の６ヶ月間、患者の８４％でＬＬＮ以上のままであり、最初の１年間では患者の７６％でＬＬＮ以上のままであった；これらの患者のうち、それぞれ０．１％及び０％が、いずれかの時点で６ヶ月以上続く５００／ｍｍ３未満のＡＬＣになった（表１２）。
６ヶ月以上治療された患者（Ｎ＝２，０９９）のうち、２．２％（ｎ＝４７）で、６ヶ月以上続く５００／ｍｍ３未満のＡＬＣが出て、ＡＬＣは、概して、治療継続中５００／ｍｍ３未満のままであった。
５００／ｍｍ３未満のＡＬＣが６ヶ月以上続く患者での平均ＡＬＣ変化の時間経過
５００／ｍｍ３未満のＡＬＣが６ヶ月以上続く患者のサブグループの平均ＡＬＣは、５００／ｍｍ３未満のＡＬＣが６ヶ月以上続いてはいない患者のサブグループの平均数と比較して、より速い低下を示した（図２）。
ＤＭＦ治療中止後のＡＬＣの回復
５００細胞／μＬ未満のＡＬＣが少なくとも６ヶ月続く患者４７人中、９人の患者で試験を中止または終了させた。患者９人のうち、８人で、彼らの最終投薬の少なくとも１ヶ
月後にＡＬＣを測定した。患者９人全員が、彼らの最終ＤＭＦ投薬後、ＡＬＣの上昇を示した（図３）。残りの３８人の患者は、この分析の時点で治療を継続していた；しかしながら、ＥＮＤＯＲＳＥのプロトコルの補正が６ヶ月後に発効されて、ＡＬＣが６ヶ月より長く５００／ｍｍ３未満であるならば試験治療を一時保留しなければならないことが規定された。投薬は保留されるものの、患者は、ＡＬＣがＬＬＮ以上になるまで、または最後の投薬から２４週間（いずれか短い方の期間）、４週間ごとに経過観察されることになる。ＡＬＣが最後の投薬から２４週間、５００／ｍｍ３未満のままであった場合、試験治療は、永久に中止しなければならない。
リンパ球減少症（＜ＬＬＮ）の患者対リンパ球減少症ではない患者での効力
ＤＭＦ２４０ｍｇをＢＩＤ対偽薬で治療された患者の２年間での年換算再発率（ＡＲＲ）の低下は、ＤＥＦＩＮＥ及びＣＯＮＦＩＲＭにおいて、リンパ球減少症の患者（少なくとも１つのＡＬＣがＬＬＮ未満）対リンパ球減少症ではない患者（全てのＡＬＣがＬＬＮ超）で有意差がなかった（図４Ａ〜図４Ｂ）。ＤＥＦＩＮＥでは（図４Ａ）、ＤＭＦ対偽薬について調整されたＡＲＲの率比（９５％ＣＩ）は、治療関連リンパ球減少症のある患者及びない患者で、それぞれ、０．４２４（０．２９４、０．６１１）及び０．５０９（０．３８１、０．６８１）であった。ＣＯＮＦＩＲＭでは（図４Ｂ）、ＤＭＦ対偽薬について調整されたＡＲＲの率比（９５％ＣＩ）は、治療関連リンパ球減少症のある患者及びない患者で、それぞれ、０．５２５（０．３６５、０．７５６）及び０．５９９（０．４２９、０．８３５）であった。
ＥＤＳＳスコア、年齢、地域、及び試験組み入れ前の１年間の再発数を含むベースライン特性は、リンパ球減少症のある患者及びない患者の偽薬群及びＤＭＦ群にまたがって同様であった。
全般的な安全性
第ＩＩｂ相、ＤＥＦＩＮＥ、ＣＯＮＦＩＲＭ、及びＥＮＤＯＲＳＥ臨床試験のこの中間分析で同定されたとおり、ＤＭＦ治療を受けた患者のリンパ球減少症は、日和見感染を含む感染または重篤な感染の全体的な危険性上昇と関連しなかった（表１３）。この中間分析についてのデータカットオフに続いて、ＤＭＦ２４０ｍｇをＴＩＤで用いて治療された患者でのＰＭＬの症例が、重篤な、長期リンパ球減少症という設定（３．５年の期間で約０．５×１０９／Ｌ未満）で報告された。
結論
ＡＬＣ特性は、十分に特性決定がなされて、経時的に安定である。平均ＡＬＣは、ＤＭＦ治療を受けた患者で、治療の最初の１年の間に約３０％低下し、その後プラトーになったが、観察期間全体を通じてＬＬＮ超のままであった。
ＡＬＣは、最初の６ヶ月間では患者の８４％でＬＬＮ以上のままであり、最初の１年間では患者の７６％でＬＬＮ以上のままであった；これらの患者のうち、それぞれ０．１％及び０％が、いずれかの時点で６ヶ月以上続く５００／ｍｍ３未満のＡＬＣになった。
少なくとも６ヶ月治療された患者のうち、わずかな割合（２．２％）で、６ヶ月以上続く５００／ｍｍ３未満のＡＬＣが出て、この知見は、これらの患者が、その後重篤な長期リンパ球減少症を発症する危険性がより高いことの早期予測因子となった。
重篤な長期リンパ球減少症という設定でＰＭＬの症例が１例あったこと以外は、他の日和見感染を含む感染または重篤な感染の全体的な危険性上昇はなかった。
ＤＭＦを用いた治療を開始する前に、リンパ球を含む最近のＣＢＣ（すなわち、６ヶ月以内）が入手可能でなければならない。リンパ球を含むＣＢＣは、６ヶ月治療後、その後６〜１２ヶ月ごと、及び臨床上必要とされる場合にも推奨される。７製品のラベルに示されるとおり、０．５×１０９／Ｌ未満のＡＬＣが６ヶ月超持続している患者では、ＤＭＦの中断を検討すること。ＤＭＦ中断後、リンパ球減少症が解消されるまで、ＡＬＣを経過観察しなければならない７。
データは限られているものの、ＤＭＦ治療の中止後のＡＬＣ改善を示すエビデンスは存在する。
リンパ球減少症の患者及びリンパ球減少症ではない患者両方でのＤＭＦの治療有効性は、リンパ球減少症が、ＤＭＦの一次作用機序ではないことを示唆する。リンパ球減少症の患者及びリンパ球減少症ではない患者での効力は、リンパ球減少症が、ＤＭＦの一次作用機序ではないことを示唆する。
ＤＭＦの総合的な損益比は、依然として望ましい。臨床的有効性及び神経放射学的有効性をまとめると、これらのデータは、ＤＭＦが、ＲＲＭＳの患者にとって価値ある長期治療オプションであることを支持し続ける。
実施例８に関する参照
１．Ｋａｐｐｏｓ Ｌ， Ｇｏｌｄ Ｒ， Ｍｉｌｌｅｒ ＤＨ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ ２００８；３７２：１４６３−１４７２．
２．Ｇｏｌｄ Ｒ， Ｋａｐｐｏｓ Ｌ， Ａｒｎｏｌｄ ＤＬ， ｅｔ ａｌ． Ｎ
Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２；３６７：１０９８−１１０７．
３．Ｆｏｘ ＲＪ， Ｍｉｌｌｅｒ ＤＨ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＪＴ， ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２；３６７：１０８７−１０９７．
４．Ｇｏｌｄ Ｒ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＪＴ， Ｂａｒ−Ｏｒ Ａ， ｅｔ ａｌ．
Ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ ｉｎ ＲＲＭＳ： ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＤＥＦＩＮＥ， ＣＯＮＦＩＲＭ， ａｎｄ ＥＮＤＯＲＳＥ ｓｔｕｄｉｅｓ． Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ： Ｊｏｉｎｔ ＥＣＴＲＩＭＳ−ＡＣＴＲＩＭＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ； Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １０−１３， ２０１４； Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ． Ｐ１１０．
５．Ａｒｎｏｌｄ ＤＬ， Ｆｏｘ ＲＪ， Ｈａｖｒｄｏｖａ Ｅ， ｅｔ ａｌ．
Ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ
ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ
ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ： ＭＲＩ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｒｏｍ ＤＥＦＩＮＥ， ＣＯＮＦＩＲＭ， ａｎｄ ＥＮＤＯＲＳＥ． Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ： Ｊｏｉｎｔ ＥＣＴＲＩＭＳ−ＡＣＴＲＩＭＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ；
Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １０−１３， ２０１４； Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ．Ｐ０５９．
６．Ｐｏｚｚｉｌｌｉ Ｃ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＪＴ， Ｆｏｘ ＲＪ， ｅｔ ａｌ． Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ ｉｎ ＲＲＭＳ： ｉｎｔｅｒｉｍ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＥＮＤＯＲＳＥ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｓｔｕｄｙ． Ｐｏｓｔｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ： Ｊｏｉｎｔ ＥＣＴＲＩＭＳ−ＡＣＴＲＩＭＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ； Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １０−１３， ２０１４； Ｂｏｓｔｏｎ ＭＡ．Ｐ０６６．
７．ＴＥＣＦＩＤＥＲＡＴＭ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）［ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ］． Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ． Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ． Ｒｅｖ １２／２０１４．
８．Ｐｏｌｍａｎ ＣＨ， Ｒｅｉｎｇｏｌｄ ＳＣ， Ｅｄａｎ Ｇ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００５；５８：８４０−８４６．
９．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ． Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ４．０， ＮＣＩ， ＮＩＨ， ＤＨＨＳ． Ｍａｙ ２９， ２００９． ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＃０９−７４７３．
６．９実施例９：患者の指導−製品特性の要約
例として、製品特性の要約におけるテクフィデラ（登録商標）使用の説明書は、以下のとおりにできるが、これに限定されない：
使用上の特別警告及び注意
血液／臨床検査
腎臓及び肝臓の臨床検査での変化が、臨床試験において、テクフィデラ（登録商標）で治療された対象で見られている。これらの変化の臨床上の意義は不明である。腎臓機能（例えばクレアチニン、血中尿素窒素、及び尿検査）及び肝機能（例えばＡＬＴ及びＡＳＴ）の評価が、治療開始前、治療３ヶ月及び６ヶ月後、その後６〜１２ヶ月ごと、及び臨床上必要とされる場合に、推奨される。
テクフィデラ（登録商標）は、リンパ球数を低下させる場合がある。テクフィデラ（登録商標）は、使用前からリンパ球数が低い患者で研究されてきておらず、こうした患者を治療する場合には、注意を払わなければならない。テクフィデラ（登録商標）を用いた治療を開始する前に、リンパ球を含む現在の全血球計算を行わなければならない。リンパ球数が、正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討しなければならず、適切なように補正対策をとらなければならない。治療開始後は、リンパ球を含む全血球計算を、３ヶ月ごとに行わなければならない。繰り返し検査で（３ヶ月で）リンパ球数が＜０．７×１０９／Ｌであることが確認された場合は、治療を中止しなければならない。リンパ球数は、回復するまで経過観察されなければならない。
進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）
ＰＭＬ症例は、重篤かつ長期のリンパ球減少症という背景で、テクフィデラ（登録商標）の使用で発生した。ＰＭＬは、Ｊｏｈｎ−Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍウイルス（ＪＣＶ）により引き起こされる日和見感染症であり、この感染症は、致死性または重篤な身体障害をもたらす場合がある。ＰＭＬは、複数の要因の組み合わせにより引き起こされるようである。危険因子として、免疫系の変化または弱体化、及びさらに遺伝的または環境的危険因
子の可能性が挙げられる。
リンパ球数が＜０．５×１０９／Ｌの患者は、偽薬で治療された患者の＜１％及びテクフィデラ（登録商標）で治療された患者の６％で観察された。臨床試験では（対照臨床試験及び無対照臨床試験の両方で）、患者の２％で、少なくとも６ヶ月間リンパ球数が＜０．５×１０９／Ｌとなった。これらの患者では、リンパ球数の大部分が、治療継続で＜０．５×１０９／Ｌのままであった。
重篤な長期リンパ球減少症の存在下で治療を継続する場合、ＰＭＬを含む日和見感染症の危険性を除外することはできない。したがって、リンパ球減少症が出た患者は、新たな神経性機能障害（例えば運動機能障害、認知または精神症候）の出現の徴候または症候について入念に監視しなければならない。ＰＭＬが疑われる場合、テクフィデラ（登録商標）を用いた治療を直ちに保留して、さらなる評価を行うべきである。
免疫抑制療法または免疫調節療法を用いた以前の治療
患者が、他の疾患修飾治療からテクフィデラ（登録商標）へと切り替えた場合のテクフィデラ（登録商標）の効力及び安全性を評価する対照臨床試験は、行われたことがない。テクフィデラ（登録商標）治療を受けた患者でのＰＭＬ発症に対する以前の免疫抑制療法の寄与は不明である。患者が別の疾患修飾治療からテクフィデラ（登録商標）へと切り替える場合、さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、その別の治療の半減期及び作用様式を検討しなければならない。テクフィデラ（登録商標）を開始する前及び治療中定期的に、リンパ球を含む全血球計算を行わなければならない（上記の血液／臨床検査を参照）。
テクフィデラ（登録商標）は、一般に、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーの中止後直ちに開始することができる。
良好な診療に従って、疾患修飾治療間の切り替え時には、ＭＲＩを検討すべきである。
重篤な腎障害及び肝障害
テクフィデラ（登録商標）は、重篤な腎障害または重篤な肝障害の患者で調査されてきておらず、したがって、そうした患者では注意しなければならない。
重篤な活動性胃腸管疾患
テクフィデラ（登録商標）は、重篤な活動性胃腸管疾患の患者で調査されてきておらず、したがって、そうした患者では注意しなければならない。
紅潮
臨床試験では、テクフィデラ（登録商標）治療を受けた患者の３４％で、紅潮が出た。紅潮が出た患者の大部分で、紅潮は重篤度が中度または軽度であった。
臨床試験では、テクフィデラ（登録商標）治療を受けた患者の合計２，５６０人のうち３人の患者で、深刻な紅潮症候がでたが、これはおそらく過敏症またはアナフィラキシー様反応であった。これらのイベントは、生命を危うくするものではなかったが、入院することになった。調剤者及び患者には、重篤な紅潮反応のイベントにおけるこの可能性について警告しなければならない。
感染症
第ＩＩＩ相偽薬対照試験では、テクフィデラ（登録商標）または偽薬で治療を受けた患者のそれぞれで、感染症（６０％対５８％）及び深刻な感染症（２％対２％）の発生率は
同様であった。リンパ球数が＜０．８×１０９／Ｌまたは＜０．５×１０９／Ｌの患者で、深刻な感染症の発生率増加は観察されなかった。ＭＳ偽薬対照試験でのテクフィデラ（登録商標）を用いた治療中、平均リンパ球数は、１年でベースラインから約３０％低下し、その後プラトーになった。平均リンパ球数は、正常限度内のままであった。リンパ球数が＜０．５×１０９／Ｌの患者は、偽薬で治療を受けた患者の＜１％及びテクフィデラ（登録商標）で治療を受けた患者の６％で観察された。臨床試験では（対照試験及び無対照試験の両方で）、患者の２％で、少なくとも６ヶ月間リンパ球数が＜０．５×１０９／Ｌとなった。これらの患者では、リンパ球数の大部分が、治療継続で＜０．５×１０９／Ｌのままであった。
重篤な長期リンパ球減少症の存在下で治療を継続する場合、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を含む日和見感染症の危険性を除外することはできない（さらなる詳細については、上記のＰＭＬのサブセクションを参照のこと）。
患者が深刻な感染症を発症した場合、テクフィデラ（登録商標）を用いた治療の中止を検討すべきであり、治療を再開する前に利益と危険性を再評価すべきである。テクフィデラ（登録商標）を投与される患者には、担当医に、感染症の症候を報告するよう指導すべきである。深刻な感染症の患者は、感染症（複数可）が解消されるまで、テクフィデラ（登録商標）を用いた治療を開始すべきではない。
６．１０実施例１０：患者の指導−添付文書
例として、添付文書のテクフィデラ（登録商標）使用の指導は、以下のとおりにできるが、これに限定されない：
警告及び注意
テクフィデラ（登録商標）は、あなたの白血球数、腎臓、及び肝臓に影響を及ぼす場合があります。あなたがテクフィデラ（登録商標）を開始する前に、担当医が、あなたの白血球数を計数するための血液検査を行い、またあなたの腎臓及び肝臓が適切に機能していることを確認することになります。治療中は、担当医により、これらが定期的に検査されることになります。治療中にあなたの白血球数が減少した場合は、担当医はあなたの治療の停止を検討する場合があります。
７．参照としての援用
特許、特許出願、及び公報などの様々な参照が本明細書中引用され、それらの開示は、そのまま全体が、本明細書中参照として、本明細書により援用される。

Claims (22)

  1. 多発性硬化症の患者の治療方法において使用するための、フマル酸化合物を含む医薬組成物であって、該患者のリンパ球数は０．５×１０ ９ ／Ｌ未満であり、該方法は、
    （ａ）該患者に該医薬組成物を投与することであって、該フマル酸化合物が、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、あるいは、フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチルの組み合わせであり、ただし（ｉ）フマル酸塩は、該医薬組成物中に存在せず、かつ、（ｉｉ）フマル酸ジメチルまたはフマル酸モノメチル以外の追加のフマル酸化合物が該医薬組成物中に存在しない、ことと；
    （ｂ）該患者に該医薬組成物を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることと；
    （ｃ）該患者が０．５×１０９／Ｌ未満のリンパ球数を有する状態が６ヶ月超続いた場合に、該患者に該医薬組成物を投与することを中断することと；および
    （ｄ）該患者における進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を示唆する徴候または症候について該患者を監視することと
    を含む、医薬組成物。
  2. 前記フマル酸化合物が、フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチルの組み合わせである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
  3. 前記フマル酸化合物がフマル酸ジメチルである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
  4. 前記投与が経口的に行われる、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
  5. 前記投与が、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回、経口的になされる、請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
  6. 前記投与が、フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、経口的に７日間、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回、経口的になされる、請求項３に記載の使用のための医薬組成物。
  7. 前記投与が、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇ以下でなされる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
  8. 前記投与が、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇ以下でなされる、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
  9. 前記ＰＭＬを示唆する徴候または症候が、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに、錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
  10. 前記患者がＰＭＬを示唆する徴候または症候を示し、前記方法がさらに、前記医薬組成物を保留し、ＰＭＬについての適切な診断評価を行うことを含む、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
  11. 前記方法がさらに、前記患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
  12. 多発性硬化症の患者を治療するための医薬の製造のための、フマル酸化合物を含む医薬組成物の使用であって、
    該フマル酸化合物が、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、あるいは、フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチルの組み合わせであり、ただし（ｉ）フマル酸塩は、該医薬組成物中に存在せず、かつ、（ｉｉ）フマル酸ジメチルまたはフマル酸モノメチル以外の追加のフマル酸化合物が該医薬組成物中に存在せず、
    該患者のリンパ球数は０．５×１０ ９ ／Ｌ未満であり、
    該治療は、
    （ａ）該患者に該医薬を投与することと；
    （ｂ）該患者に該医薬を６ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後６ヶ月〜１２ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ることと；
    （ｃ）該患者が０．５×１０９／Ｌ未満のリンパ球数を有する状態が６ヶ月超続いた場合に、該患者に該医薬を投与することを中断することと；および
    （ｄ）該患者における進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を示唆する徴候または症候について該患者を監視することと
    を含む、使用。
  13. 前記フマル酸化合物が、フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチルの組み合わせである、請求項１２に記載の使用。
  14. 前記フマル酸化合物がフマル酸ジメチルである、請求項１２に記載の使用。
  15. 前記投与が経口的に行われる、請求項１２に記載の使用。
  16. 前記ＰＭＬを示唆する徴候または症候が、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに、錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、請求項１２に記載の使用。
  17. 前記患者がＰＭＬを示唆する徴候または症候を示し、前記治療がさらに、前記医薬を保留し、ＰＭＬについての適切な診断評価を行うことを含む、請求項１６に記載の使用。
  18. 前記治療がさらに、前記患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でＰＭＬが起こってきたことを通知することを含む、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記投与が、フマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回、経口的になされる、請求項１４に記載の使用。
  20. 前記投与が、フマル酸ジメチル１２０ｍｇを１日２回、経口的に７日間、続いて維持量としてフマル酸ジメチル２４０ｍｇを１日２回、経口的になされる、請求項１４に記載の使用。
  21. 前記投与が、１日のフマル酸化合物合計が７２０ｍｇ以下でなされる、請求項１５に記載の使用。
  22. 前記投与が、１日のフマル酸化合物合計が４８０ｍｇ以下でなされる、請求項１５に記載の使用。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA51730A (fr) 2014-03-14 2020-12-16 Biogen Ma Inc Fumarate de diméthyle et régimes de vaccination
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
SG10201907289VA (en) 2015-02-08 2019-09-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Monomethylfumarate prodrug compositions
EP3786171A1 (en) 2016-04-01 2021-03-03 Nohms Technologies, Inc. Modified ionic liquids containing phosphorus
KR102638417B1 (ko) 2017-07-17 2024-02-19 놈스 테크놀로지스, 인크. 인 함유 전해질
WO2020214693A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Ixchel Pharma, Llc Prodrugs of monomethyl fumarate
BR112021018452B1 (pt) * 2019-05-31 2022-10-04 Curacle Co., Ltd Comprimido de revestimento entérico e seu método de preparação
CN111440771A (zh) * 2020-03-17 2020-07-24 中山大学附属第三医院 一种含有clcn2纯合突变的白质脑病患者特异诱导多能干细胞系
WO2021144478A2 (en) 2020-05-06 2021-07-22 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
KR20220075119A (ko) * 2020-11-27 2022-06-07 주식회사 뷰노 의료 영상 기반의 뇌백질 병변 탐지 방법
KR102566549B1 (ko) * 2021-06-08 2023-08-14 제이투에이치바이오텍 (주) 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
EP2801354B1 (en) 2004-10-08 2017-02-08 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EP3620469A1 (en) 2006-02-28 2020-03-11 Biogen MA Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
ES2599227T3 (es) * 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
ES2477884T3 (es) 2008-08-19 2014-07-18 Xenoport, Inc. Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso
HRP20221390T1 (hr) 2010-01-11 2023-01-06 Biogen Ma Inc. Analiza za antitijela jc virusa
EP2713724A4 (en) 2011-05-26 2015-03-11 Biogen Idec Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AND PRESERVING AND / OR INCREASING MYELINE CONTENT
RS58967B1 (sr) 2011-05-31 2019-08-30 Biogen Ma Inc Metod evaluacije rizika za pml
CN114146080A (zh) 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
WO2014031901A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof
WO2014071371A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Xenoport, Inc. Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate
EP2934507B1 (en) 2012-12-21 2017-05-31 ratiopharm GmbH Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)
TW201436790A (zh) 2012-12-21 2014-10-01 Biogen Idec Inc 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US20140322252A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Michael Ruff Peptides for Treating Alzheimers's Disease and Related Conditions
WO2015017762A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
EP3766487A1 (en) 2014-02-28 2021-01-20 Banner Life Sciences LLC Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
MA51730A (fr) 2014-03-14 2020-12-16 Biogen Ma Inc Fumarate de diméthyle et régimes de vaccination
CA2962916C (en) 2014-10-08 2021-06-15 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
WO2017040272A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
WO2017151184A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US10523918B2 (en) 2017-03-24 2019-12-31 Samsung Electronics Co., Ltd. System and method for depth map

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Publication number Publication date
CN113368091A (zh) 2021-09-10
US11129806B2 (en) 2021-09-28
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CN113368093A (zh) 2021-09-10
US20170368013A1 (en) 2017-12-28
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US20180000770A1 (en) 2018-01-04
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