KR20240035912A - 다발성 경화증을 치료하는 방법 - Google Patents

다발성 경화증을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240035912A
KR20240035912A KR1020247007355A KR20247007355A KR20240035912A KR 20240035912 A KR20240035912 A KR 20240035912A KR 1020247007355 A KR1020247007355 A KR 1020247007355A KR 20247007355 A KR20247007355 A KR 20247007355A KR 20240035912 A KR20240035912 A KR 20240035912A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fumarate
foregoing
patient
formula
certain embodiments
Prior art date
Application number
KR1020247007355A
Other languages
English (en)
Inventor
마크 노바스
루이 장, (레이)
Original Assignee
바이오젠 엠에이 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54771192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20240035912(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 filed Critical 바이오젠 엠에이 인코포레이티드
Publication of KR20240035912A publication Critical patent/KR20240035912A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/49—Blood
    • G01N33/492—Determining multiple analytes
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
    • G09B19/00—Teaching not covered by other main groups of this subclass
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

푸마레이트로 다발성 경화증을 치료하는 방법들이 본 명세서에서 제공되며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다. 본 명세서에서 제공되는 방법들은 진행성 다초점 백색질 뇌병증에 대한 치료를 받고 있는 환자들에게 알리고, 모니터링함으로써, 및/또는 림프구 수를 모니터링함으로써, 치료의 안전성을 개선시킨다.

Description

다발성 경화증을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS}
관련 출원들에 대한 교차-참조
본 출원은 2014년 11월 17일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호. 62/080,783, 2015년 3월 30일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호. 62/140,255, 그리고 2015년 9월 25일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호. 62/232,963을 우선권으로 주장하며, 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
1. 분야
푸마레이트, 이를테면 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것들중 임의의 중소수화된 형태, 그리고 전술한 것들중 임의의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물(clathrate), 용매화합물, 호변체(tautomer), 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합을 이용하여 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 본 명세서에서 제공되는 방법들은 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)에 대한 치료를 받고 있는 환자들에게 알리고, 모니터링함으로써, 및/또는 림프구 수를 모니터링함으로써, 치료의 안전성을 개선시킨다.
다발성 경화증 (MS)은 중추 신경계 (CNS) 항원들에 대하여 지향된 자가면역 활성을 가진 자가면역 질환이다. 이 질환은 CNS의 일부분의 염증과, 이로 인하여 뉴런 축색돌기주변의 미엘린 초의 상실 (탈미엘린화) 축색돌기 손실, 그리고 뉴우런, 희소돌기아교세포 및 신경아교세포의 영구적 사멸로 이어지는 것을 특징으로 한다. MS 및 현행 요법들의 포괄적 검토를 위하여, 가령, McAlpine＇s Multiple Sclerosis, by Alastair Compston et al., 4th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2006를 참고한다.
전세계적으로 2,500,000명의 예상되는 사람들이 MS를 앓고 있다. 젊은 이들에게 있어서 이 질환은 CNS의 가장 흔한 질환 중에 하나이다. MS는 만성, 진행성, 손상 질환으로, 일반적으로 청소년기 이후 어느 시점에 사망하게 되는데, 일반적으로 20세 내지 40세 사이에 진단이 이루어지며, 일부는 더 일찍 발생되기도 한다. 이 질환은 이의 발생에 있어서 일부 유전적 감수성이 작용할 수 있지만, 직접적인 유전질환은 아니다. MS는 이질적 임상적, 병리학적 그리고 면역학적 표현형을 가진 복합 질환이다.
MS의 4가지 주요 임상적 유형이 있다: 1) 재발-이장 MS (RR-MS), 이는 완전한 회복 또는 회복시 후유증 및 잔류 결함을 가지는 명백하게 나타난 재발을 특징으로 하며; 질환 재발간의 기간은 질환 진행이 결여되는 것 특징으로 한다; 2) 속발 진행형 MS (SP-MS), 이는 초기 재발성 이장 과정에 이어서 간헐적(occasional) 재발, 미미한 차도, 및 정점지속(plateaus)을 가진, 또는 없는 진행이 이어지는 것을 특징으로 한다; 3) 원발 진행성 MS (PP-MS), 이는 간헐적 정점지속 및 일시적 미미한 개선이 있는 개시부터 질환 진행이 있는 것을 특징으로 한다; 그리고 4) 진행형 재발성 MS (PR-MS), 이는 분명한 급성 재발이 있으며, 완전한 회복이 있거나 또는 없는 진행형 질환 개시를 특징으로 하고; 재발 간의 기간들도 지속적 진행이 특징적이다.
임상적으로, 상기 질환은 대부분 재발-이장 질환으로 흔히 나타나고, 그리고 보다 적게는 신경학적 장애의 꾸준한 진행으로 나타난다. 재발-이장 MS (RR-MS)는 국소(focal) 또는 다국소적(multifocal) 신경학적 기능이상의 반복 발작 형태로 나타난다. 발작은 수년간에 걸쳐 무작위로 경감되고, 그리고 재발될 수 있다. 완화는 대개 불완전한 것이며, 하나의 발작에 이어서 또다른 발작이 이어지고, 영구적인 신경학적 결함의 증가와 함께 단계별로 악화(downward) 진행이 뒤따른다. RR-MS의 보통의 과정은 환자의 대다수에 있어서 질환 진행의 궁극적 개시와 함께 반복되는 재발을 특징으로 한다. 재발-이장 질환을 가진 대부분의 환자들에게 있어서 영구적인 속발 진행형 질환이 발생하기는 하지만, 이 질환의 후속적 과정은 예측불가능하다. 상기 재발-이장 단계에서, 재발은 임상적 비활성 기간과 교대로 발생되고, 사건 간에 신경학적 결함들의 존재에 따라 후유증이 있거나 또는 없을 수 있다. 재발-이장 단계 동안 재발간의 기간은 임상적으로 안정적이다. 다른 한편, 진행형 MS 환자들은 상기에서 정의된 바와 같이 개시로부터 또는 사건 기간 이후 결합의 꾸준한 증가를 나타내지만, 이 명칭은 신규 재발의 추가 발생을 배제하지 않는다.
MS 병리학은 부분적으로 급성 및 재발성 질환자들의 특징이기도 한, 백질 안에서 국소 염증성 탈수초화 병소들의 형성이 반영된다. 진행형 질환을 가진 환자들에 있어서, 뇌는 더욱 포괄적인 느낌으로 영향을 받는데, 정상적으로 보이는 백질에서 광범위한(주로 축색) 확산과 회백질, 특히 피질에서 상당한 탈수초화가 또한 있다.
디메틸 푸마레이트 (DMF)와 복합된 푸마르산 에스테르 염, 이를테면 FUMADERM®에 존재하는 것과 같은 염이 MS 치료로 제안되었었다 (가령, Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604-610; 약물들 R&D, 2005, 6(4):229-30; 미국 특허 번호 6,436,992 참고). FUMADERM®는 디메틸 푸마레이트, 에틸 수소 푸마레이트의 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트의 마그네슘 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트의 아연 염을 포함한다 (가령, Schimrigk et al., Eur. J. Neurol., 2006, 13(6):604-610 참고).
TECFIDERA®, 경구 용 디메틸 푸마레이트 지연-방출형 캡슐이 재발성 형태의 다발성 경화증을 가진 개체의 치료용으로 미국 식약청(Food and Drug Administration)에서 2013년 승인받았다. TECFIDERA®는 다음의 구조를 가진 디메틸 푸마레이트 (DMF)를 포함한다:
제1 상 3 연구, DEFINE (ClinicalTrials.gov identifier NCT00420212)에서 , DMF는 2년 치료 후 플라시보와 비교하였을 때, 임상 재발, 장애 진행의 축적, 그리고 병소의 수 및 체적을 상당히 감소시켰다는 것을 입증하였다. 가령, Gold et al., N. Engl. J. Med., 2012, 367(12): 1098-1107 참고. 이러한 발견들은 제 2 상 3 연구, CONFIRM (ClinicalTrials.gov identifier NCT00451451)의 결과에 의해 뒷받침되었고, 이 연구는 추가적으로 글라티라메르(glatiramer) 아세테이트를 활성 기준 치료 (평가자-블라인드)로 평가하였다. 가령, Fox et al., N. Engl. J. Med., 2012, 367(12): 1087-1097 참고. DMF는 DEFINE 및 CONFIRM 연구에서 수용가능한 안전성 프로파일을 증명하였다.
FUMADERM® 또는 조제된 푸마르산 에스테르로 치료를 받았고, PML이 발생된 건선 환자들의 사례들이 있다 (Ermis et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17): 1657-1658; van Oosten et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17): 1658-1659; Sweetser et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368(17): 1659-1658; Emrich, Lisa, ＂Tecfidera and PML-What＇s the story.＂ Multiplesclerosis.net, April 25, 2013; 2014년 10월에 접속됨).
PML은 JC 바이러스 (JCV)로 불리는 폴리바이러스 유형이 원인이 되는 기회감염성 바이러스 감염이며, 일반적으로 면역절충된 환자들에게서만 발생되고, 통상적으로 사망 또는 심각한 장애에 이르게 된다. 이 바이러스는 전체 인구에서 매우 흔하고, 어린이에서 발생하며, 평생 지속된다. JCV 혈청학적 유병률은 연구에 따라 ~33-84%로 설명되어 왔었다 (WO 2011/085369 Al, W02007/100770 A2, 및 WO 2012/166971 A2 참고). PML은 중추 신경계의 심각하고, 신속하게 진행되는 바이러스성 질환이며, 신경 세포들을 보호하는 미엘린 코팅을 파괴시킨다. PML은 심각하게 면역절충된 환자에서 거의 독점적으로 발생되며, 림프구증식 및 다른 만성 질환들, 이를테면 AIDS, 호지킨(Hodgkin) 질환, 만성림프구백혈병, 사르코이드증, 결핵, 전신홍반루푸스, 및 장기이식과 대개 연합된다. 면역억제요법을 받은 자가면역 장애 환자들에서 또한 PML 사례들이 보고되었으며; 이들중 3명의 류마티스관절염 환자들이 있는데(Sponzilli et al., Neurology, 1975, 25(7):664-668; Rankin et al., J. Rheumatol., 1995, 22(4):777-779; Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536), 이들중 한 명은 종양 괴사 인자 (TNF) 길항제로 치료를 받았다 (Durez et al., Arthritis Rheum., 2002, 46(98):536). PML은 또한 크론(Crohn) 질환 환자에서도 보고되었지만, 수반된 치료는 명시되지 않았고 (Garrels et al., Am. J. Neuroradiol., 1996, 17(3):597-600), 그리고 다발성 경화증, 및 크론 질환의 치료에 이용된 인화된 단클론 항체, 나탈리주맙(natalizumab)로 치료된 환자에서도 보고되었다. 2005년 생물학적 면역조절 요법과 연관된 PML의 첫 사례는 처음 나탈리주맙에서 보고되었으며, 에팔리주맙(efalizumab), 리투시맙(rituximab), 및 알렘투주맙(alemtuzumab)이 포함된 다른 물질들과 연합하여 후속적으로 보고되었다 (Major et al., Annu. Rev. Med., 2010, 61:35-47에서 재검토).
PML에 걸릴 가능성이 있는 환자를 푸마레이트로 치료하는 더 안전한 방법들이 당업계에서 요구된다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 이 환자에서 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 신호 또는 증상을 모니터링하는 것을 포함하며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생되었음을 환자에게 통지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생되면, 이 환자에게 이 환자의 의사와 접촉의 중요성을 알려주는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에게서 PML이 발생되었음을 통지하는 것을 포함하며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이 환자에서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 푸마레이트로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 이 환자의 의사의 접촉의 중요성을 고지하는 것을 포함하며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 이 환자에서 PML을 암시하는 첫번째 신호 또는 증상 시점에서 이 환자에게 상기 푸마레이트를 이용한 치료를 중단하는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 이 환자에서 PML을 암시하는 첫번째 신호 또는 증상 시점에서 이 환자에게 PML에 대한 진단적 평가를 실행하는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 상기 진단적 평가가 이 환자의 PML을 나타낼 때, PML 치료를 위하여 이 환자에게 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 상기 푸마레이트를 이용한 치료 중단 후 대략 6개월 동안 PML을 암시하는 새로운 신호 및 증상를 지속적으로 찾도록 이 환자에게 고지하는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 PML과 연합된 전형적 증상들은 다양하며, 수일 내지 수주에 걸쳐 진행된다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 더 포함하고, 그리고 신체의 한쪽상에 진행형 쇠약, 사지의 동작 어설픔, 시각 장애, 그리고 착란과 인성의 변화로 이어지는 사고, 기억 및 지남력에서의 변화를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 PML과 연합된 결함들의 진행은 통상적으로 수주일 또는 수개월에 걸쳐 사망 또는 심각한 장애로 이어진다는 것을 이 환자에게 고지하는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 진단적 평가는 이 환자의 뇌척수액에서 JC 바이러스성 DNA의 존재에 대한 테스트를 포함한다.
한 구체예에서, PML을 암시하는 신호 또는 증상는 신체의 한쪽상에 진행형 쇠약, 또는 사지의 동작 어설픔, 시각 장애, 그리고 착란과 인성의 변화로 이어지는 사고, 기억 및 지남력으로 구성된 군에서 선택된다.
한 구체예에서, 투여는 경구로 실행된다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 치료요법적 유효량의 상기 푸마레이트와 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함한다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 테블릿 또는 캡슐 형태 안에 있다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 장용피된 테블릿 형태 안에 있다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 장용피된 마이크로테블릿들이 포함된 캡슐 형태 안에 있다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 투여는 일일 2회 240 mg의 디메틸 푸마레이트를 투여하는 것이다.
한 구체예에서, 상기 투여는 120 mg의 디메틸 푸마레이트를 7일 동안 일일 2회, 이어서 유지 투여분량(maintenance dose)으로써 240 mg의 디메틸 푸마레이트를 일일 2회 투여하는 것이다.
한 구체예에서, 상기 투여는 720 mg를 초과하여 일일 총 푸마레이트를 투여하지 않는 것이다.
한 구체예에서, 상기 투여는 480 mg 초과하여 일일 총 푸마레이트를 투여하지 않는 것이다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성되며, 상기 투여는 720 mg 초과하여 일일 총 디메틸 푸마레이트를 투여하지 않는 것이다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성되며, 상기 투여는 480 mg 초과하여 일일 총 디메틸 푸마레이트를 투여하지 않는 것이다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 필수적으로 디메틸 푸마레이트로 구성된다.
한 구체예에서, 상기 다발성 경화증은 재발성 형태의 다발성 경화증이다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발 경화성 환자를 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 통지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 통지하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉의 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 알리는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉의 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 알리는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉의 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 치료받고 있는 다발성 경화증 환자를 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 치료받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 통지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 치료받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 이 환자가 6개월 이상 지속적으로 0.5 x 109/L 미만의 림프구 수를 보유할 때, 상기 환자에게 전술한 약학 조성물의 투여를 중단시키는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 림프구감소증이 전술한 환자에서 해결될 때까지 전술한 환자에게서 림프구 수를 측정하는 것을 더 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 이 환자 치료를 시작하기 전: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있으며, 림프구감소증을 경험한 다발성 경화증 환자에게서 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법(multiple sclerosis disease-modifying therapy)으로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단하고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 이 환자에게 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 이 환자 치료를 시작하기 전: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있으며, 림프구감소증을 경험한 다발성 경화증 환자에게서 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 이 환자에게 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 이 환자 치료를 시작하기 전: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있으며, 림프구감소증을 경험한 다발성 경화증 환자에게서 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 이 환자에게 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하며, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 이 환자 치료를 시작하기 전: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있으며, 림프구감소증을 경험한 다발성 경화증 환자에게서 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 이 환자에게 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 이 환자의 치료를 개시하기에 앞서: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 치료받고 있고, 림프구감소증을 경험한 다발경화증 환자를 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함한다.
필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단하고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여를 시작하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 이 환자가 3개월 후 반복 테스트에서 0.7 x 109/L 미만의 림프구 수를 가지는 것으로 확인될 때, 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 투여를 중단시키는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상은 운동 기능이상과 인지 또는 정신적 증상들을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 다음을 더 포함한다: 만일 PML가 의심된다면, 전술한 약학 조성물을 이용한 치료를 즉시 중단시키고, 추가 평가를 실행한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하기 전, 이 환자에게서 MRI를 실행하는 것을 더 포함한다.
3.1 용어
명세서 및 청구범위의 명확하고, 일관된 이해를 제공하지 위하여, 다음의 정의들이 제공된다:
본 명세서에서 이용된 용어 ＂알칸디일(alkanediyl)＂은 선형 또는 분기된 알킬 쇄, 예를 들면 1 내지 6개의 탄소 원자를 지칭한다. 아클란디일기(aklanediyl groups) 기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다:-CH2-,-(CH2)2,-CH(CH3)-,-(CH2)3-,-CH2CH(CH3)-,-CH(CH3)CH2-,-CH(C2H5)-,-C(CH3)2-,-(CH2)4-,-(CH2)2CH(CH3)-,-CH2CH(CH3)CH2-,-CH(CH3)(CH2)2-,-CH(C2H5)CH2-,-CH2CH(C2H5)-,-C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-,-CH(CH3)CH(CH3),-CH(C3H7)-,-(CH2)5,-(CH2)3CH(CH3),-(CH2)2CH(CH3)CH2-,-CH2CHCH3(CH2)2-,-CH2C(CH3)2CH2-,-(CH2)2C(CH3)2-,-(CH2)6-,-(CH2)4CH(CH3)-,-(CH2)3CH(CH3)CH2-,-CH2CHCH3(CH2)3-,-(CH2)3C(CH3)2-, 및-(CH2)2C(CH3)2CH2-.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂알케닐(alkenyl)＂은 2 내지 6개의 탄소 그리고 최소한 한 개의 탄소-탄소 이중 결합을 보유한 단가(monovalent)의 직쇄 또는 분기된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다:-CH=CH2,-CH=CH-CH3,-CH2-CH=CH-CH3, 또는-CH(CH3)-CH=CH-CH3.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂알킬＂은 완전하게 포화된 분기된 또는 미분기된 탄화수소 모이어티를 말한다. 한 구체예에서, 상기 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 또는 n-데실.
본 명세서에서 시용된 용어 ＂알키닐(alkynyl)＂은 2 내지 6개의 탄소와 최소한 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 단가 직쇄 또는 분기된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂아릴＂은 환의 일부분에 예를 들면 5 내지 14개의 탄소 원자를 보유한 단일환, 이환 또는 삼환 방향족 탄화수소를 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 보유한 단일환 및 이환 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 아릴 기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트라세닐.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂아릴알킬＂은 비환(acyclic) 알킬기를 지칭하는데, 이때 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자들중 하나가 아릴기로 대체된다. 아릴알킬기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 또는 2-나프토페닐에탄-1-일. 특정 구체예들에 있어서, 아릴알킬기는 C7-30 아릴알킬이며, 가령, 아릴알킬기의 알킬 모이어티는 C1-10 이며, 그리고 아릴 모이어티는 C6-20이다. 특정 구체예들에 있어서, 아릴알킬기는 C6-18 아릴알킬이며, 가령, 아릴알킬기의 알킬 모이어티는 C1-8이며, 아릴 모이어티는 C6-10이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 아릴알킬기는 C7-12 아릴알킬이다.
본 명세서에서 사용된 용어 ＂알킬 링커＂는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄 (선형) 포화된 지방족 탄화수소기들, 그리고 C3, C4, C5 또는 C6 분기된 포화된 지방족 탄화수소기들을 지칭한다. 한 구체예에서, C1-6 알킬 링커는 C1, C2, C3, C4, C5, 또는 C6 알킬 링커기이다. 알킬 링커의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티들, 이를테면, 메틸 (-CH2-), 에틸 (-CH2CH2-), n-프로필 (-CH2CH2CH2-), i-프로필 (-CHCH3CH2-), n-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-), s-부틸 (-CHCH3CH2CH2-), i-부틸 (-C(CH3)2CH2-), n-펜틸 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), s-펜틸 (-CHCH3CH2CH2CH2-), 또는 n-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-). 용어 ＂치환된 알킬 링커＂는 탄화수소 기본골격의 하나 또는 그 이상의 탄소 상에 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 대체하는 치환체들을 보유한 알킬 링커들을 지칭한다. 이러한 치환체들은 이들이 부착된 탄소 원자의 sp3-혼성체화(hybridization)를 변경시키지 않으며, 용어 ＂치환된＂의 정의에서 아래에 열거된 치환체들을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂탄소환(carbocycle)＂은 명시된 탄소 수를 가진 임의의 안정적인 단일환, 이환 또는 삼환을 의미하며, 이때 상기 탄소는 포화되거나 또는 포화되지 않을 수 있다. 한 구체예에서, C3-14 탄소환이란 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 단일환, 이환, 삼환, 또는 스피로사이클 (단일-또는 다중환)을 포함하는 것으로 의도된다. 탄소환의 대표적인 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 테트라히드로나프틸, 옥타히드로펜탈렌, 옥타히드로-1H-인덴, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 스피로[3.4]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[4.5]데카-1,6-디엔, 및 디스피로[2.2.4.2]도데칸. 한 구체예에서, 삼환 고리를 형성하기 위하여 비-인접 탄소 원자에 연계되는 다리(bridge)는 C1 또는 C2 다리이다. 고리가 다리연결될 때, 고리용 열거된 치환체들은 또한 다리 상에 존재할 수 있다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂시클로알킬＂은 포화된 또는 부분적으로 포화안된 사이클릭 알킬기를 지칭한다. 시클로알킬기의 대표적인 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산. 한 구체예에서, 시클로알킬기는 C3-15 시클로알킬, C3-12 시클로알킬, 또는 C3-8 시클로알킬이다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂시클로알킬알킬＂은 비환 알킬기이며, 이때 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자들중 하나가 시클로알킬기로 대체된다. 특정 구체예들에 있어서, 시클로알킬알킬기는 C4-30 시클로알킬알킬이며, 예를 들면, 시클로알킬알킬기의 알킬 모이어티는 C1-10이며, 시클로알킬 모이어티는 C3-20이다. 또다른 구체예에서, 시클로알킬알킬기는 C3-20 시클로알킬알킬이며, 예를 들면, 시클로알킬알킬기의 알킬 모이어티는 C1-8이며, 시클로알킬 모이어티는 C3-12이다. 특정 구체예에서, 시클로알킬알킬기는 C4-12 시클로알킬알킬이다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂중수소 풍족(enrichment) 인자＂는 화합물의 주어진 시료에서 중수소의 동위원소 풍도(abundance)와 자연 풍도 사이의 비율을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂중수소 통합(incorporation) 백분율＂은 중수소화된 것과 비-중수소화된 것이 포함된 분자의 총 량에서 화합물의 주어진 시료에 특정 위치에서 중수소를 보유하는 분자의 백분율을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂중수소화된 메틸＂과 ＂중수소화된 에틸＂은 최소한 한 개의 중수소 원자를 포함하는 차례로 메틸기와 에틸기를 지칭한다. 중수소화된 메틸의 예로는-CDH2,-CD2H, 및-CD3을 포함한다. 중수소화된 에틸의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다:-CHDCH3,-CD2CH3,-CHDCDH2,-CH2CD3.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂할로겐＂은 플루오르, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 지칭한다.
그 자체 또는 또다른 치환제의 일부로써 본 명세서에서 이용된 용어 ＂헤테로알킬＂은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자 (및 특정 연합된 수소 원자들)가 독립적으로 헤테로원자 기들에 의해 대체되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로원자기들의 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다:-O-,-S-,-O-O-,-S-S-,-O-S-,-NR＇, =N-N=,-N=N-,-N=N-NR＇-,-PR＇-,-P(O)2-,-POR＇-,-O-P(O)2-,-SO-,-SO2-, 및-Sn(R＇)2-, 여기에서 각 R＇은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴, C7-18 아릴알킬, 치환된 C7-18 아릴알킬, C3-7 시클로알킬, 치환된 C3-7 시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, 치환된 C3-7 헤테로시클로알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C6-12 헤테로아릴, 치환된 C6-12 헤테로아릴, C7-18 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 C7-18 헤테로아릴알킬이다. 한 구체예에서, C1-6 헤테로알킬은 예를 들면, 최소한 한 개의 탄소 원자 (및 특정 연합된 수소 원자들)가 헤테로원자로 대체된, C1-6 알킬기이다. 특정 구체예에서, C1-6 헤테로알킬은 예를 들면, 5개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자를 갖는 기들, 4개의 탄소 원자와 2개의 헤테로원자를 갖는 기들, 등등을 포함한다. 한 구체예에서, 각 R＇는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다. 또다른 구체예에서, 헤테로원자기는-O-,-S-,-NH-,-N(CH3)-, 또는-SO2-이다. 특정 구체예에서, 상기 헤테로원자기는-O-이다.
본 명세서에서 사용된 용어 ＂헤테로아릴＂은 예를 들면, N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 헤테로원자를 갖는 5-14개 원(membered) 단일환-, 이환-, 또는 삼환-고리계를 말하며, 이때 N 및 S는 임의선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있으며, 이때 고리계에서 최소한 한 개의 고리는 방향족이다. 한 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 단일환이며, 5 또는 6개 고리 구성원을 갖는다. 단일환 헤테로아릴기의 대표적인 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 피리딜, 티에닐, 퓨라닐, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일 및 테트라졸일. 또다른 구체예에서, 상기 헤테로아릴은 이환이며, 8 내지 10개 고리 구성원을 갖는다. 이환 헤테로아릴기의 대표적인 예로는 인돌일, 벤조퓨라닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일 인다졸일, 인돌리닐, 이소인돌일, 인돌리지닐, 벤자미나졸일, 퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂헤테로아릴알킬＂은 비환(acyclic) 알킬기를 지칭하는데, 이때 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자들중 하나가 헤테로아릴기로 대체된다. 특정 구체예들에 있어서, 헤테로아릴알킬기는 C7-12 헤테로아릴알킬이며, 예를 들면, 헤테로아릴알킬기의 알킬 모이어티는 C1-2이며, 헤테로아릴 모이어티는 C6-10이다.
본 명세서에서 사용된 용어 ＂헤테로사이클＂은 최소한 한 개의 고리 헤테로원자 (가령, N, O 또는 S)를 포함하는 임의의 고리 구조 (포화된 또는 부분적으로 포화안된)를 지칭한다. 헤테로사이클의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 몰포린, 피리딘, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로퓨란.
본 명세서에서 사용된 용어 ＂헤테로시클로알킬＂은 하나 또는 그 이상의 탄소 원자 (그리고 특정 연합된 수소 원자들)는 독립적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체된 포화된 또는 포화안된 사이클릭 알킬기; 또는 하나 또는 그 이상의 탄소 원자 (그리고 특정 연합된 수소 원자들)가 독립적으로 하나 또는 그 이상의 헤테로원자로 대체되어, 이 고리계는 더 이상 최소한 한 개의 방향족 고리도 포함하지 않게 되는 부모 방향족 고리계를 지칭한다. 탄소 원자(들)을 대체하는 헤테로 원자의 대표적인 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: N, P, O, S, 및 Si. 헤테로시클로알킬기의 대표적인 예들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 에폭시드, 아지린, 티우라닌, 이미다졸린, 몰포린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피리딘, 및 퀴누클리딘. 한 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 C5-10 헤테로시클로알킬, C5-8 헤테로시클로알킬이다. 특정 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 C5-6 헤테로시클로알킬이다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂헤테로시클로알킬알킬＂은 비환 알킬이며, 이때 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 수소 원자들중 하나가 헤테로시클로알킬기로 대체된다. 특정 구체예들에 있어서, 헤테로시클로알킬알킬기는 C7-12 헤테로시클로알킬알킬이며, 예를 들면, 헤테로시클로알킬알킬기의 알킬 모이어티는 C1-2이며, 헤테로시클로알킬 모이어티는 C6-10이다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂이소토플로그(isotopologue)＂는 동위원소적으로 풍부한 푸마레이트를 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂동위원소적으로 풍부한(isotopically enriched)＂이란 이 원자의 자연적 동위 원소 조성물이 아닌 동위원소 조성물을 갖는 원자를 지칭한다. 한 구체예에서, ＂동위원소적으로 풍부한＂ 푸마레이트는 이 원자의 자연적 동위 원소 조성물이 아닌 동위원소 조성물을 갖는 원자를 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂동위원소 조성물＂은 주어진 원자에 대하여 존재하는 각 동위원소의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂약학적으로 수용가능한 염＂이란 무기 산과 염기 그리고 유기 산과 염기를 포함한, 약학적으로 수용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 준비된 염을 지칭한다. 본 명세서에서 제공된 상기 푸마레이트의 적합한 약학적으로 수용가능한 염기 추가 염은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만든 금속 염들, 또는 리신, N,N＇-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만든 유기 염들. 적합한 비-독성 산들은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 무기 및 유기 산들, 이를테면 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 퓨론산, 갈락투로닌산, 글루코닌산, 글루쿠로닌산, 글루타민산, 글리콜산, 히드로브롬산, 히드로콜린산, 이세티오닌산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 니트르산, 파모인산, 판토테닌산, 페닐아세트산, 포스포린산, 프로피온산, 살리실산, 스테아린산, 숙신산, 술파닐산, 술푸린산, 타르타르산 산, 그리고 p-톨루렌술폰 산. 특정 비-독성 산은 염산, 브롬산, 인산, 황산 그리고 메탄술폰산을 포함한다. 다른 것들은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, Remington＇s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)을 참고한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂입체이성질체＂는 푸마레이트의 다른 입체이성질체들이 실질적으로 없는 푸마레이트의 한 가지 입체이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 갖는 ＂입체적으로 순수한＂ 푸마레이트는 상기 푸마레이트의 반대 거울상체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 ＂입체적으로 순수한＂ 푸마레이트는 상기 푸마레이트의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 ＂입체적으로 순수한＂ 푸마레이트는 상기 푸마레이트의 한 가지 입체 이성질체가 중량의 80% 이상, 상기 푸마레이트의 다른 입체 이성질체가 중량의 약 20% 미만, 푸마레이트의 한 가지 입체 이성질체가 중량의 90% 이상, 상기 푸마레이트의 다른 입체 이성질체가 중량의 약 10% 미만, 푸마레이트의 한 가지 입체 이성질체가 중량의 95% 이상, 상기 푸마레이트의 다른 입체 이성질체가 중량의 약 5% 미만, 또는 푸마레이트의 한 가지 입체 이성질체가 중량의 97% 이상, 상기 푸마레이트의 다른 입체 이성질체가 중량의 약 3% 미만을 포함한다. 상기 푸마레이트는 키랄 중심들을 보유할 수 있으며, 라셈체, 개별적 거울상체 또는 부분입체이성질체, 및 이의 혼합물로 발생될 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태들은 이의 혼합물을 포함하여 본 명세서에서 공개된 구체예들 안에 포함된다. 이러한 푸마레이트의 입체적으로 순수한 형태들의 용도 뿐만 아니라 이들 형태의 혼합물의 용도는 본 명세서에서 개시된 구체예들에 포괄된다. 예를 들면, 특정 푸마레이트의 거울상체들의 대등한 또는 비-대등한 양을 포함하는 혼합물은 본 명세서에서 개시된 방법들과 조성물들에서 이용될 수 있다. 이들 이성질체들은 표준 기술을 이용하여, 이를테면 키랄 컬럼 또는 키랄 분해 물질을 이용하여 비대칭적으로 합성 또는 해리될 수 있다. 가령, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); 그리고 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참고.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂치환된＂이란 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일한 또는 상이한 치환체기(들)로 대체된 기들을 지칭한다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 할로겐,-OH,-CN,-CF3, =O,-NO2, 벤질,-C(O)NH2,-R＂,-OR＂,-C(O)R＂,-COOR＂,-S(O)2R＂ 또는-NR2＂이며, 이때 각 R＂는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 할로겐,-OH,-CN,-CF3,-NO2, 벤질,-R＂,-OR＂, 또는-NR2＂이며, 이때 각 R＂는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 할로겐,-OH,-CN,-CF3, =O,-NO2, 벤질,-C(O)NR2＂,-R＂,-OR＂,-C(O)R＂,-COOR＂, 또는-NR2＂이며, 이때 각 R＂는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로-OH, C1-4 알킬, 및-NH2이다.
기(group)에서 탄소 원자의 수는 본 명세서에서 접두사 ＂Cx-xx＂로 명시되며, 이때 x 및 xx는 정수다. 예를 들면, ＂C1-4 알킬＂은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이며; ＂C1-6 알킬＂은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이며; 그리고 ＂C6-10 아릴＂은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기이다.
도 1은 시간에 따른 평균 ALCs (±SE)를 나타낸다. ALC = 절대 림프구 수; SE = 표준 오차; BL = 기준선; LLN = 정상의 하한.
도 2는 환자에서 시간에 따른 평균 ALCs를 나타내는데, ALCs는 모든 다른 환자들과 비교하여 6개월 또는 그 이상 동안 500/mm3 미만으로 지속된다. 상위 패널에서 색조 영역은 하위 패널에서 확대된다. ALC = 절대 림프구 수; SE = 표준 오차. aDMF은 지연 방출 DMF이다 (또한 위장-저항성 DMF, 및 TECFIDERA®으로도 알려짐). b기준선 (0 주차) n은 기준선 ALC 값이 이용가능한 모든 환자들을 포함한다. c 시간에 따른 평균 ALCs는 대략 5년(240 주차)에서 제시되며, 이는 ENDORSE 연구에 남아있는 환자들의 최저 팔로우업이다.
도 3는 최소 6개월 동안 ALCs가 500 세포/μL 미만인 9명의 환자에서 치료 중단 후 4주 안에 점진적으로 투여후 ALCs는 증가되었음을 나타낸다. ALC = 절대 림프구 수; BID = 일일 2회; LLN = 정상의 하한; TID = 일일 3회. aDMF은 지연 방출 DMF이다 (또한 위장-저항성 DMF, 및 TECFIDERA®으로도 알려짐).
도 4a-4b는 플라시보 집단의 모든 환자와 비교하였을 때, 림프구감소증을 가진 DMF, BID집단의 환자 (LLN보다 최소한 1 ALC 적은) 또는 림프구감소증이 없는 환자 (모든 ALCs는 LLN보다 크거나 또는 대등)에서 DEFINE에서 (도 4a) 그리고 CONFIRM에서 (도 4b) 2년 차 시점에서 ARR의 감소를 나타낸다. ARR = 연간으로 환산된 재발율; Cl = 신뢰구간. aDMF는 지연-방출 DMF이다 (위장-저항성 DMF, 그리고 TECFIDERA®로 알려짐). b연구를 위하여 조정된 네가티브 이상식 회귀(negative binomial regression)에 근거, 기준선 EDSS (≤2.0 vs >2.0), 기준선 연령 (<40 vs ≥40), 지역, 그리고 연구 참여 1년 전 재발 수.
본 발명은 MS 환자의 치료 방법, 그리고 일부 환자들에서 본 명세서에서 설명된 푸마레이트의 치료 합병증으로써 PML을 인지한 것에 근거하여 MS 치료에서 안전성을 개선시키는 방법을 제공한다. 임상 시험에 등록되었으며, 4년간 TECFIDERA®을 제공받은 MS 환자에게서 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 한 가지 치명적인 사례가 발생되었다. TECFIDERA®를 제공받은 이 환자는 PML과 연합된 것으로 알려진 면역억제성 약물 치료 또는 나탈리주맙로 기존 치료를 받지 않았으며, 그리고 면역계 기능을 약화시키는 결과를 초래하는 확인된 전신 의학적 상태를 가지고 있지 않다. 이 환자는 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료를 동시에 받지 않았다. 임상 시험 동안, 이 환자는 TECFIDERA®를 복용하는 동안 연장된 림프구감소증 (림프구 수는 3.5년 동안 주로 0.5x109/L 미만임)을 경험하였다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 신호 또는 증상을 모니터링하는 것을 포함하며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에게서 PML이 발생되었음을 통지하는 것을 포함하며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 푸마레이트로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 이 환자의 의사의 접촉의 중요성을 고지하는 것을 포함하며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 통지하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상을들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉의 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 알리는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉의 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 알리는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉의 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함하고; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 치료받고 있는 다발성 경화증 환자를 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 이 환자에게 알리는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 이 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 치료받고 있는 다발성 경화증 환자에게 디메틸 푸마레이트를 제공받은 환자에서 PML이 발생하였다는 것을 통지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 치료받고 있는 다발성 경화증 환자에게서 PML을 암시하는 임의의 증상들이 발생된다면, 이 환자의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 이 환자에게 투여하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 전술한 환자에게 전술한 약학 조성물의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 이 환자 치료를 시작하기 전: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있으며, 림프구감소증을 경험한 다발성 경화증 환자에게서 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단하고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 이 환자에게 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 이 환자 치료를 시작하기 전: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여는 것을 포함하며, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며;푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있으며, 림프구감소증을 경험한 다발성 경화증 환자에게서 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법 이 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 이 환자에게 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 이 환자 치료를 시작하기 전: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있으며, 림프구감소증을 경험한 다발성 경화증 환자에게서 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 이 환자에게 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하는 것을 포함하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가지며; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 이 환자 치료를 시작하기 전: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물로 치료를 받고 있으며, 림프구감소증을 경험한 다발성 경화증 환자에게서 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자에서 다발성 경화증을 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 이 환자에게 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물의 투여를 시작하는 것을 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 투여하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가지며; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 이 환자의 치료를 개시하기에 앞서: (i) 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 실행하고; 그리고 (ii) 만일 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 것으로 밝혀진다면, 림프구감소증의 선택적 원인으로 간주하고, 그리고 전술한 선택적 원인에 대하여 적절한 조정 정책을 취하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 이 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 반복적으로 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물로 전술한 환자의 치료 시작 후 3개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 전술한 약학 조성물을 투여한 후, 이 환자가 림프구감소증을 경험한다면, 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 엄밀하게 모니터링하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자의 치료에서 안전성을 개선시키는 방법이 본 명세서에서 제공되는데, 이 방법은 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물로 치료받고 있고, 림프구감소증을 경험한 다발경화증 환자를 새로운 신경학적 기능이상 출현의 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 포함한다.
필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물이외에 다발성 경화증 질환-변형 요법으로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되는데; 상기 방법은 명시된 순서의 다음 단계들을 포함한다: (a) 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법을 전술한 환자에게 투여하는 것을 중단하고; (b) 추가적인 면역 영향을 피하기 위하여, 질환 재활성화의 위험을 최소화시키면서 동시에 전술한 다발성 경화증 질환-변형 요법의 작용 반감기 및 방식을 고려하고; 그리고 (c) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 투여한다.
인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트로 치료를 받고 있는 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 전술한 방법은 (a) 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트를 이 환자에게 투여하는 것을 중단시키고; 그리고 (b) 전술한 중단직후, 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여를 시작하는 것을 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하는 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 (a) 필수적으로 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된 약학 조성물을 이 환자에게 투여하고; 그리고 (b) 상기 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물을 이 환자에게 최초 투여하기에 앞서, 그리고 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물로 치료하는 동안 이 환자에서 백혈구 세포의 수를 계수하기 위하여 주기적으로 혈액 테스트를 하며; 그리고 (c) 전술한 치료 동안 백혈구 세포 수가 감소한다면, 상기 푸마레이트를 포함하는 전술한 약학 조성물을 이용한 전술한 치료의 중단을 고려하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 다양한 측면들, 구체예들 그리고 임의 선택들은 모두 임의의 그리고 모든 변이에 의해 조합될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 조성물들과 방법들은 청구된 구체예의 범위를 제한시키려는 의도는 아니다.
5.1 본 명세서에서 제공되는 방법들에서 사용되는 활성 물질들
본 발명의 방법 및 조성물들에서 사용하기 위한 활성 물질들(가령, 약물들)은 푸마레이트들이다. 이러한 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트 (가령, 디메틸 푸마레이트), 모노알킬 푸마레이트 (가령, 모노메틸 푸마레이트), 디알킬 및 모노알킬 푸마레이트들의 조합 (가령, 디메틸 푸마레이트 및 모노메틸 푸마레이트), 모노알킬 (가령, 모노메틸) 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합일 수 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들, 조성물들, 및 산물들에서 이용되는 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다. 특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 (i) 모노알킬 푸마레이트 또는 이의 프로드럭, 또는 (ii) 디알킬 푸마레이트이다. 한 구체예에서, 상기 모노알킬푸마레이트는 모노메틸 푸마레이트 (＂MMF＂)이다. 또다른 구체예에서, 상기 디알킬 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트 (＂DMF＂)이다.
5.1.1 모노-및 디알킬 푸마레이트
구체적으로, 본 명세서에서는 본 명세서에서 제공되는 방법들에서 사용하기 위한 모노-및 디알킬 푸마레이트들 또는
이의 약학적으로 수용가능한 염들, 포접화합물들, 용매화합물들, 또는 입체이성질체들을 제공한다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 화학식 I의 모노알킬 푸마레이트:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때 R1은 C1-6 알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R1은 메틸 (모노메틸 푸마레이트, ＂MMF＂)이다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 4,959,389에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 푸마레이트는 화학식 II의 디알킬 푸마레이트:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때 각 R2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
화학식 (II)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 R2는 메틸 (디메틸 푸마레이트, ＂DMF＂)이다. 특정 구체예에서, 상기 물질은 약학 조성물로 투여되며, 이때 약학 조성물은 TECFIDERA®이다. 또다른 특이적인 구체예에서, 상기 물질은 약학 조성물이며, 이때 약학 조성물은 FUMADERM®이다. FUMADERM®는 다음의 활성 성분들을 포함한다: 디메틸 푸마레이트, 에틸 수소 푸마레이트의 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트의 마그네슘 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트의 아연 염.
한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 4,959,389에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트 및/또는 모노메틸
푸마레이트이다.
한 구체예에서, 상기 푸마레이트는 디메틸 푸마레이트이다.
5.1.2 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭
본 명세서에서 제공되는 방법들에서 이용하기 위하여 모노알킬 푸마레이트들 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염들, 포접화합물들, 용매화합물들, 또는 입체이성질체들의 프로드럭들이 본 명세서에서 더 제공된다.
구체적으로, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(III)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체의 프로드럭들이며,
R3은 C1-6 알킬이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 치환된 C1-6 알킬이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C4-12 시클로알킬알킬, 치환된 C4-12 시클로알킬알킬, C7-12 아릴알킬, 또는 치환된 C7-12 아릴알킬이며; 또는 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C5-10 헤테로시클로알킬, 그리고 치환된 C5-10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 고리를 형성하고; 그리고
이때 각 치환체는 독립적으로 할로겐,-OH,-CN,-CF3, =O,-NO2, 벤질,-C(O)NR8 2,-R8,-OR8,-C(O)R8,-COOR8, 또는-NR8 2이며, 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3이 에틸인 경우; 그러면 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 할로겐,-OH,-CN,-CF3,-R8,-OR8, 또는-NR8 2이며, 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로-OH 또는-COOH이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체기는 독립적으로 =O, C1-4 알킬, 또는-COOR8이며, 이때 R8은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 C3-6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4 및 R5는 각각 수소이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 C1-4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 메틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 수소이며; 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 메틸이며; 그리고 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 각각 에틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6은 수소이며; 그리고 R7은 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알킬이며, 이때 각 치환체는 독립적으로 =O,-OR8,-COOR8, 또는-NR8 2이며, 그리고 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6은 수소이며; 그리고 R7은 C1-4 알킬, 벤질, 2-메톡시에틸, 카르복시메틸, 카르복시프로필, 1,3,4-티아디아졸일, 메톡시,-COOCH3, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 2-(메틸에톡시)에틸, 2-에톡시에틸, (tert-부틸옥시카르보닐) 메틸, (에톡시카르보닐)메틸, (메틸에틸)옥시카르보닐메틸, 또는 에톡시카르보닐메틸이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-6 헤테로시클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로시클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 및 치환된 C5-6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 함께 이들이 부착된 질소와 함께 C5 헤테로시클로알킬, 치환된 C5 헤테로시클로알킬, C5 헤테로아릴, 및 치환된 C5 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C6 헤테로시클로알킬, 치환된 C6 헤테로시클로알킬, C6 헤테로아릴, 및 치환된 C6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 피페라진, 1,3-옥사졸리디닐, 피리딘, 및 몰포린 고리로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-10 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 C1-6 알킬이며; R6은 수소이고; R7은 수소, C1-6 알킬, 또는 벤질이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 C1-6 알킬이며; R6은 수소이며; 그리고 R7은 수소, C1-6 알킬, 또는 벤질이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 각각 C1-6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 각각 C1-6 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R5는 메틸이며; R4과 R5는 각각 수소이며; 그리고 R6과 R7은 각각 C1-6 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1-4 알킬이며; R6은 수소이며; 그리고 R7은 C1-4 알킬 또는 치환된 C1-4 알킬이며, 이때 상기 치환체 그룹은 =O,-OR8,-COOR8, 또는-NR8 2이며, 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 메틸이며; R6은 수소이고; 그리고 R7은 C1-4 알킬 또는 치환된 C1-4 알킬이며 이때 상기 치환체 그룹은 =O,-OR8,-COOR8, 또는-NR8 2이며, 이때 각 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5는 각각 수소이며; R6은 수소이고; 그리고 R7은 C1-4 알킬 또는 치환된 C1-4 알킬이며, 이때 상기 치환체 그룹은 =O,-OR11,-COOR11, 또는-NR11 2이며, 이때 각 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-10 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-6 헤테로시클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로시클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 및 치환된 C5-6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 메틸이며; R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-6 헤테로시클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로시클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 및 치환된 C5-6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다. 화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5는 각각 수소이며; 그리고 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-6, 헤테로시클로알킬, 치환된 C5-6 헤테로시클로알킬, C5-6 헤테로아릴, 및 치환된 C5-6 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 몰포린, 피페라진, 및 N-치환된 피페라진으로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이며; R4와 R5중 하나는 수소이며, R4와 R5중 다른 하나는 수소 또는 C1-6 알킬이며; 그리고 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 몰포린, 피페라진, 그리고 N-치환된 피페라진으로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R3은 메틸이 아니다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R4는 수소이며, 그리고 특정 구체예들에 있어서, R5는 수소이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R6과 R7은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C6-10 아릴, 치환된 C6-10 아릴, C4-12 시클로알킬알킬, 치환된 C4-12 시클로알킬알킬, C7-12 아릴알킬, 치환된 C7-12 아릴알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C6-10 헤테로아릴, 치환된 C6-10 헤테로아릴, C4-12 헤테로시클로알킬알킬, 치환된 C4-12 헤테로시클로알킬알킬, C7-12 헤테로아릴알킬, 치환된 C7-12 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R6과 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 C5-10 헤테로아릴, 치환된 C5-10 헤테로아릴, C5-10 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C5-10 헤테로시클로알킬로부터 선택된 고리를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같다:
(N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸[N-벤질카르바모일]메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-몰포린-4-일-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N-부틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
2-{2-[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]아세틸아미노}아세트산;
4-{2-[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]아세틸아미노}부타논산;
메틸(N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)메틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
(N,N-디메틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N-메톡시-N-메틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
비스-(2-메톡시에틸아미노)카르바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N-(메톡시카르보닐)카르바모일]메틸 메틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
4-{2-[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]아세틸아미노}부타논산, 나트륨 염;
메틸 2-옥소-2-피페라지닐에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-옥소-2-(2-옥소(1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
{N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일}메틸 메틸(2E)부트-2엔-1,4 디오에이트;
메틸 2-(4-메틸피페라지닐)-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 {N-[(프로필아미노)카르보닐]카르바모일}메틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
2-(4-아세틸피페라지닐)-2-옥소에틸 메틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
{N,N-비스[2-(메틸에톡시)에틸]카르바모일}메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-(4-벤질피페라지닐)-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N,N-비스(2-에톡시에틸)카르바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
2-{(2S)-2-[(tert-부틸)옥시카르보닐]피롤리디닐}-2-옥소에틸 메틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
1-{2-{(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]아세틸}(2S)피리딘-2-카르복실산;
(N-{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸}-N-메틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2엔 1,4-디오에이트; {N-(에톡시카르보닐)메틸]-N-메틸카르바모일}메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 1-메틸-2-몰포린-4-일-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N,N-비스(2-메톡시에틸)카르바모일]에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N,N-디메틸카르바모일)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
2-{2-[(2E)-3-(메톡시 카르보닐)프로페-2-엔오일옥실]-N-메틸아세틸아미노}아세트산;
(N-{[(tert-부틸)옥시카르보닐]메틸} 카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(2E)부트-메틸-N-{[(메틸에틸)옥시카르보닐]메틸} 카르바모일)메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; {N-[(에톡시카르보닐)메틸]-N-벤질카르바모일}메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
{N-[(에톡시카르보닐)메틸]-N-벤질카르바모일}에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
{N-[(에톡시카르보닐)메틸]-N-메틸카르바모일}에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(1S)-1-메틸-2-몰포린-4-일-2-옥소 에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(1S)-1-[N,N-비스(2-메톡시에틸)카르바모일]에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(1R)-1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
또는
(1S)-1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것들이거나:
또는
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
(N,N-디에틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸[N-벤질카르바모일]메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 메틸 2-몰포린-4-일-2-옥소에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N-부틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
2-{2-[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]아세틸아미노}아세트산;
{2-[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]아세틸아미노}부타논산;
메틸(N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)카르바모일)메틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
(N,N-디메틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(N-메톡시-N-메틸카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
비스-(2-메톡시에틸아미노)카르바모일]메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[N-(메톡시카르보닐)카르바모일]메틸 메틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-옥소-2-피페라지닐에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-옥소-2-(2-옥소(1,3-옥사졸리딘-3-일)에틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
{N-[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일}메틸 메틸(2E)부트-2엔-1,4-디오에이트;
(N-[(메톡시카르보닐)에틸]카르바모일)메틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는
2-{2-[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]아세틸아미노}프로파논산; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
또는
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
; 또는 이의 포접화합물 또는 용매화합물이다. 특정 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법들에서 는 코크리스탈(cocrystal)로 투여될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 코크리스탈은 우레아, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 말산, 또는 시트르산 또는 US 특허 출원 공개 번호 US 2014-0179778 A1에서 공개된 것들과의 코크리스탈이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
; 또는 이의 포접화합물 또는 용매화합물이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
; 또는 이의 포접화합물 또는 용매화합물이다.
화학식 (III)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
; 또는 이의 포접화합물 또는 용매화합물이다.
단락 [00261] 및 [00263]에서 언급된 화합물들은 Chemistry 4-D Draw Pro, 버젼 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, California)을 이용하여 명명된다.
한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,148,414 B2에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(IV)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R9는 C1-6 알킬이며;
R10과 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 치환된 C1-6 알킬이며; 그리고
R12는 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, 치환된 C1-6 알케닐, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C3-8 시클로알킬, 치환된 C3-8 시클로알킬, C6-8 아릴, 치환된 C6-8 아릴, 또는-OR13이며, 이때 R13은 C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, 치환된 C3-10 시클로알킬, C6-10 아릴, 또는 치환된 C6-10 아릴이며;
이때 각 치환체는 독립적으로 할로겐,-OH,-CN,-CF3, =O,-NO2, 벤질,-C(O)NR14 2,-R14,-OR14,-C(O)R14,-COOR14, 또는-NR14 2이며, 이때 각 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체는 독립적으로 할로겐,-OH,-CN,-CF3,-R14,-OR14, 또는-NR 14 2이며, 이때 각 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 치환체는 독립적으로 =O, C1-4 알킬, 및-COOR14이며, 이때 R14는 수소 또는 C1-4 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 C1-6 알킬이며; 특정 구체예들에 있어서, R9는 C1-3 알킬이며; 그리고 특정 구체예들에 있어서, R9는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 메틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 C1-6 알킬이다. 화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 C1-4 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다. 화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R10과 R11은 각각 수소이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 C1-6 알킬이며; R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 C1-6 알킬이며; 그리고 R9는 C1-6 알킬이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는-OR13이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R13은 C1-4 알킬, 시클로헥실, 또는 페닐이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이며; R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 치환된 C1-2 알킬이며, 이때 각 치환체는 독립적으로-COOH,-NHC(O)CH2NH2, 또는-NH2이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R12는 에톡시, 메틸에톡시, 이소프로필, 페닐, 시클로헥실, 시클로헥실옥시,-CH(NH2)CH2COOH,-CH2CH(NH2)COOH,-CH(NHC(O)CH2NH2)-CH2COOH, 또는-CH2CH(NHC(O)CH2NH2)-COOH이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R9는 메틸 또는 에틸이며; R10과 R11중 하나는 수소이고, R10과 R11중 다른 하나는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이며; 그리고 R12는 C1-3 알킬, 치환된 C1-2 알킬이며, 이때 각 치환체기는-COOH,-NHC(O)CH2NH2,-NH2, 또는-OR13이며, 이때 R13은 C1-3 알킬, 시클로헥실, 페닐, 또는 시클로헥실이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다: 에톡시카르보닐옥시에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 메틸(메틸에톡시카르보닐옥시)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 (시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는 또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
메틸(2-메틸프로판오일옥시)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 페닐카르보닐옥시에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
시클로헥실카르보닐옥시부틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 메틸 2-메틸-1-페닐카르보닐옥시프로필(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는
또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
에톡시카르보닐옥시에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸(메틸에톡시카르보닐옥시)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸(2-메틸프로판오일옥시)에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 페닐카르보닐옥시에틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
시클로헥실카르보닐옥시부틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 메틸(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트;
메틸 2-메틸-1-페닐카르보닐옥시프로필(2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트; 또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
3-({[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]메틸}옥시카르보닐)(3S)-3-아미노프로파논산, 2,2,2-트리플루오르아세트산;
3-({[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]메틸}옥시카르보닐)(2S)-2-아미노프로파논산, 2,2,2-트리플루오르아세트산;
3-({[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로페-2-엔오일옥시]메틸}옥시카르보닐)(3S)-3-(2-아미노아세틸아미노)프로파논산, 2,2,2-트리플루오르아세트산; 또는
3-{[(2E)-3-(메톡시카르보닐)프로프-2엔오일옥시]에톡시카르보닐옥시}(2S)-2-아미노프로파논산, 클로라이드; 또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는 또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (IV)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는 또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
단락 [00287], [00289], [00291], 및 [00292]에서 언급된 화합물들은 Chemistry 4-D Draw Pro, 버젼 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, California)을 이용하여 명명된다.
한 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,148,414 B2에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0057918에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(V)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 또는 용매화합물이며, 이때 R15는 C1-6 알킬이며; 그리고 m은 2 내지 6의 정수다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 메틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 에틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 C3-6 알킬이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 메틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R15는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
메틸 (2-몰포리노에틸)푸마레이트;
메틸 (3-몰포리노프로필)푸마레이트;
메틸 (4-몰포리노부틸)푸마레이트;
메틸 (5-몰포리노펜틸)푸마레이트; 또는
메틸 (6-몰포리노헥실)푸마레이트;
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 또는 용매화합물이다.
화학식 (V)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 또는 용매화합물이다.
단락 [00304]에서 언급된 화합물들은 Chemistry 4-D Draw Pro, 버젼 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, California)을 이용하여 명명된다.
한 구체예에서, 화학식 (V)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0057918에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(VI)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R16은 C1-10 알킬, C5-14 아릴, 히드록실,-O-C1-10 알킬, 또는-O-C5-14 아릴이며;
R17, R18, 및 R19는 각각 독립적으로 C1-10 알킬, C5-14 아릴, 히드록실,-O-C1-10
알킬,-O-C5-14 아릴이며, 또는
이때 R20은 C1-6 알킬이며; 이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
n, p, 및 q는 각각 독립적으로 0-4이며;
단서조항으로 R17, R18, 및 R19중 최소한 하나는 다음의 것이다.
화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R20은 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R20은 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R20은 메틸이다.
화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 C1-10 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 임의선택적으로 치환된 C5-15 아릴이다. 화학식 (VI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R16은 임의선택적으로 치환된 C5-C10 아릴이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(VI＇)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때
R16은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, 히드록실,-O-C1-10 알킬, 또는-O-C6-10 아릴이며;
R17, R18, 및 R19는 각각 독립적으로 C1-10 알킬, C6-10 아릴, 히드록실,-O-C1-10 알킬,-O-C6-10 아릴, 또는
이며, 이때 R20은 C1-6 알킬이며; 이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
n, p, 및 q는 각각 독립적으로 0-4이며;
단서조항으로 R17, R18, 및 R19중 최소한 하나는 다음의 것이다.
화학식 (VI＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R20은 메틸이다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (VI＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나: (디메틸실란에디일)디메틸 디푸마레이트; 메틸 ((트리메톡시실일)메틸) 푸마레이트; 메틸 ((트리히드록시실일)메틸) 푸마레이트; 또는 트리메틸 (메틸실레인트리일) 트리푸마레이트; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (VI＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염이다.
한 구체예에서, 화학식 (VI) 및 화학식 (VI＇)의 화합물들은 예를 들면, WO2013/119677에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(VII)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때:
이때 R21은 C1-6 알킬이며; 그리고
R22 및 R23은 독립적으로 C1-10 알킬 또는 C5-14 아릴이며;
이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R21은 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R21은 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R21은 메틸이다.
화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22와 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C5-14 아릴이다. 화학식 (VII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R22 및 R23은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C5-10 아릴이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(VII＇)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때
R21은 C1-6 알킬이며; 그리고
R22 및 R23은 각각 독립적으로 C1-10 알킬 또는 C6-10 아릴이다.
한 구체예에서, 화학식 (VII) 및 화학식 (VII＇)의 화합물들은 예를 들면, WO2013/119677에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(VIII)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R24는 C1-6 알킬이며;
R25 , R26 , 및 R27은 각각 독립적으로 히드록실, C1-10 알킬, C5-14 아릴,-O-C1-10 알킬, 또는-O-C5-14 아릴이며;
이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
s는 1 또는 2이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R24는 임의선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R24는 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R24는 메틸이다.
화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25, R26, 및 R27은 각각 히드록실이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25 ,R26 , 및 R27은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1-10 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25, R26, 및 R27은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25 ,R26, 및 R27은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C5-14 아릴이다. 화학식 (VIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R25, R26, 및 R27은 각각 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C5-10 아릴이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(VIII＇)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때:
R24는 C1-6 알킬이며;
R25 , R26 , 및 R27은 각각 독립적으로 히드록실, C1-10 알킬, C6-10 아릴,-O-C1-10 알킬, 또는-O-C6-10 아릴이며; 그리고
s는 1 또는 2이다.
한 구체예에서, 화학식 (VIII) 및 화학식(VIII＇)의 화합물은 예를 들면, WO2013/119677에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(IX)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때
각 R28은 독립적으로 C1-6 알킬이며; 그리고
R29는 C1-10 알킬이며;
이들 각각은 임의선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 R28은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 R28은 독립적으로 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다. 화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 각 R28은 메틸이다.
화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R29는 임의선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 (IX)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R29는 임의선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2013/119677에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(IX＇)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때
R28은 C1-6 알킬이며; 그리고
R29는 C1-10 알킬이다.
한 구체예에서, 화학식 (IX) 및 화학식(IX＇)의 화합물은 예를 들면, WO2013/119677에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(X)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R30은 치환안된 C1-6 알킬이며;
La는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며; 그리고
R31 및 R32은 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 그리고 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
또는 대안으로, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R30은 메틸이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R30은 에틸이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 치환된 또는 치환안된 C1-3 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 디-메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La는 치환안된 C2 알킬 링커이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 C1-3 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 C1-2 알킬이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 C(O)ORa-치환된 C1-6 알킬이며, 이때 Ra는 수소 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 S(O)(O)Rb-치환된 C1-6 알킬이며, 이때 Rb는 치환안된 C1-6 알킬이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R32는 수소이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R32는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R32는 치환안된 C1-6 알킬이다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 몰포리닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 피페리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 피페리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4-할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 몰포리닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 피롤리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31과 R32는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 C6-C10 아릴이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 페닐이다. 화학식 (X)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R31은 치환안된 벤질이다.
한 구체예에서, 화학식 (X)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(X＇)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R33은 치환안된 C1-6 알킬이며;
La＇는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며; 그리고
R34는 수소, 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 치환된 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이다.
화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R33은 메틸이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R33은 에틸이다.
화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＇는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＇는 치환된 또는 치환안된 C1-3 알킬 링커이다.
화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＇는 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＇는 메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＇는 디-메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＇는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＇는 치환안된 C2 알킬 링커이다.
화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 메틸이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 치환안된 C1-3 알킬이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 치환안된 C1-2 알킬이다.
화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 C(O)ORa＇-치환된 C1-6 알킬이며, 이때 Ra＇는 H 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R34는 S(O)(O)Rb＇-치환된 C1-6 알킬이며, 이때 Rb는 치환안된 C1-6 알킬이다.
한 구체예에서, 화학식 (X＇)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(X")의 화합물들:
또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
A-는 약학적으로 수용가능한 음이온이며;
R35는 치환안된 C1-6 알킬이며;
La＂는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
R36 및 R37은 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2-C6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
또는 대안으로, R36 및 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성하고;
그리고 R38은 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R35는 메틸이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R35는 에틸이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＂는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＂는 치환된 또는 치환안된 C1-3 알킬 링커이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＂는 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＂는 메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＂는 디-메틸 치환된 또는 치환안된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＂는 메틸 또는 디-메틸 치환된 C2 알킬 링커이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, La＂는 치환안된 C2 알킬 링커이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 C1-3 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 C1-2 알킬이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 C(O)ORa＂-치환된 C1-6 알킬이며, 이때 Ra＂는 수소 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 S(O)(O)Rb＂-치환된 C1-6 알킬이며, 이때 Rb＂는 치환안된 C1-6 알킬이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은
이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 몰포리닐 고리를 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 피페리디닐 고리를 형성한다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 피페리디닐 고리를 형성한다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4-할로겐 치환된 피페리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 몰포리닐 고리를 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환안된 피롤리디닐 고리를 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36과 R37은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 C6-10 아릴이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 페닐이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R36은 치환안된 벤질이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R37은 수소이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R37은 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R37은 치환안된 C1-6 알킬이다.
화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R38은 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R38은 치환안된 C1-3 알킬이다. 화학식 (X")의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R38은 메틸이다.
한 구체예에서, 화학식 (X")의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(XI)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R39는 치환안된 C1-6 알킬이며;
R40과 R41은 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
R42, R43, R44, 및 R45는 각각 독립적으로, 수소, 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알키닐 또는 C(O)ORb이며; 그리고 Rb는 H 또는 치환된 또는 치환안된 C1-C6 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R39는 메틸이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R39는 에틸이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 C1-3 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 C1-2 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 C(O)ORb-치환된 C1-6 알킬이며, 이때 Rb는 수소 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 S(O)(O)Rb-치환된 C1-6 알킬이며, 이때 Rb는 치환안된 C1-6 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환된 또는 치환안된 C6-10 아릴이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 C6-10 아릴이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 페닐이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R40은 치환안된 벤질이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R41은 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R41은 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R41은 치환안된 C1-6 알킬이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42, R43, R44, 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R43, R44, 및 R45는 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42는 치환안된 C1-6 알킬이며, R43, R44, 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R44는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R42, R43, 및 R45는 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R44는 치환안된 C1-6 알킬이며, R42, R43, 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42 및 R44는 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R43과 R45는 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42 및 R44는 각각 독립적으로 치환안된 C1-6 알킬이며, R43 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42 및 R43은 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R44 및 R45는 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R42 및 R43은 각각 독립적으로 치환안된 C1-6 알킬이며, R44 및 R45는 각각 수소이다.
화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R44 및 R45는 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R42 및 R43은 각각 수소이다. 화학식 (XI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R44 및 R45는 각각 독립적으로 치환안된 C1-6 알킬이며, R42 및 R43은 각각 수소이다.
한 구체예에서, 화학식 (XI)의 화합물들은 예를 들면, U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 U.S. 특허 번호. 8,669,281 B1에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식(XII)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R46은 치환안된 C1-6 알킬이며;
X는 N, O, S, 또는 SO2이며;
Z는 C 또는 N이며;
t는 0, 1,2, 또는 3이며;
y는 1 또는 2이며;
w는 0, 1, 2, 또는 3이며;
v는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이며;
R47, R48, R49, 및 R50은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 치환안된
C1-6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알키닐 또는 C(O)OR52이며; 그리고
R52는 수소 또는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며; 그리고
각 R51은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 치환안된 C2-6 알키닐, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴이며;
또는, 대안으로, 동일한 탄소원자에 부탁된 2개의 R51＇은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 카르보닐, 치환된 또는 치환안된 C3-10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 형성하며;
또는, 대안으로, 상이한 원자에 부착된 2개의 R51＇는 이들이 부착된 원자와 함께, 치환된 또는 치환안된 C3-C10 탄소환, 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로사이클, 또는 하나 또는 두 개의 5-또는 6-원 고리와 N, O, 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 치환안된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R46은 메틸이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R46은 에틸이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서,
Figure pat00054
는
Figure pat00055
이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서,
는 이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서,
는 이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서,
는 이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47은 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R48, R49, 및 R50은 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47은 치환안된 C1-6 알킬이며, R48, R49, 및 R50은 각각 수소이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R49는 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R47, R48, 및 R50은 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R49는 치환안된 C1-6 알킬이며, R47, R48, 및 R50은 각각 수소이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47 및 R49는 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R48 및 R49 는 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47 및 R49는 각각 독립적으로 치환안된 C1-6 알킬이며, R48 및 R50은 각각 수소이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47 및 R48은 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R49 및 R50 은 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R47 및 R48은 각각 독립적으로 치환안된 C1-6 알킬이며, R49 및 R50은 각각 수소이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R49 및 R50은 각각 독립적으로 치환된 또는 치환안된 C1-6 알킬이며, R47 및 R48은 각각 수소이다. 화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R49 및 R50은 각각 독립적으로 치환안된 C1-6 알킬이며, R47 및 R48은 각각 수소이다.
한 구체예에서, 화학식 (XII)의 화합물들은 예를 들면, 미국 특허 번호 8,669,281 B1에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (X), (X＇), (X＂), (XI), 또는 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는 이다.
화학식 (XII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은이다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XIII)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때
L은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알칸디일기이며;
A는 SO, SO2 , 또는 NR53이며, 그리고
R53은 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이다.
화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, L은 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 또는 2 또는 4개의 탄소 원자, 또는 2개의 탄소 원자를 가진 알칸디일기이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, L은-CH2CH2-이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, A는 SO 또는 SO2이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R53은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, sec-펜틸, 또는 헥실이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R53은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R53은 C1-4 알킬, C3 또는 C4 또는 C5 시클로알킬이다. 화학식 (XIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R53은 메틸 또는 이소프로필이다.
한 구체예에서, 화학식 (XIII)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XIV)의 화합물들:
또는 이의 포접화합물 또는 용매화합물이다.
한 구체예에서, 화학식 (XIV)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XV)의 화합물들:
또는 이의 포접화합물 또는 용매화합물이다.
한 구체예에서, 화학식 (XV)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XVI)의 화합물들:
또는 이의 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때
R54 및 R55는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이며;
R56 및 R57은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며; 그리고
c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R54 및 R55는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R54 및 R55는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R54 및 R55는 모두 수소이며; 또는 R54는 수소이고, R55는 메틸이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, c 및 d는 각각 독립적으로 0 또는 1이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, c 및 d는 모두 0이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R56 및 R57은 각각 독립적으로 C1-5 알킬 또는 C1-4 알킬이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R56 및 R57은 tert-부틸이다. 화학식 (XVI)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R56 및 R57은 동일하다.
한 구체예에서, 화학식 (XVI)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XVII)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때
R58, R59, R61, 및 R62은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬이며;
R60은 수소, C3-6 시클로알킬 또는 C1-6 알킬이며, 이때 상기 C1-6 알킬은 아미노, NH-C(NH)NH2, 카르복사미드, 카르복실산, 히드록시, 이미다졸, 인돌, 멀캅토, 메틸티오, 페닐, 히드록시페닐로 또는 더 많은 것으로 임의선택적으로 치환되며, 그리고 이때 R61과 R62중 하나는 R60과 함께 임의선택적으로 5 또는 6-원의 헤테로지방족 고리에 속하며; 그리고
f와 g는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, 단서조항으로 f와 g는 모두 0이 아니다.
화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R61과 R62는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R61과 R62는 수소이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R61은 수소이며, R62는 메틸이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, f와 g중 최소한 하나는 0이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, g는 0이다.
화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R60은 치환된 C1-6 알킬이며, 이때 상기 치환체는 다음의 것중 하나 또는 그 이상이다: 할로겐, 니트로, 니트릴, 우레아, 페닐, 알데히드, 술페이트, 아미노, NH-C(NH)NH2, 카르복사미드, 카르복실산, 히드록시, 이미다졸, 인돌, 멀캅토, 메틸티오, 페닐, 및 히드록시페닐. 특정 구체예들에서, 상기 치환체들은 다음의 것중 하나 또는 그 이상이다: 아미노, NH-C(NH)NH2, 카르복사미드, 카르복실산, 히드록시, 이미다졸, 인돌, 멀캅토, 메틸티오, 페닐, 및 히드록시페닐. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R60은-CH2-C6H5이다. 화학식 (XVII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 화학식 XVII＇의 화합물이다:
한 구체예에서, 화학식 (XVII) 또는 (XVII＇)의 화합물은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 모노알킬 푸마레이트들의 프로드럭들은 WO2014/096425에서 공개된 프로드럭들, 이를테면 화학식 (XVIII)의 화합물들:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때 R63은 수소, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-6 알케닐, 할로겐, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 멀캅토, 그리고 메틸, tert-부틸, 히드록시, 메톡시, 할로겐, 니트로, 니트릴, 아민, 및 카르복사미드중 하나 또는 그 이상으로 임의선택적으로 치환된 5 또는 6-원의 아릴 또는 헤테로 아릴이다.
화학식 (XVIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R63은 수소, C1-2 알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 히드록시이다. 화학식 (XVIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R63은 수소, 히드록실, 또는 메틸이다. 화학식 (XVIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R63은 메틸이다.
한 구체예에서, 화학식 (XVIII)의 화합물들은 예를 들면, WO2014/096425에서 공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (XIII), (XVI), (XVII), 또는 (XVIII)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이다:
또는 .
5.1.3 중수소화된 푸마레이트들
한 구체예에서, 상기 푸마레이트들은 중수소 (2H)에 의해 동위원소적으로 풍부하다.
특정 구체예에서, 중수소화된 푸마레이트는 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014-0179779 A1에서 공개된 화합물, 이를테면 화학식 (XIX)의 화합물:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체이며, 이때 R64 및 R67은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소화된 메틸, 중수소화된 에틸, C1-6 알킬, 페닐, 3-7 원의 포화된 또는 부분적으로 포화안된 단일환 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는, 3-7 원의 포화된 또는 부분적으로 포화안된 단일환 헤테로사이클릭, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원의 헤테로아릴 고리; 그리고
R65 및 R66은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이며, 단서조항으로 상기 화학식 (XIX)의 화합물은 최소한 한 개의 중수소 원자를 포함하며, 그리고 R64과 R67은 동시에 수소 또는 중수소가 아니다.
구체적으로, 푸마레이트 다형동위원소집단(Isotopologues)은 US 특허 출원 공개 번호 US 2014-0179779 A1에 공개된 화합물들, 이를테면 화학식 (XIX＇)의 화합물:
또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이며, 이때
R64 및 R67은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소화된 메틸, 중수소화된 에틸, 또는 C1-6 지방족이며, 그리고
R65 및 R66은 각각 독립적으로 수소 또는 중수소이며, 단서조항으로 화학식 (XIX＇)의 화합물은 최소한 한 개의 중수소 원자를 포함하며, 그리고 R64과 R67은 동시에 수소 또는 중수소가 아니다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는 수소 또는-CH3이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는-CD3이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는-CD2CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R67은-CH2D,-CHD2, 또는-CD3이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R67은 H,-CH3,-CH2D,-CHD2, 또는-CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는 수소 또는-CH3이며, R67은-CH2D,-CHD2, 또는-CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는-CD3이며, R67은-CH2D,-CHD2, 또는-CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R65과 R66중 최소한 하나는 중수소이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R65과 R66은 모두 중수소이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R65와 R66중 최소한 하나는 중수소이며, R67은 수소,-CH3,-CH2D,-CHD2, 또는-CD3이다. 화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R65와 R66은 모두 중수소이며, R67은 수소,-CH3,-CH2D,-CHD2, 또는-CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, R64는-CD2CD3이며, R67은 H,-CH3,-CH2D,-CHD2, 또는-CD3이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 (2H6)디메틸 푸마르산 에스테르, (2H3)메틸 푸마르산 에스테르, (2H3)디메틸 푸마르산 에스테르, 디메틸 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, 메틸 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, 에틸 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, (2H3)메틸 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, (2H6)디메틸 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, 메틸 (2-몰포리노-2-옥소에틸) 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, 메틸 (4-몰포리노-l-부틸) 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, 2-(벤조일옥시)에틸 메틸 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, 2-(벤조일옥시)에틸 (2H3)메틸 푸마르산 에스테르, (S)-2-((2-아미노-3-페닐프로판오일)옥시)에틸 메틸 퓨마르(2,3-2H2) 산 에스테르, 또는 (S)-2-((2-아미노-3-페닐프로판오일)옥시)에틸 (2H3)메틸 푸마르산 에스테르; 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
화학식 (XIX) 또는 화학식 (XIX＇)의 화합물의 특정 구체예들에 있어서, 상기 화합물은 다음의 것이거나:
또는 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 또는 입체이성질체이다.
한 구체예에서, 화학식 (XIX) 및 (XIX＇)의 화합물들은 예를 들면, US 특허 출원 공개 번호 US 2014-0179779 A1공개된 바와 같이, 당업자에 공지된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
중수소화된 푸마레이트들은 본 명세서에서 제공되는 방법들, 가령, 다발성 경화증을 치료하기 위한 활성 물질로써 유용하다.
한 구체예에서, 푸마레이트에서 특정 위치가 중수소를 갖는 것으로 지정될 때, 그 위치에서 중수소의 풍도는 중수소의 자연적 풍도, 0.015%보다 실질적으로 더 크다. 중수소를 갖는 것으로 지정된 위치는 전형적으로 전술한 화합물에서 중수소로 지정된 각각의 원자에서 최소한 3340 (50.1% 중수소 통합)의 최소 중수소 풍도 인자를 갖는다.
다른 구체예들에서, 본 명세서에서 제공된 푸마레이트는 각각 지정된 중수소 원자에 대하여 최소한 3500 (각각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 통합), 최소한 4000 (60% 중수소 통합), 최소한 4500 (67.5%) 중수소 통합), 최소한 5000 (75% 중수소), 최소한 5500 (82.5% 중수소 통합), 최소한 6000 (90% 중수소 통합), 최소한 6333.3 (95% 중수소 통합), 최소한 6466.7 (97% 중수소 통합), 최소한 6600 (99% 중수소 통합), 또는 최소한 6633.3 (99.5% 중수소 통합)의 동위원소 풍도 인자를 갖는다.
5.1.4 염들
구체적으로 측면들에서, 본 명세서에서 설명된 푸마레이트들의 범위에는 본 명세서의 상기에서 설명된 상기 푸마레이트들의 비-독성 약학적으로 수용가능한 염들(이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합)이 포함된다. 산 추가 염들은 푸마레이트의 용액과 약학적으로 수용가능한 비-독성 산 이를테면 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 젠티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 그리고 파모에이트의 용액을 혼합시킴으로써, 형성된다. 수용가능한 염기 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 그리고 디에탄올아민 염들을 포함한다.
5.2 약학 조성물들
한 구체예에서, 본 발명의 방법들에서 사용하기 위한 푸마레이트는 치료요법적 유효량의 상기 푸마레이트와 약학적으로 수용가능한 운반체, 가령, 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물 안에 포함된다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 푸마레이트 염은 약학 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 염은 조성물에 존재하지 않는다는 전제조건을 가진다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 푸마레이트를 포함하며; 이때 상기 푸마레이트는 디알킬 푸마레이트, 모노알킬 푸마레이트, 디알킬 푸마레이트와 모노알킬 푸마레이트의 조합, 모노알킬 푸마레이트의 프로드럭, 전술한 것중 임의의 중소수화된 형태, 또는 전술한 것들중 임의의 것의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체, 또는 전술한 것중 임의의 조합이며; 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 필수적으로 DMF 및/또는 모노메틸 푸마레이트로 구성된다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 DMF를 포함한다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 필수적으로 DMF로 구성된다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 DMF, 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염을 포함하며, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 DMF 및/또는 모노메틸 푸마레이트, 에틸 수소 푸마레이트 칼슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 마그네슘 염, 에틸 수소 푸마레이트 아연 염을 포함하며, 그리고 에틸 수소 푸마레이트 구리 염은 약학 조성물 안에 존재하지 않는다는 전제 조건을 가진다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 DMF를 포함하며, 단서조항으로 DMF 또는 모노메틸 푸마레이트이외의 추가 푸마레이트는 존재하지 않는다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 경구 투약형, 가령, 고형 경구 투약형일 수 있다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 테블릿, 캡슐, 또는 마이크로테블릿을 포함하는 캡슐이다. 임의선택적으로, 상기 테블릿 또는 마이크로테블릿은 장용피된다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 장용피된 테블릿 또는 마이크로테블릿 (임의선택적으로 캡슐 안에 포함됨) 형태이며, 일단 장용피(enteric coating)가 위장 관에서 용해되면, 즉각 방출 투약형으로 작용한다.
또다른 특이적인 구체예에서, 약학 조성물은 조절된, 또는 지연된, 방출 조성물이며, 임의선택적으로 장용피될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 약학 조제물은 잘 알려진 방법, 가령, 통상적인 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구용 약학 조제물은 테블릿 또는 당의정 코어를 획득하기 위하여, 상기 푸마레이트들에 고형 부형제들을 복합시키고, 임의선택적으로 생성 혼합물을 분쇄시키고, 과립 혼합물을 가공하고, 원한다면 또는 필요하다면 적절한 보조제를 추가한 후, 만들어질 수 있다.
일반적으로, 고형 경구 투약형 (가령, 테블릿 또는 마이크로테블릿)의 약물 로드(또는 활성 성분의 중량비)가 상당히 증가되면, (특히 고형 경구 투약형의 크기를 동일하게 유지하는 경우) 부형제(들)의 중량은 감소되어야 한다. 상기 고형 경구 투약형은 부형제(들), 가령, 모든 성분들이 점착성 혼합 안에 유지되도록 잡아두는 기능을 하는 결합제의 양이 감소되기 때문에 대게는 불안정하게 된다. 뜻밖에도 고형 경구 투약형의 크기 (가령, 캡슐 크기)를 동일하게 유지하면서, DMF의 양을 증가 (가령, 120 mg에서 240 mg로)시키고, 결합제의 양을 감소시키면, 고형 투약형의 강도 또는 온전성이 악화되지 않는다.
적합한 부형제들은, 구체적으로, 충전제 이를테면 사카라이드, 예를 들면 락토스 또는 슈크로스, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로오스 조제물 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들면 삼칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트, 뿐만 아니라 결합제 이를테면 전분 페이스트, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가탄, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈이다. 원하는 경우, 붕해제(disintegrating), 이를테면 상기 언급된 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 이를테면 알기네이트 나트륨이 추가될 수 있다. 보조제는 특히, 유동-조절 물질 및 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염들, 이를테면 스테아레이트 마그네슘 또는 스테아레이트 칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 원하는 경우 위산에 저항하는 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위하여 농축된 사카라이드 용액이 이용되는데, 임의선택적으로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 위산 저항성 코팅을 만들기 위하여, 적합한 셀룰로오스 조제물 이를테면 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로피메틸-셀룰로오스 프탈레이트의 용액이 이용된다. 예를 들면, 식별용으로 또는 활성 화합물 투여분량의 조합을 특징화하기 위하여 염료 재료 또는 색소가 상기 테블릿 또는 당의정 코팅에 추가될 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 약학 조제물은 장용피된 마이크로테블릿 형태로 상기 물질이 포함된 캡슐 또는 본 명세서에서 설명된 약학 조성물을 포함한다. 상기 마이크로테블릿의 코딩은 상이한 층들로 구성될 수 있다. 제1층은 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머/이소프로필 용액일 수 있는데, 이것은 다음 적용되는 물 현탁액으로부터 잠재적 가수분해로부터 상기 테블릿 코어를 단리시킨다. 그 다음 테블릿의 장용피는 수성 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 현탁액에 의해 부여될 수 있다.
또다른 구체예에서, 푸마레이트,이를테면 디메틸 푸마레이트, 그리고 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 조성물이 제공되는데, 이때 조성물에서 상기 푸마레이트의 총량은 예를 들면, 임의의 코팅 중량을 배제하고, 조성물의 총량에 근거하여 약 43% w/w 내지 약 95% w/w 범위가 된다.
본 명세서에서 설명된 조성물 안에서 상기 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트의 총량은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 43% w/w 내지 약 95% w/w, 약 50% w/w 내지 약 95% w/w, 약 50% w/w 내지 약 85% w/w, 약 55% w/w 내지 약 80% w/w, 약 60% w/w 내지 약 75% w/w, 약 60% w/w 내지 약 70% w/w, 또는 약 65% w/w 내지 약 70% w/w의 범위가 될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 조성물은 예를 들면, 임의의 코팅 중량을 배제하고, 조성물의 총량에 근거하여, 약 43% w/w, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 약 60% w/w, 약 65% w/w, 약 70% w/w, 약 75% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 또는 약 95% w/w 범위의 상기 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 약 65% 내지 약 95% w/w (가령, 65% w/w)의 DMF를 포함할 수 있다.
조성물 안에서 상기 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트의 일부 또는 전부는 250 미크론 또는 이보다 적은 크기의 입자를 가질 수 있다. 예를 들면, 그리고 제한없이 조성물 안에서 상기 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트의 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 97%, 또는 최소한 99%는 상기 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트는 250 미크론 또는 이보다 적은 크기의 입자를 가질 수 있다. 입자 크기는 예를 들면, 체(sieve) 분석, 공기 세정(air elutriation) 분석, 광분석, 전자 계수 방법, 전기저항 계수 방법, 침강 기술, 레이져 회절 방법, 음형 분광학, 또는 초음파 감쇠 분광학에 의해 측정될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 입자 크기는 레이져 회절 방법을 이용하여 측정된다.
본 명세서에서 설명된 조성물은 예를 들면, 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 약 5.0 % w/w 내지 약 57% w/w의 부형제(들)의 총량을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 설명된 조성물은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 5% w/w 내지 약 57% w/w, 약 15% w/w 내지 약 57% w/w, 약 20% w/w 내지 약 57% w/w, 약 25% w/w 내지 약 57% w/w, 약 30% w/w 내지 약 57% w/w, 약 35% w/w 내지 약 57% w/w, 약 40% 내지 약 57% w/w, 약 45% w/w 내지 약 57% w/w, 약 50% w/w 내지 약 57% w/w, 약 55% w/w 내지 약 57% w/w, 약 5% w/w 내지 약 55% w/w, 약 5% w/w 내지 약 50% w/w, 약 5% w/w 내지 약 45% w/w, 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 약 5% w/w 내지 약 35% w/w, 약 5% w/w 내지 약 30% w/w, 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 약 5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 약 15% w/w 내지 약 55% w/w, 약 20% w/w 내지 약 50% w/w, 약 25% w/w 내지 약 45% w/w, 약 30% w/w 내지 약 40% w/w, 약 35% 내지 약 40% w/w의 부형제(들)의 총량을 포함할 수 있다.
상기 부형제(들)은 예를 들면, 충전제 (또는 결합제), 활택제, 붕해제, 윤활제, 또는 이의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상이 될 수 있다.
조성물 안에 포함될 수 있는 부형제들의 수는 제한이 없다.
충전제 또는 결합제의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 암모니움 알기네이트, 탄산 칼슘, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 압착가능한 슈가, 제과업자들의 슈가, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이리트리톨, 에틸셀룰로오스, 푸락토즈, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일 유형 I, 이소말토, 카올린, 락티톨, 락토스, 만니톨, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 말토덱스트린, 말토즈, 만니톨, 중쇄 크리글리세리드, 미소결정 셀룰로오스, 폴리덱스트로즈, 폴리메타크릴레이트, 시메티콘, 나트륨 알기네이트, 나트륨 클로라이드, 솔비톨, 전분, 슈크로스, 슈가 구(spheres), 술포부틸에테르 베타-시클로덱스트린, 활석, 트라가탄, 트레할로즈, 폴리소르베이트 80, 및 자일리톨. 한 구체예에서, 상기 충전제는 미소결정 셀룰로오스이다. 상기 미소결정 셀룰로오스는 예를 들면, PROSOLV SMCC® 50, PROSOLV SMCC® 90, PROSOLV SMCC® HD90, PROSOLV SMCC® 90 LM, 및 이의 임의의 조합일 수 있다.
붕해제의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 히드록시프로필 전분, 알긴산, 칼슘 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 분말화된 셀룰로오스, 키토산, 콜로이드성 이산화 실리콘, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 도쿠세이트(docusate) 나트륨, 구아르 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 저(low) 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 미소결정 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 및 사전젤라틴화된 전분. 한 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이다.
활택제의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 분말화된 셀룰로오스, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 이산화 실리콘, 활석 및 콜로이드성 실리카, 및 콜로이드성 실리카 무수물. 한 구체예에서, 상기 활택제는 콜로이드성 실리카 무수물, 활석, 또는 이의 조합이다.
윤활제의 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 카놀라 오일, 히드록시에틸 셀룰로오스, 라우린산, 류신, 미네랄 오일, 폴옥사머, 폴리비닐 알코올, 활석, 옥틸데카놀, 나트륨 히알루로네이트, 살균된 옥수수 전분, 트리에탄올아민, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 카스터 오일, 수소화된 식물성 오일 유형 I, 경 미네랄 오일, 마그네슘 라우릴 술페이트, 중쇄 트리글리세리드, 미네랄 오일, 미리스틱산, 팔미트산, 폴옥사머, 폴리에틸렌 글리콜, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 클로라이드, 라우릴 술페이트 나트륨, 스테아릭산, 활석, 및 아연 스테아레이트. 한 구체예에서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 명세서에서 설명된 조성물은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여 상기 조성물의 약 3.5% w/w 내지 약 55% w/w 범위로 충전제(들)의 총량을 포함할 수 있다.
상기 충전제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 5% w/w 내지 약 55% w/w, 약 10% w/w 내지 약 55% w/w, 약 15% w/w 내지 약 55% w/w, 약 20% w/w 내지 약 55% w/w, 약 25% w/w 내지 약 55% w/w, 약 30% w/w 내지 약 55% w/w, 약 35% w/w 내지 약 55% w/w, 약 40% w/w 내지 약 55% w/w, 약 3.5% w/w 내지 약 55% w/w, 약 3.5% 내지 약 50%, 약 3.5% w/w 내지 약 40% w/w, 약 3.5% w/w 내지 약 30% w/w, 약 3.5% w/w 내지 약 25% w/w, 약 3.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 3.5% w/w 내지 약 15% w/w, 약 15% w/w 내지 약 40% w/w, 약 20% w/w 내지 약 35% w/w, 또는 약 25 % w/w 내지 약 30% w/w의 범위의 총량으로 본 명세서에서 설명된 조성물 안에 포함될 수 있다.
상기 충전제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 5% w/w, 약 7% w/w, 약 10% w/w, 약 12% w/w, 약 14% w/w, 약 16% w/w, 약 18% w/w, 약 20% w/w, 약 22% w/w, 약 24% w/w, 약 26% w/w, 약 28% w/w, 약 30% w/w, 약 32% w/w, 약 34% w/w, 약 36% w/w, 약 38% w/w, 약 40% w/w, 약 42% w/w, 약 44% w/w, 약 46% w/w, 약 48% w/w, 약 50% w/w, 약 52% w/w, 약 54% w/w, 또는 약 55% w/w의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 조성물은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 0.2 % w/w 내지 약 20% w/w의 범위의 양으로 붕해제(들)의 총량을 포함할 수 있다.
상기 붕해제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 0.2% w/w 내지 약 19% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 15% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 12% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 6% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 5% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 4% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 2% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 20% w/w, 약 3% w/w 내지 약 20% w/w, 약 4% w/w 내지 약 20% w/w, 약 5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 6% w/w 내지 약 20% w/w, 약 7% w/w 내지 약 20% w/w, 약 8% w/w 내지 약 20% w/w, 약 9% w/w 내지 약 20% w/w, 약 2% w/w 내지 약 20% w/w, 또는 약 3% w/w 내지 약 20% w/w 범위의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
상기 붕해제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 약 9% w/w, 약 10% w/w, 약 12% w/w, 약 14% w/w, 약 16% w/w, 약 18% w/w, 또는 약 19% w/w 범위의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
상기 활택제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 0.1% w/w 내지 약 9.0% w/w 범위의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
상기 활택제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 0.1% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 8% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 6% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 4% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 2.8% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 2.6% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 2.4% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 2.2% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 2.0% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 1.8% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 1.6% w/w, 약 0.1% 내지 약 1.4% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 1.2% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 1.0% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.8% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.4% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.4% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.6% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.8% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 1.0% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 1.2% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 1.4% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 1.6% w/w 내지 약 9.0%, 약 1.8% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 2.2% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 2.4% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 2.6% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 2.8% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 3.0% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 4.0% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 5.0% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 6.0% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 7.0% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 8.0% w/w 내지 약 9.0% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 2.5% w/w, 또는 약 1.0% w/w 내지 약 2.0% w/w 범위의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
상기 활택제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 0.1 % w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1.0 % w/w, 약 1.2% w/w, 약 1.4% w/w, 약 1.6% w/w, 약 1.8% w/w, 약 2.0% w/w, 약 2.2% w/w, 약 2.4% w/w, 약 2.6% w/w, 약 2.8% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 약 7% w/w, 약 8% w/w, 또는 약 9% w/w 범위의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
상기 윤활제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 0.1% w/w 내지 약 3.0% w/w 범위의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
상기 윤활제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.7% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.6% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.4% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.3% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.2% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.3% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.4% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.6% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.7% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.8% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 0.9% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2% w/w 내지 약 3% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 0.7% w/w, 약 0.3% w/w 내지 약 0.6% w/w, 또는 약 0.4% w/w 내지 약 0.5% w/w 범위의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
상기 윤활제(들)은 임의의 코팅 중량을 배제하고, 상기 조성물의 총량에 근거하여, 예를 들면, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1.0% w/w, 약 2.0% w/w, 또는 약 3.0% w/w 범위의 총량으로 상기 조성물 안에 포함될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 예를 들면, 본 명세서에서 설명된 조성물은 약 3.5% w/w 내지 약 55% w/w 범위의 총량으로 하나 또는 그 이상의 충전제, 약 0.2 % w/w 내지 약 20% w/w 범위의 총량으로 하나 또는 그 이상의 붕해제, 약 0.1% w/w 내지 약 9.0% w/w 범위의 총량으로 하나 또는 그 이상의 활택제, 그리고 약 0.1% w/w 내지 약 3.0% w/w 범위의 총량으로 하나 또는 그 이상의 윤활제를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 예를 들면, 본 명세서에서 설명된 조성물은 충전제, 붕해제, 활택제, 그리고 윤활제를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 충전제는 미소결정 셀룰로오스이며, 상기 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며, 상기 활택제는 콜로이드성 실리카 무수물이며, 그리고 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 다른 구체예들에서, 상기 충전제는 미소결정 셀룰로오스이며, 상기 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨이며, 상기 활택제는 콜로이드성 실리카 무수물과 활석의 조합이며, 그리고 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 명세서에서 설명된 조성물에서 성분들은 예를 들면, 동질적으로 또는 이질적으로 혼합된다. 상기 조성물 성분들은 예를 들면, 흔들기(shaking), 교반(stirring), 강제된 공기와의 혼합, 회전 용기 안에서 혼합 및 이와 유사한 것이 포함된 임의의 공지의 방법에 의해 혼합될 수 있다. 상기 조성물 성분들은 예를 들면, 한번에 혼합되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 성분들이 점진적으로 추가될 수 있다. 상기 조성물 성분들은 임의의 순서로 혼합될 수 있는데, 예를 들면, 개별적으로, 집단으로, 또는 모든 성분들의 블렌드(blend)로 혼합될 수 있다. 예를 들면, 상기 활택제(들)은 DMF 및/또는 붕해제(들)과 혼합된 후, 임의의 또는 다른 모든 충전제(들) 및/또는 윤활제과 혼합될 수 있다. DMF, 붕해제(들) (가령, 크로스카르멜로스 나트륨) 및 일부 결합제 (가령, 미소결정 셀룰로오스)를 혼합하여 블렌드를 또한 준비하고, 그 다음 스크린 또는 체를 통과시킬 수 있다. 나머지 결합제들은 윤활제(들) (가령, 마그네슘 스테아레이트)와 혼합된 후, 스크린 또는 체를 통과시킬 수 있다. 그 다음 이들 두 혼합물을 복합 및 혼합시킨 후, 활택제(들) (가령, 실리카 콜로이드성 무수물)이 추가될 수 있다. 상기 활택제(들)은 이들이 복합 및 혼합되어 최종 블렌드가 생성되기 전, 전술한 혼합물중 하나 또는 모두가 추가될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 조성물은 예를 들면, 약 8 mm 내지 약 24 mm 범위의 유동성(flowability) 지수를 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 유동성 지수는 약 12 mm 내지 약 22 mm, 약 12 mm 내지 약 20 mm, 약 12 mm 내지 약 18 mm, 약 12 mm 내지 약 16 mm, 약 12 mm 내지 약 14 mm, 약 14 mm 내지 약 24 mm, 약 16 mm 내지 약 24 mm, 약 18 mm 내지 약 24 mm, 약 20 mm 내지 약 24 mm, 약 22 mm 내지 약 24 mm, 약 14 mm 내지 약 22 mm, 또는 약 16 mm 내지 약 20 mm 범위가 될 수 있다.
상기 유동성 지수는 예를 들면, 18 mm (가령, 약 8 mm, 약 12 mm, 약 14 mm, 약 16 mm) 미만일 수 있으며, 활택제(들)의 범위는 약 0.1% w/w 내지 약 2.0% w/w (가령, 1.0% w/w)일 수 있다.
상기 유동성 지수는 예를 들면, FLODEX 장치 (Hanson Research에서 제작)에서 측정될 수 있다. 예를 들면, 다음의 프로토콜이 이용될 수 있다: 분말 시료 (가령, 50 g)는 FLODEX 장치의 실린더 안에 적재되고, 상기 분말은 실린더의 상단으로부터 약 1 cm 안에 있다. 테스트를 시작하기 전, 최소 30초간 통과하도록 한다. 16 mm 유동 디스크와 함께 시작하고, 방출 레버는 진동없이 클로우져가 오픈에 떨어질 때 까지 서서히 회전된다. 상단에서 아래로 내려다 보았을 때 바닥에 있는 개구(open hole)가 보이면, 상기 테스트는 양성(positive)이다. 양성 결과가 얻어진 경우, 상기 테스트에서 음성(negative)이 될 때 까지 더 작은 디스크 홀로 상기 테스트는 반복된다. 음성 결과의 경우, 상기 테스트는 양성이 될 때 까지 유동 디스크 홀의 크기는 증가된다. 상기 유동성 지수는 3회 연속 테스트 동안 시료가 통과하는 최소 홀의 직경이다.
상기 조성물은 예를 들면, 약 15% 내지 약 28% 범위의 압축성(compressibility) 지수를 보유할 수 있다. 상기 압축성 지수는 예를 들면, 17% 내지 약 28%, 약 19% 내지 약 28%, 약 21% 내지 약 28%, 약 23% 내지 약 28%, 약 25% 내지 약 28%, 약 15% 내지 약 26%, 약 15% 내지 약 24%, 약 15% 내지 약 22%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 18%, 약 17% 내지 약 26%, 약 19% 내지 약 24%, 또는 약 20% 내지 약 22% 범위가 될 수 있다.
상기 조성물은 예를 들면, 약 16%, 약 17%), 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 또는 약 27%의 압축성 지수를 보유할 수 있다.
상기 압축성 지수는 예를 들면, 공식: (((V0-Vf)/V0) x 100%)으로 나타낼 수 있는데, 여기에서 V0는 입자의 미정주 겉보기 용적(unsettled apparent volume)이며, Vf는 상기 분말의 최종 정주된(tapped) 용적이다. 상기 압축성 지수는 예를 들면, 다음과 같이 결정될 수 있다: 분말은 용기 안에 위치되며, 분말의 미정주 겉보기 용적 (V0)이 기록된다. 그 다음, 추가 용적 변화가 없을 때 까지 상기 분말을 두드린다. 이때, 상기 분말의 정주된 용적(Vf)이 측정된다. 그 다음 압축성 지수는 상기 공식을 이용하여 산출된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 분말 (압착안된) 형태 또는 콤팩트(압착된) 형태일 수 있다. 상기 콤팩트의 모양은 제한이 없으며, 예를 들면, 큐빅, 구체(spherical), 또는 실린더 (가령, 원반-모양)일 수 있다.
상기 콤팩트는 예를 들면, 테블릿, 카플렛(caplets) 또는 마이크로테블릿의 형태가 될 수 있다. 상기 콤팩트는 당분야에 공지된 임의의 수단에 의해 준비될 수 있다. 예를 들면, 상기 콤팩트가 마이크로테블릿 형태인 경우, 상기 마이크로테블릿은 임의의 공지의 방법, 이를테면 멀티-팁 툴링(tooling)이 구비되고, 오목한 팁을 가진 로터리 테블릿 프레스를 이용하여 상기 설명된 조성물을 압착시킴으로써 만들어질 수 있다
예를 들면, 멀티-팁 테블릿팅 도구가 이용될 수 있다. 예를 들면, 멀티-팁 툴은 예를 들면, 약 2 mm 직경 팀을 이용하여 약 16개 팁 내지 약 40개 팁을 가진다. 이 상황에서, 적용된 압착력은 평균 kN/팁으로 표현될 수 있다. 예를 들면, 16 멀티-팁 툴을 이용하여 2kN의 압착력이 적용되면, 약 0.125 kN/팁의 적용된 압착력이 생성된다. 유사하게, 16 멀티-팁 툴을 이용하여 15 kN의 압착력이 적용되면, 팁당 약 0.94 kN의 적용된 압착력이 생성된다.
상기 마이크로테블릿은 예를 들면, 약 1 mm 내지 약 3 mm 범위의 평균 직경(임의의 코딩 배제)을 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 마이크로테블릿은 약 1 mm 내지 약 2.5 mm 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 상기 마이크로테블릿은 약 1.0 mm, 약 2.0 mm, 또는 약 3.0 mm 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
콤팩트 인장 강도는 당분야에 공지된 임의의 수단에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 다음의 프로토콜이 이용될 수 있다. 우선, 콤팩트(들)은 대략적으로 10 mm 직경의 둥근 편형한 툴링으로 압착력을 측정하기 위하여 구비된 장치화된 로터리 테블릿 프레스를 이용하여 약 360 mg 중량으로 압착된다. 그 다음, 적합한 테블릿 경도 검사기를 이용하여 직경 파쇄(crushing) 강도를 측정하고, 그 다음 Newton (Newton, J. M., Journal o f Pharmacy and Pharmacology, 26: 215-216 (1974))에 의해 보고된 과정에 의해 인장 강도가 산출된다. 또한 Pandeya and Puri, KONA Powder and Particle Journal, 30: 211-220 (2013), Jarosz and Parrott, J. Pharm. Sci. 72(5):530-535 (1983), 그리고 Podczeck, Intl. J. Pharm. 436:214-232 (2012) 참고.
본 명세서에서 설명된 콤팩트 형태의 조성물은 약 100 MPa의 적용된 또는 압착력에서 1.5 MPa 이상의 또는 이에 대등한 인장 강도를 보유할 수 있다. 예를 들면, 상기 인장 강도는 약 100 MPa의 적용된 또는 압착력에서 약 2.0 내지 약 5.0 MPa (가령, 약 2.5 내지 약 4.5 MPa, 약 3.0 내지 약 4.5 MPa 또는 약 3.5 내지 약 4.5 MPa)이다. 예를 들면, 상기 인장 강도는 약 100 MPa의 적용된 또는 압착력에서 약 4.0 MPa일 수 있다.
16 멀티-팁 툴링을 이용하여 만들어진 하나 또는 그 이상의 마이크로테블릿 형태의 상기 콤팩트는 상기 마이크로테블릿이 2 kN 내지 약 15 kN 범위의 압착력에 의해 형성될 때, 약 8 N 내지 약 35 N 범위의 경도 또는 파괴 강도(breaking strength) 또는 파쇄 강도를 가질 수 있으며, 그리고 상기 마이크로테블릿은 2 mm 직경, 2 mm의 두께, 그리고 1.8 mm의 볼록 표면의 반경을 가진다. 한 구체예에서, 2 mm 직경, 2 mm의 두께, 그리고 1.8 mm의 볼록 표면의 반경을 마이크로테블릿 각각은 약 4 kN 내지 약 7 kN의 압착력의 경우 약 17 N 내지 약 24 N 범위의 경도를 가진다. 예를 들면, 약 10 kN 내지 약 15 kN의 압착력의 경우 상기 경도는 약 23 N 내지 약 27 N (가령, 약 24 N, 약 25 N, 또는 약 26 N)이다. 경도 또는 파괴 강도 또는 파쇄 강도는 예를 들면, Lachman, L. et al., The Theory & Practice of Industrial Pharmacology (3rd ed. 1986), p. 298에서 설명된 Erweka 검사기 또는 Schleuniger 검사기를 이용하여 결정될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 코팅에 의해 임의선택적으로 또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 상기 코팅(들)은 pH 독립적 또는 pH 의존적일 수 있다. 상기 코팅(들)은 예를 들면, 장용피, 밀봉 코팅, 또는 장용피와 밀봉 코팅의 조합일 수 있다.
상기 밀봉 코팅은 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 가소제들, 하나 또는 그 이상의 코폴리머들, 하나 또는 그 이상의 폴리머들, 또는 이의 조합들을 포함할 수 있다.
상기 가소제는 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 클로로부탄올, 덱스트린, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세카케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 히프로멜로스 프탈레이트, 만니톨, 미네랄 오일 라올린 알코올, 팔미트산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 솔비톨, 스테아린산, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에탄올아민, 그리고 트리에틸 시트레이트일 수 있다.
상기 코폴리머는 예를 들면, 메타크릴산-메타크릴레이트 코폴리머 또는 메타크릴산-에틸아크릴레이트 코폴리머일 수 있다.
추가적으로, 상기 밀봉 코팅은 하나 또는 그 이상의 폴리머들, 예를 들면, 셀룰로오스 유도체들 이를테면 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 및 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머, 에틸 셀룰로오스, 그리고 에틸 셀룰로오스 수성 분산액 (AQUACOAT®, SURELEASE®), EUDRAGIT®RL 30 D, OPADRY®, EUDRAGIT®S, EUDRAGIT® L, 그리고 이와 유사한 것들을 포함할 수 있다.
상기 밀봉 코팅에 하나 또는 그 이상의 코폴리머(들) 및/또는 하나 또는 그 이상의 폴리머(들)이 존재하는 경우, 밀봉 코팅 안에 있는 이들은 밀봉 코팅의 중량에 근거하여, 예를 들면, 0% w/w 이상의 양성 양에서 약 100% w/w의 범위가 될 수 있다. 상기 밀봉 코팅에 하나 또는 그 이상의 코폴리머(들) 및/또는 하나 또는 그 이상의 폴리머(들)의 양은 예를 들면, 밀봉 코팅의 중량에 근거하여, 약 10% w/w 내지 약 100% w/w, 약 20% w/w 내지 약 100% w/w, 약 30% w/w 내지 약 100% w/w, 약 40% w/w 내지 약 100% w/w, 약 50% w/w 내지 약 100% w/w, 약 60% w/w 내지 약 100% w/w, 약 70% w/w 내지 약 100% w/w, 약 80% w/w 내지 약 100% w/w, 또는 약 90% w/w 내지 약 100% w/w 범위가 될 수 있다.
상기 밀봉 코팅에 하나 또는 그 이상의 코폴리머(들) 및/또는 하나 또는 그 이상의 폴리머(들)의 양은 예를 들면, 밀봉 코팅의 중량에 근거하여, 약 10% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 약 60% w/w, 약 65% w/w, 약 70% w/w, 약 75% w/w, 약 80% w/w, 약 85% w/w, 약 90% w/w, 또는 약 95% w/w일 수 있다.
상기 밀봉 코팅 안에 가소제가 존재하는 경우, 밀봉 코팅 안에 가소제의 평균 양은 밀봉 코팅의 종량에 근거하여 예를 들면, 0 % w/w 이상의 양성 양으로부터 약 70 % w/w 까지의 범위가 될 수 있다.
상기 장용피는 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 가소제들, 하나 또는 그 이상의 충전제들, 하나 또는 그 이상의 윤활제들, 하나 또는 그 이상의 코폴리머들, 하나 또는 그 이상의 폴리머들, 그리고 이의 임의의 조합들을 포함할 수 있다.
상기 장용피 안에 가소제(들)은 밀봉 코팅 안에 존재하는 경우, 이들 안에 있는 임의의 가소제(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 그리고 상기 열거된 하나 또는 그 이상의 가소제들이 될 수 있다.
상기 장용피 안에 충전제(들)은 상기 조성물에 있는 임의의 충전제(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 추가적으로, 장용피 안에 충전제(들)은 밀봉 코팅 안에 존재하는 경우, 이들 안에 있는 임의의 충전제(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 그리고 상기 열거된 하나 또는 그 이상의 충전제들이 될 수 있다.
장용피 안에 윤활제(들)은 상기 조성물에 있는 임의의 윤활제(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 추가적으로, 장용피 안에 윤활제(들)은 밀봉 코팅 안에 존재하는 경우, 이들 안에 있는 임의의 코폴리머(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 그리고 상기 열거된 하나 또는 그 이상의 윤활제들이 될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 윤활제는 임의선택적으로 미소화된(micronized) 활석이다.
장용피 안에 코폴리머(들)은 밀봉 코팅 안에 존재하는 경우, 이들 안에 있는 임의의 코폴리머(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 그리고 상기 열거된 하나 또는 그 이상의 코폴리머들이 될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 장용피는 하나 또는 그 이상의 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머 (EUDRAGIT®FS 30 D), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머 및 메타크릴산-에틸 아세테이트 코폴리머를 포함한다.
본 명세서에서 설명된 조성물에서 이용된 장용 폴리머들은 pH 민감성이 아닌 다른 공지의 코팅 산물들과 혼합하거나 또는 겹쳐놓음(layering)으로써 변형될 수 있다. 이러한 코팅 산물들의 예로는 상표명 EUDRAGIT® RS 및 EUDRAGIT® RL로 현재 시판중인 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 소분량과 함께 에틸 셀룰로오스, 히드록실프로필 셀룰로오스, 중성 메타크릴산 에스테르; 상표명 EUDRAGIT®NE 30 D으로 시판되는 임의의 기능기가 없는 중성 에스테르 분산액; 그리고 기타 pH 독립적 코팅 산물들을 포함한다.
상기 장용피에서 코폴리머(들) 및/또는 폴리머(들)의 총량은 장용피 중량에 근거하여, 예를 들면, 약 25% w/w 내지 약 100% w/w 범위가 될 수 있다.
장용피 안에 윤활제가 존재하는 경우, 장용피에서 윤활제(들)의 총량은 장용피의 중량에 근거하여, 예를 들면, 0% w/w이상의 양성 양으로부터 약 58 % w/w 까지의 범위가 될 수 있다.
장용피 안에 충전제가 존재하는 경우, 장용피에서 충전제(들)의 총량은 장용피의 중량에 근거하여, 예를 들면, 0% w/w이상의 양성 양으로부터 약 5.0 % w/w 까지의 범위가 될 수 있다.
코팅 물질에 적용되는 용매는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 물, 아세톤, 헥산, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로탄올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 클로로포름, 그리고 이와 유사한 것들.
코팅은 분무가 포함된 임의의 공지 수단에 의해 적용될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물들은 하나 또는 그 이상의 밀봉 코팅, 예를 들면 1, 2, 3 또는 그 이상의 밀봉 코팅으로 코팅되거나 또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물들은 하나 또는 그 이상의 장용피, 예를 들면 1, 2, 3 또는 그 이상의 장용피로 코팅되거나 또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물들은 하나 또는 그 이상의 밀봉 코팅과 하나 또는 그 이상의 장용피로 코팅된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물들은 한 가지 밀봉 코팅과 한 가지 장용피로 코팅된다.
특정 구체예에서, 약학 조성물은 테블릿, 예를 들면, 표 2에서 제시된 테블릿과 표 3에서 제시되고, 포뮬라 A에 따른 밀봉 코팅 용액과 장용피 용액으로 추가 코팅된다 (하기 실시예 1, 섹션 6.1 참고).
특정 구체예에서, 약학 조성물은 테블릿, 예를 들면, 표 2에서 제시된 테블릿과 표 3에서 제시되고, 포뮬라 B에 따른 밀봉 코팅 용액과 장용피 용액으로 추가 코팅된다 (하기 실시예 1, 섹션 6.1 참고).
특정 구체예에서, 약학 조성물은 TECFIDERA®와 동일하다. 또다른 특이적인 구체예에서, 약학 조성물은 FUMADERM®와 동일하다. 또다른 특이적인 구체예에서, 약학 조성물은 FUMADERM®에서 푸마레이트와는 상이한 푸마레이트를 포함한다.
한 구체예에서, 약학 조성물은 테블릿 또는 캡슐의 형태이다. 한 구체예에서, 약학 조성물은 장용피 테블릿 형태이다. 한 구체예에서, 약학 조성물은 장용피 마이크로테블릿 형태이다.
5.3 투여 섭생(Dosing Regimens)
본 명세서는 본 명세서에서 설명된 상기 푸마레이트를 투여하기 위한 투여 섭생을 제공한다. 본 명세서에서 설명된 상기 푸마레이트들과 약학 조성물들은 의도된 목적을 얻기 위한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 근육내, 복강내, 경피, 볼내, 척추강내, 두개내, 비강내, 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 투여는 경구로 실행된다. 투여되는 투여분량(dosage)은 수용자의 연령, 건강 및 체중 그리고 현재 치료를 받는다면, 치료 종류 및 치료 빈도 그리고 원하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다.
단일 투약형을 만들기 위하여 운반체 물질들과 복합될 수 있는 푸마레이트의 양은 치료를 받는 숙주와 특정 투여 방식에 따라 변화될 것이다. 그러나, 임의의 특정 개체를 위한 특이적 투여분량 및 치료 섭생은 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출율, 약물 조합 그리고 치료 의사의 판단과 치료될 특정 질환의 심각성이 포함된 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 푸마레이트의 양은 또한 상기 물질과 공동-투여되는 치료 또는 예방 물질이 있는 경우, 이에 따라 달라질 수 있다.
약 43% w/w 내지 약 95% w/w (가령, 약 50% w/w 내지 약 80% w/w 또는 약 60% w/w 내지 약 70% w/w) 범위의 디메틸 푸마레이트 (DMF) 총량과 하나 또는 그 이상의 부형제들이 포함된 조성물은 약 160 mg의 DMF 내지 약 500 mg의 DMF (가령, 약 240 mg 내지 약 480 mg의 DMF)가 예를 들면, 하루에 한번 (QD), 하루에 두번 (BID), 또는 하루에 세번 (TID) 투여될 수 있는 단일 투약형 안에 포함되도록 제형화된다. 예를 들면, 캡슐 (가령, 크기 0)은 약 240 mg의 DMF를 포함할 수 있다. 또다른 예로써, 캡슐은 약 480 mg의 DMF를 포함할 수 있다.
상기 푸마레이트가 인간에게 투여될 때, 상기 화합물은 MMF로 신속하게 대사될 수 있다. 따라서 약물동력학 성질 (가령, C최대 및 AUC)은 투여 후 투여 혈장내 MMF의 농도에 근거하여 측정될 수 있다. 상기 약물동력학 성질은 단일 투여 후, 또는 항정 상태(steady state)에서 측정될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염, 포접화합물, 용매화합물, 호변체, 또는 입체이성질체가 포함된 상기에서 설명된 투약형을 경구로 투여받은 개체들은 최대 혈장 MMF 농도 (T최대)까지 일정 시간 예를 들면, 약 1.5 시간 내지 약 3.5 시간, 약 1.75 시간 내지 약 3.25 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 2.5 시간을 나타낸다.
일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트가 포함된 상기에서 설명된 투약형을 경구로 투여받은 개체들의 곡선아래 평균 MMF 혈장 0-12 (AUC0-12)은 약 2.36 h.mg/L 내지 약 5.50 h.mg/L, 약 2.75 h.mg/L 내지 약 5.10 h.mg/L, 또는 약 3.14 h.mg/L 내지 약 4.91 h.mg/L을 나타낸다. 한 구체예에서, 개체들은 약 3.93 h.mg/L의 평균 AUC0-12을 나타낸다.
일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트가 포함된 상기에서 설명된 투약형을 경구로 투여받은 개체들의 곡선아래 평균 MMF 혈장 곡선 0-무한대 (AUC0-무한대)는 약 2.4 h.mg/L 내지 약 5.6 h.mg/L, 약 2.75 h.mg/L 내지 약 5.10 h.mg/L, 또는 약 3.14 h.mg/L 내지 약 4.91 h.mg/L을 나타낸다. 한 구체예에서, 개체들은 약 3.93 h.mg/L의 평균 AUC0-무한대를 나타낸다.
일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트가 포함된 상기에서 설명된 투약형을 일일 2회 경구로 투여받은 개체들의 곡선 아래 평균 MMF 혈장 전체 면적은 약 4.81 h.mg/mL 내지 약 11.2 h.mg/mL, 또는 약 6.40 h.mg/L 내지 약 10.1 h.mg/L을 나타낸다. 한 구체예에서, 상기 투약형을 일일 2회 경구로 투여받은 개체들의 평균 AUC전체는 약 8.02 h.mg/L을 나타낸다.
일부 구체예들에 있어서, 푸마레이트가 포함된 상기에서 설명된 투약형을 경구로 투여받은 개체들의 평균 MMF 혈장 농도 (C최대)는 약 1.45 mg/L 내지 약 3.39 mg/L, 약 1.69 mg/L 내지 약 3.15 mg/L, 또는 약 1.93 mg/L 내지 약 3.03 mg/L를 나타낸다. 한 구체예에서, 개체들의 평균 C최대는 약 2.42 mg/L을 나타낸다.
한 구체예에서, 푸마레이트가 포함된 상기에서 설명된 투약형을 경구로 투여받은 개체들의 평균 C최대는 약 1.02 mg/L 내지 약 2.41 mg/L, 또는 약 1.37 mg/L 내지 약 2.15 mg/L을 나타낸다. 한 구체예에서, 상기 투약형을 일일 2회 경구로 투여받을 때, 개체들의 평균 C최대는 약 1.72 mg/L을 나타낸다.
추가적으로, 푸마레이트가 포함된 상기에서 설명된 투약형을 경구로 투여받은 개체들은 하나 또는 그 이상의 다음의 약동학 매개변수들을 나타낸다: (a) 약 1.5 시간 내지 약 3.5 시간의 평균 혈장 MMF T최대 ; (b) 약 1.03 mg/L 내지 약 3.4 mg/L 범위의 평균 혈장 MMF C최대; (c) 약 4.81 h.mg/L 내지 약 11.2 h.mg/L 범위의 평균 혈장 MMF AUC전체; (d) 약 2.4 h.mg/L 내지 약 5.5 h.mg/L 범위의 평균 혈장 MMF AUC0-12; 그리고 (e) 약 2.4 h.mg/L 내지 약 5.6 h.mg/L 범위의 평균 AUC0-무한대.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 화합물들과 약학 조성물들은 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg (가령, 약 2.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 또는 약 2.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg) 범위의 양으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 투여되는 화합물들과 약학 조성물들의 양은 당업자가 인지하는 바와 같이, 투여 경로, 부형제 사용, 그리고 다른 치료제들의 이용이 포함된 다른 치료요법적 처리와 함께 공동-사용 가능성에 따라 또한 가변적일 것이다.
예를 들면, 본 명세서에서 설명된 화합물들과 약학 조성물들은 예를 들면,하루에 약 0.1 g 내지 약 1 g의 양으로, 또는 예를 들면, 하루에 약 100 mg 내지 약 800 mg의 양으로 경구를 통하여 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 화합물들과 약학 조성물들의 양은 하루에 한번 또는 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회의 균등 투여분량으로 분리 투여될 수 있다.
미가공 물질로써 상기 물질을 투여하는 것에 추가하여, 본 명세서에서 설명된 상기 물질들은 상기 물질이 조제물로 가공을 용이하게 하는, 약학적으로 이용될 수 있는 부형제들과 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 수용가능한 운반체들이 포함된 약학 조제물의 일부로써 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 조제물, 구체적으로 경구로 투여될 수 있는 조제물, 이를테면 테블릿, 당의정, 및 캡슐, 그리고 직장으로 투여되는 조제물, 뿐만 아니라, 주사 또는 경구로 투여되는데 적합한 용액은 부형제와 함께, 약 0.01 내지 99 %, 바람직하게는 약 0.25 내지 75 %의 푸마레이트(들)을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 투약형의 형태 안에 있으며, 하나의 조성물이 전체 DMF 투여분량을 제공한다. 다른 구체예들에서, 상기 투약형은 전체 DMF 투여분량을 제공하기 위하여 다중 조성물들을 포함한다. 예를 들면, 투약형은 원하는 전체 DMF 투여분량을 제공하기 위하여, 다중 콤팩트, 이를테면 마이크로테블릿을 포함한다.
만일 상기 투약형이 요구되는 전체 DMF 투여분량을 제공하기 위하여, 다중 콤팩트, 이를테면 다중 마이크로테블릿을 포함하고 있다면, 상기 투약형 안에 콤팩트들은 서로 상이할 수 있다. 예를 들면, 상기 투약형은 2개 또는 그 이상의 상이한 마이크로테블릿 유형을 포함할 수 있다 (가령, 상기 캡슐은 오직 장용피로만 코팅된 한 그룹의 마이크로테블릿, 그리고 오직 밀봉 코팅만으로 코딩된 제 2 그룹의 마이크로테블릿, 또는 더 낮은 pH 방출을 하는 장용피로 피복된 한 그룹, 그리고 더 높은 pH 방출을 하는 장용피로 피복된 다른 그룹).
일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 안에 위치한다. 다른 구체예들에 있어서, 마이크로테블릿 형태의 조성물은 캡슐 안에 위치한다. 상기 캡슐은 예를 들면, 약 30개 마이크로테블릿 내지 약 60개 마이크로테블릿, 약 35개 마이크로테블릿 내지 약 55개 마이크로테블릿, 약 30개 내지 약 50개 마이크로테블릿 또는 약 40개 마이크로테블릿 내지 약 50개 마이크로테블릿 (가령, 약 44개, 약 45개, 약 46개, 약 47개, 또는 약 48개 마이크로테블릿)을 포함할 수 있다.
상기 투약형은 예를 들면, 하루에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 투여될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 투약형은 예를 들면, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 동안 투여될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 투약형은 예를 들면, 1주, 2주, 3주, 또는 4주 동안 투여될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 투약형은 예를 들면, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12 개월 또는 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 투약형들은 이를 필요로 하는 개체들이 임의의 질환 또는 상태 이를테면, 예를 들면, 다발성 경화증를 치료, 예방 또는 개선을 요구하지 않을 때 까지 투여될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 설명된 방법은 일일 약 60 mg 내지 약 1000 mg의 디메틸 푸마레이트의 총량을 제공하는 투약형을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 상기 투약형은, 예를 들면, 개체에서 다발성 경화증의 치료, 예방, 또는 개선에 효과적인 DMF 총량을 포함한다. 상기 일일 효과량은 약 60 mg 내지 약 800 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 720 mg의 DMF, 60 mg 내지 약 500 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 420 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 360 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 240 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 220 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 200 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 180 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 160 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 140 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 120 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 100 mg의 DMF, 약 60 mg 내지 약 80 mg의 DMF, 약 80 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 100 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 120 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 140 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 160 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 180 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 200 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 220 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 240 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 300 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 360 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 400 mg 내지 약 480 mg의 DMF, 약 450 mg 내지 약 500 mg의 DMF, 약 480 mg 내지 약 500 mg의 DMF, 약 80 내지 약 400 mg의 DMF, 약 100 내지 약 300 mg의 DMF, 약 120 내지 약 180 mg의 DMF, 또는 약 140 mg 내지 약 160 mg의 DMF 총량 범위일 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
상기 투약형은 약 60 mg의 DMF, 약 80 mg의 DMF, 약 100 mg의 DMF, 약 120 mg의 DMF, 약 140 mg의 DMF, 약 160 mg의 DMF, 약 180 mg의 DMF, 약 200 mg의 DMF, 약 220 mg의 DMF, 약 240 mg의 DMF, 약 260 mg의 DMF, 약 280 mg의 DMF, 약 300 mg의 DMF, 약 320 mg의 DMF, 약 340 mg의 DMF, 약 360 mg의 DMF, 약 380 mg의 DMF, 약 400 mg의 DMF, 약 420 mg의 DMF, 약 450 mg의 DMF, 약 480 mg의 DMF, 약 500 mg의 DMF, 약 520 mg의 DMF, 약 540 mg의 DMF, 약 560 mg의 DMF, 약 580 mg의 DMF, 약 600 mg의 DMF, 약 620 mg의 DMF, 약 640 mg의 DMF, 약 660 mg의 DMF, 약 680 mg의 DMF, 약 700 mg의 DMF, 약 720 mg의 DMF, 약 740 mg의 DMF, 약 760 mg의 DMF, 약 780 mg의 DMF 또는 약 800 mg의 DMF 총량 범위를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구체예들에 있어서, DMF는 약학 조성물에서 유일한 활성 성분이다. 한 구체예에서, 약학 조성물은 필수적으로 DMF로 구성된다.
다발성 경화증 (가령, 다발성 경화증의 재발성 형태, 이를테면 RR-MS)의 치료를 위하여, 대상에게 투여되는 상기 투약형은 유일한 활성 성분으로 DMF를 포함하는 마이크로테블릿 또는 필수적으로 DMF를 포함하는 마이크로테블릿이 있는 캡슐이며, 이때 상기 유효량은 일일 약 480 mg의 DMF이며, 그리고 상기 개체들은 상기 유효량, 가령, 240 mg의 DMF를 BID, 하루에 2개 캡슐로 경구로 제공받을 수 있다. 다발성 경화증 (가령, 다발성 경화증의 재발성 형태, 이를테면 RR-MS)의 치료를 위하여, 대상에게 투여되는 상기 투약형은 유일한 활성 성분으로 DMF를 포함하는 마이크로테블릿 또는 필수적으로 DMF를 포함하는 마이크로테블릿이 있는 캡슐이며, 이때 상기 유효량은 일일 약 720 mg의 DMF이며, 그리고 상기 개체들은 상기 유효량, 가령, 240 mg의 DMF를 TID, 하루에 3개 캡슐로 경구로 제공받을 수 있다. 한 구체예에서, 상기 치료요법적으로 유효량은 일일 2회 240 mg이다.
본 명세서에서 설명된 방법들의 특정 구체예에서, DMF와 DMF의 투여분량은 처음 7일 동안 경구로 투여되는 상기 푸마레이트는 120 mg의 DMF, BID이다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 투여분량은 경구로 투여되는 240 mg의 DMF, BID (가령, 일일 480 mg의 DMF)의 유지 투여분량으로 증가된다. 또다른 구체예에서, 상기 투여분량은 경구로 투여되는 240 mg의 DMF, TID (가령, 일일 720 mg의 DMF)로 증가된다. 한 구체예에서, 7일 동안 일일 2회 120 mg의 투여와, 이어서 유지 투여분량으로 일일 2회 240 mg의 투여가 이어진다.
특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 DMF이며, DMF의 투여 분량은 7일 동안 BID로 120 mg의 DMF가 경구로 투여와, 이어서 유지 투여분량으로 BID로 240 mg의 DMF가 경구로 투여가 이어진다.
특정 구체예에서, 상기 푸마레이트는 DMF이며, DMF의 투여 분량은 BID로 240 mg의 DMF가 경구 투여된다.
DMF는 특정 개체들에서 홍조 및 위장관 (GI) 부작용의 원인으로 알려져 있다. 이러한 부작용들은 개체들이 치료 시작 후 일반적으로 금방 진정되지만,특정 구체예에서, 시작 투여분량은 처음 7일 동안 경구로 120 mg의 DMF, BID이다. 상기 투여분량은 240 mg의 DMF, BID (가령, 일일 480 mg의 DMF)로 증가될 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 투여분량은 240 mg의 DMF, TID (가령, 일일 720 mg의 DMF)로 증가될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 푸마레이트는 식사와 함께 투여된다. 다른 구체예들에서, 상기 푸마레이트는 식사 없이 투여된다. GI 또는 홍조 부작용을 경험한 개체들의 경우, 푸마레이트, 예를 들면, DMF를 음식과 함께 투여하면 내성을 개선시킨다. 한 구체예에서, 푸마레이트, 이를테면 DMF를 음식과 함께 투여하면 홍조 발생을 감소시킨다.
특정 구체예에서, NSAID (가령, 아스피린)은 상기 푸마레이트 (가령, DMF)의 투여 전, 후 및/또는 동시에 투여된다. 건강한 지원자의 연구에서, DMF 투여 전 30분에 325mg의 비-장용피된 아스피린은 이들 참여 개체들에 있어서 홍조 발생 및 심각성을 감소시키는 것으로 나타났다. 위장관 부작용과 함께 홍조를 경험한 일부 개체들은 상기 투여분량을 일시적으로 120 mg의 DMF, BID로 감소시킬 수 있다. 한 달 안에 240 mg의 DMF, BID 또는 240 mg의 DMF, TID의 효과적 투여분량이 재개되어야 한다.
한 구체예에서, 상기에서 설명된 투약형을 투여받은 개체들은 상기 투약형을 투여받기 전(예를 들면, 10 분 내지 한 시간, 가령, 30 분 전), 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증성 약물들 (가령, 아스피린)을 복용할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 투약형을 투여받은 개체들은 홍조를 감소시키기 위하여 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증성 약물들 (가령, 아스피린)을 복용한다. 또다른 구체예에서, 상기 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증성 약물들은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 쎌레콕시브, 및 이의 조합들로 구성된 군에서 선택된다. 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증성 약물들은 상기 설명된 투약형을 복용하기에 앞서, 약 50 mg 내지 약 500 mg의 양으로 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 설명된 각 투약형을 복용하기에 앞서, 대상은 325 mg의 아스피린을 복용한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 설명된 투약형을 복용하기에 앞서, 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증성 약물들 (가령, 아스피린)을 경구 투여받은 개체들은 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항-염증성 약물들 (가령, 아스피린)의 투여없이, 상기에서 설명된 투약형을 경구 투여받은 개체와 동일한 약동학 성질 (가령, C최대 및 AUC)을 나타낸다.
한 구체예에서, 다발성 경화증을 가진 개체들은 240 mg의 DMF이 포함된 캡슐을 일일 2회 또는 480 mg의 총 일일 투여분량을 투여받고, 이때 상기 캡슐은 임의의 코팅없이 마이크로테블릿 중량의 약 43% w/w 내지 약 95% w/w (가령, 약 50% 내지 약 80% w/w) DMF를 포함하는 다중 마이크로테블릿을 포함한다. 또다른 구체예에서, 다발성 경화증을 가진 개체들은 240 mg의 DMF이 포함된 캡슐을 일일 3회 또는 720 mg의 총 일일 투여분량을 투여받고, 이때 상기 캡슐은 임의의 코팅없이 마이크로테블릿 중량의 약 43% w/w 내지 약 95% w/w (가령, 약 50% 내지 약 80% w/w) DMF를 포함하는 다중 마이크로테블릿을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 마이크로테블릿은 우선 밀봉 코팅되고, 그 다음 장용피 코팅된다. 한 구체예에서, 상기 피막(capsular) 투약형을 투여받은 개체들은 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 약동학 매개변수들을 나타낸다.
5.4 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)
진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)은 JC 바이러스 (JCV)가 원인이 되는 우발적 뇌 감염(opportunistic brain infection)이다. PML는 면역절충된(immunocompromised) 개인과 나탈리주맙이 포함된 특정 면역조절 요법을 받은 환자에서 주로 발생된다. PML은 숙주와 바이러스성 인자들 간에 복합 상호작용의 결과인 것으로 가정되며, 이는 잠복성 전형(archetype) JCV의 재활성화 및 신경영양성 형태로의 돌연변이로 이어지는데, 이들은 중추신경계의 희소돌기아교세포를 감염시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 환자들을 모니터하고, 그리고 PML을 암시하는 첫번째 신호 또는 증상가 있을 시, 본 명세서에서 설명된 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트 (가령, TECFIDERA®)의 치료를 중단하고, 그리고 임의선택적으로 적절한 진단적 평가를 실행한다.
5.4.1 PML을 암시하는 신호 또는 증상의 모니터링
특이적 구체예들에 있어서, 본 발명은 푸마레이트로 치료를 받고 있는 MS 환자를 PML을 암시하는 첫번째 신호 또는 증상에 대하여 모니터링하는 것을 제공한다. PML과 연합된 전형적인 증상는 수일에서 수주까지 다양하고 진행적이다. PML을 암시하는 신호 또는 증상는 다음의 전형적인 증상들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 신체의 한쪽상에 진행형 쇠약, 사지의 동작 어설픔, 시각 장애, 그리고 착란과 인성의 변화로 이어지는 사고, 기억 및 지남력. 정신적 기능, 말투 및 움직임 또한 영향을 받을 수 있다. 추가 증상들은 실조(ataxia), 인지 기능의 상실, 시각 상실, 균형 및 협업에서의 변화 및 감각 상실을 포함할 수 있다. 결함의 진행은 통상 수주 또는 수개월에 걸쳐 사망 또는 심각한 장애로 이어진다.
다발성 경화증과 달리, PML에서 척수 또는 시신경 연루는 드물게 발생된다. 대신, 환자의 대략 1/3은 시야 상실 또는 피질맹(cortical blindness)을 가지며, 나머지 1/3은 변형된 정신활성 또는 거동 변화를 나타낼 것이다(Dworkin et al., Curr. Clin. Top. Infect. Dis., 2002, 22:181-195). 또한 다발성 경화증와는 달리, 반신불완전마비는 공통적인 증상다. 이들 증상는 전형적으로 개시될 때 준-급성으로, 서서히 진행된다. 대개, 환자들과 그 가족들은 신경학적 검사에서 변화가 있기 전에도, 일상 생활의 통상적 활동을 하는 능력에서의 변화를 통하여 PML이 시작됨을 처음으로 주목한다(WO 2007/100770, 단락 [094] 참고).
특정 구체예들에 있어서, 푸마레이트로 치료를 받고 있는 다발성 경화증 환자는 이 환자에서 PML을 암시하는 신호 또는 증상에 대하여 모니터링된다.
특정 구체예들에 있어서, 환자에서 PML을 암시하는 첫번째 신호 또는 증상이 있을 때, 상기 푸마레이트를 이용한 치료는 이 환자에서 보류된다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법들은 환자에서 PML을 암시하는 첫번째 신호 또는 증상이 있을 때, PML에 대한 진단 평가를 이 환자에게서 실행하는 것을 더 포함한다.
5.4.2 PML에 대한 진단적 평가 실시
특이적 구체예들에 있어서, 본 발명은 환자에서 PML을 암시하는 첫번째 신호 또는 증상이 있을 때, PML에 대한 진단 평가를 이 환자에게서 실행하는 것을 제공한다. 상기 진단적 평가는 자기공명영상 (MRI), 뇌척수액 (CSF)에서 JC 바이러스성 DNA의 탐지, MRI에 의해 일관된 백질 병소들의 탐지, 이 질환의 진행형 과정 평가, 또는 전술한 것중 임의의 조합을 포함하나, 이에 국한되지 않은 당분야에 공지된 임의의 방법이 될 수 있다.
특정 구체예에서, PML은 (1) CSF에서 JC 바이러스성 DNA의 탐지; (2) MRI에 의해 일관된 백질 병소들의 탐지, 그리고 임의선택적으로 (3) 이 질환의 진행형 과정 평가의 조합에 근거하여 진단된다.
WO 2007/100770에서 설명된 바와 같이, PML의 병리학은 조그마한 병소에서부터 몇 센티미터 영역까지의 다양한 크기의 명백한 관련 탈수초화이다. 병소들은 일반적으로 대뇌반구에 나타나지만, 소뇌 및 뇌간에서는 조금 덜 나타나며, 척수에서는 거의 나타나지 않으며, 다른 지역에서도 나타날 수 있기는 하다. 탈수초화 지역를 둘러싼 주변 영역에 있는 희소돌기아교세포는 극도로 비정상적으로 나타난다. 이들 비정상적인 희소돌기아교세포의 핵은 많은 JC 비리온을 포함한다.
PML의 특정 임상적 특징들은 다발성 경화증과 연합된 탈수초화로부터 이를 구별하는데 도움이 된다.
5.4.2.1. 자기공명영상 (MRI)
자기공명영상 (MRI)은 PML을 진단하는데 이용될 수 있다. 표 1에 나타난 바와 같이, 다른 원인으로부터 이를 구별하는데 도움이 되는 PML 병소들의 특징들이 있다(Post et al., Am. J. Neuroradiol., 1999, 20(10): 1896-1906; Yousry et al., N. Engl. J. Med., 2006, 354(9):924-933; Berger et al., Ann. Neural., 1998, 44(3):341-349; Hoffmann et al., J. Neural. Neurosurg. Psychiatry, 2003, 74(8): 1142-1144; Langer-Gould et al., N Engl. J. Med., 2005, 353(4):375-381).
특정 구체예에서, 환자에 있어서 PML의 진단적 평가는 MRI에 의한 일관된 백질 병소들의 탐지와 관련된다.
Figure pat00082
Figure pat00083
5.4.2.2. 조직학적 그리고 바이러스 평가
특정 구체예에서, 상기 진단적 평가는 환자의 CSF에서 JC 바이러스성 DNA의 존재에 대한 테스트를 포함한다. JC 바이러스성 DNA에 대한 뇌척수액 (CSF)의 PCR 분석은 PML 진단에 있어서 매우 감응성이 있고, 특이적인 테스트이다. 이 테스트의 특이성은 100%에 가깝고, 감도는 60% 내지 90%이다 (Henson et al., Neurology, 1991, 41(12): 1967-1971; Gibson et al., J. Med. Virol., 1993, 39(4):278-281; Weber et al., AIDS, 1994, 8(l):49-57; Weber et al., J. Infect. Dis., 1994, 169(5): 1138-1141; Vago et al., J. Acquir. Imm. Defic. Syndr. Hum. Retrovirol., 1996, 12(2): 139-146). PML의 높은 임상적 의심 및 CSF의 음성 결과의 경우는 테스트의 반복으로 대개 JC 바이러스성 DNA가 탐지된다. 따라서, JC 바이러스성 DNA에 대한 CSF의 PCR 분석은 PML 진단에 유용한 방법이다.
한 구체예에서, 상기 진단적 평가는 이 환자에게서 JCV에 대한 항체의 존재를 테스트하는 것을 더 포함한다. 한 측면에 있어서, 환자에서 PML에 대한 진단적 평가는 이 환자의 생물학적 시료 안에 항-JCV 항체 수준을 평가하는 것과 관련된다. 일반적으로, 푸마레이트로 치료를 받은 환자들의 혈액 안에 CV에 대한 항체는 향후 PML의 위험을 지시하지만, 그 자체만으로 PML로 진단되지 않는다.
한 측면에 있어서, 환자에서 PML에 대한 진단적 평가는 이 환자에게서 JCV에 대한 항체의 존재를 테스트하는 것을 포함하는 방법에 의해 환자에게서 PML의 발생 위험을 평가하는 것과 관련된다. 한 측면에 있어서, 환자에서 PML에 대한 진단적 평가는 이 환자의 생물학적 시료 안에 항-JCV 항체 수준을 평가하는 것을 포함하는 방법에 의해, 환자에게서 PML의 발생 위험을 평가하는 것과 관련된다.
JCV를 탐지하기 위하여 아주 다양한 혈청학 테스트를 이용할 수 있는데, 가령, 보체결합 (CFT), 헤마글루티닌화-저해 (HA1), 효소-연계된 면역분석 (EIA), 방사능면역분석 (RIA), 입자 교착, 면역형광 (IF), 단일 방사 용혈, 그리고 웨스턴(Western) 블랏이 이용가능하다. 상이한 기술들간에 감도 및 특이성은 매우 다양하다. 대부분 기술은 모든 부류의 항체들을 탐지하지만, 일부 분석, 가령, RIA, EIA, 그리고 IF는 한 가지 특이적 부류, 예를 들면, IgM, IgG, 또는 IgA만을 탐지하도록 기획될 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 환자의 소변, 혈액, 및/또는 뇌척수액 (CSF)에서 JCV에 대하여 이 환자는 테스트될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 테스트는 연속적으로 환자의 혈액으로부터 시료를 빼내고, 시료 안에 JCV에 대한 IgG 항체의 양을 측정하고, 그리고 시간의 경과에 따라 시료 안에 항체의 양을 비교하는 것을 포함한다. 다른 특정 구체예들에서, 상기 테스트는 시료 안에 JCV에 대한 항체 IgM의 양을 측정하고, 그리고 시료 안에 IgM과 IgG 항체의 양을 비교하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에 있어서, 상기 테스트는 환자의 소변 및/또는 혈액에서 혈청전환 또는 혈액에 JCV의 역가 증가를 탐지하고, 그리고 일련의 소변 및/또는 혈액 시료들의 비교시 혈청전환 및/또는 JCV의 역가 증가가 탐지될 때, 이 환자의 뇌척수액 시료를 빼내고; 그리고 JCV 항체들에 대한 상기 뇌척수액을 테스트하는 것을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 진단적 평가는 PML의 임상적 및/또는 방사능 증상들에 대한 테스트를 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 임상적 증상들에 대한 테스트는 새로운 또는 악화된 신경학적 증상들에 대한 테스트를 포함한다. 특이적 구체예들에 있어서, 상기 신경학적 증상들은 하나 또는 그 이상의 중심적 실명, 정신착란, 인격 변화, 그리고 운동이상증(dyskinesia)을 포함한다. 다른 구체예들에서, PML의 방사능 증상들에 대한 테스트는 Gd-강화된 자기공명영상 스캔을 실행하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 테스트는 JCV에 대하여 환자의 소변, 혈액, 및/또는 뇌척수액을 테스트한다. 특정 구체예에서, 상기 모니터링은 연속적으로 환자의 혈액으로부터 시료를 빼내고, 시료 안에 JCV에 대한 IgG 항체의 양을 측정하고, 그리고 시간의 경과에 따라 시료 안에 항체의 양을 비교하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 테스트는 시료 안에 JCV에 대한 항체 IgM의 양을 측정하고, 그리고 시료 안에 IgM과 IgG 항체의 양을 비교하는 것을 더 포함한다. 한 구체예에서, 상기 모니터링은 이 환자의 소변 및/또는 혈액에서 혈청전환 또는 혈액에 JCV의 역가 증가를 탐지하고, 그리고 일련의 소변 및/또는 혈액 시료들의 비교시 혈청전환 및/또는 JCV의 역가 증가가 탐지될 때, 환자의 뇌척수액 시료를 빼내어 그리고 JCV 항체들에 대한 상기 뇌척수액을 테스트하는 것을 포함한다.
한 측면에 있어서, 환자에서 PML에 대한 진단적 평가는 환자의 생물학적 시료에서 JCV 항체 역가를 결정하고, 이때 이 환자는 면역억제 노출 유형에 앞서 음성을 가지며; 이때 상기 역가가 사전-결정된 수준 이상, 가령, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 또는 1.5의 지수 수준으로 결정된다면, 이 환자는 PML 발생의 더 높은 위험에 처한 것으로 판단되며, 그리고 이때 상기 역가가 사전-결정된 수준이거나 또는 그 이하, 가령, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 또는 0.7의 지수 수준이하인 경우, 이 환자는 PML 발생 위험이 낮은 것으로 판단되는 것을 포함하는 방법에 의해 이 환자의 PML 발생 위험을 평가하는 것과 관련된다.
한 측면에 있어서, 환자에서 PML에 대한 진단적 평가는 환자로부터 획득한 2개 또는 그 이상의 생물학적 시료를 일정 기간 (가령, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 개월 또는 그 이상의 개월)에 걸쳐 JCV 항체 역가를 결정하고; 이때 상기 역가가 2개 또는 그 이상의 시료들에서 0이상 그러나 사전-결정된 수준 또는 그 이하, 가령, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 또는 0.7 또는 그 이하의 지수 수준으로 결정된 경우, 환자는 PML 발생 위험이 낮은 것으로 판단되며, 그리고 이때 상기 역가가 2개 또는 그 이상의 시료에서 사전-결정된 수준 이상, 가령, 0.7, 0.8, 0.9. 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 또는 1.5의 지수 수준 이상으로 결정된 경우, 이 환자는 PML 발생의 더 높은 위험에 처한 것으로 판단되는 것을 포함하는 방법에 의해 이 환자의 PML 발생 위험을 평가하는 것과 관련된다.
한 측면에 있어서, 환자에서 PML에 대한 진단적 평가는 생물학적 시료에서 항-JCV 항체 수준을 평가하는 것을 포함하는 방법에 의해, 이 환자에게서 PML의 발생 위험을 평가하는 것과 관련된다. 상기 방법은 다음 단계들중 하나 또는 그 이상 또는 모두를 포함한다 (WO 2012/166971 참고):
(a) 배치된 HPVLP (JCV 주요 캡시드 단백질 VP1로 주로 구성된 고도 정제된 바이러스-유사 입자) 상에 시료의 첫 분취(aliquot)와 기질을 포함하는 첫 반응 혼합물을 만들고;
(b) 배치된 HPVLP 상에서 전술한 기질에 결합된 항-JCV 항체의 수준을 탐지하고, 가령, 라벨된 탐지 시약, 가령, 전술한 기질에 결합된 항-JCV 항체에 결합된 효소 라벨된 항-IgG 항체를 탐지하고; 이로 인하여 시료 안에 항-JCV 항체의 수준을 평가하며 (상기 방법은 이 시료에 항-JCV 항체의 수준을 나타내는 값으로 분류하거나, 또는 할당하는 것을 포함하고, 이 값은 구체예들에 있어서 상기 방법의 추가 단계, 가령, 하기 단계 (c)를 진행할 것인지를 결정하는데 이용될 수 있으며; 그리고
(c) 시료의 제 2 분획과 용액-상(phase) HPVLP이 포함된 제 2 반응 혼합물을 만들고, 그리고 전술한 제 2 반응 혼합물에서 결합안된 항-JCV 항체의 수준을 탐지하고, 이를테면, 배치된 HPVLP 상에서 기질과 결합할 수 있는 항-JCV 항체를 탐지하고 (상기 방법은 가용성-상 HPVLP와 함께 항온처리가 이 시료에 제 2 반응 혼합물에서 결합안된 항-JCV 항체의 수준을 감소시키는 정도를 나타내는 값으로 상기 시료를 분류하거나, 또는 상기 시료에 할당하는 것을 포함할 수 있으며, 이 값은 저해, 저해% 또는 이와 유사한 것으로 지칭될 수 있다), 그리고 이로 인하여 이 시료에서 항-JCV 항체의 수준을 평가하는 것이다.
구체예에서, 상기 방법은 다음을 더 포함한다 (WO 2012/166971 참고): (d)
시료 안에 항-JCV 항체들이 HPVLP 또는 다른 항원에 결합되지 않는 조건하에서 제3 분획을 포함하는 제3 반응 혼합물을 만들고, 그리고 배치된 HPVLP 상에서 기질과 결합할 수 있는 항-JCV 항체를 탐지함으로써, 제 3 반응 혼합물 안에서 항-JCV 항체의 수준을 탐지한다. 상기 저해 또는 저해 %는 가용성-상 HPVLP와 항온처리 (단계 (c))가 단계 (d)의 결과와 비교하였을 때, 결합안된 항-JCV 항체의 양을 감소시키는 정도의 함수로써 산출될 수 있다.
한 측면에 있어서, 환자에서 PML에 대한 진단적 평가는 환자에게서 PML의 발생 위험을 평가하는 것과 관련되는데, 상기 방법은 다음을 포함한다:
nOD, 지수 또는 다른 단위로 표현되는 JC 바이러스 (JCV) 항체 역가, 또는 다른 특징들, 이를테면 이 환자의 생물학적 시료에서 항-JCV 항체 확인 분석에서 저해 %로 표현되는 이를테면, 친화력 항원항체결합도(avidity)를 결정하고, 그리고 사전-결정된 수준에 상기 역가 또는/및 저해 %, 또는 이둘 모두의 값의 함수를 비교한다.
한 구체예에서, 환자에게서 PML의 발생 위험을 평가하는 방법은 JCV에 대한 IgG 및 IgM 항체 모두에 대한 시료의 혈청 또는 혈장을 테스트하고, 그리고 만약 혈청 또는 혈장이 JCV에 대한 IgG 및 IgM 항체 모두에 대하여 음성인 경우, 푸마레이트 치료를 시작하는 것을 더 포함한다.
5.4.3 PML 치료
JCV에 대한 세포 수용체는 세로토닌 5-HT2A 수용체 (Elphick et al., Science, 2004, 306(5700): 1380-1383)인 것으로 보고된 바 있다. 5HT2 길항제 미르타자핀(mirtazapine)은 PML의 예방 또는 치료에 유용할 것이라고 또한 제안되었다 (Verma et al., J Infect Dis., 2007, 196(5):709-711).
헥사데실옥시프로필-씨도포비르 (CMX001) 또한 JCV의 치료 선택으로 연구되었는데 (Gosert et al., Antimicrob. Agents Chemothe., 2011, 55(5):2129-2136) 그 이유는 바이러스성 DNA 복제를 저해함으로써 JCV를 억제하는 이의 능력 때문이다.
메플로퀸(Mefloquine)은 심각한 독성 없이 그리고 중추 신경계에서 획득가능한 농도에서 JCV 복제를 차단하는 것으로 보고되었다. HIV 환자들 및 비-HIV 감염된 환자들에서 메플로퀸을 이용한 PML의 성공적인 사례가 보고되었지만 (가령, Young et al., Ann. Acad. Med. Singap., 2012, 41(12):620-624), PML의 치료에 메플로퀸 사용한 실패 사례들 또한 보고되었다(Clifford et al., J. Neurovirol., 2013, 19:351-358; Tyler et al., J. Neurovirol., 2013, 19(4):311-313).
본 명세서에서 제공되는 방법들에 따르면, PML에 대한 진단적 평가가 환자에서 PML 또는 PML 발생에 대한 환자의 위험의 상승을 나타낼 때, 본 발명의 방법은 PML 치료 또는 예방을 위하여 이 환자에게 치료제(therapeutic)의 투여를 더 포함할 수 있다. 이러한 치료제는 당분야에 공지된 임의의 치료제일 수 있다. 현재, PML에 대한 확립된 약물 치료는 없다. 그러나, 아시클로비르, 이독소우리딘, 비다라빈, 아만타딘, 아데닌 아라비노시드, 시토신 아라비노시드 (시타라빈, 또한 ARA-C로도 알려짐), 씨도포비르, 인터페론 a, 인터루킨-2 (IL-2), 지도부딘, 캄포테신, 토포테칸, 메플로퀸, 그리고 미르타자핀을 포함하는 다양한 약물 치료가 테스트되었다 (Koralnik, Curr. Opt. Neurol., 2004, 17(3):365-370; Dworkin et al., Curr. Clin. Top. Infect. Dis., 2002, 22:181-195; Seth et al., J. Neurovirol., 2003, 9(2):236-246; Collazos, CNS Drugs, 2003, 17(12):869-887; Mamidi et al., J. Neurovirol., 2002, 8(3): 158-167; Przepiorka et al., Bone Marrow Transplant, 1997, 20(11):983-987; Redington et al., Arch. Neural., 2002, 59(5):712-718; Padgett et al., Prog. Clin. Biol. Res., 1983, 105:107-117). 따라서, 특정 구체예에서, 이러한 치료제는 HAART, 아시클로비르, 이독소우리딘, 비다라빈, 아만타딘, 아데닌 아라비노시드, 시토신 아라비노시드 (시타라빈, ARA-C로도 알려짐), 씨도포비르, 인터페론 a, 인터루킨-2 (IL-2), 지도부딘, 캄포테신, 토포테칸, 클로로프로마진, 클로자핀, 지스프라시돈, 리스페리돈, 올란자핀, 헥사데실옥시프로필-씨도포비르 (CMX001), 메플로퀸, 또는 미르타자핀이 될 수 있다.
한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 방법들은 진단적 평가가 PML 존재를 나타낼 때, 정맥내 면역글루블린 요법, 혈장분리교환술, 그리고 항바이러스성 요법으로부터 선택된 PML의 최소한 한 가지 치료를 제공하는 것을 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 항바이러스성 요법은 시토신 아라비노시드 (시타라빈), 씨도포비르, 그리고 세로토닌 길항제로부터 선택된 항바이러스성 물질의 최소한 한 가지 치료요법적으로 효과적인 투여분량의 투여를 포함한다.
다발성 경화증 환자를 치료하기 위하여 본 명세서에서 설명된 푸마레이트를 이용하여 방법을 본 명세서에서 제공하는데, 이 방법은 이 환자로부터 혈액 시료를 빼내고; JCV에 대한 IgG 항체의 존재에 대하여 이 시료의 혈청 또는 혈장을 테스트하고; 상기 시료가 JCV에 대한 IgG 항체에 대하여 음성인 경우, 상기 푸마레이트로 이 환자 치료를 시작하고; 진행성 다초점 백색질 뇌병증의 신호 또는 증상에 대하여 이 환자를 모니터링하고; 그리고 PML의 신호 또는 중후의 존재 할때 상기 푸마레이트 투여를 중단한다.
한 측면에 있어서, 실체(entity), 가령, 건강관리 제공자는 본 명세서에서 설명된 항-JCV 항체 분석으로부터 얻은 정보를 취득하고, 그리고 이 정보에 반응하여, 본 명세서에서 설명된 치료제를 이 환자에게 투여한다.
또다른 측면에서, 본 명세서에서 설명된 JCV 분석은 환자에서 실행되며, 그 다음 이 분석 결과에 근거하여 이 환자를 치료한다. 따라서, 예를 들면, 만약 이 분석이 JCV에 대하여 음성인 경우, 푸마레이트를 이용한 치료는 지속 또는 개시되거나, 또는 재개된다 (PML의 첫 신호 또는 중후가 있을 때 푸마레이트가 중단된 경우).
5.5 전체 혈구 수(Complete Blood Count)
특이적 구체예들에 있어서, 본 발명은 MS 환자에게 본 명세서에서 설명된 약학 조성물(가령, TECFIDERA®)의 반복 투여 6개월 후, 그리고 그 이후 6 내지 12개월 마다 림프구 수가 포함된 전체 혈구 수를 획득하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 이 환자가 6개월 이상 지속적으로 0.5 x 109/L 미만의 림프구 수를 보유할 때, 약학 조성물 (가령, TECFIDERA®)의 투여는 중단된다. 특정 구체예에서, 본 발명은 환자에서 림프구감소증이 해결될 때까지 이 환자에서 림프구 수 측정을 제공한다.
전체 혈액 세포 계수, 완전한 혈구 수 (FBC), 또는 완전한 혈액 검사 (FBE)로도 또한 알려진 CBC는 혈액 테스트이다. CBC는 혈류에서 순환되는 3가지 일반적인 유형의 세포에 대한 정보를 제공한다: 백혈 세포 (백혈구), 적혈 세포 (적혈구), 그리고 혈소판(혈소판계). CBC는 적혈 세포, 백혈 세포, 헤모글로빈, 헤마토그리트, 그리고 혈소판을 측정한다. CBC 패널에서 백혈 세포의 평가는 사람의 혈액 시료에서 총 백혈 세포의 수가 되는 백혈 세포 계수를 포함할 수 있고, 그리고 다양한 유형의 백혈 세포, 이를테면 림프구, 단핵구, 호중구, 호산구, 그리고 호염구를 구별하고, 이를 계수하는 차등적 백혈 세포를 또한 포함할 수 있다. CBC 패널에서 적혈 세포의 평가는 전체 적혈 세포 계수, 헤모글로빈, 헤마토그리트, 평균 적혈구 용적 (MCV), 평균 적혈구 헤모글로빈 (MCH), 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 (MCHC), 적혈 세포 분포 폭 (RDW), 그리고 망상적혈구 수를 포함할 수 있다. CBC 테스트에서 혈소판 평가는 혈소판 계수, 평균 혈소판 용적 (MPV), 그리고 혈소판 분포 폭 (PDW)을 포함할 수 있다. 혈류에서 특정 유형의 세포의 수가 비정상적으로 높거나 또는 낮은 계수는 숨은 의학적 상태가 존재함을 나타낼 수 있다.
CBC는 당분야에 공지된 방법을 이용하여 실행될 수 있는데, 이 방법들은 정맥천자를 통한 혈액 시료를 수집하고, 항응고제가 포함된 테스트튜브에 혈액을 뽑아내고, 그리고 수작업 기술 또는 자동화된 분석기를 통하여 혈액 세포를 계수하는 것을 포함할 수 있다(가령, Buttarello and Plebani, Am. J. Clin. Pathol., 2008, 130(1): 104-116).
TECFIDERA®의 조절된 그리고 비조절된 임상 시험에서, 환자의 2%는 최소 6개월 동안 0.5 x 109/L 미만의 림프구 수를 경험하였다. 이들 환자에서, 주요 림프구 수는 연속 요법에 의해 0.5x109/L 미만으로 남아있었다.
5.6 환자 집단
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂환자＂ 및 ＂대상＂은 호환될 수 있다. 본 명세서에서 설명된 푸마레이트는 이를 요하는 대상, MS를 가진 대상에게 투여된다. 특정 구체예에서, 전술한 대상은 의료진에 의해 MS를 가진 것으로 진단받았다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 다발성 경화증의 형태는 재발 이장, 속발 진행형, 원발 진행성, 또는 만성 진행형 다발성 경화증이다. 한 구체예에서, 이 다발성 경화증 환자는 재발성 형태의 MS를 가진 환자다. 특정 구체예에서, 이 환자는 재발-이장 MS (RR-MS)을 갖는다. 또다른 특이적인 구체예에서, 이 환자는 속발성(secondary)-진행형 MS (SP-MS)을 갖는다. 여전히 또다른 특정 구체예에서, 이 환자는 진행형-재발성 MS (PR-MS)을 가진다.
한 구체예에서, 이 환자는 임산부가 아니다. 또다른 구체예에서, 이 환자는 수유모가 아니다.
한 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 투여된 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트에 대한 과민성을 가지고 있지 않다. 추가 구체예에 있어서, 이 환자는 상기 푸마레이트, 이를테면 디메틸 푸마레이트에 대한 과민성을 가지고 있지 않거나, 또는 상기 푸마레이트에 대한 그의 과민성에 대해 모르고 있다.
한 구체예에서, 이 환자는 하나 또는 그 이상의 푸마레이트들 (가령, 디메틸 푸마레이트)와 임의의 면역억제성 또는 항종양 약물 모두와 함께 동시 치료받지 않는다. 특정 구체예들에 있어서, 이 환자는 푸마레이트 (가령, 디메틸 푸마레이트)와 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙와 동시에 치료를 받지 않는다. 특정 구체예들에 있어서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 푸마레이트 (가령, 디메틸 푸마레이트)와 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 임의의 약물 치료와 동시에 치료를 받지 않는다.
한 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시에 앞서 푸마레이트, 가령, 디메틸 푸마레이트로 치료를 받지 않았다. 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12 개월 또는 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 년 전, 푸마레이트, 가령, 디메틸 푸마레이트로 치료를 받지 않았다.
한 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시에 앞서 임의의 면역억제성 또는 항종양 약물처치를 받지 않았다. 추가 구체예에 있어서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12 개월 또는 1,2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 년 전, 임의의 면역억제성 또는 항종양 약물처치를 받지 않았다. 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시에 앞서 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙으로 치료를 받지 않았다. 여전히 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12 개월 또는 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 년 전, 임의의 면역억제성 또는 면역조절성 약물 치료 또는 나탈리주맙으로 치료를 받지 않았다. 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시에 앞서 임의의 PML의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 약물 치료로 치료를 받지 않았다. 여전히 또다른 구체예에서, 이 환자는 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 요법의 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 또는 12 개월 또는 1,2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 또는 50 년 전, PML의 원인이 되는 공지의 위험을 가진 약물 치료로 치료를 받지 않았다.
한 구체예에서, 상기 면역억제성 또는 항종양 약물처치는 다음에서 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다: 클로람부칠, 멜파란, 6-멀캅토퓨린, 티오테파, 이포드파미드, 다카르바진, 프로카르바진, 테모졸로미드, 헥사메틸말라민, 독소루비신, 다우나루비신, 이다루비신, 에피루비신, 리이노테칸, 메토트렉세이트, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 시타라빈, 부술판, 아모니피드, 5-플루오르우라실, 토포테칸, 무스타르겐, 블레오마이신, 로무스틴, 세무스틴, 미토마이신 C, 무타마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메토트렉세이트, 트리메트레세이트, 랄티트렉시드, 플루오로데옥시우리딘, 카펩시타빈, 페토라푸르, 5-에티닐우라실, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 펜토스타틴, 테니포시드, 미토산트론, 로스옥산트론, 악티노마이신 D, 빈데신, 독세타실, 아미포스틴, 인터페론 알파, 탐옥시펜, 에드록시프로게스테론, 메게스트롤, 랄옥시펜, 레트로졸, 아나스트라졸, 플루타미드, 비칼루타미드, 레티논산, 아르센 트리옥시드, 리투시맙, CAMP ATH-1, 밀로타르그, 미코페놀산, 타크로리무스, 글루코코르티코이드, 술파살라진, 글라티라메르, 푸마레이트, 라퀴니모드, FTY-720, 인터페론 타우, 다클리주마브, 인플릭시마브, ILlO, 항-IL2 수용체 항체, 항-IL-12 항체, 항-IL6 수용체 항체, CDP-571, 아달리무마브, 엔타네라셉트, 이에플루노미드, 항-인터페론 감마 항체, 아바타셉트, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 시클로스포린, 정맥내 면역글루블린, 5-ASA (메살라민), 그리고 β-인터페론.
한 구체예에서, 상기 면역억제성 또는 면역조절성 약물처치는 다음중 하나 또는 그 이상으로부터 선택된다: 칼시네루린 억제제들, 코르티코스테로이드, 세포정지제(cytostatics), 니트로소우레아, 단백질 합성 억제제들, 닥티노마이신, 안트라사이클린, 미트라마이신, 다클론 항체들, 이를테면 아트굼 및 티모글로블린, 단클론 항체들 이를테면 무로모나브-CD3, 그리고 바실리시마브, 시클로스포린, 시로리무스, 라파마이신, γ-인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질들, TNF-α 결합 단백질들, 에타네르셉트, 미코페놀레이트, 핀골리모드, 그리고 미리로신.
한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 방법들에 따라 치료된 환자는 절충된 면역계 기능을 초래하는 확인된 전신 의학적 상태는 없었다.
한 구체예에서, 이 환자는 이 환자의 일생 동안, 또는 MS, 예를 들면 재발성 형태의 MS로 진단 받은 이후 면역억제성 또는 면역조절성 요법은 없었다.
6. 실시예
6.1 실시예 1: 디메틸 푸마레이트의 조성물들
디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물은 크기 0 경질 젤라틴 캡슐에서 2mm 장용피 마이크로테블릿로 준비되었다. 각 캡슐은 120 mg의 디메틸 푸마레이트 또는 240 mg의 디메틸 푸마레이트를 포함하였다.
6.1.1 코팅안된 코어 마이크로테블릿 제제
디메틸 푸마레이트 (DMF), 크로스카르멜로스 나트륨, 활석, 그리고 콜로이드성 실리카 무수물은 표 2에서 설명된 양에 따라 혼합되어, 블렌드를 형성한다. 상기 블렌드는 그 다음 스크린 (가령, 800 마이크론 구멍을 가진 스크린)을 통하여 통과하였으며, 미소결정 셀룰로오스 (PROSOLV SMCC® HD90)에 상기 블렌드에 추가되고, 혼합되었다. 마그네슘 스테아레이트는 상기 블렌드에 추가되었고, 이 블렌드는 재혼합되었다. 상기 생성 블렌드는 그 다음 2 mm 둥근 오목한 팁을 가진 16 멀티-팁 툴링이 구비된, 적합한 로터리 테블릿 프레스 상에서 압착되었다.
하기 표 2는 상기에서 설명된 방법을 이용하여 만들어진 2가지 유형의 마이크로테블릿, 120 mg의 DMF 및 240 mg의 DMF 각각 안에 존재하는 성분들의 중량 %를 제공한다. 마이크로테블릿은 섹션 6.1.2에서 설명된 바와 같이 코팅되며, 그 다음 캡슐 안에 로딩되었다. 블렌드 A로 만들어진 마이크로테블릿이 포함된 크기 0 캡슐은 약 120 mg의 DMF를 포함하며, 반면 블렌드 B로 만들어진 마이크로테블릿이 포함된 동일한 크기 캡슐은 약 240 mg의 DMF를 포함한다.
Figure pat00084
6.1.2 마이크로테블릿 코팅 제제
상기 마이크로테블릿은 2개의 코팅으로 코팅되었는데; 밀봉 코팅, 이어서 밀봉 코팅 제제, 그리고 표 3에서 설명된 바와 같이, 포물라 A와 포물라 B의 장용피 제제를 이용하여 장용피된다. 상기 밀봉 코팅 제제는 용매-기반 제제로써, 용매로 이소프로필 알코올을 이용하고, 그리고 상기 장용피 제제는 메틸 아크릴산 코폴리머 분산액이며, 효과적인 장 보관을 제공하였다. 상기 장용피 제제는 항포말 물질 (시메티콘)에 추가하여, 메타크릴산 코폴리머 분산액과 활석을 포함하였다. 그 다음 코팅된 마이크로테블릿은 크기 0 경질 젤라틴 캡슐 안에 로딩되었다.
Figure pat00085
6.2 실시예 2: 마이크로테블릿이 포함된 캡슐의 형성
디메틸 푸마레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 활석 및 콜로이드성 실리콘
무수물은 표 4에서 설명된 양에 따라 함께 혼합되어, 블렌드를 형성한다. 상기 블렌드는 스크린을 통과한다. 적합한 등급의 미소결정 셀룰로오스, 예를 들면, PROSOLV SMCC® 90 또는 PROSOLV SMCC® HD90는 상기 블렌드에 추가되고, 혼합된다. 마그네슘 스테아레이트가 상기 블렌드에 추가되고, 상기 블렌드는 재혼합된다.
그 다음 상기 블렌드는 그 다음 2 mm 둥근 오목한 팁을 가진 멀티-탭 툴링 (가령, 16 멀티-팁 툴링)이 구비된, 적합한 로터리 테블릿 프레스 상에서 압착된다. 상기 생성된 2 mm 크기의 마이크로테블릿은 이소프로판올에서 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 코폴리머와 트리에틸 시트레이트의 용액으로 코팅된다 (하기 표 4에서의 양 참고). 상기 코팅된 마이크로테블릿은 그 다음 메타크릴산-에틸아크릴레이트 코폴리머, 폴리소르베이트 80, 라우릴 술페이트 나트륨, 트리에틸 시트레이트, 시메티콘, 그리고 물에 미분화 현탁된 활석 (하기 표 4에서의 양 참고)로 구성된 제2 층의 코팅으로 코팅된다.
코팅된 마이크로테블릿의 바람직한 양이 캡슐 기계를 이용하여 2 피스 경질 젤라틴 캡슐 안에 포획화된다. 예를 들면, 코팅된 마이크로테블릿은 각 캡슐에 디메틸 푸마레이트의 양이 약 240 mg이 되도록 캡슐 안에 포확화된다.
하기 표 4에서, % w/w는 코팅된 마이크로테블릿의 총량에 근거한다 (가령, 이 표에서 % w/w는 코팅의 중량 기여분을 포함한다).
Figure pat00086
6.3 실시예 3: 마이크로테블릿의 제제
디메틸 푸마레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 활석 및 콜로이드성 실리콘
무수물은 표 5에서 설명된 양에 따라 함께 혼합되어, 블렌드 1, 2, 4, 5, 및 6을 만들었다. 각 블렌드는 스크린을 통과한다. 미소결정 셀룰로오스 (PROSOLV SMCC® HD90)는 표 5의 양에 따라 상기 블렌드들에 추가되고, 혼합되었다. 마그네슘 스테아레이트는 각 블렌드에 추가되었고, 이 블렌드는 재혼합되었다. 각 블렌드는 그 다음 2 mm 둥근 오목한 팁을 가진 16 멀티-팁 툴링이 구비된, 적합한 로터리 테블릿 프레스 상에서 압착되었다.
블렌드 3, 7, 8, 및 9는 상기에서 설명된 동일한 방법을 이용하여 만들어질 수 있다.
Figure pat00087
6.4 실시예 4: 42% w/w, 60% w/w, 및 70% w/w의 디메틸 푸마레이트를 포함하는 콤팩트와 대조 콤팩트
디메틸 푸마레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 그리고 실리카 콜로이드성 무수물는 혼합되어, 블렌드가 형성된다. 상기 블렌드는 스크린을 통과한다. 적합한 등급의 마이크로결정 셀룰로오스가 스크린된 블렌드에 추가되었으며, 상기 블렌드는 혼합되었다. 적합한 등급의 미소결정 셀룰로오스는 예를 들면 레이져 회절에 의해 약 60 μm의 평균 입자 크기와 약 0.38 내지 약 0.50 g/cm3 범위의 벌크 밀도를 가진 PROSOLV SMCC® 90이다. 마그네슘 스테아레이트는 혼합된 블렌드에 추가되었고, 재혼합되었다.
각 혼합된 물질들은 적합한 로터리 프레스 (가령, 로터리 테블릿 프레스) 상에서 압착되어 콤팩트 (10 mm 실린더 콤팩트)가 형성되었다.
표 6은 이 과정에 의해 만들어진 대표 콤팩트에 대한 %을 제공한다.
Figure pat00088
6.5 실시예 5: 65% w/w, 95% w/w, 및 99.5% w/w의 디메틸 푸마레이트를 포함하는 조성물들
상기 실시예 4에서 설명된 방법에 따라 하기 표 7에서 설명된 양을 가진, DMF-함유하는 4개 블렌드들이 만들어졌다.
Figure pat00089
6.6 실시예 6: 환자에게 고지(Instructing the Patient)
실시예를 통하여 TECFIDERA® 라벨에 대한 교육은 다음과 같을 수 있지만, 이에 국한되지 않는다:
경고 및 예방
진행성 다초점 백색질 뇌병증
환자들을 모니터하고, PML을 암시하는 첫 번째 신호 또는 증상 시점에서 TECFIDERA®를 중단하고, 적절한 진단적 평가를 실행한다. PML과 연합된 전형적 증상들은 다양하며, 수일 내지 수주에 걸쳐 진행되고, 그리고 신체의 한쪽상에 진행형 쇠약, 사지의 동작 어설픔, 시각 장애, 그리고 착란과 인성의 변화로 이어지는 사고, 기억 및 지남력에서의 변화를 포함한다. 결함의 진행은 통상 수주 또는 수개월에 걸쳐 사망 또는 심각한 장애로 이어진다.
환자 카운실렝 정보
진행성 다초점 백색질 뇌병증
진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)이 TECFIDERA®를 복용한 환자에서 발행하였다는 것을 환자들에게 알린다. 환자들이 PML을 암시하는 임의의 증상들을 발생한다면, 이들의 의사와 접촉 중요성을 이 환자에게 고지한다. 이 환자들에게 PML과 연합된 전형적 증상들은 다양하며, 수일 내지 수주에 걸쳐 진행되고, 그리고 신체의 한쪽상에 진행형 쇠약, 사지의 동작 어설픔, 시각 장애, 그리고 착란과 인성의 변화로 이어지는 사고, 기억 및 지남력에서의 변화를 포함한다는 것을 고지한다. 결함의 진행은 통상 수주 또는 수개월에 걸쳐 사망 또는 심각한 장애로 이어진다는 것을 이 환자에게 고지한다.
TECFIDERA® 중단 후, 대략적으로 6 개월 동안 PML을 암시하는 새로운 신호 및 증상를 지속적으로 찾아보도록 이 환자에게 고지한다 [경로 및 예방 단락 참고],
6.7 실시예 7: 환자에게 고지-림프구감소증 및 림프구 수
실시예를 통하여 TECFIDERA® 라벨에 대한 교육은 다음과 같을 수 있지만, 이에 국한되지 않는다:
경고 및 예방
림프구감소증
TECFIDERA®로 치료를 개시하기 전, 림프구 수가 포함된 CBC를 획득해야만 한다. 림프구 수를 포함하는 CBC는 치료 6개월 후, 그 다음 매 6개월 내지 12 개월 후, 그리고 임상적으로 나타낼 때, 또한 획득되어야 한다. 환자들에서 림프구 수가 0.5 x 109/L 미만이 6 개월 이상 지속될 때, TECFIDERA®의 중단을 고려한다. TECFIDERA® 중단 후 림프구 회복에 있어서 지연 가능성이 있는 경우, 림프구감소증이 해소될 때까지 림프구 수를 지속하는 것을 고려한다. 감염(들)이 해소될 때까지 심각한 감염이 있는 환자들에서 치료 중단이 고려되어야 한다. TECFIDERA® 치료를 재시작해야할지에 대한 결정은 임상적 환경에 근거하여 개별적이어야 한다.
환자 카운실렝 정보
림프구 수
환자들에게 TECFIDERA®는 림프구 수를 감소시킬 수 있음을 알린다. 요법을 시작하기에 앞서, 혈액 테스트가 있어야 한다. 혈액 테스트 또한 치료 6개월 후, 그 다음 매 6개월 내지 12 개월 후, 그리고 임상적으로 나타낼 때, 권장된다.
6.8 실시예 8: 지연-방출 디메틸 푸마레이트로 치료를 받은 MS 환자에서 절대 림프구 수 프로파일의 특징화: 환자 관리를 위한 고려 사항
지연-방출 디메틸 푸마레이트 (DMF; 위-저항성 DMF, 그리고 TECFIDERA®로도 알려짐)는 임상적 그리고 신경방사능적 척도에서 강력한 효과를 나타내었으며, 상(phase) 2b 연구, 상(phase) 3 DEFINE 및 CONFIRM 연구, 그리고 ENDORSE 연장 연구가 포함된 임상 시도에서 재발-이장 다발성 경화증 (RRMS)에서 수용가능한 안전 프로파일을 나타낸다.1-6
임상적 시도에 있어서, DMF는 홍조와 위장관 사건들과 연관되어 있었고, 뿐만 아니라 감소된 백혈 세포 (WBC) 및 절대 림프구 수 (ALCs)와도 연관되어 있었다.7
이 연구에서 DMF-치료를 받은 MS 환자들에서 ALC 프로파일이 특징화되었다.
심각한 연장된 림프구감소증을 발생시킬 더 큰 위험에 처한 환자들이 확인되었다. 이 연구는 림프구감소증이 있는 환자들과 없는 환자들에서 DMF 효과를 또한 평가하였다.
목적
이 분석의 목적은 임상 시도(상(phase) 2b, DEFINE, CONFIRM, 및 ENDORSE)에 등록된 림프구감소증을 가진 환자들과 없는 환자들에서 ALC 프로파일을 특징화시키고, 그리고 효과를 검사함으로써, DMF (TECFIDERA® 이용)-치료된 MS 환자들을 관리하기 위한 실질적인 고려들을 제공하기 위함이었다.
방법
연구 기획
상(phase) 2b 연구, DEFINE, 그리고 CONFIRM는 RRMS를 위한 단일 요법으로써, DMF의 다중심, 무작위화된, 이중-블라인드, 플라시보-제어된, 평행-집단 임상 시도였다.
상(phase) 2b 연구는 6-개월 플라시보-제어된 부분 (파트 1) 그리고 6-개월 제어안된 안전성 연장 부분 (파트 2)을 포함하는 12개월 기간이었다. 파트 1 동안 환자들은 일일 1회(QD) DMF 120 mg와 일일 3회 (TID) 120 mg, 240 mg TID, 또는 플라시보 집단에 균등하게 무작위화되었다.
DEFINE 및 CONFIRM는 2 년 기간이었다. 환자들은 일일 2회 (BID) DMF 240 mg, 240 mg TID, 또는 매칭 플라시보에 균등하게 무작위화되었다.
CONFIRM는 또한 글라티라메르 아세테이트 (GA)를 참조 비교 부분으로 포함되었다.
ENDORSE는 DEFINE/CONFIRM의 다중심, 평행-집단, 투여분량-블라인드 연장이며, 최대 추가 8 년 추적된다.
모체 연구에서 최대 2년 동안 240 mg의 DMF, BID 또는 TID를 제공받은 환자들은 ENDORSE에서 동일한 DMF 투여분량에 유지되었다.
모체 연구에서 플라시보 (DEFINE 및 CONFIRM) 또는 GA (CONFIRM)를 제공받은 환자들은 240 mg의 DMF, BID 또는 TID로 대등하게 무작위화되었다.
주요 포함 기준 및 배제 기준
상(phase) 2b 연구, DEFINE, 그리고 CONFIRM에 주요 포함 기준과 배제 기준은 표 8에 요약되어 있다.
Figure pat00090
혈액학
상(phase) 2b 연구에서 혈액은 4주마다 수집되었다.
DEFINE 및 CONFIRM에서, 혈액은 첫 3 개월 동안 매 4주마다, 그 다음 매 12 주마다, 그리고 연구 철회 또는 연장 연구가 지속되지 않는다면 연구 완수 후 1 개월 이내에 혈액이 수집되었다.
ENDORSE에서 기준 시점과 그 다음 12주마다 혈액이 수집되었다.
혈액학은 헤모글로빈, 헤마토그리트, 적혈 세포 계수, WBC 계수 (차등적), 그리고 혈소판 계수를 포함한다.
ALCs는 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE; 표 9)에서 등급화되었다.9
Figure pat00091
통계학적 분석
개채들이 대체 MS 치료로 전환한 후 DEFINE 및 CONFIRM의 데이터는 배제되었다.
상(phase) 2b 연구의 6-개월 제어안된 안전성 연장의 데이터는 포함되었다.
데이터 컷-오프 날짜(data cut-off date)가 이용되었다.
결과
환자
안전성 집단은 DMF 240 mg BID로 치료받은 1136명, DMF 240 mg TID로 치료받은 1249명, 그리고 더 낮은 투여분량의 DMF로 치료받은 128명이 포함된 2513명의 MS 환자를 포함한다 (표 10). 연구 치료에 평균 (SD) 시간은 3.1 (2.2) 년 (표 10)에 이른다.
총 2470명의 환자들이 임의의 포스트-기준 ALC를 가지고 있었다.
Figure pat00092
지속적인 DMF 치료와 함께 시간에 따른 평균 WBC 및 ALCs
평균 기준선 ALCs는 DMF 240 mg BID, DMF 240 mg TID, 또는 더 낮은 투여분량의 DMF로 치료를 받은 집단들간에 유사하였다 (도 1).
치료 첫 해 동안 평균 ALCs는 대략적으로 30% 감소되었고, 그 다음 정점이 지속되었고(plateaued), 관찰 기간에 걸쳐 정상의 하한 (LLN; 910/mm3) 이하로 남아있었다(도 1).
CTC 등급 0-4 림프구감소증의 발생률
대부분의 환자들에서 ALCs는 모든 시점에서 정상 한계안에 있었다 (CTC 등급 0).
최악의 포스프-기준 CTC 등급 0, 1,2, 그리고 3 또는 4는 표 11에 나타낸다.
Figure pat00093
ALC 프로파일
ALCs는 첫 6개월 동안 환자의 84%에서 그리고 첫 해 동안 환자의 76%에서 LLN에 대등하거나 더 크게 유지되었고, 차례로 0.1% 및 0%는 임의의 시간에서 6개월에 대응하는 또는 그 이상의 기간 동안 지속되는 500/mm3 미만의 ALCs를 발생하였다(표 12).
6 개월 (N=2,099)에 대등한 또는 그 이상의 기간 동안 치료를 받은 환자들에서 2.2% (n=47)는 6개월에 대응하는 또는 그 이상의 기간 동안 지속되는 500/mm3 미만의 ALCs를 발생하였고, ALCs는 일반적으로 지속된 요법으로 500/mm3 미만으로 유지되었다.
Figure pat00094
≥6개월 지속되는 ALCs <500/mm 3 를 가진 환자들에서 평균 ALC 변화의 시간 과정
6개월에 대등한 또는 그 이상의 기간 동안 500/mm3 미만의 ALCs가 지속되는 환자의 소집단에서 평균 ALCs는 6개월에 대등한 또는 그 이상의 기간 동안 500/mm3 미만의 ALCs가 지속되지 않는 환자의 소집단에서 평균 계수와 비교하여 더 신속하게 감소되었다 (도 2).
DMF 치료의 ALCs 포스트-중단의 회복
최소한 6개월 동안 500개 세포/μL 미만의 ALCs를 가진 47명의 환자들 중에서, 9명의 환자는 연구를 중단 또는 완료하였다. 9명의 환자중 8명은 이들의 최종 투약 후 최소 1개월 동안 측정된 ALCs를 보유하였다. DMF의 최종 투약 후 9명 환자는 모두 ALCs가 증가된다 (도 3). 나머지 38명의 환자는 이 분석 시점에서 치료에 남아있었고; 그러나 ENDORSE에 대한 프로토콜 보정은 6개월 후에 효과가 있었고, 그리고 ALC가 6개월 이상동안 500/mm3 미만이라면 일시적으로 중단되어야 한다고 명시하였다. 투여가 중단되는 동안, 최종 투여 한 후 환자는 ALC가 LLN에 대등하거나 또는 그 이상일 때까지, 또는 최종 투여 후 24주 동안(어느쪽이건 더 이른 것) 동안 매 4주 동안 이어질 것이다. ALC는 최종 투여 후 24 주 동안 500/mm3 미만으로 유지된다면, 그 다음 연구 치료는 영구적으로 중단되어야 한다.
림프구감소증 환자 (<LLN) 대 림프구감소증이 없는 환자에서 효과
DMF 240 mg BID 대 플라시보로 처리된 환자들에서 2년 차에 연간 재발율(ARR)의 감소는 DEFINE 및 CONFIRM에서 림프구감소증이 있는 환자 (LLN 미만인 최소한 1 ALC) 대 림프구감소증이 없는 환자 (모든 ALCs는 LLN 이상 (도 4a-4b)에서 실질적으로 차이가 없었다. DEFINE (도 4a)에서 플라시보에 대하여 DMF에 대하여 조정된 ARR의 비율비(95% CI)는 치료-연합된 림프구감소증이 있는 환자와 없는 환자에서 차례로 0.424 (0.294, 0.611) 및 0.509 (0.381, 0.681)이었다. CONFIRM (도 4b)에서 플라시보에 대하여 DMF에 대하여 조정된 ARR의 비율비(95% CI)는 치료-연합된 림프구감소증이 있는 환자와 없는 환자에서 차례로 0.525 (0.365, 0.756) 및 0.599 (0.429, 0.835)이었다.
연구 참여에 앞서 1년차에 EDSS 점수, 연령, 영역 및 재발 수가 포함된 기준 특징은 림프구감소증이 있는 환자와 또는 없는 환자에서 플라시보 집단과 DMF 집단에 있어서 유사하였다.
전반적인 안전성
상(phase) 2b, DEFINE, CONFIRM, 그리고 ENDORSE 임상적 연구의 중간 분석에서 확인된 바와 같이, DMF-처리를 받은 환자들에서 림프구감소증은 감염 위험의 전반적인 증가 또는 기회감염이 포함된 심각한 감염과 연합되지 않았다(표 13). 중간 보고의 데이터 컷-오프에 후속적으로, DMF 240 mg TID로 치료를 받은 환자에서 PML의 경우는 심각한 연장된 림프구감소증 환경에서 보고되었다 (3.5년 동안 대략적으로 0.5x109/L 미만).
Figure pat00095
결론
ALC 프로파일은 잘 특징화되며, 시간의 경과에 따라 안정적이다. 치료 첫 해 동안 평균 ALCs는 DMF-치료를 받은 환자에서 대략적으로 30% 감소되었고, 그 다음 정점이 지속되었고, 그리고 관찰 기간에 걸쳐 LLN 이상으로 남아있었다.
ALCs는 첫 6개월 동안 환자의 84%에서 그리고 첫 해 동안 환자의 76%에서 LLN에 대등하거나 더 크게 유지되었고, 차례로 0.1% 및 0%는 임의의 시간에서 6개월에 대응하는 또는 그 이상의 기간 동안 지속되는 500/mm3 미만의 ALCs를 발생하였다.
최소한 6 개월 동안 치료를 받은 환자들 중에서, 작은 비율 (2.2%)은 6개월에 대응하는 또는 그 이상의 기간 동안 지속되는 500/mm3 미만으로 ALCs가 지속되는 것을 경험하였고, 이러한 발견은 환자에서 후속적으로 심각한 연장된 림프구감소증 발생에 대하여 더 큰 위험에 처해있다는 조기 예측변수임이 밝혀졌다.
심각한 연장된림프구감소증 환경에서 PML의 단일 경우와는 달리, 기회 감염이 포함된 심각한 감염에 대한 전반적인 위험 증가는 없다.
DMF로 치료 개시전, 림프구가 포함된 최근 CBC (가령, 6 개월 이내)가 이용가능해야만 한다. 림프구가 포함된 CBC는 치료 6개월 후, 그 다음 매 6개월 내지 12 개월 후, 그리고 임상적으로 나타낼 때, 또한 권장된다.7 산물 라벨링에서 나타난 것과 같이, 6 개월 이상 동안 0.5 x 109/L 미만으로 ALCs가 지속되는 환자에서 DMF의 중단을 고려한다. DMF의 중단 후, 림프구감소증이 해소될 때까지 ALCs는 지속되어야 한다. 7
비록 데이터는 한정되지만, DMF 치료 충단 후 ALC 개선의 증거가 있다.
림프구감소증이 있는 환자와 림프구감소증이 없는 환자 모두에서 DMF의 치료 효과는 림프구감소증이 DMF의 주요 작용 기전이 아님을 암시한다. 림프구감소증이 있는 환자와 림프구감소증이 없는 환자에서 효과는 림프구감소증이 DMF의 주요 작용 기전이 아님을 암시한다.
DMF의 전반적인 위험-편익비는 우호적이다. 임상적 그리고 신경방사능 효과와 함께, 이들 데이터는 RRMS 환자를 위한 가치있는 장기 치료 선택으로써 DMF를 지원하고 있다.
실시예 8의 참고 자료
1. Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Lancet 2008;372:1463-1472.
2. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. N Engl J Med 2012;367:1098-1107.
3. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. N Engl J Med 2012;367:1087-1097.
4. Gold R, Phillips JT, Bar-Or A, et al. Five-year follow-up of delayed-release dimethyl fumarate in RRMS: integrated clinical efficacy data from the DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE studies. Poster presented at: Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston MA. P110.
5. Arnold DL, Fox RJ, Havrdova E, et al. Five-year follow-up of delayed-release dimethyl fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis: MRI outcomes from DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE. Poster presented at: Joint ECTRIMSACTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston MA P059.
6. Pozzilli C, Phillips JT, Fox RJ, et al. Long-term follow-up of the safety of delayed-release dimethyl fumarate in RRMS: interim results from the ENDORSE extension study. Poster presented at: Joint ECTRIMS-ACTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston MA. P066.
7. TECFIDERA™ (dimethyl fumarate) [prescribing information]. Biogen Idec. Cambridge, MA. Rev 12/2014.
8. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Ann Neurol 2005;58:840-846.
9. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0, NCI, NIH, DHHS. May 29, 2009. NIH publication # 09-7473.
6.9 실시예 9: 환자에게 고지-산물 특징의 요약
실시예를 통하여 산물 특징의 요약에서 TECFIDERA® 사용에 대한 고지는 다음과 같을 수 있지만, 이에 국한되지 않는다:
사용상 특별 경고 및 주의점
혈액/실험실 테스트
TECFIDERA®로 치료를 받은 개체들에서 임상 시험에서 신장 및 간 실험실 테스트에 변화가 있었다. 이들 변화의 임상적 암시는 알려지지 않고 있다. 신장 기능 (가령, 크레아티닌, 혈액 우레아 질소 및 요검사) 및 간 기능 (가령, ALT 및 AST) 평가는 치료 전, 치료 3개월과 6개월 후, 그 다음 매 6개월 내지 12 개월 후, 그리고 임상적으로 나타낼 때, 권장된다.
TECFIDERA®는 림프구 수를 감소시킬 수 있다. TECFIDERA®는 낮은 림프구 수가 사전-존재하는 환자에서 연구되지 않았으며, 이들 환자를 치료할 때 주의를 해야만 한다. TECFIDERA®로 치료를 개시하기에 앞서, 림프구가 포함된 현재 전체 혈구계산이 실행되어야 한다. 림프구 수가 정상 범위 아래에 있는 경우, 림프구감소증의 대체 원인이 고려되어야 하고, 적절한 시정 계측을 취해야 한다. 요법을 시작한 후, 림프구가 포함된 현재 전체 혈구계산이 매 3개월마다 실행되어야 한다. 반복 테스트에서(3개월 시점에서) 림프구 수가 <0.7x109/L로 확인된다면, 치료는 중단되어야 한다. 회복될 때까지 림프구 수는 지속되어야 한다.
진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)
PML은 심각한 그리고 연장된 림프구감소증 환경에서 TECFIDERA®에 의해 발생되었다. PML은 John-Cunningham 바이러스 (JCV)가 원인이 되는 기회 감염이며, 치명적이거나 심각한 장애를 초래할 수 있다. PML은 아마도 복합 인자들에 의해 발생된다. 위험 인자들은 변경된 또는 약화된 면역계와 잠재적으로 유전적 또는 환경적 위험 요소들을 더 포함한다.
플라시보로 치료를 받은 환자의 <1% 그리고 TECFIDERA®로 치료를 받은 환자의 6%에서 <0.5x109/L의 림프구 수가 관찰되었다. 임상적 연구 (제어된 연구와 제어안된 연구 모두), 환자의 2%는 최소 6개월 동안 <0.5 x 109/L의 림프구 수를 경험하였다. 이들 환자에서, 대부분의 림프구 수는 연속 요범으로 <0.5 x 109/L로 유지되었다.
심각한 연장된 림프구감소증이 존재하는 상태에서 요법이 지속된다면, PML을 포함하는 기회 감염 위험을 배제할 수 없을 것이다. 따라서, 림프구감소증을 경험한 환자들은 새로운 신경학적 기능이상(가령, 운동 기능이상, 인지 또는 정신적 증상들) 출현의 신호 또는 증상에 대해 면밀히 모니터되어야 한다. PML이 의심되는 경우, TECFIDERA®을 이용한 치료는 즉시 중단되어야 하고, 추가 평가를 실행한다.
면역억제성 또는 면역조절 치료법으로 사전 치료
환자들이 다른 질환 변형 요법에서 TECFIDERA®로 전환할 때, TECFIDERA®의 안전성 및 효과를 평가하기 위한 제어된 임상적 연구가 실행된 적은 없었다. TECFIDERA® 치료받은 환자들에서 PML의 발생에 대한 사전 면역억제성 요법의 기여에 대해서는 알려지지 않고 있다. 환자가 또다른 질환 변형 요법에서 TECFIDERA®로 전환할 때, 추가적인 면역 영향을 피하고, 동시에 질환 재활성화 위험을 최소화시키기 위하여, 상기 다른 요법의 반감기와 작용방식이 고려되어야 한다. 림프구를 포함하는 전체 혈구 수가 TECFIDERA® 시작하기 전, 그리고 치료 동안 정규적으로 실행되어야 한다(상기 혈액/실험실 테스트 참고).
TECFIDERA®는 일반적으로 인터페론 또는 글라티라메르 아세테이트의 중단 후 즉시 시작될 수 있다.
양호한 임상적 경험에 따라, 질환 변형 요법간이 전환이 있을 때, MRI를 고려해야 한다.
심각한 신장 및 간 장애
TECFIDERA®는 심각한 간 또는 심각한 신장 장애 환자에서 연구된 적이 없으며, 따라서 이들 환자를 치료할 때 주의를 해야만 한다.
심각한 활성 위장관 질환
TECFIDERA®는 심각한 활성 위장관 질환 환자에서 연구된 적이 없으며, 따라서 이들 환자를 치료할 때 주의를 해야만 한다.
홍조
임상적 시도에서, TECFIDERA® 치료를 받은 환자들의 34%는 홍조를 경험하였다. 홍조를 경험한 환자의 대부분에서 그 정도는 중간 또는 약하였다.
임상적 시도에서, TECFIDERA®로 치료를 받은 총 2,560명 환자중 3명이 심각한 홍조 증상들을 경험하였고, 이는 아마도 과민성 또는 유사-아나플락시스 반응이었다. 이 경우들은 생명을 위협하지는 않았지만, 입원을 요하였다. 처방자와 환자는 심각한 홍조 반응의 경우에 이러한 가능성에 대해 경계해야 한다.
감염
상 III 플라시보-제어된 연구에서, TECFIDERA® 또는 플라시보로 치료를 받은 환자에서 차례로 감염 발생(60% vs 58%) 및 심각한 감염 발생(2% vs 2%)은 유사하였다. 림프구 수 <0.8x109/L 또는 <0.5x109/L인 환자에서 관찰된 심각한 감염의 발생 증가는 없었다. MS 플라시보 제어된 시도에서 TECFIDERA® 로 치료하는 동안, 평균 림프구 수는 일련 시점에서 기준으로부터 대략적으로 30% 감소되었고, 그 다음 정체되었다. 평균 림프구 수는 정상 한계 범위 안에서 유지되었다. 플라시보로 치료를 받은 환자의 <1% 그리고 TECFIDERA®로 치료를 받은 환자의 6%에서 <0.5x109/L의 림프구 수가 관찰되었다. 임상적 연구 (제어된 연구와 제어안된 연구 모두), 환자의 2%는 최소 6개월 동안 <0.5 x 109/L의 림프구 수를 경험하였다. 이들 환자에서, 대부분의 림프구 수는 연속 요범으로 <0.5 x 109/L로 유지되었다.
심각한 연장된 림프구감소증이 존재하는 상태에서 요법이 지속된다면, 진행성 다초점 백색질 뇌병증 (PML)이 포함된 기회 감염 위험을 배제할 수 없다 (상세한 내용은 상기 세부항목 PML 을 참고한다).
환자가 심각한 감염을 발생시키면, TECFIDERA®의 치료 중단이 고려되어야 하고, 요법을 재개하기에 앞서 위험 편익이 재산정되어야 한다. TECFIDERA®를 제공받은 환자들은 의사에게 감염의 증상들을 보고하도록 고지받아야 한다. 심각한 감염이 있는 환자들은 감염(들)이 해소될 때까지 TECFIDERA®를 이용한 치료를 시작해서는 안된다.
6.10 실시예 10: 환자에게 고지-포장 전단 ( Package Leaflet)
실시예를 통하여 포장 전단에 TECFIDERA® 사용에 대한 고지는 다음과 같을 수 있지만, 이에 국한되지 않는다:
경고 및 예방
TECFIDERA®는 당신의 백혈세포 계수, 신장과 간에 영향을 줄 수 있다. 당신이 TECFIDERA®를 사용하기 전, 당신의 주치의는 당신의 백혈세포 수를 계수하기 위한 혈액 테스트를 할 것이며, 당신의 신장과 간이 적절하게 작동하는지를 점검할 것이다. 치료 동안 주치의는 이것들을 주기적으로 테스트할 것이다. 치료 동안 백혈 세포 수가 감소한다면, 주치의는 당신의 치료 중단을 고려할 수 있다.
7. 참고자료로 편입
본 명세서에서 언급된 특허, 특허 출원 및 공개들이 포함된 다양한 참고자료는 이들의 내용이 전문으로 참고자료에 편입된다.

Claims (1)

  1. 발명의 상세한 설명에 기재된 약학 조성물.
KR1020247007355A 2014-11-17 2015-11-16 다발성 경화증을 치료하는 방법 KR20240035912A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462080783P 2014-11-17 2014-11-17
US62/080,783 2014-11-17
US201562140255P 2015-03-30 2015-03-30
US62/140,255 2015-03-30
US201562232963P 2015-09-25 2015-09-25
US62/232,963 2015-09-25
KR1020217028154A KR20210111362A (ko) 2014-11-17 2015-11-16 다발성 경화증을 치료하는 방법
PCT/US2015/060850 WO2016081355A1 (en) 2014-11-17 2015-11-16 Methods of treating multiple sclerosis

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217028154A Division KR20210111362A (ko) 2014-11-17 2015-11-16 다발성 경화증을 치료하는 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240035912A true KR20240035912A (ko) 2024-03-18

Family

ID=54771192

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247007355A KR20240035912A (ko) 2014-11-17 2015-11-16 다발성 경화증을 치료하는 방법
KR1020177016298A KR102299842B1 (ko) 2014-11-17 2015-11-16 다발성 경화증을 치료하는 방법
KR1020217028154A KR20210111362A (ko) 2014-11-17 2015-11-16 다발성 경화증을 치료하는 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177016298A KR102299842B1 (ko) 2014-11-17 2015-11-16 다발성 경화증을 치료하는 방법
KR1020217028154A KR20210111362A (ko) 2014-11-17 2015-11-16 다발성 경화증을 치료하는 방법

Country Status (13)

Country Link
US (8) US20170354630A1 (ko)
EP (3) EP4215191A1 (ko)
JP (4) JP6786486B2 (ko)
KR (3) KR20240035912A (ko)
CN (6) CN113368091A (ko)
AU (3) AU2015350213A1 (ko)
CA (1) CA2967619C (ko)
EA (1) EA038370B1 (ko)
IL (2) IL269885B (ko)
MA (2) MA40985A (ko)
MX (1) MX2017006473A (ko)
WO (1) WO2016081355A1 (ko)
ZA (1) ZA201703207B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA51730A (fr) 2014-03-14 2020-12-16 Biogen Ma Inc Fumarate de diméthyle et régimes de vaccination
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
SG10201907289VA (en) 2015-02-08 2019-09-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Monomethylfumarate prodrug compositions
EP3786171A1 (en) 2016-04-01 2021-03-03 Nohms Technologies, Inc. Modified ionic liquids containing phosphorus
KR102638417B1 (ko) 2017-07-17 2024-02-19 놈스 테크놀로지스, 인크. 인 함유 전해질
WO2020214693A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Ixchel Pharma, Llc Prodrugs of monomethyl fumarate
BR112021018452B1 (pt) * 2019-05-31 2022-10-04 Curacle Co., Ltd Comprimido de revestimento entérico e seu método de preparação
CN111440771A (zh) * 2020-03-17 2020-07-24 中山大学附属第三医院 一种含有clcn2纯合突变的白质脑病患者特异诱导多能干细胞系
WO2021144478A2 (en) 2020-05-06 2021-07-22 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
KR20220075119A (ko) * 2020-11-27 2022-06-07 주식회사 뷰노 의료 영상 기반의 뇌백질 병변 탐지 방법
KR102566549B1 (ko) * 2021-06-08 2023-08-14 제이투에이치바이오텍 (주) 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
EP2801354B1 (en) 2004-10-08 2017-02-08 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EP3620469A1 (en) 2006-02-28 2020-03-11 Biogen MA Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with natalizumab
ES2599227T3 (es) * 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
ES2477884T3 (es) 2008-08-19 2014-07-18 Xenoport, Inc. Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso
HRP20221390T1 (hr) 2010-01-11 2023-01-06 Biogen Ma Inc. Analiza za antitijela jc virusa
EP2713724A4 (en) 2011-05-26 2015-03-11 Biogen Idec Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AND PRESERVING AND / OR INCREASING MYELINE CONTENT
RS58967B1 (sr) 2011-05-31 2019-08-30 Biogen Ma Inc Metod evaluacije rizika za pml
CN114146080A (zh) 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
WO2014031901A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof
WO2014071371A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Xenoport, Inc. Cocrystals of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate
EP2934507B1 (en) 2012-12-21 2017-05-31 ratiopharm GmbH Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)
TW201436790A (zh) 2012-12-21 2014-10-01 Biogen Idec Inc 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US20140322252A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Michael Ruff Peptides for Treating Alzheimers's Disease and Related Conditions
WO2015017762A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
EP3766487A1 (en) 2014-02-28 2021-01-20 Banner Life Sciences LLC Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
MA51730A (fr) 2014-03-14 2020-12-16 Biogen Ma Inc Fumarate de diméthyle et régimes de vaccination
CA2962916C (en) 2014-10-08 2021-06-15 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
WO2017040272A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
WO2017151184A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US10523918B2 (en) 2017-03-24 2019-12-31 Samsung Electronics Co., Ltd. System and method for depth map

Also Published As

Publication number Publication date
CN113368091A (zh) 2021-09-10
US11129806B2 (en) 2021-09-28
MX2017006473A (es) 2018-01-30
NZ731528A (en) 2021-11-26
CN113368093A (zh) 2021-09-10
US20170368013A1 (en) 2017-12-28
MA40985A (fr) 2017-09-26
US20180000770A1 (en) 2018-01-04
CA2967619A1 (en) 2016-05-26
CN115531366A (zh) 2022-12-30
AU2015350213A1 (en) 2017-05-25
US20200345679A1 (en) 2020-11-05
US20190125710A1 (en) 2019-05-02
US20210023040A1 (en) 2021-01-28
US11246850B2 (en) 2022-02-15
US20210315854A1 (en) 2021-10-14
US10959972B2 (en) 2021-03-30
US11007167B2 (en) 2021-05-18
JP6830941B2 (ja) 2021-02-17
EA038370B1 (ru) 2021-08-17
WO2016081355A1 (en) 2016-05-26
KR20210111362A (ko) 2021-09-10
CN115501218A (zh) 2022-12-23
US11007166B2 (en) 2021-05-18
MA53882A (fr) 2021-12-08
JP6786486B2 (ja) 2020-11-18
AU2021269298A1 (en) 2021-12-09
EP3804711A1 (en) 2021-04-14
US20170354630A1 (en) 2017-12-14
US20190008817A1 (en) 2019-01-10
KR20170084270A (ko) 2017-07-19
JP2020196760A (ja) 2020-12-10
JP2017537089A (ja) 2017-12-14
EA201791101A1 (ru) 2017-12-29
EP4215191A1 (en) 2023-07-26
KR102299842B1 (ko) 2021-09-09
IL269885B (en) 2022-06-01
IL252296B (en) 2022-06-01
IL252296A0 (en) 2017-07-31
JP2022168243A (ja) 2022-11-04
CN107106530A (zh) 2017-08-29
EP3220907A1 (en) 2017-09-27
CN113368092A (zh) 2021-09-10
JP2019023248A (ja) 2019-02-14
CA2967619C (en) 2022-06-28
AU2020239734A1 (en) 2020-10-15
ZA201703207B (en) 2021-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11246850B2 (en) Methods of treating multiple sclerosis
US8410115B2 (en) Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
US11844801B2 (en) Oral compositions of MK2 pathway inhibitor for treatment of immune conditions
NZ731528B2 (en) Methods of treating multiple sclerosis

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination