JP2022168243A - 多発性硬化症の治療方法 - Google Patents
多発性硬化症の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022168243A JP2022168243A JP2022145173A JP2022145173A JP2022168243A JP 2022168243 A JP2022168243 A JP 2022168243A JP 2022145173 A JP2022145173 A JP 2022145173A JP 2022145173 A JP2022145173 A JP 2022145173A JP 2022168243 A JP2022168243 A JP 2022168243A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fumarate
- patient
- pharmaceutical composition
- item
- fumarates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 694
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title abstract description 313
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 584
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 abstract description 497
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 341
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 199
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 180
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 180
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 159
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 abstract description 152
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 113
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 534
- -1 dialkyl fumarates Chemical class 0.000 description 406
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 370
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 226
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 217
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 202
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 160
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 144
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 129
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 129
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 92
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 72
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 67
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 64
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 64
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 53
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 48
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 45
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 44
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 36
- HUXKOTSMLONKSH-BJILWQEISA-N copper (E)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound [Cu].CCOC(=O)\C=C\C(O)=O HUXKOTSMLONKSH-BJILWQEISA-N 0.000 description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 35
- 238000011979 disease modifying therapy Methods 0.000 description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 34
- SJXIAQOYWJYMTN-BJILWQEISA-N calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound [Ca].CCOC(=O)\C=C\C(O)=O SJXIAQOYWJYMTN-BJILWQEISA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 32
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 29
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 29
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 29
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 29
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 28
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 28
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 28
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 26
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 25
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 23
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 23
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 22
- MSROJJRDHUUOCL-BJILWQEISA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCOC(=O)\C=C\C(O)=O MSROJJRDHUUOCL-BJILWQEISA-N 0.000 description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- OTHKDRPGRYGHGX-BJILWQEISA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid;magnesium Chemical compound [Mg].CCOC(=O)\C=C\C(O)=O OTHKDRPGRYGHGX-BJILWQEISA-N 0.000 description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 14
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000026526 progressive weakness Diseases 0.000 description 14
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 13
- MXFOQZLUCVHVRD-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyloxyethyl-[2,3,4,5-tetrahydroxy-6-(2-methylsulfonyloxyethylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CS(=O)(=O)OCCNCC(O)C(O)C(O)C(O)C[NH2+]CCOS(C)(=O)=O MXFOQZLUCVHVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JQOATXDBTYKMEX-UHFFFAOYSA-N CC[Zn] Chemical class CC[Zn] JQOATXDBTYKMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 11
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 11
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940121136 tecfidera Drugs 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 9
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 8
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-FBBQFRKLSA-N (e)-2,3-dideuteriobut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(/[2H])=C(\[2H])C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-FBBQFRKLSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 5
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical group O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIPVOAQWMUIOGV-AATRIKPKSA-N 1-o-methyl 4-o-[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl] (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)NCC(=O)OC(C)(C)C PIPVOAQWMUIOGV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010067063 Progressive relapsing multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[2-[[(1s)-1,2-dicarboxyethyl]amino]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NCCN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VKZRWSNIWNFCIQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001831 (C6-C10) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NSRLTJHRYUWZCP-NSCUHMNNSA-N 1-O-methyl 4-O-[2-oxo-2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylamino)ethyl] (E)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)NC1=NN=CS1 NSRLTJHRYUWZCP-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URJPHBCJYCQTKQ-NSCUHMNNSA-N 1-o-methyl 4-o-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)N1CCOCC1 URJPHBCJYCQTKQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- YNDLGWWCCXRXQP-NSCUHMNNSA-N 1-o-methyl 4-o-(2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl) (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)N1CCNCC1 YNDLGWWCCXRXQP-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- NUMOPPOEPGJACY-SNAWJCMRSA-N 1-o-methyl 4-o-(2-propan-2-yloxycarbonyloxyethyl) (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCCOC(=O)OC(C)C NUMOPPOEPGJACY-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- HXPUJILWUFUJFD-SNAWJCMRSA-N 1-o-methyl 4-o-[2-(2-methylpropanoyloxy)ethyl] (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCCOC(=O)C(C)C HXPUJILWUFUJFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWYJAVLQLQZVRF-NSCUHMNNSA-N 2-[[2-[(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl]oxyacetyl]amino]acetic acid Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)NCC(O)=O DWYJAVLQLQZVRF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- ZHQVNRMCKLTSLS-SNAWJCMRSA-N 4-[[2-[(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl]oxyacetyl]amino]butanoic acid Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)NCCCC(O)=O ZHQVNRMCKLTSLS-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJLQYHKDKHWOG-BQYQJAHWSA-N 4-o-(2-benzoyloxyethyl) 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 QIJLQYHKDKHWOG-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- ORFHNYKYSVEILP-SNAWJCMRSA-N 4-o-(2-ethoxycarbonyloxyethyl) 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)OCCOC(=O)\C=C\C(=O)OC ORFHNYKYSVEILP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- DBALCVVDGWTCCO-ONEGZZNKSA-N 4-o-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COCCNC(=O)COC(=O)\C=C\C(=O)OC DBALCVVDGWTCCO-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- TUXXHBPAFNROPA-BQYQJAHWSA-N 4-o-[2-(benzylamino)-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUXXHBPAFNROPA-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- OUPDOPULPSPHAA-AATRIKPKSA-N 4-o-[2-(butylamino)-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCCCNC(=O)COC(=O)\C=C\C(=O)OC OUPDOPULPSPHAA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- AKUGRXRLHCCENI-VOTSOKGWSA-N 4-o-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC(=O)\C=C\C(=O)OC AKUGRXRLHCCENI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- OPXOIGUGFSCRLJ-SNAWJCMRSA-N 4-o-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)N(C)C OPXOIGUGFSCRLJ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- PFTNVRFSXSJLDP-ONEGZZNKSA-N 4-o-[2-(methoxycarbonylamino)-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical class COC(=O)NC(=O)COC(=O)\C=C\C(=O)OC PFTNVRFSXSJLDP-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- GBMZNUIVBLRQFK-GGWOSOGESA-N 4-o-[2-[(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl]oxyethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCCOC(=O)\C=C\C(=O)OC GBMZNUIVBLRQFK-GGWOSOGESA-N 0.000 description 2
- DNFZKNPDVJWXPG-SNAWJCMRSA-N 4-o-[2-[methoxy(methyl)amino]-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CON(C)C(=O)COC(=O)\C=C\C(=O)OC DNFZKNPDVJWXPG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- FPIBPYOPUOALEG-MDZDMXLPSA-N 4-o-[4-(cyclohexanecarbonyloxy)butyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCCCCOC(=O)C1CCCCC1 FPIBPYOPUOALEG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-MICDWDOJSA-N deuterioethane Chemical compound [2H]CC OTMSDBZUPAUEDD-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-MICDWDOJSA-N deuteriomethane Chemical compound [2H]C VNWKTOKETHGBQD-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical group CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OTFJRICPAPXGPI-AIYRYJHASA-N (3s)-3-[(2-aminoacetyl)amino]-4-[[(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl]oxymethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCOC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN OTFJRICPAPXGPI-AIYRYJHASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006647 (C3-C15) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-XNHULNRKSA-N (E)-2,3-dideuterio-4-methoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/[2H])=C(\[2H])C(=O)OC NKHAVTQWNUWKEO-XNHULNRKSA-N 0.000 description 1
- ZCNFALMVTNBEAB-FNORWQNLSA-N (E)-4-[2-[(3-methoxy-3-oxopropyl)amino]-2-oxoethoxy]-3-methyl-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)CCNC(=O)COC(=O)C(\C)=C\C(O)=O ZCNFALMVTNBEAB-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- KKOWGDPEXLGPOS-GGWOSOGESA-N (E)-4-[[[(E)-3-carboxyprop-2-enoyl]oxymethyl-dimethylsilyl]methoxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C/C(=O)OC[Si](C)(C)COC(=O)\C=C\C(O)=O KKOWGDPEXLGPOS-GGWOSOGESA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- CWVSXMWNMSPUTR-PRMANMLGSA-N (Z)-2-[[(Z)-1-carboxy-3-methoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl]-[(Z)-1,4-dimethoxy-1,4-dioxobut-2-en-2-yl]-methylsilyl]but-2-enedioic acid Chemical compound COC(=O)/C=C(/C(=O)OC)\[Si](C)(/C(=C\C(=O)O)/C(=O)O)/C(=C\C(=O)O)/C(=O)OC CWVSXMWNMSPUTR-PRMANMLGSA-N 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-SWIHUIHJSA-N (e)-2,3-dideuterio-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/[2H])=C(\[2H])C(=O)OCC XLYMOEINVGRTEX-SWIHUIHJSA-N 0.000 description 1
- MYJBUOHPONMKER-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OCCN1CCOCC1 MYJBUOHPONMKER-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DWBWJJZCVCZNOG-NSCUHMNNSA-N (e)-4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OCCCN1CCOCC1 DWBWJJZCVCZNOG-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- ZQYMYEIONYYAEK-ONEGZZNKSA-N (e)-4-(4-morpholin-4-ylbutoxy)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OCCCCN1CCOCC1 ZQYMYEIONYYAEK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- FSXXMWYCYOFPRL-SNAWJCMRSA-N (e)-4-(5-morpholin-4-ylpentoxy)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OCCCCCN1CCOCC1 FSXXMWYCYOFPRL-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- IRZSTROOPZUEOU-AATRIKPKSA-N (e)-4-(6-morpholin-4-ylhexoxy)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OCCCCCCN1CCOCC1 IRZSTROOPZUEOU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- NKHAVTQWNUWKEO-SMQGVBCRSA-N (e)-4-oxo-4-(trideuteriomethoxy)but-2-enoic acid Chemical compound [2H]C([2H])([2H])OC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-SMQGVBCRSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- QZUPVNFKOJRJIV-ONEGZZNKSA-N 1-o-methyl 4-o-(1-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl) (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)C(=O)N1CCOCC1 QZUPVNFKOJRJIV-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- QZUPVNFKOJRJIV-NWALNABHSA-N 1-o-methyl 4-o-[(2s)-1-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)O[C@@H](C)C(=O)N1CCOCC1 QZUPVNFKOJRJIV-NWALNABHSA-N 0.000 description 1
- AHHOEQGJEPBTLF-ONEGZZNKSA-N 1-o-methyl 4-o-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl] (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)N1CCN(C)CC1 AHHOEQGJEPBTLF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PVNJKDKOJORVHB-AEZGRPFRSA-N 1-o-methyl 4-o-[2-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl] (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC(C)(C)C PVNJKDKOJORVHB-AEZGRPFRSA-N 0.000 description 1
- QKCORHLSOQEFKW-VOTSOKGWSA-N 1-o-methyl 4-o-[2-[methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl] (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)N(C)CC(=O)OC(C)(C)C QKCORHLSOQEFKW-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SVKBLTJIXVMRMH-ONEGZZNKSA-N 2-[2-[(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl]oxypropanoylamino]acetic acid Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)C(=O)NCC(O)=O SVKBLTJIXVMRMH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KGNTUCDKGGPQCA-SNAWJCMRSA-N 2-[[2-[(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl]oxyacetyl]amino]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NC(=O)COC(=O)\C=C\C(=O)OC KGNTUCDKGGPQCA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- PSKGKPIMBDEZHS-ONEGZZNKSA-N 2-[[2-[(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoyl]oxyacetyl]amino]propanoic acid Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)NC(C)C(O)=O PSKGKPIMBDEZHS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBBESQPSKFGKP-AATRIKPKSA-N 4-O-[3-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-methylamino]-3-oxopropyl] 1-O-methyl (E)-but-2-enedioate Chemical compound CCOC(=O)CN(C)C(=O)CCOC(=O)\C=C\C(=O)OC SZBBESQPSKFGKP-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- NVRTZTKFMJETFX-MDZDMXLPSA-N 4-o-(1-benzoyloxy-2-methylpropyl) 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC(C(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NVRTZTKFMJETFX-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- FVUMVJBPPDYXFV-BQYQJAHWSA-N 4-o-(2-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl) 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCCOC(=O)OC1CCCCC1 FVUMVJBPPDYXFV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- BSSVVSMEAYBMMA-FCZSHJHJSA-N 4-o-[(2r)-1-(diethylamino)-1-oxopropan-2-yl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCN(CC)C(=O)[C@@H](C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC BSSVVSMEAYBMMA-FCZSHJHJSA-N 0.000 description 1
- BSSVVSMEAYBMMA-FLOXNTQESA-N 4-o-[(2s)-1-(diethylamino)-1-oxopropan-2-yl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCN(CC)C(=O)[C@H](C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC BSSVVSMEAYBMMA-FLOXNTQESA-N 0.000 description 1
- PNTZKISLQKVSBW-QRGHLMKCSA-N 4-o-[(2s)-1-[bis(2-methoxyethyl)amino]-1-oxopropan-2-yl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COCCN(CCOC)C(=O)[C@H](C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC PNTZKISLQKVSBW-QRGHLMKCSA-N 0.000 description 1
- ACRPDRSGQDOEHR-ONEGZZNKSA-N 4-o-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)N1CCN(C(C)=O)CC1 ACRPDRSGQDOEHR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KZCQLFYHSPNDFM-BQYQJAHWSA-N 4-o-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound C1CN(C(=O)COC(=O)/C=C/C(=O)OC)CCN1CC1=CC=CC=C1 KZCQLFYHSPNDFM-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- FJTJBCYCIZWSDG-VOTSOKGWSA-N 4-o-[2-[bis(2-ethoxyethyl)amino]-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CCOCCN(CCOCC)C(=O)COC(=O)\C=C\C(=O)OC FJTJBCYCIZWSDG-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- QOFFXEWSAOWMCT-VOTSOKGWSA-N 4-o-[2-[bis(2-propan-2-yloxyethyl)amino]-2-oxoethyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCC(=O)N(CCOC(C)C)CCOC(C)C QOFFXEWSAOWMCT-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- OMPDHHSTHUPWLP-SNAWJCMRSA-N 4-o-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OCCC(=O)N(C)C OMPDHHSTHUPWLP-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- KDOXEUDXHVYSAE-MDZDMXLPSA-N 4-o-[3-[benzyl-(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-3-oxopropyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COC(=O)/C=C/C(=O)OCCC(=O)N(CC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 KDOXEUDXHVYSAE-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- KKTQYJIFKPFNOC-SNAWJCMRSA-N 4-o-[3-[bis(2-methoxyethyl)amino]-3-oxopropyl] 1-o-methyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound COCCN(CCOC)C(=O)CCOC(=O)\C=C\C(=O)OC KKTQYJIFKPFNOC-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- QQSDRXQAVLATFV-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(C=CC(=O)O)(=O)OC Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.C(C=CC(=O)O)(=O)OC QQSDRXQAVLATFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMMIAMTCHYMSY-SEPHDYHBSA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)O.C(C)[Cu+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)O.C(C)[Cu+] HSMMIAMTCHYMSY-SEPHDYHBSA-M 0.000 description 1
- OHVDJSGPPQBUHP-SEPHDYHBSA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)O.C(C)[Mg+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)O.C(C)[Mg+] OHVDJSGPPQBUHP-SEPHDYHBSA-M 0.000 description 1
- WTGPMOLHUUHONQ-CMDGGOBGSA-N CC(C)C(OC(/C=C/C(O)=O)=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CC(C)C(OC(/C=C/C(O)=O)=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O WTGPMOLHUUHONQ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010048659 Concomitant disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007563 acoustic spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005465 air elutriation analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-SWIHUIHJSA-N dimethyl (e)-2,3-dideuteriobut-2-enedioate Chemical compound COC(=O)C(/[2H])=C(\[2H])C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-SWIHUIHJSA-N 0.000 description 1
- 229940121164 dimethyl fumarate 240 mg Drugs 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVZVZUBVJBYPTK-UHFFFAOYSA-N dispiro[2.2.46.23]dodecane Chemical compound C1CC11CCC2(CCCC2)CC1 WVZVZUBVJBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 230000000329 lymphopenic effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007560 sedimentation technique Methods 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- IWDANOJGJIFBEL-UHFFFAOYSA-N spiro[3.4]octane Chemical compound C1CCC21CCCC2 IWDANOJGJIFBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007564 ultrasound attenuation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
- G01N33/49—Blood
- G01N33/492—Determining multiple analytes
-
- G—PHYSICS
- G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
- G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
- G09B19/00—Teaching not covered by other main groups of this subclass
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Pathology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Ecology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Entrepreneurship & Innovation (AREA)
- Educational Technology (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2014年11月17日出願の米国仮特許出願第62/080,783号、2015年3月30日出願の米国仮特許出願第62/140,255号、及び2015年9月25日出願の米国仮特許出願第62/232,963号の権利を主張し、これらの出願はそれぞれ、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される。
本明細書中提供されるのは、フマル酸化合物(fumarate)、例えば、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、及びこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせなどを用いた多発性硬化症の治療方法である。本明細書中提供される方法は、治療を受けている患者に、進行性多巣性白質脳症(PML)に関して通知して監視することにより、及び/またはリンパ球数を監視することにより、治療の安全性を改善する。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)抗原に対して自己免疫が活性化した自己免疫疾患である。この疾患は、CNSの斑状の炎症を特徴とし、炎症は、ニューロン軸索を取り囲む髄鞘の喪失(脱髄)、軸索喪失、ならびに最終的にはニューロン、オリゴデンドロサイト、及びグリア細胞の死滅を招く。MSの包括的総説及び現行の治療法については、例えば、McAlpine’s Multiple Sclerosis, by
Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006を参照。
367(12):1098-1107を参照。これらの知見は、第二の第三相臨床試験、CONFIRM(ClinicalTrials.gov識別番号NCT00451451)の結果により裏付けられたが、CONFIRMは、実薬参照治療として皮下投与酢酸グラチラマーを追加評価した(評価者盲検)。例えば、Fox et al., N.
Engl. J. Med., 2012, 367(12):1087-1097を参照。DMFは、DEFINE試験及びCONFIRM試験で、許容可能な安全特性を実証している。
Oosten et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1658-1659; Sweetser et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17):1659-1658; Emrich, Lisa, ‘‘Tecfidera and PML-What’s the story.’’ Multiplesclerosis.net, April 25, 2013;accessed November 10, 2014)。
PMLは、JCウイルス(JCV)と呼ばれるある種のポリオーマウイルスにより引き起こされる日和見ウイルス感染症であり、PMLは、典型的には免疫低下した患者でのみ起こり、通常、死亡または重篤な身体障害を招く。ウイルスは、一般大衆でよく見られるものであり、小児期に起こり、生涯続く。研究によれば、JCV血清有病率は約33~84%であることが示されている(WO2011/085369A1、WO2007/100770A2、及びWO2012/166971A2を参照)。PMLは、中枢神経系の重篤かつ急速進行性ウイルス疾患であり、この疾患は、神経細胞を保護するミエリン被覆を破壊する。PMLは、ほぼ例外なく、重度に免疫低下した患者で起こり、リンパ増殖性疾患及び他の慢性疾患、例えば、AIDS、ホジキン病、慢性リンパ性白血病、類肉腫症、結核、全身性紅斑性狼瘡、及び臓器移植などと関連することが多い。PMLの症例は、免疫抑制療法を受けている自己免疫障害の患者でも報告されている;その中に、リウマチ様関節炎の患者3人(Sponzilli et al., Neurology, 1975, 25(7):664-668; Rankin et al., J. Rheumatol., 1995, 22(4):777-779; Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536)がおり、そのうちの1人は、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニストで治療された(Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536)。PMLは、クローン病患者でも報告されたが、併用治療は明記されておらず(Garrels et al., Am. J. Neuroradiol., 1996, 17(3):597-600)、また多発性硬化症及びクローン病の治療に使用されるヒト化モノクローナル抗体であるナタリズマブで治療された患者でも報告された。2005年には、最初にナタリズマブを用い続いてエファリズマブ、リツキシマブ、及びアレムツズマブを含む他の作用剤と併用する生物学的免疫調節療法と関連したPMLの症例が初めて報告された(総説は以下:Major et al., Annu. Rev. Med., 2010, 61:35-47)。
PMLに罹患する可能性を考慮に入れた、フマル酸化合物を用いて患者を治療するより安全な方法が当該分野で必要とされている。
本明細書中提供されるのは、多発性硬化症の患者の治療方法であり、本方法は、(a)患者に、フマル酸化合物を投与すること、フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;及び(b)患者に進行性多巣性白質脳症(PML)を示唆する徴候または症候がないかどうか、患者を監視することを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に進行性多巣性白質脳症(以下「PML」)を示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視すること
を含む、前記方法。
(項目2)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目3)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目1または2に記載の方法。(項目4)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のPMLについて診断評価することを含む、項目1から3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
さらに、前記診断評価が、前記患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目3に記載の方法。
(項目7)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
(項目8)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
(項目9)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目12)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目13)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む、項目4に記載の方法。
(項目16)
PMLを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目1~6、8、10、12、及び15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記投与は経口で行われる、項目1、7~10、及びそれらのいずれか1項の従属項のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目1~17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目1~21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目17に記載の方法。(項目25)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目17に記載の方法。
(項目26)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目17に記載の方法。
(項目27)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目17に記載の方法。
(項目28)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目18及び23~27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目24~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目24~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目24~28のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目1~31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
(項目34)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目35)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目33または項目34に記載の方法。
(項目36)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のPMLについて診断評価することを含む、項目33~35のいずれか1項に記載の方法。(項目37)
さらに、前記診断評価が、前記患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目36に記載の方法。
(項目38)
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目35に記載の方法。
(項目39)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
(項目40)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
(項目41)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目44)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目45)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む、項目36に記載の方法。
(項目48)
PMLを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目33~38、40、42、44、及び47のいずれか1項に記載の方法。
(項目49)
前記投与は経口で行われる、項目33、39~42、及びそれらのいずれか1項の従属項のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目33~49のいずれか1項に記載の方法。
(項目51)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目50に記載の方法。
(項目54)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目33~53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目49に記載の方法。(項目57)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目49に記載の方法。
(項目58)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目49に記載の方法。
(項目59)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目49に記載の方法。
(項目60)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目50及び55~59のいずれか1項に記載の方法。
(項目61)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目56~60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目56~60のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目56~60のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目33~63のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
(項目66)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目67)
前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記フマル酸化合物を用いた治療を保留することを含む、項目65または項目66に記載の方法。(項目68)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のPMLについて診断評価することを含む、項目65~67のいずれか1項に記載の方法。(項目69)
さらに、前記診断評価が、前記患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目68に記載の方法。
(項目70)
さらに、前記患者に、前記フマル酸化合物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目67に記載の方法。
(項目71)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;
ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
(項目72)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
(項目73)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目72に記載の方法。
(項目74)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目73に記載の方法。
(項目75)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目76)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目77)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目76に記載の方法。
(項目78)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む、項目68に記載の方法。
(項目80)
PMLを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目65~70、72、74、76、及び79のいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
前記投与は経口で行われる、項目65、71~74、及びそれらのいずれか1項の従属項のいずれか1項に記載の方法。
(項目82)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目65~81のいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含羞するカプセル剤の形態である、項目82に記載の方法。
(項目86)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目65~85、のいずれか1項に記載の方法。
(項目87)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目81に記載の方法。(項目89)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目81に記載の方法。
(項目90)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目81に記載の方法。
(項目91)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目81に記載の方法。
(項目92)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目82及び87~91のいずれか1項に記載の方法。
(項目93)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目88~92に記載の方法。
(項目94)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目88~92のいずれか1項に記載の方法。
(項目95)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目88~92のいずれか1項に記載の方法。
(項目96)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目65~95のいずれか1項に記載の方法。
(項目97)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
(項目98)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者にPMLを示唆する徴候または症候がないかどうか、該患者を監視することを含む、前記方法。
(項目99)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者の前記医薬組成物を用いた治療を保留することを含む、項目97または項目98に記載の方法。
(項目100)
さらに、前記患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た段階で、前記患者のPMLについて診断評価することを含む、項目97~99のいずれか1項に記載の方法。(項目101)
さらに、前記診断評価が、前記患者のPMLを示した場合に、PMLの治療のため前記患者に治療薬を投与することを含む、項目100に記載の方法。
(項目102)
さらに、前記患者に、前記医薬組成物を用いた治療の中止後約6ヶ月間、PMLを示唆する新たな徴候及び症候がないか探し続けるように指導することを含む、項目99に記載の方法。
(項目103)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知すること
を含む、前記方法。
(項目104)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること
を含む、前記方法。
(項目105)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目104に記載の方法。
(項目106)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目105に記載の方法。
(項目107)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症患者に、フマル酸ジメチルを投与された患者でPMLが起こってきたことを通知することを含む、前記方法。
(項目108)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されている多発性硬化症の患者に、PMLを示唆する症候が該患者に発生したらどのようなものであっても該患者の担当医に連絡することの重要性を指導することを含む、前記方法。
(項目109)
さらに、前記患者に、PMLに関連した典型的な症候が多様であること、数日から数週間にわたって進行すること、ならびにそのような症候として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が含まれることを指導することを含む、項目108に記載の方法。
(項目110)
さらに、前記患者に、PMLに関連した障害の進行は、通常、数週間または数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導することを含む、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記診断評価は、前記患者の脳脊髄液にJCウイルスDNAが存在するかどうかについての検査を含む、項目100に記載の方法。
(項目112)
PMLを示唆する前記徴候または症候は、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化からなる群より選択される、項目97~102、104、106、108、及び111のいずれか1項に記載の方法。
(項目113)
前記投与は経口で行われる、項目97、103~106、及びそれらのいずれか1項の従属項のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
前記医薬組成物は、薬学上許容されるキャリアを含む、項目97~113のいずれか1項に記載の方法。
(項目115)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目114に記載の方法。
(項目117)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目114に記載の方法。
(項目118)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目97~117のいずれか1項に記載の方法。
(項目119)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目113に記載の方法。
(項目120)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目113に記載の方法。
(項目121)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目119または120に記載の方法。
(項目122)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目113に記載の方法。
(項目123)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目113に記載の方法。
(項目124)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目113に記載の方法。
(項目125)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなり、かつ前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目113に記載の方法。
(項目126)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目119~125のいずれか1項に記載の方法。
(項目127)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目119~125のいずれか1項に記載の方法。
(項目128)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目119~125のいずれか1項に記載の方法。
(項目129)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目97~128のいずれか1項に記載の方法。
(項目130)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該患者に該医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月~12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
(項目131)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目130に記載の方法。
(項目132)
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目131に記載の方法。
(項目133)
前記投与は、経口で行われる、項目130~132に記載の方法。
(項目134)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目130~133のいずれか1項に記載の方法。
(項目135)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目134に記載の方法。
(項目137)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目134に記載の方法。
(項目138)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目130~137のいずれか1項に記載の方法。
(項目139)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目138に記載の方法。
(項目140)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目133に記載の方法。
(項目141)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目133に記載の方法。
(項目142)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目133に記載の方法。
(項目143)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目133に記載の方法。
(項目144)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目134及び139~143のいずれか1項に記載の方法。
(項目145)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目140~144のいずれか1項に記載の方法。
(項目146)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目140~144のいずれか1項に記載の方法。
(項目147)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目140~144のいずれか1項に記載の方法。
(項目148)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目130~147のいずれか1項に記載の方法。
(項目149)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該患者に該医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月~12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
(項目150)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目149に記載の方法。
(項目151)
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目150に記載の方法。
(項目152)
前記投与は、経口で行われる、項目149~151のいずれか1項に記載の方法。
(項目153)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目149~152のいずれか1項に記載の方法。
(項目154)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目153に記載の方法。
(項目155)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目153に記載の方法。
(項目156)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目153に記載の方法。
(項目157)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目149~156のいずれか1項に記載の方法。
(項目158)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目157に記載の方法。
(項目159)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目152に記載の方法。
(項目160)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目152に記載の方法。
(項目161)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目152に記載の方法。
(項目162)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目152に記載の方法。
(項目163)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目153及び158~162のいずれか1項に記載の方法。
(項目164)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目159~163のいずれか1項に記載の方法。
(項目165)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目159~163のいずれか1項に記載の方法。
(項目166)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目159~163のいずれか1項に記載の方法。
(項目167)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目149~166のいずれか1項に記載の方法。
(項目168)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者に該医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月~12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
(項目169)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目168に記載の方法。
(項目170)
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目169に記載の方法。
(項目171)
前記投与は、経口で行われる、項目168~170のいずれか1項に記載の方法。
(項目172)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目168~171のいずれか1項に記載の方法。
(項目173)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目172に記載の方法。
(項目174)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目172に記載の方法。
(項目175)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目172に記載の方法。
(項目176)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目168~175のいずれか1項に記載の方法。
(項目177)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目176に記載の方法。
(項目178)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目171に記載の方法。
(項目179)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目171に記載の方法。
(項目180)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目171に記載の方法。
(項目181)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目171に記載の方法。
(項目182)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目172及び177~181のいずれか1項に記載の方法。
(項目183)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目178~182のいずれか1項に記載の方法。
(項目184)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目178~182のいずれか1項に記載の方法。
(項目185)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目178~182のいずれか1項に記載の方法。
(項目186)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目168~185のいずれか1項に記載の方法。
(項目187)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者に該医薬組成物を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6ヶ月~12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること
を含む、前記方法。
(項目188)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超続いた場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中断することを含む、項目187に記載の方法。
(項目189)
さらに、前記患者でリンパ球減少症が解消されるまで、前記患者のリンパ球数を測定することを含む、項目188に記載の方法。
(項目190)
前記投与は、経口で行われる、項目187~189のいずれか1項に記載の方法。
(項目191)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目187~190のいずれか1項に記載の方法。
(項目192)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目191に記載の方法。
(項目193)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目191に記載の方法。
(項目194)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目191に記載の方法。
(項目195)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目187~194のいずれか1項に記載の方法。
(項目196)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目195に記載の方法。
(項目197)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目190に記載の方法。
(項目198)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目190に記載の方法。
(項目199)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目190に記載の方法。
(項目200)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目190に記載の方法。
(項目201)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目191及び196~200のいずれか1項に記載の方法。
(項目202)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目197~201のいずれか1項に記載の方法。
(項目203)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目197~201のいずれか1項に記載の方法。
(項目204)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目197~201のいずれか1項に記載の方法。
(項目205)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目187~204のいずれか1項に記載の方法。
(項目206)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに
(b)該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
(項目207)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
(項目208)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目207に記載の方法。
(項目209)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
(項目210)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目211)
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目209または210に記載の方法。
(項目212)
さらに、以下:
PMLが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目209~211のいずれか1項に記載の方法。
(項目213)
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;該方法は、以下の工程:
(a)該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;
(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに
(c)該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
(項目214)
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下:
(a)該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は医薬組成物に存在しない、を含む、前記方法。
(項目215)
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でMRIを行うことを含む、項目213または214に記載の方法。
(項目216)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下:
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること;ならびに
(c)該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
(項目217)
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目206、207、209、213、214、または216のいずれか1項に記載の方法。
(項目218)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目206~217のいずれか1項に記載の方法。
(項目219)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目218に記載の方法。
(項目220)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目218に記載の方法。
(項目221)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目218に記載の方法。
(項目222)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目206~221のいずれか1項に記載の方法。
(項目223)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目222に記載の方法。
(項目224)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目217に記載の方法。
(項目225)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目217に記載の方法。
(項目226)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目217に記載の方法。
(項目227)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目217に記載の方法。
(項目228)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目218及び223~227のいずれか1項に記載の方法。
(項目229)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目224~228のいずれか1項に記載の方法。
(項目230)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目224~228のいずれか1項に記載の方法。
(項目231)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目224~228のいずれか1項に記載の方法。
(項目232)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目206~231のいずれか1項に記載の方法。
(項目233)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに
(b)該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
(項目234)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;及び
(b)該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
(項目235)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目234に記載の方法。
(項目236)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
(項目237)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目238)
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目236または237に記載の方法。
(項目239)
さらに、以下:
PMLが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目236~238のいずれか1項に記載の方法。
(項目240)
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;該方法は、以下の工程:
(a)該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;
(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに
(c)該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
(項目241)
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下:
(a)該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は医薬組成物に存在しない、を含む、前記方法。
(項目242)
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でMRIを行うことを含む、項目240または241に記載の方法。
(項目243)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下:
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチル塩は該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること;ならびに
(c)該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
(項目244)
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目233、234、236、240、241、または243のいずれか1項に記載の方法。
(項目245)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目233~244のいずれか1項に記載の方法。
(項目246)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目245に記載の方法。
(項目247)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目245に記載の方法。
(項目248)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目245に記載の方法。
(項目249)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目233~248のいずれか1項に記載の方法。
(項目250)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目249に記載の方法。
(項目251)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目244に記載の方法。
(項目252)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目244に記載の方法。
(項目253)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目244に記載の方法。
(項目254)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目244に記載の方法。
(項目255)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目245及び250~254のいずれか1項に記載の方法。
(項目256)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目251~255のいずれか1項に記載の方法。
(項目257)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目251~255のいずれか1項に記載の方法。
(項目258)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目251~255のいずれか1項に記載の方法。
(項目259)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目233~258のいずれか1項に記載の方法。
(項目260)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)フマル酸化合物を含む医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに
(b)該患者に、該医薬組成物を投与すること、該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
(項目261)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を繰り返し投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに
(b)該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
(項目262)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目261に記載の方法。
(項目263)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;
ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
(項目264)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、該方法は、フマル酸化合物を含む医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含み;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在しない、前記方法。
(項目265)
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目263または264に記載の方法。
(項目266)
さらに、以下:
PMLが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目263~265のいずれか1項に記載の方法。
(項目267)
フマル酸化合物を含む医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;該方法は、以下の工程:
(a)該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;
(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに
(c)該患者に、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
(項目268)
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下:
(a)該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)該中止後すぐに、該患者へのフマル酸化合物を含む医薬組成物の投与を開始すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、医薬組成物に存在しない、
を含む、前記方法。
(項目269)
さらに、前記フマル酸化合物を含む前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でMRIを行うことを含む、項目267または268に記載の方法。
(項目270)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下:
(a)該患者に、フマル酸化合物を含む医薬組成物を投与すること;該フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせであり;ただしフマル酸水素エチルカルシウム塩、フマル酸水素エチルマグネシウム塩、フマル酸水素エチル亜鉛塩、及びフマル酸水素エチル銅塩は、該医薬組成物に存在せず;ならびに(b)該患者への該フマル酸化合物を含む該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること;ならびに
(c)該治療中に白血球数が減少した場合は、該フマル酸化合物を含む該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
(項目271)
前記医薬組成物の前記投与は、経口で行われる、項目260、261、263、267、268、または270のいずれか1項に記載の方法。
(項目272)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目260~272のいずれか1項に記載の方法。
(項目273)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目272に記載の方法。
(項目274)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目272に記載の方法。
(項目275)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目272に記載の方法。
(項目276)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目260~275のいずれか1項に記載の方法。
(項目277)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目276に記載の方法。
(項目278)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目271に記載の方法。
(項目279)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目271に記載の方法。
(項目280)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目271に記載の方法。
(項目281)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目271に記載の方法。
(項目282)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目272及び277~281のいずれか1項に記載の方法。
(項目283)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目278~282のいずれか1項に記載の方法。
(項目284)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目278~282のいずれか1項に記載の方法。
(項目285)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目278~282のいずれか1項に記載の方法。
(項目286)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目260~285のいずれか1項に記載の方法。
(項目287)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を用いて該患者の治療を開始する前に:(i)リンパ球数を含む全血球計算を行うこと;及び(ii)該リンパ球数が正常範囲より低いことがわかった場合、リンパ球減少症の他の原因を検討し、該他の原因に関して適切なように補正手段を取ること;ならびに
(b)該患者に、該医薬組成物を投与すること、
を含む、前記方法。
(項目288)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を繰り返し投与すること;ならびに
(b)該医薬組成物を用いて該患者の治療を開始した後3ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値を得ること、
を含む、前記方法。
(項目289)
さらに、前記患者のリンパ球数が0.7×109/L未満であることが、3ヶ月後の繰り返し検査で確認された場合に、前記患者に前記医薬組成物を投与することを中止することを含む、項目288に記載の方法。
(項目290)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該医薬組成物の投与後、該患者にリンパ球減少症が出た場合は、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候がないかどうか、該患者を入念に監視すること
を含む、前記方法。
(項目291)
多発性硬化症の患者の治療における安全性を改善する方法であって、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物で治療されており、リンパ球減少症が出た多発硬化症患者を、新規神経性機能障害の出現の徴候または症候について監視することを含む、前記方法。
(項目292)
前記徴候または症候は、運動機能障害及び認知または精神症状を含む、項目290または291に記載の方法。
(項目293)
さらに、以下:
PMLが疑われる場合は、直ちに前記医薬組成物を用いた治療を保留し、さらなる評価を行うこと
を含む、項目290~292のいずれか1項に記載の方法。
(項目294)
本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物以外の多発性硬化症病態修飾療法で治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって;該方法は、以下の工程:
(a)該患者への、該多発性硬化症病態修飾療法の投与を停止すること;
(b)さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、該多発性硬化症病態修飾療法の半減期及び作用様式を検討すること;ならびに
(c)本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる該医薬組成物を投与すること
を記載の順序で含む、前記方法。
(項目295)
インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで治療されている患者の多発性硬化症を治療する方法であって、該方法は、以下:
(a)該患者へのインターフェロンまたは酢酸グラチラマーの投与を中止すること;及び(b)該中止後すぐに、該患者への本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物の投与を開始すること
を含む、前記方法。
(項目296)
さらに、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる前記医薬組成物の前記患者への投与の前記開始前に、前記患者でMRIを行うことを含む、項目294または295に記載の方法。
(項目297)
多発性硬化症の患者の治療方法であって、以下:
(a)該患者に、本質的にフマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルからなる医薬組成物を投与すること;ならびに
(b)該患者への該医薬組成物の最初の投与の前に、及び該医薬組成物を用いた該患者の治療中定期的に、血液検査を行い、該患者の白血球数を計測すること;ならびに
(c)該治療中に白血球数が減少した場合は、該医薬組成物を用いた該治療の停止を検討すること
を含む、前記方法。
(項目298)
前記投与は、経口で行われる、項目287、288、290、294、295、または297のいずれか1項に記載の方法。
(項目299)
前記医薬組成物は、治療上有効量の前記フマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む、項目287~298のいずれか1項に記載の方法。
(項目300)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目299に記載の方法。
(項目301)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目299に記載の方法。
(項目302)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目299に記載の方法。
(項目303)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチル及び/またはフマル酸モノメチルである、項目287~302のいずれか1項に記載の方法。
(項目304)
前記フマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである、項目303に記載の方法。
(項目305)
前記投与は、フマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目298に記載の方法。
(項目306)
前記投与は、7日間フマル酸ジメチル120mgを1日2回、続いて維持量としてフマル酸ジメチル240mgを1日2回である、項目298に記載の方法。
(項目307)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が720mgを超えないものである、項目298に記載の方法。
(項目308)
前記投与は、1日のフマル酸化合物合計が480mgを超えないものである、項目298に記載の方法。
(項目309)
前記医薬組成物は、本質的にフマル酸ジメチルからなる、項目299及び304~308のいずれか1項に記載の方法。
(項目310)
前記医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態である、項目305~309のいずれか1項に記載の方法。
(項目311)
前記医薬組成物は、腸溶コーティング錠剤の形態である、項目305~309のいずれか1項に記載の方法。
(項目312)
前記医薬組成物は、腸溶コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセル剤の形態である、項目305~309のいずれか1項に記載の方法。
(項目313)
前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である、項目287~312のいずれか1項に記載の方法。
明細書及び請求項の理解を明確かつ一貫したものにするため、以下の定義を提供する:
(1990)またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照。
Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照。
本発明は、患者によっては本明細書中記載されるフマル酸化合物を用いた治療の合併症としてPMLが認められることに基づき、MSの患者を治療する方法、及びMSの治療における安全性を改善する方法を提供する。進行性多巣性白質脳症(PML)の致死例が1例、4年間テクフィデラ(登録商標)を投与されたMSの患者で、臨床試験に登録されている間に発生した。テクフィデラ(登録商標)を投与された患者は、PMLと関連することが既知である免疫抑制療法またはナタリズマブでそれまでに治療されていたことはなく、免疫系機能不全をもたらす全身性病状として同定されるものもなかった。この患者は、どのような免疫抑制または免疫調節投薬も同時に受けてはいなかった。臨床試験中、テクフィデラ(登録商標)を投与されている間に患者で長期のリンパ球減少症(リンパ球数は3.5年間で主に0.5×109/L未満であった)が出た。
本発明の方法及び組成物で使用するための活性作用剤(すなわち、薬物)は、フマル酸化合物である。そのようなフマル酸化合物として、フマル酸ジアルキル(例えば、フマル酸ジメチル)、フマル酸モノアルキル(例えば、フマル酸モノメチル)、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ(例えば、フマル酸ジメチルとフマル酸モノメチル)、フマル酸モノアルキル(例えば、モノメチル)のプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせが可能である。1つの実施形態において、本明細書中記載される方法、組成物、及び製品で使用されるフマル酸化合物は、フマル酸ジメチルである。特定の実施形態において、フマル酸化合物は、(i)フマル酸モノアルキルまたはそのプロドラッグ、あるいは(ii)フマル酸ジアルキルである。1つの実施形態において、フマル酸モノアルキルは、フマル酸モノメチル(「MMF」)である。別の実施形態において、フマル酸ジアルキルは、フマル酸ジメチル(「DMF」)である。
詳細には、本明細書中提供されるのは、本明細書中提供される方法で使用するための、フマル酸モノアルキル及びフマル酸ジアルキル、あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
さらに本明細書中提供されるのは、本明細書中提供される方法で使用するための、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
R3は、C1-6アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、または置換C1-6アルキルであり;
R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、置換C4-12シクロアルキルアルキル、C7-12アリールアルキル、または置換C7-12アリールアルキルであるか;あるいは、R6及びR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、C5-10ヘテロシクロアルキル、及び置換C5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し;かつ
式中、各置換基は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR8 2、-R8、-OR8、-C(O)R8、-COOR8、または-NR8 2であり、式中、各R8は、独立して、水素またはC1-4アルキルである。
(N,N-ジエチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル[N-ベンジルカルバモイル]メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル=2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(N-ブチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}酢酸;
4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸;
メチル(N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
[N-(メトキシカルボニル)カルバモイル]メチル=メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
4-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸、ナトリウム塩;
メチル=2-オキソ-2-ピペラジニルエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル=2-オキソ-2-(2-オキソ(1,3-オキサゾリジン-3-イル)エチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
{N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メチル=メチル(2E)ブタ-2エン-1,4ジオアート;
メチル=2-(4-メチルピペラジニル)-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル={N-[(プロピルアミノ)カルボニル]カルバモイル}メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
2-(4-アセチルピペラジニル)-2-オキソエチル=メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
{N,N-ビス[2-(メチルエトキシ)エチル]カルバモイル}メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル=2-(4-ベンジルピペラジニル)-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
[N,N-ビス(2-エトキシエチル)カルバモイル]メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
2-{(2S)-2-[(tert-ブチル)オキシカルボニル]ピロリジニル}-2-オキソエチル=メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
1-{2-{(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチル}(2S)ピロリジン-2-カルボン酸;
(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}-N-メチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2エン1,4-ジオアート;
{N-(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル=1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシル]-N-メチルアセチルアミノ}酢酸;
(N-{[(tert-ブチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(2E)but-メチル-N-{[(メチルエチル)オキシカルボニル]メチル}カルバモイル)メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-ベンジルカルバモイル}エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
{N-[(エトキシカルボニル)メチル]-N-メチルカルバモイル}エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(1S)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(1S)-1-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイル]エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(1R)-1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;または
(1S)-1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体である。
(N,N-ジエチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル[N-ベンジルカルバモイル]メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;メチル=2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(N-ブチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
[N-(2-メトキシエチル)カルバモイル]メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}酢酸;
{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}ブタン酸;
メチル(N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイル)メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
(N,N-ジメチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
ビス-(2-メトキシエチルアミノ)カルバモイル]メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
[N-(メトキシカルボニル)カルバモイル]メチル=メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
メチル=2-オキソ-2-ピペラジニルエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル=2-オキソ-2-(2-オキソ(1,3-オキサゾリジン-3-イル)エチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
{N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}メチル=メチル(2E)ブタ-2エン-1,4-ジオアート;
(N-[(メトキシカルボニル)エチル]カルバモイル)メチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;または
2-{2-[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]アセチルアミノ}プロパン酸;あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体である。
R9は、C1-6アルキルであり;
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、または置換C1-6アルキルであり;かつ
R12は、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルケニル、置換C1-6アルケニル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、置換C3-8シクロアルキル、C6-8アリール、置換C6-8アリール、または-OR13であり、式中、R13は、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、置換C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、または置換C6-10アリールであり;
式中、各置換基は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR14 2、-R14、-OR14、-C(O)R14、-COOR14、または-NR14 2であり、式中、各R14は、独立して、水素またはC1-4アルキルである。
エトキシカルボニルオキシエチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル(メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;または
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
メチル(2-メチルプロパノイルオキシ)エチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル=フェニルカルボニルオキシエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
シクロヘキシルカルボニルオキシブチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;または
メチル=2-メチル-1-フェニルカルボニルオキシプロピル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
エトキシカルボニルオキシエチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル(メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル(2-メチルプロパノイルオキシ)エチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル=フェニルカルボニルオキシエチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
シクロヘキシルカルボニルオキシブチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル=メチル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;
メチル=2-メチル-1-フェニルカルボニルオキシプロピル(2E)ブタ-2-エン-1,4-ジオアート;あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-アミノプロパン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)-2-アミノプロパン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸;
3-({[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)-3-(2-アミノアセチルアミノ)プロパン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸;または
3-{[(2E)-3-(メトキシカルボニル)プロパ-2-エノイルオキシ]エトキシカルボニルオキシ}(2S)-2-アミノプロパン酸、クロリド;あるいはそれらの包接体、溶媒和物、または立体異性体である。
mは、2~6の整数である。
メチル=(2-モルホリノエチル)フマラート;
メチル=(3-モルホリノプロピル)フマラート;
メチル=(4-モルホリノブチル)フマラート;
メチル=(5-モルホリノペンチル)フマラート;または
メチル=(6-モルホリノヘキシル)フマラート;
あるいはそれらの薬学上許容される塩、包接体、または溶媒和物である。
Draw Pro、Version 7.01c(Chemlnnovation Software, Inc.、San Diego、California)を用いて命名したものである。
R16は、C1-10アルキル、C5-14アリール、ヒドロキシル、-O-C1-10アルキル、または-O-C5-14アリールであり;
R17、R18、及びR19はそれぞれ、独立して、C1-10アルキル、C5-14アリール、ヒドロキシル、-O-C1-10アルキル、-O-C5-14アリール、または
式中、R20は、C1-6アルキルであり;これらはそれぞれ、随意に置換可能であり;かつ
n、p、及びqはそれぞれ、独立して、0~4であるが;
ただし、R17、R18、及びR19のうち少なくとも1つは、
R16は、C1-10アルキル、C6-10アリール、ヒドロキシル、-O-C1-10アルキル、または-O-C6-10アリールであり;
R17、R18、及びR19はそれぞれ、独立して、C1-10アルキル、C6-10アリール、ヒドロキシル、-O-C1-10アルキル、-O-C6-10アリール、または
式中、R20は、C1-6アルキルであり;これらはそれぞれ、随意に置換可能であり;かつ
n、p、及びqはそれぞれ、独立して、0~4であるが;
ただし、R17、R18、及びR19のうち少なくとも1つは、
ここで:
式中、R21は、C1-6アルキルであり;かつ
R22及びR23はそれぞれ、独立して、C1-10アルキルまたはC5-14アリールであり;
これらはそれぞれ、随意に置換可能である。
式中
R21は、C1-6アルキルであり;かつ
R22及びR23はそれぞれ、独立して、C1-10アルキルまたはC6-10アリールである。
式中:
R24は、C1-6アルキルであり;
R25、R26、及びR27はそれぞれ、独立して、ヒドロキシル、C1-10アルキル、C5-14アリール、-O-C1-10アルキル、または-O-C5-14アリールであり;
これらはそれぞれ、随意に置換可能であり;かつ
sは、1または2である。
式中:
R24は、C1-6アルキルであり;
R25、R26、及びR27はそれぞれ、独立して、ヒドロキシル、C1-10アルキル、C6-10アリール、-O-C1-10アルキル、または-O-C6-10アリールであり;かつ
sは、1または2である。
式中
R28はそれぞれ、独立して、C1-6アルキルであり;かつ
R29は、C1-10アルキルであり;
これらはそれぞれ、随意に置換可能である。
式中
R28は、C1-6アルキルであり;かつ
R29は、C1-10アルキルである。
R30は、無置換のC1-6アルキルであり;
Laは、置換もしくは無置換のC1-6アルキルリンカー、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、置換もしくは無置換のC6-10アリール、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり;かつ
R31及びR32はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のC1-6アルキル、置換もしくは無置換のC2-6アルケニル、置換もしくは無置換のC2-6アルキニル、置換もしくは無置換のC6-10アリール、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり;
あるいはそうでなければ、R31及びR32は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールあるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環を形成する。
R33は、無置換のC1-6アルキルであり;
La’は、置換もしくは無置換のC1-6アルキルリンカー、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、置換もしくは無置換のC6-10アリール、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり;かつR34は、水素、置換もしくは無置換のC1-6アルキル、置換もしくは無置換のC2-6アルケニル、置換もしくは無置換のC2-6アルキニル、置換もしくは無置換のC6-10アリール、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールである。
A-は、薬学上許容されるアニオンであり;
R35は、無置換のC1-6アルキルであり;
La’’は、置換もしくは無置換のC1-6アルキルリンカー、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、置換もしくは無置換のC6-10アリール、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり;
R36及びR37はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のC1-6アルキル、置換もしくは無置換のC2-6アルケニル、置換もしくは無置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは無置換のC6-10アリール、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり;
あるいはそうでなければ、R36及びR37は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリール、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環を形成し;かつ
R38は、置換もしくは無置換のC1-6アルキルである。
R39は、無置換のC1-6アルキルであり;
R40及びR41はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のC1-6アルキル、置換もしくは無置換のC2-6アルケニル、置換もしくは無置換のC2-6アルキニル、置換もしくは無置換のC6-10アリール、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであり;
R42、R43、R44、及びR45はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のC1-6アルキル、置換もしくは無置換のC2-6アルケニル、置換もしくは無置換のC2-6アルキニル、またはC(O)ORbであり;かつRbは、Hまたは置換もしくは無置換のC1-C6アルキルである。
R46は、無置換のC1-6アルキルであり;
Xは、N、O、S、またはSO2であり;
Zは、CまたはNであり;
tは、0、1、2、または3であり;
yは、1または2であり;
wは、0、1、2、または3であり;
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
R47、R48、R49、及びR50はそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは無置換のC1-6アルキル、置換もしくは無置換のC2-6アルケニル、置換もしくは無置換のC2-6アルキニル、またはC(O)OR52であり;かつ
R52は、水素または置換もしくは無置換のC1-6アルキルであり;かつ
各R51は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換のC1-6アルキル、置換もしくは無置換のC2-6アルケニル、置換もしくは無置換のC2-6アルキニル、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールであるか;
あるいはそうでなければ、同じ炭素原子に結合した2つのR51が、その炭素原子と一緒になって、カルボニル、置換もしくは無置換のC3-10炭素環、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールを形成し;
あるいはそうでなければ、異なる原子に結合した2つのR51が、それぞれが結合した炭素原子と一緒になって、置換もしくは無置換のC3-C10炭素環、1つまたは2つの五員もしくは六員環ならびにN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換の複素環、あるいは1つまたは2つの五員もしくは六員環及びN、O、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む置換または無置換のヘテロアリールを形成する。
式中、
Lは、炭素原子を1~6個有するアルカンジイル基であり;
Aは、SO、SO2、またはNR53であり、かつ
R53は、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。
R54及びR55はそれぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R56及びR57はそれぞれ、独立して、水素またはC1-6アルキルであり;かつ
c及びdはそれぞれ、独立して、0~3の整数である。
R58、R59、R61、及びR62はそれぞれ、独立して、水素、C1-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
R60は、水素、C3-6シクロアルキル、またはC1-6アルキルであり、式中、C1-6アルキルは、1つまたは複数のアミノ、NH-C(NH)NH2、カルボキサミド、カルボン酸、ヒドロキシ、イミダゾール、インドール、メルカプト、メチルチオ、フェニル、ヒドロキシフェニルで随意に置換され、かつ式中、R61及びR62のうち一方は、随意に、R60と一緒に五員または六員のヘテロ脂肪族環の一部となり;かつ
f及びgはそれぞれ、独立して、0~3の整数であるが、ただし、f及びgが両方とも0であることはない。
R63は、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メルカプト、あるいはメチル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、及びカルボキサミドのうち1つまたは複数で随意に置換される五員もしくは六員のアリールまたはヘテロアリールである。
1つの実施形態において、フマル酸化合物は、重水素(2H)が同位体濃縮されている。
R64及びR67は、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素化メチル、重水素化エチル、C1-6アルキル、フェニル、三~七員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する三~七員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、あるいは窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する五員または六員のヘテロアリールであり;かつ
R65及びR66は、それぞれ独立して、水素または重水素であるが、ただし、式(XIX)の化合物は、少なくとも1個の重水素原子を有し、かつR64及びR67は、同時に水素または重水素であることはない。
R64及びR67は、それぞれ独立して、水素、重水素、重水素化メチル、重水素化エチル、またはC1-6脂肪族であり、かつ
R65及びR66は、それぞれ独立して、水素または重水素であるが、ただし、式(XIX’)の化合物は、少なくとも1個の重水素原子を有し、かつR64及びR67は、同時に水素または重水素であることはない。
特定の態様において、本明細書中開示されるフマル酸化合物の範囲に含まれるのは、上記に記載されるフマル酸化合物(フマル酸化合物は、フマル酸ジアルキル、フマル酸モノアルキル、フマル酸ジアルキルとフマル酸モノアルキルの組み合わせ、フマル酸モノアルキルのプロドラッグ、これらのいずれかのものの重水素化形、あるいはこれらのいずれかのものの包接体、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、あるいはこれらのいずれかのものの組み合わせである)の無毒の薬学上許容される塩である。酸付加塩は、フマル酸化合物の溶液を、薬学上許容される無毒の酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩などの溶液と混合することにより形成される。許容される塩基塩として、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩が挙げられる。
1つの実施形態において、本発明の方法で使用するためのフマル酸化合物は、医薬組成物に含有されており、この医薬組成物は、治療上有効量のフマル酸化合物及び薬学上許容されるキャリア、すなわち、薬学上許容される賦形剤を含む。
elutriation analysis)、光分析、電子カウント方法(electrical counting methods)、電気抵抗カウント方法(electroresistance counting methods)、沈降技法、レーザー回折方法、音響分光分析法(acoustic spectroscopy)、または超音波減衰分光分析法(ultrasound attenuation spectroscopy)により測定することができる。1つの実施形態において、粒子径は、レーザー回折方法を用いて測定される。
J. Pharm. 436:214-232(2012)も参照。
本開示は、本明細書中記載されるとおりのフマル酸化合物を投与する投薬レジメンを提供する。本明細書中記載されるとおりのフマル酸化合物及び医薬組成物は、それらの意図する目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、頬側経路、くも膜下腔内経路、頭蓋内経路、鼻腔内経路、または外用経路により投与することができる。1つの実施形態において、投与は、経口で行われる。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、ならびに所望の効果の性質に応じたものになる。
進行性多巣性白質脳症(PML)は、JCウイルス(JCV)により引き起こされる脳の日和見感染症である。PMLは、主に、免疫低下した個体、及びナタリズマブをはじめとするある特定の免疫調節療法を受けている患者で起こる。PMLは、宿主とウイルス性因子の間の複雑な相互作用の結果、潜在性原型JCVの再活性化及び変異が起こって神経障害型になり、これが中枢神経系のオリゴデンドロサイトに感染する可能性があると仮定される。
特定の実施形態において、本発明は、フマル酸化合物で治療されているMS患者を、PMLを示唆する最初の徴候または症候について監視することを提供する。PMLに関連した典型的な症候は、多種多様であり、数日から数週間にわたって進行する。PMLを示唆する徴候または症候として、以下の典型症候が挙げられるが、これらに限定されない:身体の片側での進行性脱力、肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格の変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化。精神機能、発話、及び運動も影響を受ける場合がある。さらなる症候として、運動失調、認知機能の喪失、失明、平衡及び協調の変化、感覚喪失を挙げることができる。障害の進行は、通常、数週間から数ヶ月にわたり、死亡または重篤な身体障害を招く。
特定の実施形態において、本発明は、患者にPMLを示唆する最初の徴候または症候が出た時点で、患者でPMLの診断評価を行うことを提供する。診断評価は、当該分野で既知の任意の方法によるものが可能であり、そのような方法として、核磁気共鳴画像法(MRI)、脳脊髄液(CSF)中のJCウイルスDNAの検出、MRIによる一様な白質病変の検出、疾患の進行過程の評価、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
PMLを診断するのに核磁気共鳴画像法(MRI)を使用することができる。表1に示すとおり、PMLと他の病因とを区別するのを助けるPML病変の特徴が存在する(Post et al., Am. J. Neuroradiol., 1999, 20(10):1896-1906; Yousry et al., N. Engl. J. Med., 2006, 354(9):924-933; Berger et
al., Ann. Neural, 1998, 44(3):341-349; Hoffmann et al., J. Neural. Neurosurg. Psychiatry, 2003, 74(8):1142-1144; Langer-Gould et al., N Engl. J. Med., 2005, 353(4):375-381)。
特定の実施形態において、診断評価は、患者のCSF中にJCウイルスDNAが存在するかどうかの検査を含む。JCウイルスDNAについての脳脊髄液(CSF)のPCR分析は、PMLを診断するための高感度かつ特異的検査である。この検査の特異性は、100%に到達し、感度の範囲は、60%~90%である(Henson et al., Neurology, 1991, 41(12):1967-1971; Gibson et al., J. Med. Virol., 1993, 39(4):278-281; Weber et al., AIDS, 1994, 8(1):49-57; Weber et al., J. Infect. Dis., 1994, 169(5):1138-1141; Vago et al., J. Acquir. Imm. Defic. Syndr. Hum. Retrovirol.,
1996, 12(2):139-146)。臨床上PMLの疑いが強くかつCSFの結果が陰性の場合、繰り返し検査によりJCウイルスDNAが検出されることが多い。すなわち、JCウイルスDNAについてのCSFのPCR分析は、PMLを診断するのに有用な方法である。
(a)試料の第一の一定分量と、及びHPVLP(主にJCV主要カプシドタンパク質VP1からなる高純度ウイルス様粒子)を配置した基質とを含む第一の反応混合物を形成すること;
(b)HPVLPを配置したこの基質と結合した抗JCV抗体のレベルを、例えば、この基質と結合した抗JCV抗体と結合した標識化検出試薬、例えば、酵素標識化抗IgG抗体を検出することにより、検出すること;それにより、試料中の抗JCV抗体のレベルを評価すること(この方法は、試料に対して、抗JCV抗体のレベルを示す値を分類することまたは帰属させることを含むことができ、実施形態でこれを用いることで、この方法のさらなる工程、例えば以下の工程(c)に進むべきかどうかを決定することができる);及び
(c)試料の第二の一定分量と、及び溶液相のHPVLPとを含有する第二の反応混合物を形成し、第二の反応混合物中の未結合抗JCV抗体のレベルを、例えばHPVLPを配置した基質と結合することができる抗JCV抗体を検出することなどにより、検出すること(この方法は、試料に対して、溶液相のHPVLPとのインキュベーションが第二の反応混合物中の未結合抗JCV抗体のレベルをどれだけ低下させるかを示す値を分類することまたは帰属させることを含むことができ、この値は、阻害、%阻害などと称することができる)、それにより試料中の抗JCV抗体のレベルを評価すること。
抗JCV抗体確認アッセイで、患者から採取された生体試料中のnOD、指標、または他の単位で表されたJCウイルス(JCV)抗体力価、あるいは他の特性、例えば阻害パーセントで表された親和性または結合活性などを求めること、及び力価または/及び阻害パーセント、あるいはそれらの値両方の関数と、あらかじめ定めたレベルとを比較すること。
JCVの細胞受容体は、セロトニン5-HT2A受容体であることが報告されている(Elphick et al., Science, 2004, 306(5700):1380-1383)。5HT2アンタゴニストであるミルタザピンが、PMLの予防または治療に有用な場合があることも示唆されている(Verma et al., J
Infect Dis., 2007, 196(5):709-711)。
Agents Chemother., 2011, 55(5):2129-2136)。
et al., Curr. Clin. Top. Infect. Dis., 2002, 22:181-195; Seth et al., J. Neurovirol., 2003, 9(2):236-246; Collazos, CNS
Drugs, 2003, 17(12):869-887; Mamidi et al., J. Neurovirol., 2002, 8(3):158-167;
Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant, 1997, 20(11):983-987; Redington et al., Arch. Neural., 2002, 59(5):712-718; Padgett et al., Prog. Clin. Biol. Res., 1983, 105:107-117)。すなわち、特定の実施形態において、そのような治療薬として、HAART、アシクロビル、イドクスウリジン、ビダラビン、アマンタジン、アデニンアラビノシド、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-Cとしても知られる)、シドホビル、インターフェロンa、インターロイキン-2(IL-2)、ジドブジン、カンプトテシン、トポテカン、クロルプロマジン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、ヘキサデシルオキシプロピル-シドホビル(CMX001)、メフロキン、またはミルタザピンが可能である。
特定の実施形態において、本発明は、MS患者に本明細書中記載される医薬組成物(例えば、テクフィデラ(登録商標))を6ヶ月間繰り返し投与した後、及びその後6~12ヶ月ごとに、リンパ球数を含む全血球計算値(CBC)を得ることを提供する。1つの実施形態において、医薬組成物(例えば、テクフィデラ(登録商標))の投与は、患者のリンパ球数が0.5×109/L未満である状態が6ヶ月より長く持続している場合、中断される。特定の実施形態において、本発明は、患者のリンパ球減少症が解消されるまで、患者のリンパ球数を測定することを提供する。
本明細書中使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、同義で使用することができる。本明細書中記載されるとおりのフマル酸化合物は、それを必要としている対象、すなわちMSである対象に投与される。特定の実施形態において、この対象は、医療実務者によりMSであると診断されている。
6.1実施例1:フマル酸ジメチルの組成物
フマル酸ジメチルを含む医薬組成物を、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに入った2ミリメートルの腸溶コーティングしたマイクロ錠剤として調製した。各カプセルには、フマル酸ジメチル120mgまたはフマル酸ジメチル240mgを入れた。
表2に記載のとおりの量に従って、フマル酸ジメチル(DMF)、クロスカルメロースナトリウム、タルク、及び無水コロイドシリカをまとめて混合し、ブレンドを形成した。次いで、このブレンドをスクリーン(例えば、目開き800ミクロンのスクリーン)に通し、微結晶性セルロース(PROSOLV SMCC(登録商標)HD90)をブレンドに加えて混合した。ブレンドにステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドを混合した。次いで、得られるブレンドを、2mmの円形凹面チップを有する16チップのマルチチップ装備を備えた適切なロータリー打錠機で圧縮した。
マイクロ錠剤を、2種のコーティング剤でコーティングした;表3に記載されるとおりの配合A及び配合Bの密封コーティング及び腸溶コーティングを用い、密封コーティング、続いて腸溶コーティング。密封コーティング配合物は、溶媒としてイソプロピルアルコールを用いた溶媒系配合物であり、腸溶コーティングは、メチルアクリル酸共重合体分散液に基づくもので、有効な腸内保護を提供した。腸溶コーティング配合物は、メタクリル酸共重合体分散液及びタルク、さらに消泡剤(シメチコン)を含有していた。次いで、コーティングしたマイクロ錠剤を、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填した。
以下の表4に記載される量に従って、フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、タルカム、及び無水コロイドケイ素をまとめて混合し、ブレンドを形成する。ブレンドをスクリーンに通す。ブレンドに、適切な品質の微結晶性セルロース、例えば、PROSOLV SMCC(登録商標)90またはPROSOLV SMCC(登録商標)HD90を加えて混合する。ブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドを再混合する。
以下の表5に記載される量に従って、フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、タルカム、及び無水コロイドケイ素をまとめて混合し、ブレンド1、2、4、5、及び6を形成した。ブレンドをスクリーンに通した。表5に記載の量に従って、ブレンドに、微結晶性セルロース(PROSOLV SMCC(登録商標)HD90)を加えて混合した。次いで、ブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加え、ブレンドを再混合した。次いで、各ブレンドを、2mmの円形凹面チップを有する16チップのマルチチップ装備を備えた適切なロータリー打錠機で圧縮した。
フマル酸ジメチル、クロスカルメロースナトリウム、及び無水コロイドシリカをまとめて混合し、ブレンドを形成した。ブレンドをスクリーンに通した。ブレンドに、適切な品質の微結晶性セルロースを加えて混合した。適切な品質の微結晶性セルロースとは、例えば、レーザー回折による平均粒子径が約60μmであり、かさ密度が約0.38~約0.50g/cm3の範囲にあるPROSOLV SMCC(登録商標)90である。混合したブレンドに、ステアリン酸マグネシウムを加え、再混合を行った。
以下の表7に記載されるとおりの量で、上記の実施例4に記載される方法に従って4種のDMF含有ブレンドを調製した。
例として、テクフィデラ(登録商標)のラベルの説明書は、以下のとおりにできるが、これに限定されない:
進行性多巣性白質脳症
患者を監視し、PMLを示唆する最初の徴候または症候が出た時点でテクフィデラ(登録商標)を保留すること、及び適切な診断評価を行うこと。PMLに関連する典型的な症候は多様であり、数日から数週間にわたって進行し、症状として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化が挙げられる。障害の進行は、通常、数週間から数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招く。
進行性多巣性白質脳症
テクフィデラ(登録商標)を投与された患者で進行性多巣性白質脳症(PML)が起こってきたことを、患者に通知すること。患者に、PMLを示唆する症候が患者に発生したらどのようなものであっても患者の担当医に連絡することの重要性を指導すること。患者に、PMLに関連する典型的な症候は多様であり、数日から数週間にわたって進行し、症状として、身体の片側での進行性脱力または肢部の不自由、視力障害、ならびに錯乱及び人格変化を招く思考、記憶、及び見当識の変化があることを指導すること。患者に、障害の進行は、通常、数週間から数ヶ月にわたって死亡または重篤な身体障害を招くことを指導すること。
例として、テクフィデラ(登録商標)のラベルの説明書は、以下のとおりにできるが、これに限定されない:
リンパ球減少症
テクフィデラ(登録商標)を用いた治療を開始する前に、リンパ球数を含むCBCが取得されなければならない。リンパ球数を含むCBCは、6ヶ月治療後、その後6~12ヶ月ごとに、及び臨床上必要とされる場合にも取得されなければならない。リンパ球数が0.5×109/L未満の状態が6ヶ月超持続している患者では、テクフィデラ(登録商標)の中断を検討すること。テクフィデラ(登録商標)の中止後のリンパ球回復に遅れが生じる可能性を考慮して、リンパ球減少症が解消されるまでリンパ球数の追跡を検討すること。重篤な感染症の患者では、感染症(複数可)が解消されるまで、治療保留が検討されなければならない。テクフィデラ(登録商標)を再開するか否かの決定は、臨床状況に基づき個々に行われなければならない。
リンパ球数
患者に、テクフィデラ(登録商標)はリンパ球数を低下させる場合があることを通知すること。患者が治療を開始するまえに血液検査が行われなければならない。血液検査は、6ヶ月治療後、その後6~12ヶ月ごとに、及び臨床上必要とされる場合にも推奨される。
遅延放出フマル酸ジメチル(DMF;胃耐性DMFとしても、テクフィデラ(登録商標)としても知られる)は、第IIb相試験、第III相DEFINE及びCONFIRM試験、ならびにENDORSE拡大試験を含む臨床試験において、再発寛解型多発性硬化症(RRMS)で、臨床上及び神経放射線学的測定量に確固たる効力をならびに許容される安全性特性を実証した。1-6
分析の目的は、ALC特性を決定することにより、及び臨床試験(第IIb相、DEFINE、CONFIRM、及びENDORSE)に登録された患者でリンパ球減少症の有無に関わらず効力を検査することにより、DMF(テクフィデラ(登録商標)として)治療を受けたMS患者の管理に関する実用的な考察を提供することであった。
試験設計
第IIb相試験、DEFINE、及びCONFIRMは、RRMSの単剤療法としてのDMFについて、複数の施設で行われる、無作為化、二重盲検、偽薬対照、並行群間臨床試験であった。
第IIb相試験では、血液を4週間ごとに収集した。
対象が代替MS治療に切り替えた後のDEFINE及びCONFIRMのデータは、除外した。
患者
安全性集団は、2513人のMS患者で構成され、そのうち、1136人は、DMF240mgをBIDで治療され、1249人は、DMF240mgをTIDで治療され、128人は、それより少ない用量のDMFで治療された(表10)。試験治療の平均(SD)時間は、3.1(2.2)年になった(表10)。
平均ベースラインALCは、DMF240mgをBID、DMF240mgをTID、またはそれより少ない用量のDMFで治療した群にまたがって同様であった(図1)。
患者の大部分について、ALCは、全ての時点で、正常限界内にあった(CTCグレード0)。
ALCは、最初の6ヶ月間、患者の84%でLLN以上のままであり、最初の1年間では患者の76%でLLN以上のままであった;これらの患者のうち、それぞれ0.1%及び0%が、いずれかの時点で6ヶ月以上続く500/mm3未満のALCになった(表12)。
500/mm3未満のALCが6ヶ月以上続く患者のサブグループの平均ALCは、500/mm3未満のALCが6ヶ月以上続いてはいない患者のサブグループの平均数と比較して、より速い低下を示した(図2)。
500細胞/μL未満のALCが少なくとも6ヶ月続く患者47人中、9人の患者で試験を中止または終了させた。患者9人のうち、8人で、彼らの最終投薬の少なくとも1ヶ月後にALCを測定した。患者9人全員が、彼らの最終DMF投薬後、ALCの上昇を示した(図3)。残りの38人の患者は、この分析の時点で治療を継続していた;しかしながら、ENDORSEのプロトコルの補正が6ヶ月後に発効されて、ALCが6ヶ月より長く500/mm3未満であるならば試験治療を一時保留しなければならないことが規定された。投薬は保留されるものの、患者は、ALCがLLN以上になるまで、または最後の投薬から24週間(いずれか短い方の期間)、4週間ごとに経過観察されることになる。ALCが最後の投薬から24週間、500/mm3未満のままであった場合、試験治療は、永久に中止しなければならない。
DMF240mgをBID対偽薬で治療された患者の2年間での年換算再発率(ARR)の低下は、DEFINE及びCONFIRMにおいて、リンパ球減少症の患者(少なくとも1つのALCがLLN未満)対リンパ球減少症ではない患者(全てのALCがLLN超)で有意差がなかった(図4A~図4B)。DEFINEでは(図4A)、DMF対偽薬について調整されたARRの率比(95%CI)は、治療関連リンパ球減少症のある患者及びない患者で、それぞれ、0.424(0.294、0.611)及び0.509(0.381、0.681)であった。CONFIRMでは(図4B)、DMF対偽薬について調整されたARRの率比(95%CI)は、治療関連リンパ球減少症のある患者及びない患者で、それぞれ、0.525(0.365、0.756)及び0.599(0.429、0.835)であった。
第IIb相、DEFINE、CONFIRM、及びENDORSE臨床試験のこの中間分析で同定されたとおり、DMF治療を受けた患者のリンパ球減少症は、日和見感染を含む感染または重篤な感染の全体的な危険性上昇と関連しなかった(表13)。この中間分析についてのデータカットオフに続いて、DMF240mgをTIDで用いて治療された患者でのPMLの症例が、重篤な、長期リンパ球減少症という設定(3.5年の期間で約0.5×109/L未満)で報告された。
ALC特性は、十分に特性決定がなされて、経時的に安定である。平均ALCは、DMF治療を受けた患者で、治療の最初の1年の間に約30%低下し、その後プラトーになったが、観察期間全体を通じてLLN超のままであった。
1.Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Lancet 2008;372:1463-1472.
2.Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. N
Engl J Med 2012;367:1098-1107.
3.Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. N Engl J Med 2012;367:1087-1097.
4.Gold R, Phillips JT, Bar-Or A, et al.
Five-year follow-up of delayed-release dimethyl fumarate in RRMS: integrated clinical efficacy data from the DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE studies. Poster presented at: Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston MA. P110.
5.Arnold DL, Fox RJ, Havrdova E, et al.
Five-year follow-up of delayed-release dimethyl fumarate in relapsing-remitting
multiple sclerosis: MRI outcomes from DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE. Poster presented at: Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting;
September 10-13, 2014; Boston MA.P059.
6.Pozzilli C, Phillips JT, Fox RJ, et al. Long-term follow-up of the safety of delayed-release dimethyl fumarate in RRMS: interim results from the ENDORSE extension study. Poster presented at: Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston MA.P066.
7.TECFIDERATM(dimethyl fumarate)[prescribing information]. Biogen Idec. Cambridge, MA. Rev 12/2014.
8.Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Ann Neurol 2005;58:840-846.
9.National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0, NCI, NIH, DHHS. May 29, 2009. NIH publication #09-7473.
例として、製品特性の要約におけるテクフィデラ(登録商標)使用の説明書は、以下のとおりにできるが、これに限定されない:
血液/臨床検査
腎臓及び肝臓の臨床検査での変化が、臨床試験において、テクフィデラ(登録商標)で治療された対象で見られている。これらの変化の臨床上の意義は不明である。腎臓機能(例えばクレアチニン、血中尿素窒素、及び尿検査)及び肝機能(例えばALT及びAST)の評価が、治療開始前、治療3ヶ月及び6ヶ月後、その後6~12ヶ月ごと、及び臨床上必要とされる場合に、推奨される。
PML症例は、重篤かつ長期のリンパ球減少症という背景で、テクフィデラ(登録商標)の使用で発生した。PMLは、John-Cunninghamウイルス(JCV)により引き起こされる日和見感染症であり、この感染症は、致死性または重篤な身体障害をもたらす場合がある。PMLは、複数の要因の組み合わせにより引き起こされるようである。危険因子として、免疫系の変化または弱体化、及びさらに遺伝的または環境的危険因子の可能性が挙げられる。
患者が、他の疾患修飾治療からテクフィデラ(登録商標)へと切り替えた場合のテクフィデラ(登録商標)の効力及び安全性を評価する対照臨床試験は、行われたことがない。テクフィデラ(登録商標)治療を受けた患者でのPML発症に対する以前の免疫抑制療法の寄与は不明である。患者が別の疾患修飾治療からテクフィデラ(登録商標)へと切り替える場合、さらなる免疫効果を回避する目的で、しかしそれと同時に疾患の再活性化の危険性を最小限にする目的で、その別の治療の半減期及び作用様式を検討しなければならない。テクフィデラ(登録商標)を開始する前及び治療中定期的に、リンパ球を含む全血球計算を行わなければならない(上記の血液/臨床検査を参照)。
テクフィデラ(登録商標)は、重篤な腎障害または重篤な肝障害の患者で調査されてきておらず、したがって、そうした患者では注意しなければならない。
テクフィデラ(登録商標)は、重篤な活動性胃腸管疾患の患者で調査されてきておらず、したがって、そうした患者では注意しなければならない。
臨床試験では、テクフィデラ(登録商標)治療を受けた患者の34%で、紅潮が出た。紅潮が出た患者の大部分で、紅潮は重篤度が中度または軽度であった。
第III相偽薬対照試験では、テクフィデラ(登録商標)または偽薬で治療を受けた患者のそれぞれで、感染症(60%対58%)及び深刻な感染症(2%対2%)の発生率は同様であった。リンパ球数が<0.8×109/Lまたは<0.5×109/Lの患者で、深刻な感染症の発生率増加は観察されなかった。MS偽薬対照試験でのテクフィデラ(登録商標)を用いた治療中、平均リンパ球数は、1年でベースラインから約30%低下し、その後プラトーになった。平均リンパ球数は、正常限度内のままであった。リンパ球数が<0.5×109/Lの患者は、偽薬で治療を受けた患者の<1%及びテクフィデラ(登録商標)で治療を受けた患者の6%で観察された。臨床試験では(対照試験及び無対照試験の両方で)、患者の2%で、少なくとも6ヶ月間リンパ球数が<0.5×109/Lとなった。これらの患者では、リンパ球数の大部分が、治療継続で<0.5×109/Lのままであった。
例として、添付文書のテクフィデラ(登録商標)使用の指導は、以下のとおりにできるが、これに限定されない:
テクフィデラ(登録商標)は、あなたの白血球数、腎臓、及び肝臓に影響を及ぼす場合があります。あなたがテクフィデラ(登録商標)を開始する前に、担当医が、あなたの白血球数を計数するための血液検査を行い、またあなたの腎臓及び肝臓が適切に機能していることを確認することになります。治療中は、担当医により、これらが定期的に検査されることになります。治療中にあなたの白血球数が減少した場合は、担当医はあなたの治療の停止を検討する場合があります。
特許、特許出願、及び公報などの様々な参照が本明細書中引用され、それらの開示は、そのまま全体が、本明細書中参照として、本明細書により援用される。
Claims (1)
- 図面に記載の発明。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462080783P | 2014-11-17 | 2014-11-17 | |
US62/080,783 | 2014-11-17 | ||
US201562140255P | 2015-03-30 | 2015-03-30 | |
US62/140,255 | 2015-03-30 | ||
US201562232963P | 2015-09-25 | 2015-09-25 | |
US62/232,963 | 2015-09-25 | ||
JP2020150484A JP2020196760A (ja) | 2014-11-17 | 2020-09-08 | 多発性硬化症の治療方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020150484A Division JP2020196760A (ja) | 2014-11-17 | 2020-09-08 | 多発性硬化症の治療方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022168243A true JP2022168243A (ja) | 2022-11-04 |
Family
ID=54771192
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017526549A Active JP6786486B2 (ja) | 2014-11-17 | 2015-11-16 | 多発性硬化症の治療方法 |
JP2018221109A Active JP6830941B2 (ja) | 2014-11-17 | 2018-11-27 | 多発性硬化症の治療方法 |
JP2020150484A Withdrawn JP2020196760A (ja) | 2014-11-17 | 2020-09-08 | 多発性硬化症の治療方法 |
JP2022145173A Pending JP2022168243A (ja) | 2014-11-17 | 2022-09-13 | 多発性硬化症の治療方法 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017526549A Active JP6786486B2 (ja) | 2014-11-17 | 2015-11-16 | 多発性硬化症の治療方法 |
JP2018221109A Active JP6830941B2 (ja) | 2014-11-17 | 2018-11-27 | 多発性硬化症の治療方法 |
JP2020150484A Withdrawn JP2020196760A (ja) | 2014-11-17 | 2020-09-08 | 多発性硬化症の治療方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US20170354630A1 (ja) |
EP (3) | EP3804711A1 (ja) |
JP (4) | JP6786486B2 (ja) |
KR (3) | KR20210111362A (ja) |
CN (6) | CN107106530A (ja) |
AU (4) | AU2015350213A1 (ja) |
CA (1) | CA2967619C (ja) |
EA (1) | EA038370B1 (ja) |
IL (2) | IL269885B (ja) |
MA (2) | MA40985A (ja) |
MX (1) | MX2017006473A (ja) |
WO (1) | WO2016081355A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201703207B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA39743A (fr) | 2014-03-14 | 2017-01-18 | Biogen Ma Inc | Fumarate de diméthyle et régimes de vaccination |
MA40985A (fr) | 2014-11-17 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Méthodes de traitement de la sclérose en plaques |
HRP20211269T1 (hr) | 2015-02-08 | 2022-01-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Kompozicije prolijeka na bazi monometil fumarata |
JP7012660B2 (ja) | 2016-04-01 | 2022-02-14 | ノームズ テクノロジーズ インコーポレイテッド | リン含有修飾イオン性液体 |
EP4106070A1 (en) | 2017-07-17 | 2022-12-21 | Nohms Technologies, Inc. | Phosphorus-containing electrolytes |
CA3175830A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Sundeep Dugar | Prodrugs of monomethyl fumarate |
AU2020283238B2 (en) * | 2019-05-31 | 2022-07-07 | Curacle Co., Ltd. | Enteric tablet containing dimethyl fumarate |
CN111440771A (zh) * | 2020-03-17 | 2020-07-24 | 中山大学附属第三医院 | 一种含有clcn2纯合突变的白质脑病患者特异诱导多能干细胞系 |
US20230172894A1 (en) | 2020-05-06 | 2023-06-08 | Imcyse Sa | Combination treatment for fumarate-related diseases |
KR20220075119A (ko) * | 2020-11-27 | 2022-06-07 | 주식회사 뷰노 | 의료 영상 기반의 뇌백질 병변 탐지 방법 |
KR102566549B1 (ko) * | 2021-06-08 | 2023-08-14 | 제이투에이치바이오텍 (주) | 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
EP2965751A1 (en) | 2004-10-08 | 2016-01-13 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
WO2007100770A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab |
SI2139467T1 (sl) * | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Zaščita živčevja pri demielinizacijskih obolenjih |
NZ602496A (en) | 2008-08-19 | 2013-09-27 | Xenoport Inc | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
CA2784137A1 (en) | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Assay for jc virus antibodies |
US20140163100A1 (en) * | 2011-05-26 | 2014-06-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of Treating Multiple Sclerosis and Preserving and/or Increasing Myelin Content |
EP2715352B1 (en) | 2011-05-31 | 2019-04-24 | Biogen MA Inc. | Method of assessing risk of pml |
US20130216615A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-22 | David Goldman | Pharmaceutical Compositions Containing Dimethyl Fumarate |
US20140057918A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of Use for Monomethyl Fumarate and Prodrugs Thereof |
WO2014071371A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate |
ES2733961T3 (es) | 2012-12-21 | 2019-12-03 | Biogen Ma Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
US9868690B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-01-16 | Ratiopharm Gmbh | Prodrugs of monomethyl fumarate (MMF) |
US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US20140322251A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Michael Ruff | Peptides for Progressive Treating Multi-Focal Leukoencephalopathy and Related Conditions |
CA2919381A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
EP3110408B1 (en) | 2014-02-28 | 2019-01-16 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
MA39743A (fr) | 2014-03-14 | 2017-01-18 | Biogen Ma Inc | Fumarate de diméthyle et régimes de vaccination |
WO2016057133A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
MA40985A (fr) | 2014-11-17 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Méthodes de traitement de la sclérose en plaques |
WO2017040272A1 (en) | 2015-08-31 | 2017-03-09 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
WO2017151184A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
US10523918B2 (en) | 2017-03-24 | 2019-12-31 | Samsung Electronics Co., Ltd. | System and method for depth map |
-
2015
- 2015-11-15 MA MA040985A patent/MA40985A/fr unknown
- 2015-11-16 WO PCT/US2015/060850 patent/WO2016081355A1/en active Application Filing
- 2015-11-16 KR KR1020217028154A patent/KR20210111362A/ko active Application Filing
- 2015-11-16 JP JP2017526549A patent/JP6786486B2/ja active Active
- 2015-11-16 CN CN201580072773.3A patent/CN107106530A/zh active Pending
- 2015-11-16 KR KR1020177016298A patent/KR102299842B1/ko active Application Filing
- 2015-11-16 CN CN202211204459.4A patent/CN115501218A/zh active Pending
- 2015-11-16 IL IL269885A patent/IL269885B/en unknown
- 2015-11-16 US US15/527,252 patent/US20170354630A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-16 EP EP20195649.7A patent/EP3804711A1/en not_active Withdrawn
- 2015-11-16 MA MA053882A patent/MA53882A/fr unknown
- 2015-11-16 CA CA2967619A patent/CA2967619C/en active Active
- 2015-11-16 EA EA201791101A patent/EA038370B1/ru unknown
- 2015-11-16 CN CN202110624861.7A patent/CN113368093A/zh active Pending
- 2015-11-16 AU AU2015350213A patent/AU2015350213A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-16 EP EP15804260.6A patent/EP3220907A1/en not_active Ceased
- 2015-11-16 KR KR1020247007355A patent/KR20240035912A/ko active Search and Examination
- 2015-11-16 CN CN202110623848.XA patent/CN113368092A/zh active Pending
- 2015-11-16 CN CN202211204481.9A patent/CN115531366A/zh active Pending
- 2015-11-16 EP EP22214115.2A patent/EP4215191A1/en active Pending
- 2015-11-16 MX MX2017006473A patent/MX2017006473A/es unknown
- 2015-11-16 CN CN202110623846.0A patent/CN113368091A/zh active Pending
-
2017
- 2017-05-09 ZA ZA2017/03207A patent/ZA201703207B/en unknown
- 2017-05-15 IL IL252296A patent/IL252296B/en unknown
- 2017-07-11 US US15/647,016 patent/US11129806B2/en active Active
- 2017-07-11 US US15/647,036 patent/US20180000770A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-07-24 US US16/043,641 patent/US20190008817A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-29 US US16/173,723 patent/US10959972B2/en active Active
- 2018-11-27 JP JP2018221109A patent/JP6830941B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-22 US US16/936,398 patent/US11007166B2/en active Active
- 2020-09-08 JP JP2020150484A patent/JP2020196760A/ja not_active Withdrawn
- 2020-09-24 AU AU2020239734A patent/AU2020239734A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-15 US US17/071,740 patent/US11007167B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-17 US US17/321,788 patent/US11246850B2/en active Active
- 2021-11-15 AU AU2021269298A patent/AU2021269298A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-09-13 JP JP2022145173A patent/JP2022168243A/ja active Pending
-
2024
- 2024-05-23 AU AU2024203437A patent/AU2024203437A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022168243A (ja) | 多発性硬化症の治療方法 | |
US8410115B2 (en) | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds | |
NZ731528B2 (en) | Methods of treating multiple sclerosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220913 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230906 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231205 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240305 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240513 |