JP6826543B2 - アルツハイマー病に関係する生体分子 - Google Patents
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Description
本発明は、タウ毒性を特徴とする神経認知障害、特に、アルツハイマー病のためのバイオマーカーのセット、並びに該障害を診断するため、ステージ分類するため、治療するため、及び該障害の治療の応答を評価するために該セットを用いる方法に関する。
タウタンパク質の細胞内凝集体から構成される神経原線維変化は、タウオパチーと総称されるアルツハイマー病(AD)及び他の神経変性疾患の鍵となる神経病理学的特徴である。タウは細胞内微小管関連タンパク質であり、天然には折り畳まれていないコンホメーション、熱安定性、酸安定性、及び翻訳後修飾の能力などのいくつかのユニークな特徴を有する。
従って、本発明は、タウ毒性を特徴とする神経認知障害、例えば、タウオパチー、特に、アルツハイマー病を診断するため、ステージ分類するため、治療するため、及び該障害の治療の応答を評価するための方法における使用のための新規のバイオマーカー及びタウ又はその断片のリン酸化アミノ酸を提供する。加えて、本発明は、タウオパチーに対する新たな療法の開発のため、又は元々は神経認知障害、例えば、タウオパチーの治療のために設計されたものではない既存の療法の別用途への使用のための新規の標的を提供する。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片
を含むバイオマーカーのパネルを提供する。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;
タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記パネルを提供する。
a)該対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること
を含む、前記方法を提供する。
a)該対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象における該神経認知障害のステージを決定すること
を含む、前記方法を提供する。
a)該対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定すること
を含む、前記方法を提供する。
a)該対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること;
d)該神経認知障害を治療するための薬物を、該対象に投与すること
を含む、前記方法を提供する。
a)該対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること
を含む方法によって選択される、前記薬物として説明され得る。
a)該対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること
を含む方法によって選択される、前記使用として説明され得る。
a)対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、該薬物に応答してきたかどうか又は該薬物に応答しているかどうかを決定すること
を含む、前記方法を提供する。
i)前記試料を、前記パネルの前記バイオマーカーの各々に対する1以上の結合性物質と接触させること;又は
ii)前記試料中で前記バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)前記試料中で、質量分析により、前記パネルの前記バイオマーカー又はそれらの断片の各々を、任意に該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識して、検出すること;又は
iv)前記試料中で、2Dゲル電気泳動により、前記パネルの前記バイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv)i)、ii)、iii)、もしくはiv)のいずれかの組合せ
を含む。
i)前記パネルにおける前記バイオマーカーの1以上の断片を検出すること、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタウもしくはその1以上の断片上の1以上のリン酸化アミノ酸を検出することであって;検出されるべきタウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合、タウ又はその1以上の断片上の少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸が検出される、前記検出することを含む。
i)前記パネルの異なるバイオマーカー、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタウもしくはその断片の1以上のリン酸化アミノ酸
に特異的に結合する。
「バイオマーカー」という用語は、翻訳後修飾を含む、同定されたタンパク質の全ての生物学的に関係のある形態を含む。例えば、バイオマーカーは、グリコシル化形態、リン酸化形態、多量体形態、断片化形態、又は前駆体形態で存在することができる。バイオマーカー断片は、天然に存在するものであってもよく、又は例えば、酵素的に生成され、完全なタンパク質の生物学的に活性のある機能を依然として保持しているものであってもよい。断片は、典型的には、少なくとも約10アミノ酸、通常、少なくとも約50アミノ酸の長さであり、300アミノ酸もの長さ、又はそれより長いものとすることができる。
CSF(脳脊髄液);LBD(レビー小体型認知症);FTD(前頭側頭型認知症);VaD(血管性認知症);ALS(筋萎縮性側索硬化症) CJD(クロイツフェルト・ヤコブ病);CNS(中枢神経系);TMT(登録商標)(Tandem Mass Tag(登録商標));TEAB(炭酸水素テトラ-エチルアモニウム(amonium);TFA(トリフルオロ酢酸);SDS(ドデシル硫酸ナトリウム);TCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン);ACN(アセトニトリル);Da(ダルトン);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);FA(ギ酸);IFC(インテリジェントフロー制御);LC-MS/MS(タンデム質量分析検出を伴う液体クロマトグラフィー);MS(質量分析);MS/MS又はMS2(タンデムMS);MS/MS/MS又はMS3(トリプルMS) PAGE(ポリアクリルアミドゲル電気泳動);SCX(強陽イオン交換);ppm(百万分率);TiO2(二酸化チタン);IMAC(鉄金属アフィニティークロマトグラフィー);ELISA(酵素結合免疫吸着測定(enzyme-linked immonusorbent assay))。
(1.タンパク質パネル及びそれを使用する方法)
タウが、神経変性障害、例えば、ADのようなタウオパチーの病態に関与していること、及びそれが、神経原線維変化の形成に積極的に関与していることは広く受け入れられているものの、過剰発現されかつ過剰リン酸化されたタウの毒性を媒介する分子過程についてはそれほど知られていない。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片
を含むバイオマーカーのパネルを提供する。
a)位置26のセリンが、ホスホセリンによって置き換えられているか;又は
b)位置38のスレオニンが、ホスホスレオニンによって置き換えられているか;又は
c)位置136のセリンが、ホスホセリンによって置き換えられているか;又は
d)位置123のグリシンが、アルギニンによって置き換えられている。
a)位置110のチロシンが、ホスホチロシンによって置き換えられているか;又は
b)位置418のシステインが、システインメチルエステルによって置き換えられているか;又は
c)位置418のシステインが、S-ファルネシルシステインによって置き換えられているか;又は
d)位置207のグルタミンが、アルギニンによって置き換えられている。
配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有しており、ここで、アミノ酸1〜20は、欠失している(アイソフォームCNPI)。一般的な臨床実践において、バイオマーカーとしての使用のためのタンパク質は、少なくとも2つ、好ましくは、少なくとも3つ又は4つのセットとして測定される。従って、配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片、及び/又は配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片に加えて、本発明によるバイオマーカーのパネルは、配列番号:11のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するアクチンアルファ心筋1、配列番号:12のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するアンチトロンビン-III、配列番号:3のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するBH3共役ドメインデスアゴニスト、配列番号:24のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するcAMP依存性プロテインキナーゼI型-ベータレギュラトリーサブユニット、配列番号:4のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するカテニンデルタ-1、配列番号:23のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する170kDaの中心体タンパク質、配列番号:5のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するクラスリン軽鎖B、配列番号:13のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するEgl nineホモログ1、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するフィブリノーゲンガンマ鎖、配列番号:27のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するGMP還元酵素1、配列番号:6のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するグアニンヌクレオチド結合タンパク質G(q)サブユニットアルファ、配列番号:15のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するインスリン様増殖因子結合タンパク質6、配列番号:28のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するKxDLモチーフ含有タンパク質1、配列番号:18のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するラムダ-クリスタリンホモログ、配列番号:20のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、配列番号:7のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する中性アルファ-グルコシダーゼAB、配列番号:19のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する核膜孔複合体タンパク質Nup155、配列番号:16のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するOCIAドメイン含有タンパク質1、配列番号:25のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタンパク質KIAA1045、配列番号:8のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するセセルニン-2、配列番号:17のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する血清アルブミン、配列番号:9のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する短鎖特異的アシルCoAデヒドロゲナーゼ、配列番号:22のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するシナプトポリン、配列番号:10のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するシンタフィリン、配列番号:21のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する膜貫通型タンパク質119、及び配列番号:26のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチューブリンアルファ鎖様3を含む群Aから選択される1以上の、代わりの2以上の、好ましくは、3つ以上のタンパク質をさらに含んでいてもよい。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記バイオマーカーのパネルを提供する。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S64、T181、S184、S202、S205、T231、及び/又はS235を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)S61、S64、S199、S205、及びS396から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S64を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S199を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S205を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61及びS64を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61及びS199を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61及びS205を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S64及びS199を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S64及びS205を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S64及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S199及びS205を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S199及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S205及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S64、及びS199を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S64、及びS205を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S64、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S199、及びS205を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S199、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S205、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S64、S199、及びS205を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S64、S199、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S64、S205、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S199、S205、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S64、S199、及びS205を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S64、S199、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S199、S205、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)リン酸化アミノ酸S61、S64、S199、S205、及びS396を含む、前記タウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む;前記タウ又はその1以上の断片から選択される1つのバイオマーカーを含み、ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。好ましくは、群A、B、C、又はDから選択されるバイオマーカーは:
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片であるか;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記少なくとも1つのバイオマーカーを含み;ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記少なくとも1つのバイオマーカーを含み;ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片であるか;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記少なくとも1つのバイオマーカーを含み;ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片であるか;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記少なくとも1つのバイオマーカーを含み;ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片であるか;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記少なくとも1つのバイオマーカーを含み;ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片であるか;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記少なくとも1つのバイオマーカーを含み;ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片であるか;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記少なくとも1つのバイオマーカーを含み;ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片であるか;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、前記少なくとも1つのバイオマーカーを含み;ここで、タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルは、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む。
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片であるか;又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片である。
a)該対象から得られる試料を、本明細書において規定されたようなパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること;
を含み、
該バイオマーカーのパネルが:
I)i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、バリアント、もしくは断片;又は
II)群A、B、C、又はDから選択される1以上のバイオマーカー;又は
III)タウ又はその1以上の断片であって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記タウ又はその1以上の断片;又は
IV)表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質;又は
V) I)、II)、III)、及びIVの組合せ
を含むパネルから選択される、前記方法を提供する。
a)該対象から得られる試料を、本明細書において規定されたパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象における該神経認知障害のステージを決定すること;
を含み、該バイオマーカーのパネルが:
I)i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、バリアント、もしくは断片;又は
II)群A、B、C、又はDから選択される1以上のバイオマーカー;又は
III)タウ又はその1以上の断片であって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記タウ又はその1以上の断片;又は
IV)表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質;又は
V) I)、II)、III)、及びIVの組合せ
を含むパネルから選択される、前記方法も提供する。
・神経原線維変化の関与が、主として脳のトランス嗅内領域(transentorhinal region)に限定されている場合に使用されるステージI及びII;
・海馬などの辺縁系領域の関与も存在する場合のステージIII、及びIV、並びに
・広範な新皮質の関与が存在する場合のステージV及びVI
を含む。
a)該対象から得られる試料を、本明細書において規定されたパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定すること;を含み、
前記バイオマーカーのパネルが:
I)i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、バリアント、もしくは断片;又は
II)群A、B、C、又はDから選択される1以上のバイオマーカー;又は
III)タウ又はその1以上の断片であって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記タウ又はその1以上の断片;又は
IV)表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質;又は
V) I)、II)、III)、及びIVの組合せ、を含むパネルから選択される、前記方法も提供する。
a)該対象から得られる試料を、本明細書において規定されたパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること;
d)該神経認知障害を治療するための薬物を、該対象に投与すること;を含み、
前記バイオマーカーのパネルが:
I)i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、バリアント、もしくは断片;又は
II)群A、B、C、又はDから選択される1以上のバイオマーカー;又は
III)タウ又はその1以上の断片であって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記タウ又はその1以上の断片;又は
IV)表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質;又は
V) I)、II)、III)、及びIVの組合せ、を含むパネルから選択される、前記方法も提供する。
a)該対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること;
を含む方法によって選択され、
該バイオマーカーのパネルが:
I)i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、バリアント、もしくは断片;又は
II)群A、B、C、又はDから選択される1以上のバイオマーカー;又は
III)タウ又はその1以上の断片であって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記タウ又はその1以上の断片;又は
IV)表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質;又は
V) I)、II)、III)、及びIVの組合せ
を含むパネルから選択される、前記薬物として、又は、あるいは、対象における神経認知障害の治療のための薬品の生産のための薬物の使用であって、該対象が:
a)該対象から得られる試料を、それらの実施態様を含む本発明の第1、第2、及び第3の態様のうちのいずれか1つにおいて定義される前記パネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること;を含む方法によって選択され、
該バイオマーカーのパネルが:
I)i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、バリアント、もしくは断片;又は
II)群A、B、C、又はDから選択される1以上のバイオマーカー;又は
III)タウ又はその1以上の断片であって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記タウ又はその1以上の断片;又は
IV)表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質;又は
V) I)、II)、III)、及びIVの組合せ
を含むパネルから選択される、前記使用として説明され得る。
a)該対象から得られる試料を、本明細書に記載されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該バイオマーカーパネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該アルツハイマー病の治療が成功かどうかを決定すること、を含み
該バイオマーカーのパネルが:
I)i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、バリアント、もしくは断片;又は
II)群A、B、C、又はDから選択される1以上のバイオマーカー;又は
III)タウ又はその1以上の断片であって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記タウ又はその1以上の断片;又は
IV)表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質;又は
V) I)、II)、III)、及びIVの組合せ
を含むパネルから選択される、前記方法も提供する。
2-アミノ-3-[(チオフェン-2-イル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-[3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド(PS278);2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド
2-アミノ-3-ベンゾイルインドリジン-1-カルボキサミド;
2-アミノ-1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1H-インドール-3-カルボキサミド;それらの組合せ;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド(PS278);2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;それらの組合せ;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物から選択される。
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;それらの組合せ;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物から選択されるカゼインキナーゼ阻害剤から選択される。
i)該対象は、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤でも治療されてきたか又は治療されており;かつ/又は
ii)工程c)の後に、該方法が、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤を投与することを含む。
i)前記試料を、前記パネルの前記バイオマーカーの各々に対する1以上の結合性物質と接触させること;又は
ii)前記試料中で前記バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)前記試料中で、質量分析により、前記パネルの前記バイオマーカーの各々を、任意に該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識して、検出すること;又は
iv)前記試料中で、2Dゲル電気泳動により、前記パネルの前記バイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv) i)、ii)、iii)、もしくはiv)のいずれかの組合せをさらに含んでいてもよい。
i)前記パネルにおける前記バイオマーカーの1以上の断片を検出すること、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタウもしくはその1以上の断片上の1以上のリン酸化アミノ酸を検出することであって;検出されるべきタウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合、タウ又はその1以上の断片上の少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸が検出される、前記検出すること、を含む。
本発明は、試料中で、本発明によるパネルのバイオマーカーをアッセイ及び/又は測定するための試薬を含むキットも提供する。
i)該パネルの異なるタンパク質、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタウもしくはその断片の1以上のリン酸化アミノ酸
に特異的に結合する。
a)対象から得られる試料をパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該タンパク質の各々の該濃度又は量を、該タンパク質の参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害特に、アルツハイマー病を有しているかどうかを決定すること;
を可能とし、ここで、該バイオマーカーのパネルは:
I)i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/又は
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、バリアント、もしくは断片;又は
II)群A、B、C、又はDから選択される1以上のバイオマーカー;又は
III)タウ又はその1以上の断片であって:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記タウ又はその1以上の断片;又は
IV)表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質;又は
V) I)、II)、III)、及びIVの組合せ、を含むパネルから選択される。
i)前記試料を、前記パネルの前記バイオマーカーの各々に対する1以上の結合性物質と接触させること;又は
ii)前記試料中で前記バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)前記試料中で、質量分析により、前記パネルの前記バイオマーカーの各々を、任意に該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識して、検出すること;又は
iv)前記試料中で、2Dゲル電気泳動により、前記パネルの前記タンパク質の各々を検出すること;又は
iv) i)、ii)、iii)、もしくはiv)のいずれかの組合せ
によって、前記試料をアッセイすること(工程a)と同様に)及び/又は測定すること(工程b)と同様に)を指示し得る。
本明細書に記載されるバイオマーカーのパネルは、発現が調節される、すなわち、定量的に増加又は減少するバイオマーカーと、疾患状態と比べて正常状態でもっぱら存在するか又はもっぱら存在しない、すなわち、定性的に発現されるバイオマーカーの両方を含む。その発現が疾患状態と比べて正常状態で異なる程度は、標準的な特徴解析技術によって可視化されるのに十分な大きさであるだけでよい。
これから、本発明の特定の態様及び実施態様を、例として、図面及び上記の表を参照して、説明することとする。本明細書中に言及される文書は全て、あらゆる目的のために引用により完全に本明細書中に組み込まれている。
(試料調製)
下側頭皮質試料からの9つの凍結組織試料を、より大きな凍結組織切片から切断した。試料は、神経原線維変化(NFT)病態(=Braakステージ分類)に従い選択され、従って、AD関連NFT病態の全ての段階を表す。
「スマートプール」された画分を、MS取得をTop Speed MS2 HCD法によって行うLC-MS/MS(ダブルショットワークフロー)によって各々2回分析した。
取得したスペクトルを、2014年2月22日にダウンロードしたヒト特異的UniProtKB/Swiss-Protデータベース(88,647配列が登録されている)を用いるProteome Discoverer 1.4(PD 1.4; Thermo Fisher Scientific)ソフトウェアを用いて処理した。生データを、PD 1.4.内のSequest HT及びMascot (Matrix Mascotサーバー2.2.06)検索アルゴリズムを用いて検索した。SysQuant(登録商標)ワークフローのいずれかの濃縮アームの6つの画分に属していたMS生データファイル、及び同じ試行の分析セットに属していたものを、それぞれ、個々のMudPit検索として提示した。このようにして、合計で4回のMudPit検索を行った。検索結果を、ペプチドレベルで1%の偽発見率(FDR)かつ1タンパク質あたり少なくとも1つのランク1ペプチドでフィルタリングした後に、検索結果を、MS Excelファイルにエクスポートした。このデータを、規定されたスクリプトによって処理して、全ての同定されたペプチド及びそれらのタンパク質起源をリスト化した。
全てのタンパク質同定、ペプチド配列、リン酸化部位情報を、ペプチド、タンパク質、及びリン酸化部位に関する定量値及び生物学的情報と共に、Microsoft Excelファイル(QuantSheet)内に整理して、倍数変化、有意性、生物学的機能、及び細胞局在に基づく構造化データ解析を可能とした。
本発明者らはまた、ADに生化学的に陰性であった対照、及び生化学的に陽性であったものから抜き出したヒトCSF中のタウのリン酸化されたペプチドの存在及び相対的な存在量も確認した。簡単に述べると、別々の実験で行った、中等症タウ病態(BraakステージIII〜IV;n=3)又は重症タウ病態(BraakステージV〜VI;n=3)のヒト対象から死後に採取した前頭前野の皮質材料をプールし、トリプシンで消化し、4つの別々のアリコート中で、TMT試薬TMT10-129C、130N、130C、及び131で標識した。同じ脳消化プールからの各々の標識されたアリコートを、それぞれ、0.3mg:1.2mg:1.8mg:3.0mgの比で混合して、較正標準を作製した。同時に、3名の認知障害のない対照個体、及び3件の生化学的に診断されたADの症例からのヒト脳脊髄液試料(1個体あたり600ugのタンパク質含量(600ul))を、トリプシンで消化し、TMT(登録商標)試薬TMT10-126、127N、127C、128N、128C、及び129Nでそれぞれ標識し、混合して、臨床試験試料を作製した。最後に、等体積の較正標準及び臨床試験試料を混合して、図7による分析試料を作製した。
発明者らはまた、SysQuantを適用して、タウキナーゼカゼインキナーゼ1デルタ(CK1d)の小分子阻害剤で処置したTMHT(Thy-1変異型ヒトタウ)マウス(QPS(登録商標)Austriaにより開発されたもの、http://www.qps-austria.com)の脳におけるタンパク質及びリン酸化変化を分析した。8.5ヶ月(±2週)の月齢から開始して、TMHTマウスは、CK1d阻害剤2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド(PS278-05)、5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン(PS110)、化合物PF4800567(3-[(3-クロロフェノキシ)メチル]-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン;Tocris(登録商標))、又はビヒクル(0.5%w/vメチルセルロース)を、8週間(54回適用)、30mg/kg体重の投与量で、経口的に、強制飼養で受けた。
セクション4.1、4.2、及び4.3において試験した様々なヒト及びマウス試料におけるタウリン酸化の動態プロファイルを、それぞれのQuantSheetの標的化データ解析(targeted data analysis)によって決定した。ヒトMAPT(P10636;P10636-8を含むもの=配列番号:29)UniProt配列とマッチした全てのペプチドを、別のMicrosoft Excelシートにエクスポートした。
タウタンパク質から誘導される調節されたペプチドを識別することに加えて、本発明者らはまた、実施例4.2からのデータを解析して、ヒトAD CSF中に示差的に発現される他の疾患関連タンパク質を同定した。簡単に述べると、ユニークなUniProt受入番号にマッチさせた全ての非修飾ペプチドについてのTMT(登録商標)レポーターイオン強度を合計し、ヒトCSFにおける関連性のあるタンパク質の相対的な発現を決定するのに用いた。合計した強度値に基づいて、対照(n=3)及びAD(n=3)群における各タンパク質発現についてのlog2比を算出した。統計学的な有意性を、2標本t検定を用いて、6つの独立したタンパク質定量値に基づいて、p値として算出した。得られたデータマトリックスを、Microsoft Excelにエクスポートし、フィルターをかけて40%超の調節(-0.5≦log2≧0.5)及びp≦0.05を示すタンパク質の全てを選択した。これを、中等症及び重症タウ病態の脳検量体を用いる両TMTcalibrator(商標)実験に対して行った。調節されるタンパク質のリストを、log2比及びp-値も含めて表5に示す。
本発明者らは、驚くべきことに、ADの患者の脳において高度に調節されている、かつ/又はCSF中に存在する、かつ/又はカゼインキナーゼ阻害剤の投与に応答して高度に調節されるバイオマーカーを同定した。加えて、これらの実験において用いられた患者の脳におけるタウ毒性は、上昇した発現及び過剰リン酸化(タウ毒性)を呈する。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
i)配列番号:1のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片;及び/あるいは
ii)配列番号:2のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片
を含むバイオマーカーのパネル。
(構成2)
タウ又はその1以上の断片を含むバイオマーカーのパネルであって、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含み;
タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、該パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、前記パネル。
(構成3)
表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上、任意に2以上のタンパク質を含むバイオマーカーのパネル。
(構成4)
配列番号:11のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するアクチンアルファ心筋1、配列番号:12のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するアンチトロンビン-III、配列番号:3のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するBH3共役ドメインデスアゴニスト、配列番号:24のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するcAMP依存性プロテインキナーゼI型-ベータレギュラトリーサブユニット、配列番号:4のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するカテニンデルタ-1、配列番号:23のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する170kDaの中心体タンパク質、配列番号:5のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するクラスリン軽鎖B、配列番号:13のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するEgl nineホモログ1、配列番号:14のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するフィブリノーゲンガンマ鎖、配列番号:27のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するGMP還元酵素1、配列番号:6のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するグアニンヌクレオチド結合タンパク質G(q)サブユニットアルファ、配列番号:15のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するインスリン様増殖因子結合タンパク質6、配列番号:28のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するKxDLモチーフ含有タンパク質1、配列番号:18のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するラムダ-クリスタリンホモログ、配列番号:20のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、配列番号:7のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する中性アルファ-グルコシダーゼAB、配列番号:19のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する核膜孔複合体タンパク質Nup155、配列番号:16のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するOCIAドメイン含有タンパク質1、配列番号:25のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタンパク質KIAA1045、配列番号:8のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するセセルニン-2、配列番号:17のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する血清アルブミン、配列番号:9のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する短鎖特異的アシルCoAデヒドロゲナーゼ、配列番号:22のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するシナプトポリン、配列番号:10のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するシンタフィリン、配列番号:21のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有する膜貫通型タンパク質119、及び配列番号:26のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するチューブリンアルファ鎖様3を含む群Aから選択される1以上の、代わりの2以上のタンパク質をさらに含む、構成1記載のバイオマーカーのパネル。
(構成5)
群B、C、又はDから選択される1以上のタンパク質をさらに含む、構成1記載のバイオマーカーのパネル。
(構成6)
構成2記載のパネルにおいて定義される1以上のバイオマーカーをさらに含む、構成1、4、又は5のいずれか1項記載のバイオマーカーのパネル。
(構成7)
構成3記載のパネルにおいて定義される1以上のバイオマーカーをさらに含む、構成1、4、5、又は6のいずれか1項記載のバイオマーカーのパネル。
(構成8)
タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有し、かつ
ii)S61、S64、S199、S205、及びS396から選択される1以上、任意に2以上のリン酸化アミノ酸を含む、構成2記載のバイオマーカーのパネル。
(構成9)
少なくともベイシジン及び/又はミトコンドリアのシトクロムcオキシダーゼサブユニット7A関連タンパク質を含む、構成3記載のバイオマーカーのパネル。
(構成10)
対象における神経認知障害を診断するための方法であって:
a)該対象から得られる試料を、構成1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定することを含む、前記方法。
(構成11)
対象における神経認知障害をステージ分類するための方法であって:
a)該対象から得られる試料を、構成1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象における該神経認知障害のステージを決定することを含む、前記方法。
(構成12)
対象において神経認知障害を発症する可能性を評価するための方法であって:
a)該対象から得られる試料を、構成1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定することを含む、前記方法。
(構成13)
対象における神経認知障害を治療するための方法であって:
a)該対象から得られる試料を、構成1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を有しているかどうかを決定すること;
d)該神経認知障害を治療するための薬物を、該対象に投与することを含む、前記方法。
(構成14)
対象における神経認知障害を治療するための薬物に対する応答を評価するための方法であって、該対象が、該薬物で治療されてきたか又は該薬物で治療されており、該方法が:
a)対象から得られる試料を、構成1〜9のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、該薬物に応答してきたかどうか又は該薬物に応答しているかどうかを決定することを含む、前記方法。
(構成15)
神経認知障害を治療するための前記薬物が、キナーゼ阻害剤である、構成13又は構成14記載の方法。
(構成16)
前記キナーゼ阻害剤が、タウキナーゼ阻害剤、又はカゼインキナーゼ阻害剤、任意に、カゼインキナーゼ1アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、もしくはイプシロンから選択される、構成15記載の方法。
(構成17)
前記キナーゼ阻害剤が、5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-アミノ-3-[(チオフェン-2-イル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-[3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-アミノ-3-ベンゾイルインドリジン-1-カルボキサミド;
2-アミノ-1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1H-インドール-3-カルボキサミド;それらの組合せ;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物から選択されるカゼインキナーゼ1デルタ阻害剤である、構成16記載の方法。
(構成18)
前記カゼインキナーゼ1デルタ阻害剤が、5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミドから選択される、構成17記載の方法。
(構成19)
前記神経認知障害が、タウ毒性を特徴とする、構成10〜18のいずれか1項記載の方法。
(構成20)
前記神経認知障害が、タウオパチーである、構成8〜17のいずれか1項記載の方法。
(構成21)
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、皮質基底核変性症、多系統萎縮症(MSA)、鉄蓄積を伴う神経基底変性、1型(ハラーホルデン・スパッツ)、嗜銀顆粒性認知症、ダウン症候群、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病C型、進行性皮質下グリオーシス、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症症候群、神経原線維変化/認知症を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、慢性外傷性脳障害、アルファ-シヌクレイン病、パーキンソン病、又はそれらの組合せの群から選択される、構成20記載の方法。
(構成22)
前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、構成21記載の方法。
(構成23)
工程d)が、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT 5 アンタゴニスト、又はそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含む、構成13記載の方法。
(構成24)
構成14記載の方法であって:
i)前記対象が、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT 5 アンタゴニスト、若しくはそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤でも治療されてきたか又は治療されており;かつ/又は
ii)工程c)の後に、該方法が、メマンチン(例えば、Namenda(登録商標))、ガランタミン(例えば、Razadyne(登録商標))、リバスチグミン(例えば、Exelon(登録商標))、ドネペジル(例えば、Aricept(登録商標))、ソラネズマブ、5HT 5 アンタゴニスト、若しくはそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤を投与することを含む、前記方法。
(構成25)
前記アッセイする工程a)及び/又は前記測定する工程b)が:
i)前記試料を、前記パネルの前記バイオマーカーの各々に対する1以上の結合性物質と接触させること;又は
ii)前記試料中で前記バイオマーカーの各々に特異的な自己抗体を検出すること;又は
iii)前記試料中で、質量分析により、前記パネルの前記バイオマーカー又はそれらの断片の各々を、任意に該試料を1以上のアイソバリックな反応性質量標識で事前に標識して、検出すること;又は
iv)前記試料中で、2Dゲル電気泳動により、前記パネルの前記バイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv) i)、ii)、iii)、もしくはiv)のいずれかの組合せを含む、構成10〜24のいずれか1項記載の方法。
(構成26)
工程a)における前記アッセイすること及び/又は工程b)における前記測定することが:
i)前記パネルにおける前記バイオマーカーの1以上の断片を検出すること、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタウもしくはその1以上の断片上の1以上のリン酸化アミノ酸を検出することであって、検出されるべきタウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合、タウ又はその1以上の断片上の少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸が検出される、前記検出すること;を含む、構成25記載の方法。
(構成27)
前記試料が、固体支持体上に固定化されている、構成25又は構成26記載の方法。
(構成28)
前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、唾液、尿、組織(例えば、脳組織)又はそれらの組合せの群から選択される、構成10〜27のいずれか1項記載の方法。
(構成29)
前記試料が、CSF又は血液である、構成10〜28のいずれか1項記載の方法。
(構成30)
前記対象が、ヒト対象である、構成10〜29のいずれか1項記載の方法。
(構成31)
試料中で、構成1〜9のいずれか1項において定義されるパネルの前記バイオマーカーをアッセイ及び/又は測定するための試薬を含むキット。
(構成32)
前記試薬が、前記パネルの前記バイオマーカーに特異的に結合する1以上の結合性物質を含む、構成31記載のキット。
(構成33)
前記1以上の結合性物質が、一次抗体であり、各々の一次抗体が:
i)前記パネルの異なるバイオマーカー、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むか又は該アミノ酸配列を有するタウもしくはその断片の1以上のリン酸化アミノ酸
に特異的に結合する、構成32記載のキット。
(構成34)
前記試薬が、前記一次抗体に特異的に結合する1以上の二次抗体をさらに含む、構成33記載のキット。
(構成35)
前記二次抗体が、標識されている、構成34記載のキット。
(構成36)
前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、唾液、尿、組織(例えば、脳組織)又はそれらの組合せの群から選択される、構成31〜35のいずれか1項記載のキット。
Claims (30)
- 配列番号:1のアミノ酸配列を含むプロテインホスファターゼ1レギュラトリーサブユニット14A、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片を含む、神経認知障害を診断するためのバイオマーカーのパネル。
- 配列番号:2のアミノ酸配列を含む2’,3’-環状ヌクレオチド3’-ホスホジエステラーゼ、又はそのアイソフォーム、もしくはバリアント、もしくは断片をさらに含む、請求項1記載のバイオマーカーのパネル。
- 配列番号:11のアミノ酸配列を含むアクチンアルファ心筋1、配列番号:12のアミノ酸配列を含むアンチトロンビン-III、配列番号:3のアミノ酸配列を含むBH3共役ドメインデスアゴニスト、配列番号:24のアミノ酸配列を含むcAMP依存性プロテインキナーゼI型-ベータレギュラトリーサブユニット、配列番号:4のアミノ酸配列を含むカテニンデルタ-1、配列番号:23のアミノ酸配列を含む170kDaの中心体タンパク質、配列番号:5のアミノ酸配列を含むクラスリン軽鎖B、配列番号:13のアミノ酸配列を含むEgl nineホモログ1、配列番号:14のアミノ酸配列を含むフィブリノーゲンガンマ鎖、配列番号:27のアミノ酸配列を含むGMP還元酵素1、配列番号:6のアミノ酸配列を含むグアニンヌクレオチド結合タンパク質G(q)サブユニットアルファ、配列番号:15のアミノ酸配列を含むインスリン様増殖因子結合タンパク質6、配列番号:28のアミノ酸配列を含むKxDLモチーフ含有タンパク質1、配列番号:18のアミノ酸配列を含むラムダ-クリスタリンホモログ、配列番号:20のアミノ酸配列を含むミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、配列番号:7のアミノ酸配列を含む中性アルファ-グルコシダーゼAB、配列番号:19のアミノ酸配列を含む核膜孔複合体タンパク質Nup155、配列番号:16のアミノ酸配列を含むOCIAドメイン含有タンパク質1、配列番号:25のアミノ酸配列を含むタンパク質KIAA1045、配列番号:8のアミノ酸配列を含むセセルニン-2、配列番号:17のアミノ酸配列を含む血清アルブミン、配列番号:9のアミノ酸配列を含む短鎖特異的アシルCoAデヒドロゲナーゼ、配列番号:22のアミノ酸配列を含むシナプトポリン、配列番号:10のアミノ酸配列を含むシンタフィリン、配列番号:21のアミノ酸配列を含む膜貫通型タンパク質119、及び配列番号:26のアミノ酸配列を含むチューブリンアルファ鎖様3を含む群Aから選択される1以上のタンパク質をさらに含む、請求項1又は2記載のバイオマーカーのパネル。
- 群B、C、又はDから選択される1以上のタンパク質をさらに含む、請求項1又は2記載のバイオマーカーのパネルであって、
群Bが、配列番号:11のアミノ酸配列を含むアクチンアルファ心筋1、配列番号:12のアミノ酸配列を含むアンチトロンビン-III、配列番号:3のアミノ酸配列を含むBH3共役ドメインデスアゴニスト、配列番号:4のアミノ酸配列を含むカテニンデルタ-1、配列番号:5のアミノ酸配列を含むクラスリン軽鎖B、配列番号:13のアミノ酸配列を含むEgl nineホモログ1、配列番号:14のアミノ酸配列を含むフィブリノーゲンガンマ鎖、配列番号:6のアミノ酸配列を含むグアニンヌクレオチド結合タンパク質G(q)サブユニットアルファ、配列番号:15のアミノ酸配列を含むインスリン様増殖因子結合タンパク質6、配列番号:18のアミノ酸配列を含むラムダ-クリスタリンホモログ、配列番号:7のアミノ酸配列を含む中性アルファ-グルコシダーゼAB、配列番号:19のアミノ酸配列を含む核膜孔複合体タンパク質Nup155、配列番号:16のアミノ酸配列を含むOCIAドメイン含有タンパク質1、配列番号:8のアミノ酸配列を含むセセルニン-2、配列番号:17のアミノ酸配列を含む血清アルブミン、配列番号:9のアミノ酸配列を含む短鎖特異的アシルCoAデヒドロゲナーゼ、及び配列番号:10のアミノ酸配列を含むシンタフィリンを含み、
群Cが、配列番号:11のアミノ酸配列を含むアクチンアルファ心筋1、配列番号:12のアミノ酸配列を含むアンチトロンビン-III、配列番号:3のアミノ酸配列を含むBH3共役ドメインデスアゴニスト、配列番号:24のアミノ酸配列を含むcAMP依存性プロテインキナーゼI型-ベータレギュラトリーサブユニット、配列番号:4のアミノ酸配列を含むカテニンデルタ-1、配列番号:23のアミノ酸配列を含む170kDaの中心体タンパク質、配列番号:5のアミノ酸配列を含むクラスリン軽鎖B、配列番号:13のアミノ酸配列を含むEgl nineホモログ1、配列番号:14のアミノ酸配列を含むフィブリノーゲンガンマ鎖、配列番号:27のアミノ酸配列を含むGMP還元酵素1、配列番号:6のアミノ酸配列を含むグアニンヌクレオチド結合タンパク質G(q)サブユニットアルファ、配列番号:15のアミノ酸配列を含むインスリン様増殖因子結合タンパク質6、配列番号:18のアミノ酸配列を含むラムダ-クリスタリンホモログ、配列番号:20のアミノ酸配列を含むミエリン関連オリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、配列番号:7のアミノ酸配列を含む中性アルファ-グルコシダーゼAB、配列番号:19のアミノ酸配列を含む核膜孔複合体タンパク質Nup155、配列番号:16のアミノ酸配列を含むOCIAドメイン含有タンパク質1、配列番号:25のアミノ酸配列を含むタンパク質KIAA1045、配列番号:17のアミノ酸配列を含む血清アルブミン、配列番号:9のアミノ酸配列を含む短鎖特異的アシルCoAデヒドロゲナーゼ、配列番号:22のアミノ酸配列を含むシナプトポリン、配列番号:10のアミノ酸配列を含むシンタフィリン、及び配列番号:26のアミノ酸配列を含むチューブリンアルファ鎖様3を含み、かつ
群Dが、配列番号:8のアミノ酸配列を含むセセルニン-2、配列番号:21のアミノ酸配列を含む膜貫通型タンパク質119、及び配列番号:28のアミノ酸配列を含むKxDLモチーフ含有タンパク質1を含む、前記バイオマーカーのパネル。 - 前記バイオマーカーが、タウ又はその1以上の断片をさらに含み、タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含み、かつ
ii)T39、S46、T50、T52、T56、S61、T63、S64、S68、T69、S113、T181、S184、S185、S191、S195、S198、S199、S202、S205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S285、S289、S356、Y394、S396、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、又はS422から選択される1以上のリン酸化アミノ酸を含み;
タウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合に、前記パネルが、少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸を有するタウ又はその1以上の断片を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載のバイオマーカーのパネル。 - 前記バイオマーカーが、下記表5、6、7、8、9、10、11、12、13、又はそれらの組合せから選択される1以上のタンパク質をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項記載のバイオマーカーのパネル:
表5:対照と比較してAD患者のCSFにおいて上方/下方調節されるバイオマーカー
- タウが:
i)配列番号:29のアミノ酸配列を含み、かつ
ii)S61、S64、S199、S205、及びS396から選択される1以上のリン酸化アミノ酸を含む、請求項5記載のバイオマーカーのパネル。 - 前記1以上のタンパク質が、少なくともベイシジン及び/又はミトコンドリアのシトクロムcオキシダーゼサブユニット7A関連タンパク質を含む、請求項6記載のバイオマーカーのパネル。
- 対象における神経認知障害を診断するためのデータの取得方法であって:
a)該対象から得られた試料を、請求項1〜8のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することを含む、前記方法。 - 対象における神経認知障害をステージ分類するための方法であって:
a)該対象から得られた試料を、請求項1〜8のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該パネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象における該神経認知障害のステージを決定することを含む、前記方法。 - 対象において神経認知障害を発症する可能性を評価するための方法であって:
a)該対象から得られた試料を、請求項1〜8のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の該バイオマーカーパネルの各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、神経認知障害を発症する可能性があるかどうかを決定することを含む、前記方法。 - 対象における神経認知障害を治療するための薬物に対する応答を評価するための方法であって、該対象が、該薬物で治療されてきたか又は該薬物で治療されており、該方法が:
a)対象から得られた試料を、請求項1〜8のいずれか1項において定義されるパネルのバイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較することによって、該対象が、該薬物に応答してきたかどうか又は該薬物に応答しているかどうかを決定することを含み、
前記神経認知障害を治療するための薬物が、
5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-アミノ-3-[(チオフェン-2-イル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-[3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-アミノ-3-ベンゾイルインドリジン-1-カルボキサミド;
2-アミノ-1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1H-インドール-3-カルボキサミド;それらの組合せ;又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物から選択される、カゼインキナーゼ1デルタ阻害剤である、前記方法。 - 前記カゼインキナーゼ1デルタ阻害剤が、5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミド;
2-メチル-アミノ-3-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]インドリジン-1-カルボキサミドから選択される、請求項12記載の方法。 - 前記神経認知障害が、タウ毒性を特徴とする、請求項9〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記神経認知障害が、タウオパチーである、請求項9〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記タウオパチーが、アルツハイマー病、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、皮質基底核変性症、多系統萎縮症(MSA)、鉄蓄積を伴う神経基底変性、1型(ハラーホルデン・スパッツ)、嗜銀顆粒性認知症、ダウン症候群、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病C型、進行性皮質下グリオーシス、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症症候群、神経原線維変化/認知症を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、慢性外傷性脳障害、アルファ-シヌクレイン病、パーキンソン病、又はそれらの組合せの群から選択される、請求項15記載の方法。
- 前記タウオパチーが、アルツハイマー病である、請求項16記載の方法。
- 前記対象が、メマンチン、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、若しくはそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤でも治療されてきたか又は治療されている、請求項12記載の方法。
- 前記アッセイする工程a)及び/又は前記測定する工程b)が:
i)前記試料を、前記パネルの前記バイオマーカーの各々に対する1以上の結合性物質と接触させること;又は
ii)前記試料中で、質量分析により、前記パネルの前記バイオマーカー又はそれらの断片の各々を検出すること;又は
iii)前記試料中で、2Dゲル電気泳動により、前記パネルの前記バイオマーカーの各々を検出すること;又は
iv) i)、ii)、もしくはiii)のいずれかの組合せを含む、請求項9〜18のいずれか1項記載の方法。 - 工程a)における前記アッセイすること及び/又は工程b)における前記測定することが:
i)前記パネルにおける前記バイオマーカーの1以上の断片を検出すること、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むタウもしくはその1以上の断片上の1以上のリン酸化アミノ酸を検出することであって、検出されるべきタウ上の該リン酸化アミノ酸が、T181である場合、タウ又はその1以上の断片上の少なくとももう1つのリン酸化アミノ酸が検出される、前記検出すること;を含む、請求項19記載の方法。 - 前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、脳組織又はそれらの組合せの群から選択される、請求項9〜20のいずれか1項記載の方法。
- 前記試料が、CSF又は血液である、請求項9〜21のいずれか1項記載の方法。
- 前記対象が、ヒト対象である、請求項9〜22のいずれか1項記載の方法。
- 神経認知障害を治療するための薬物を含む、対象における神経認知障害を治療するための医薬組成物であって、該対象が:
a)該対象から得られた試料を、請求項1〜8のいずれか1項において定義されるパネルの前記バイオマーカーについてアッセイすること;
b)該試料中で、該パネルの各々のバイオマーカーの濃度又は量を測定すること;
c)該試料中の各々のバイオマーカーの該濃度又は量を、該バイオマーカーの参照濃度又は量と比較すること;を含む方法によって、神経認知障害を有することが決定されており、
該医薬組成物は、神経認知障害を治療するための薬物が、メマンチン、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、ソラネズマブ、5HT5アンタゴニスト、又はそれらの組合せの群から選択される追加の治療薬剤と組み合わせて投与されるように用いられる、前記医薬組成物。 - 試料中で、請求項1〜8のいずれか1項において定義されるパネルの前記バイオマーカーをアッセイ及び/又は測定するための試薬を含む、神経認知障害を診断するためのキット。
- 前記試薬が、前記パネルの前記バイオマーカーに特異的に結合する1以上の結合性物質を含む、請求項25記載のキット。
- 前記1以上の結合性物質が、一次抗体であり、各々の一次抗体が:
i)前記パネルの異なるバイオマーカー、及び/又は
ii)配列番号:29のアミノ酸配列を含むタウもしくはその断片の1以上のリン酸化アミノ酸
に特異的に結合する、請求項26記載のキット。 - 前記試薬が、前記一次抗体に特異的に結合する1以上の二次抗体をさらに含む、請求項27記載のキット。
- 前記二次抗体が、標識されている、請求項28記載のキット。
- 前記試料が、脳脊髄液(CSF)、血液、血漿、血清、脳組織又はそれらの組合せの群から選択される、請求項25〜29のいずれか1項記載のキット。
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