JP6820072B2 - オキシンドール化合物およびその医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)の化合物
ミトコンドリアは、ほとんどの真核細胞に存在する細胞小器官である。これらの主要な機能の1つは、酸化的リン酸化であり、それによって、ブドウ糖または脂肪酸などの燃料の代謝に由来するエネルギーが、ATPに転換されるプロセスであり、ATPは次いで、エネルギーを要する様々な生合成反応および他の代謝活性を駆動するために用いられる。ミトコンドリアは、それら自体のゲノムを持ち、ヒト細胞中では、核DNAとは別に16,000塩基対を有するDNAの環を含む。各ミトコンドリアは、そのゲノムのコピーを複数有することができ、個々の細胞は、何百ものミトコンドリアを有し得る。細胞エネルギーを供給する他、ミトコンドリアは、シグナル伝達、細胞分化、細胞死、ならびに細胞周期および細胞増殖の制御などの、一連の他のプロセスにも関与する(McBrideら、Curr.Biol.、2006年、16巻(14号):R551頁)。
場合、および閾となる割合の、組織内のかかる細胞が、欠陥があるミトコンドリアを有する場合、組織または臓器機能障害の症状が起こり得る。実際に、任意の組織が影響される恐れがあり、異なる組織が関与する程度に応じて、幅広い症状が存在し得る。
ら、単発的な事例において有用であっても、かかる代謝性補因子またはビタミンのうちで、ミトコンドリア損傷および/または機能障害が関与する変性疾患を治療することにおける診療において一般的な効用を有すると示されたものはない。
本発明は、式(I)の化合物:
R1およびR2は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、−CF3またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の低級アルキルであり;
R4は、(i)アルコキシ、ヒドロキシ、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2OCH3、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH、−OSO2N(CH3)2もしくは−OC(O)N(CH3)2で独立に、任意選択で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル;
(ii)メチル−1H−インダゾリル、
(iii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、
(iv)ベンゾ[d]イミダゾリル、
(v)ベンゾイル−1H−インドリル、
(vi)ベンゾ[d]オキサゾリル、
(vii)オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたは
(viii)1つもしくは複数の環炭素がNによって置き換えられている6員のヘテロアリール基
であり;
R5は、水素、ヒドロキシル、−CH2−ピリダジニル、−OR6、−NHR6であるか、または存在せず;
R6は、−C(O)−ピリジニル、−P(O)(OCH2CH3)2、−C(O)CH2OCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル、−SO2−フェニルメチルまたは−C(O)−フェニルであり;
記号
本明細書において用いられる専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためであり、限定することを意図しているものではないということを理解されたい。さらに、本明細書に記載したものと類似のまたは同等の任意の方法、デバイスおよび材料を、本発明の実行または試験において使用することができるが、ある特定の方法、デバイスおよび材料をここで記載する。
に例示される。
ニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル)を含むことができる。
る、5から12個の原子の芳香族単環もしくは多環式基を意味する。ヘテロアリール基の1個または2個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えることができる。
ル)を含むことができる。
体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、不斉合成または不斉クロマトグラフィー(キラル吸着剤または溶離液によるクロマトグラフィー)による、ラセミ体の分割により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
R1およびR2は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、−CF3またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の低級アルキルであり;
R4は、(i)アルコキシ、ヒドロキシ、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2OCH3、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH、−OSO2N(CH3)2もしくは−OC(O)N(CH3)2で独立に、任意選択で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル;
(ii)メチル−1H−インダゾリル、
(iii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、
(iv)ベンゾ[d]イミダゾリル、
(v)ベンゾイル−1H−インドリル、
(vi)ベンゾ[d]オキサゾリル、
(vii)オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたは
(viii)1つもしくは複数の環炭素がNによって置き換えられている6員のヘテロアリール基
であり;
R5は、水素、ヒドロキシル、−CH2−ピリダジニル、−OR6、−NHR6であるか、または存在せず;
R6は、−C(O)−ピリジニル、−P(O)(OCH2CH3)2、−C(O)CH2OCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル、−SO2−フェニルメチルまたは−C(O)−フェニルであり;
記号
が提供される。
3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−2−オン;
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルイソニコチネート;
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテート;
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニル2−メトキシアセテート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルイソニコチネート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルピコリネート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジエチルホスフェート;
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニル2−メトキシアセテート;
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルブチレート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
(1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル(5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イル)カーボネート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−(((2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)オキシ)−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
2−((5−クロロ−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルカルバメート;
3−ヒドロキシ−1,5−ジメチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)インドリン−2−オン;
1−ブチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチルインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−ブチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1−イソブチルインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソブチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン、
1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;5−メチル−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチレン)インドリン−2−オン;
5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−5−メチル−3−(ピラジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン;1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン;
1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
1,5−ジメチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−3−イル)ニコチンアミド;
1−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−エチルインドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
(E)−3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)ニコチンアミド;
1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−5−メチル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−プロピル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−1
−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)イソニコチンアミド;
3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルメチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)ベンズアミド;
1−メチル−3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン;
5−クロロ−2−オキソ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)インドリン−3−イルジメチルカルバメート;
N−(3−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−1−エチル−2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)インドリン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(1−エチル−5−メチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
1,1−ジメチル−3−(3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(1,5−ジメチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(1−エチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−5−メチル−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;または
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルスルファメート
である、式Iの化合物が提供される。
ントへの適切な投与のために適切な剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適当な担体と共に含有する。
れる。in vivoで一般式Iの親化合物を生成することが可能である、生理的に許容されるおよび代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内である。
タ−4−イン−1−イル、3−モルホリノプロピル(Sun, Connie L.;Li, Xiaoyuan
;Zhu, YanのPCT国際公開(2009年)、WO2009139834 A1 20
091119を参照のこと)、ピペリジン−1−イル)エチル、フェネチル、または炭化水素鎖の任意の他の一般の組成として定義することができる。この反応は、(市販品から購入した)無水アセトニトリルまたは無水N,N−ジメチルホルムアミド中で行うことができる。R3がペンタ−4−イン−1−イルである、中間体iiの場合では、別の反応を行って、必要な脱離基Xを調製することができる。これは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩基性条件下(例えば、トリエチルアミン)で、市販の塩化トシルを使用して、市販のペンタ−4−イン−1−オールを、ペンタ−4−イン−1−イル4−メチルベンゼンスルホネートに転換することにより行うことができる。式Iの化合物は、アミン塩基、例えば、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジ−イソプロピルアミン、プロリン、またはその任意の置換などの存在下で、任意のケトンと中間体iiを反応させることにより作製することができる。R4は、例えば、水素、アリール、フェニル、インドリン、2−ピリジニル、2−ピリジル、6−メトキシピリジン−2−イル、2,6−ジメトキシピリジン−3−イル、6−エチニルピリジン−2−イル、またはその中で任意の他の芳香族誘導体であり得る。R5は、例えば、ヒドロキシル、アミン、水素、ベンゾエート、メチルカーボネートまたはtert−ブチルカーボネート、N,N−ジメチルカルバメート、または窒素が単独でアルキル化されるかもしくは二重にアルキル化されるカルバメート、または窒素が単独でアルキル化されるかもしくは二重にアルキル化されるスルファメートであり得る。これは、Allu, Sureshら、Tetrahedron Letters(2011年)、52巻(32号)
、4080〜4083頁;Pandeya, S.ら、Acta Ciencia Indica、Chemistry(2007年)、33巻(4号)、549〜561頁;Macaev, F.Z.ら、Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York、NY、United States)(2007年)、43巻(3号)、298〜305頁;ならびにLopez-Alvarado、PilarおよびAvendano、Carmen Synthesis(2002年)、(1巻)、104〜110頁で概説されたプロトコールと類似のやり方で作製される。R6は、−C(O)−ピリジニル、−P(O)(OCH2CH3)2、−C(O)CH2OCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルおよび−C(O)−フェニルを定義されることができる。
スキーム2
スキーム3
うした例の場合、Fisher Scientific社から購入した市販の3,4ジメトキシベンジルアルコールの、対応するベンジルブロミドへの転換は、無水ジクロロメタンなどの溶媒中でPBr3を使用して行うことができる。
スキーム4
で行うことができる。
Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。
別個のものの中に、3.0mLのH2Oを添加した。次いで、NaBH4溶液を、tert−ブチル(6−ホルミル−2,3−ジメトキシフェニル)カーボネート溶液に0℃で添加した。反応をLCMSによりモニターした。およそ30秒ですべての出発物質が消費されたら、反応を、1.0M HClを使用してクエンチした。溶液を塩析し、酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を酢酸エチルで2回洗浄し、有機物質を合わせた。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Teledyne ISCO
combiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.61グラム、収率55%)。化学式:C14H20O6の質量計算値、284.13、実測値。
濃縮した。シリカ担体上Teledyne ISCO combiflash Rf(0.1%NEt3含有ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た(0.508グラム、収率69%)。化学式:C17H14ClN3O2の質量計算値、327.08、実測値、328.2(M+1、MM API/ESI)。
combiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率32%(877mg)で得た。化学式:C14H19N3O2の質量計算値261.15、実測値、262.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。
Maria E. K.;Baek, Mathias I.;Rosenthal, Emil;Jensen, Anders A.;Ecker, Gerhard F.ら、ACS Chemical Neuroscience(2015年)、6巻(9号)、1591〜1599頁)および1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の方式で作製した。粗反応物質を精製することなく次のステップに持ち込んだ。Teledyne ISCO combiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率48%で得た。化学式:C12H14ClN3O2の質量計算値267.08、実測値、268.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。
Bruce;Bongertz, Vera;Bastos, Monica M.;Romeiro, Nelilma C.;Azevedo, Maria L. G.;Wollinger, Wagner Medicinal Chemistry(2007年)、3巻(6
号)、533〜542頁)および1,1−ジメチル尿素を出発物質として使用して、3−(1−エチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イリデン)−1,1−ジメチル尿素と同様の方式で作製した。Teledyne ISCO combiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率57%で得た。化学式:C13H17N3O2の質量計算値247.13、実測値、248.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
ISCO combiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用して精製を行って、所望の物質を収率55%で得た。化学式:C12H15N3O2の質量計算値233.12、実測値、234.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。
(実施例1)
3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−2−オン
水DMFに溶かした。室温で5分間撹拌した後、2,2,2−トリフルオロ−1−ヨード−エタン(0.35mL、3.6mmol)を添加した。次いで、バイアルをBiotage Initiatorマイクロ波に入れ、Lowの設定で150℃に8時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、セライトのプラグに通して濾過した。セライトプラグを、フィルターを通り抜ける色が無くなるまでジクロロメタンの数回の洗浄ですすいだ。次いで、溶液を濃縮した。シリカ担体上Teledyne ISCO combiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.438グラム、収率57%)。
1H), 7.14 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.06 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.14
(m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.56 (m, 6H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (m, 1H),
2.38 (m, 3H).化学式:C21H22F3NO5の質量計算値、425.15、実測
値461.3(M+2Na)。
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルイソニコチネート
SI、M+1)。
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテート
7.01 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.58 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m,
1H), 3.41 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24
(s, 3H), 1.85 (BS, OH), 1.48 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (dd, 6H).C25H31NO5の質量計算値425.22、実測値、448.2。(ESI、M+
Na)。
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニル2−メトキシアセテート
d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.59 (bs, OH), 1.47 (m, 3H), 1.15 (m, 2H), 0.86 (dd, 6H).化学式:C26H33NO6の質量計算値455.6、実測値、478.2(ESI、M+Na)。
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルイソニコチネート
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルピコリネート
3H), 6.66 (d, 1H),6.04 (BS, OH), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.73
(m, 2H), 3.29 (d, 1H), 1.20 (t, 3H).化学式:C24H21ClN2O5の
質量計算値452.11、実測値、475.1。(ESI、M+Na)。
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジエチルホスフェート
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニル2−メトキシアセテート
3.76 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.25 (d, 1H), 3.05 (m,
1H), 1.95 (bs, OH), 1.09 (m, 3H).化学式:C21H22ClNO6の質量計
算値419.11、実測値、442.1。(ESI、M+Na)。
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルブチレート
様式で調製した:1H NMR (CDCl3) δ 7.24 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.56 (BS, OH), 1.11( t, 3H), 1.07 (t, 3H).化学式:C22H24ClNO5の質量計算値417.89、実測値、440.1(ESI、M+Na)。
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート
ム、0.85mmol、THF中0.5M)を添加した。反応が完了したら、混合物を、1.0M HClを使用して酸性化し、2つの層を分離した。次いで、水層を塩析し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層をアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Teledyne ISCO combiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.155グラム、収率44%)。1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 5.51 (s, OH), 3.82 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).化学式:C21H23ClN2O5の質量計算値418.13、実測値、441.1。(ESI、M+Na)。
(1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル(5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イル)カーボネート
1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.72
(m, 3H), 3.46 (d, 1H), 3.26 (d, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式:C23H24ClNO8の質量計算値477.12、実測値、330.0(ESI、M−カーボネート+1)。
5−クロロ−1−エチル−3−(2−(((2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)オキシ)−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート
3H), 3.38 (d, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式:C30H31ClN2O8の質量計算値582.18、実測値、583.2。(ESI、M+Na)。
2−((5−クロロ−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルカルバメート
02.1、実測値403.1(ESI、M+1)。
3−ヒドロキシ−1,5−ジメチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)インドリン−2−オン
7.00 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.02 (s,
3H), 3.59 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) 1.6 (BS, 1H).化学式:C19H19N3O2の質量計算値321.15、実測値、322.2。(ESI、M+1)。主生成物であるベンゾエートもこの様式で0.015グラム単離した。合計収率、14%。
1−ブチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート
6.69 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.59 (d,
1H), 3.45 (m, 1H), 1.32 (m ,2H), 1.17 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).化学式:C28H27N3O3の質量計算値453.21、実測値、454.2。(ESI、M+1)。
(実施例16)
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエート
combiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、0.032グラムの所望の化合物を得た。(収率33%)。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H),
7.46 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (m, 4H), 5.81 (d,
1H), 5.63 (d, 1H), 3.69 - 354 (m, 3H), 3.20 (d, 1H), 1.63 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).化学式:C26H22ClNO5の質量計算値463.91、実測
値、342.1(ESI、M−OBz)。
combiflash(ヘキサン/酢酸エチル勾配)を使用して精製を行った。(0.044グラムを収集し、収率60%)
(BS, 1H), 1.09 (t, 3H).化学式:C19H19NO4の質量計算値325.36
、実測値、326.1。(ESI、M+1)。
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−ブチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン
エチル−3−ヒドロキシ−5−メチルインドリン−2−オンと同様の様式で作製した。1H
NMR (CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (m,
2H), 6.51 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46
(m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.9 (BS, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).化学式:C20H21NO4の質量計算値339.15、実測値、363.2(ESI、M+Na+1)。
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1−イソブチルインドリン−2−オン
NMR (CDCl3) δ 7.23 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (m
,2H), 6.53 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.27 (dd ,1H), 3.06 (d, 1H), 2.96 (BS, 1H), 2.03 (m, 1H), 0.85 (dd, 6H).化学式:C20H21NO4の質量計算値339.15、実測値
、340.1。(ESI、M+1)。
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート
7.22 (m, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (dd ,1H), 6.76 - 6.66 (m, 4H),
5.77 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.75 (m ,1H)3.63 (m, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.21 (d, 1H), 1.62 (m, 1H)1.46 (m, 2H), 0.98 (dd, 6H).化学式:C28H27NO5の質量計算値457.19、実測値、377.2。(ESI、M−OBz+H2O)。
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソブチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート
7.04 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (m, 4H), 5.76 (d, 1H), 5.64 (d,
1H), 3.57 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.93 (dd, 6H).化学式:C28H27NO5の質量計算値457.19、実測値、377.3(ESI、M−OBz+H2O)。
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート
7.05 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 4H), 5.79 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 0.97 (dd, 6H).化学式:
C29H29NO5の質量計算値471.20、実測値、391.2。(ESI、M−OBz+H2O)。
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン
メチルインドリン−2−オンと同様の方法で作製した。1H NMR (CD3OD) δ 8.33 (BS, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H),
6.72 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).化学式:C18H16ClN3O2の質量計算値341.09、実測値、342.1。(ESI、M+1)。
1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート
1H), 6.72 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.84
- 3.63 (m, 7H), 3.61 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).化学式:C23H28
N2O6の質量計算値、428.19、実測値340.1(M−Me2NCOO、ESI)
3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルジメチルカルバメート
で2回洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ担体上Teledyne ISCO combiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.029グラム、収率30%)。1H-NMR (CDCl3)
δ 8.34 (d, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (3H), 7.11 (d,
1H), 6.97 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.59 (m, 1H) 3.40
(dd, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.20 (m, 2H),
0.65 (t, 3H).化学式:C30H29N3O4の質量計算値、495.22、実測値
、518.1(M+Na、ESI)。
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート
O3の質量計算値、398.11、実測値399.1(M+1、MM API/ESI)。
5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン
164uL、1.8mmol)、続いて16uLのトリフルオロメタンスルホン酸を添加した。次いで、容器を密封し、Biotage initiatorを使用して120℃で12時間加熱した。次いで、溶媒を除去した。シリカ担体上Teledyne ISCO combiflash Rf(ヘキサン/酢酸エチル勾配)、続いてC18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製して、所望の化合物を得た。(0.034グラム、収率20%)。1H-NMR (CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.63 (d,
1H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.84
- 3.69 (m, 2H) 3.50 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 1.25 (t, 3H).化学式:C15H14ClN3Oの質量計算値、287.08。実測値288.1(M+1、MM
API/ESI)。
5−メチル−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチレン)インドリン−2−オン
5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン
8.49 (dd, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.66 (m, 2H) 3.30 (dd, 2H), 2.0 (bs, OH), 1.19 (t, 3H).化学
式:C15H14ClN3O2の質量計算値303.08、実測値304.1(M+1、MM API/ESI)。
1−エチル−5−メチル−3−(ピラジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン
8.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.71 (s,
1H), 7.16 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) 3.83 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.30
(t, 3H).化学式:C16H15N3Oの質量計算値、265.12、実測値266.
2(M+1、ESI)。
1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン
1H), 8.97 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H) 3.78 (t, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.02 (t, 3H).化学式:C16H15N3O、265.12、実測値266.1(M+1、ESI)。
1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン
68.1(M+1、MM API/ESI)。
1,5−ジメチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン
正確な質量:253.12、実測値254.2(M+1、ESI)。
N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−3−イル)ニコチンアミド
8.74 (dd, 1H), 8.17 (dt, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.58 (d,
1H), 1.16 (d, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).化学式:C22H20C
lN5O2の質量計算値、421.13、実測値422.1(M+1、API)。
1−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン
1N3Oの質量計算値、237.09、実測値238.1(M+1、API)。
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−エチルインドリン−2−オン
(q, 2H), 1.37 (t, 3H).化学式:C18H14ClN3Oの質量計算値、323.08、実測値324.1(M+1、ESI)。
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン
ピリジンを使用して、5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オンと同様の様式で作製した。収率、70%。1H-NMR (CD3OD) δ 8.28 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.21 (d, 1H), 3.00 (s, 3H).化学式:C15H13ClN2O2の質量計算値288.07、実測値289.1(M+1、MM API/ESI)。
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン
8.96 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).化学式:C16H16ClN3O2の質量計算値、317.09、実測値
318.1(M+1、MM API/ESI)。
3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン
(E)−3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン
7.05 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.34 (s, 3H).化学式:C17H12ClN3
Oの質量計算値309.07、実測値310.1(M+1、MM API/ESI)。
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)ニコチンアミド
19N5O2の質量計算値397.15、実測値398.1(M+1、ESI)。
1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン
(d, 1H), 3.75 - 3. 59 (m, 2H), 3.56 (dd, 2H), 1.10 (t, 3H).化学式
:C15H15N3O2の質量計算値269.12、実測値279.2(M+1、MM API/ESI)。
1−エチル−5−メチル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン
1H), 3.38 (d, 2H) 3.29 (d, 2H), 3.14 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.62
(t, 3H).化学式:C21H21N5Oの質量計算値359.17、実測値360.1
(M+1、MM API/ESI)。
1−プロピル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン
2H), 8.66 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 6.63 (dd, 1H), 3.45 (dd, 4H), 3.25 (d, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.49 (t, 3H).化学式
:C21H21N5Oの質量計算値359.17、実測値360.2(M+1、MM API/ESI)。
1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)イソニコチンアミド
20ClN5O2の質量計算値445.13、実測値446.1(M+1、MM API/ESI)。
3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルメチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン
、310.05、実測値311.0(M+1、MM API/ESI)。
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)ベンズアミド
(m, 3H), 3.40 (d, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).化学式:C26H23ClN4O2の質量計算値、458.15、実測値459.1(M+1、MM API/ESI)。
1−メチル−3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン
5−クロロ−2−オキソ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)インドリン−3−イルジメチルカルバメート
24H29ClN4O3の質量計算値、456.19、実測値457.2(M+1、MM
API/ESI)。
N−(3−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)ベンズアミド
質量計算値、415.19、実測値416.2(M+1、MM API/ESI)。
N−(5−クロロ−1−エチル−2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)インドリン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
1H), 7.35 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (d, 1H),
5.77 (s, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 2.94 (d,
1H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).化学式:C23H22ClN3O3Sの質量計算値455.11、実測値、456.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(1−エチル−5−メチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
(d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H),
6.39 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.19 (m,
1H), 2.91 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 0.50 (t, 3H).化学式:C23H27N
5O2の質量計算値405.22、実測値、406.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
1,1−ジメチル−3−(3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)尿素
(d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.52 (d, 1H),
6.44 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.09 (m,
1H), 2.91 (s, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.49 (t, 3H).化学式:C23H27N
5O2の質量計算値405.22、実測値、406.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
5mmol、DMF中0.3M溶液)を添加した。反応物を、出発物質が消費されるまで撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、アセトニトリルで抽出した。水層を塩析し、アセトニトリルで洗浄した。合わせた有機物質をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Teledyne ISCO combiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率51%(38mg)で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.12, (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.26 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.96 (s, 6H), 1.49 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).化学式:C22H25N3O4の質量計算値395.18、実測値、396.3。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
ISCO combiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)、続いてその後にTeledyne ISCO combiflash C18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用して精製を行って、所望の化合物を収率59%(35mg)で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.16 (dd,
1H), 7.12 (d, 1H), 6.60 (m, 3H), 6.35 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (d, 1H), 2.89 (s, 6H).化学式:C20H20ClN3O4の質量計算値401.11、実測値、402.1。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素は、3−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素および4−(クロロメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソールを使用して、3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素と同様の様式で作製した。Teledyne ISCO combiflashシリカ担体(ヘキサン/酢酸エチル勾配、続いてアセトニトリルフラッシュ)、続いてその後にTeledyne ISCO combiflash C18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率45%(23mg)で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.16 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 6.33 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.89 (s, 6H), 1.47 (m, 2H), 0.84 (t, 3H).化学式:C22H24ClN3O4の質量計算値429.15、実測値、430.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(1,5−ジメチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
5.97 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 3.17 (d, 1H), 3.09 (d,
1H), 2.90 (s, 6H), 2.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).化学式:C23H29N
3O5の質量計算値427.21、実測値、428.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(1−エチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
(d, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (s, 6H),
3.31 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.90 (s, 6H), 0.76 (t,
3H).化学式:C23H29N3O5の質量計算値427.21、実測値、428.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
(m, 3H), 7.28(m, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 0.41 (t, 3H).化学式:C29
H28N4O3の質量計算値480.22、実測値、481.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
8.23 (d, 1H), (t, 1H), (m, 3H), (d, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.06 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.74 (s, 3H).化学式:C28H26N4O3の質量計算値466.20、実測値、467.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
O combiflash C18担体(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率22%(21mg)で得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.24 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.25 (m, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 0.90 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.46 (t, 3H).化学式:C30H30N4O3の質量計算値494.
23、実測値、495.2。(MM:ESI+APCI、M+1)。
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−5−メチル−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素
7.27 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.20 (s,
1H), 3.43 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.88
(s, 6H), 2.27 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.43 (t, 3H).
化学式:C31H32N4O3の質量計算値508.25、実測値、509.3。(MM:ESI+APCI、M+1)。
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルスルファメート
ジル)インドリン−2−オン(0.027グラム、0.078mmol)を入れたきれいな丸底フラスコに、DMAP(0.003グラム、0.03mmol)を添加し、1.0mLのジクロロメタンに溶かした。室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(0.016mL、0.12mmol)、続いてN,N−ジメチルスルファモイルクロリド(N,N-dimethylsulfamoyl choride)(0.0083uL、0.078mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌し、LCMSによりモニターした。完了したら、反応物をメタノールで希釈し、濃縮した。C18担体上Teledyne ISCO combiflash(0.1%ギ酸含有水/アセトニトリル勾配)を使用することにより精製を行って、所望の化合物を収率15%(5.2mg)で得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.23 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.47 (m,1H), 3.31 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 1.03 (s,
3H).化学式、C20H23ClN2O6Sの質量計算値、454.10、実測値455.1(MM;APCI/ESI、M+1))。
MTTアッセイ
化合物3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)は、NAD(P)H依存性オキシドレダクターゼのいくつかのファミリーによって、青色ホルマザン色素に還元されるテトラゾリウムイオンである。実際に、アッセイが、代謝能アッセイであるとしても、MTTからのホルマザン色素または他の関連テトラゾリウム色素の形成は、生存率アッセイとして一般に使用される。死細胞が、NAD(P)Hを産生することはできないのは事実であるが、死の苦しみにおける非常に病的な細胞は、ストレスを克服しようと試みるため、極めて高レベルの代謝能を示すことがあり、MTTおよび関連アッセイによって、生死の割合ではなく、細胞が還元等価物を生成する能力について報告されたことは周知である(Sumantran 2011年)。以下
に示す通り、より特異的な生体エネルギーアッセイに関連するとき、MTTアッセイは、有用な代謝アッセイであったことが判明した。
網膜変性
in vitroデータから、本発明の化合物によって、ミトコンドリアの代謝能の酸化およびカルシウムによって誘発される喪失が軽減されることが実証された。化合物の活性によって、網膜変性動物モデルにおける光受容細胞の喪失からこれを保護することが可能であるはずであるということが推論された。したがって、酸化ストレスおよび/またはカルシウム過負荷から生じる、マウス網膜変性モデルを利用した。
in vitroにおけるカルシウム過負荷の場合、rd1マウスを利用した(例えば、Farberら、1995年)。rd1マウスの遺伝子型は、ホスホジエステラーゼ遺伝子のβ−サブユニットに突然変異を有する。この突然変異は、高レベルのcGMPをもたらし、開放状態でcGMP依存性チャネルの数を増加させ、細胞内カルシウムを、毒性レベル
および急速な杆体変性まで増加させる。遺伝欠損および網膜病理は、βPDE依存性RPを伴う患者において観察されるものと非常に類似する。これらのマウスにおいて、杆体光受容細胞変性は、出生後10日目(P10)に始まり、急速に進行した。21日目までに、光受容細胞の1列のみ残り、これは円錐細胞に対応する。この網膜は、臓器培養における網膜の発生および変性を複製することに適している(Ogilvieら、2001年)。潜在
的な治療効力を試験するために、化合物を、培養開始の翌日(出生後11日目に相当する)から開始する培養培地に加え、48時間毎に置き換えた。光受容細胞の変性に関して、出生後21日目に相当する時点で形態学的に、効果を評価した。対照rd1マウスにおいて、約90%を超える光受容細胞は、P21までになくなる(平均網膜スコア:光受容細胞2.3±0.24列)。他方では、本発明の代表的な化合物で治療したマウス(点眼薬1日1回)は、有意により多くの光受容細胞を保持する(表2)。
カルシウム過負荷の場合、rd10マウスを利用した(例えば、Phillipsら、2008年)。rd10マウスの遺伝子型は、ホスホジエステラーゼ遺伝子のβ−サブユニットに突然変異を有する。この突然変異によって、高レベルのcGMPをもたらし、開放状態でcGMP依存性チャネルの数を増加させ、細胞内カルシウムを、毒性レベルおよび急速な杆体変性まで増加させる。遺伝欠損および網膜病理は、βPDE依存性RPを伴う患者において観察されるものと非常に類似する。これらのマウスにおいて、杆体光受容細胞変性は、出生後10日目(P10)に始まり、急速に進行した。光に応答した網膜の機能として測定する網膜電図の最大の応答は、3週齢で起こり、2月齢で検出不可能である。潜在的な治療効力を試験するために、点眼薬を、0.9%食塩水中の0.1%Myrjに配合し、開眼の日(出生後14日目)に開始し1日1回適用し、光受容細胞の変性に関して、出生後25日目に形態学的に、これらの効果を評価した。対照rd10マウスにおいて、約75%を超える光受容細胞は、P25までになくなる(平均網膜スコア:光受容細胞2.3±0.24列)。他方では、本発明の代表的な化合物で治療したマウス(点眼薬1日1回)は、有意により多くの光受容細胞を保持する(表3)。
光モデルアッセイ
光モデルアッセイは、加齢黄斑変性(AMD)の一モデルとして一般に認められている。環境因子としての光は、網膜が、長期間にわたって高い光レベルに曝露された場合、杆体光受容細胞への毒性があることが示されており;酸化ストレスは、細胞死についての主なトリガーとして示唆されてきた。特に、酸化損傷は、免疫組織化学により検出されており、酸化およびチロシンリン酸化タンパク質の存在ならびにチオレドキシンおよびグルタチオンペルオキシダーゼなどの内因性抗オキシダントのアップレギュレーションが検出さ
れている。同様に、外因性抗オキシダントは、げっ歯類の網膜を光損傷から保護することが判明している。光受容細胞変性における酸化ストレスの関与についてのさらなる間接的な証拠は、ジメチルチオ尿素などの抗オキシダントによる光損傷された網膜の治療、または抗オキシダントDHAによるN−メチル−N−ニトロソ尿素(MNU)曝露ラットの治療により示されている。
(項1)
式(I)の化合物:
[式中、
R 1 およびR 2 は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R 3 は、−CF 3 またはピペリジンで任意選択で置換されている、分枝または非分枝の低級アルキルであり;
R 4 は、(i)アルコキシ、ヒドロキシ、−OC(O)CH 3 、−OC(O)CH 2 OCH 3 、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH、−OSO 2 N(CH 3 ) 2 もしくは−OC(O)N(CH 3 ) 2 で独立に、任意選択で一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル;
(ii)メチル−1H−インダゾリル、
(iii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、
(iv)ベンゾ[d]イミダゾリル、
(v)ベンゾイル−1H−インドリル;
(vi)ベンゾ[d]オキサゾリル
(vii)オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたは
(viii)1つもしくは複数の環炭素がNによって置き換えられている6員のヘテロアリール基
であり;
R 5 は、水素、ヒドロキシル、−CH 2 −ピリダジニル、−OR 6 、−NHR 6 であるか、または存在せず;
R 6 は、−C(O)−ピリジニル、−P(O)(OCH 2 CH 3 ) 2 、−C(O)CH 2 OCH 3 、−C(O)N(CH 3 ) 2 、−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル、−SO 2 −フェニルメチルまたは−C(O)−フェニルであり;
記号
は、単結合もしくは二重結合を示す]または薬学的に許容されるその塩。
(項2)
R 1 が、水素である、上記項1に記載の化合物。
(項3)
R 1 が、低級アルキルまたはハロゲンである、上記項1に記載の化合物。
(項4)
R 1 が、メチルまたは塩素である、上記項1に記載の化合物。
(項5)
R 2 が、水素である、上記項1に記載の化合物。
(項6)
R 3 が、非置換低級アルキルである、上記項1に記載の化合物。
(項7)
R 3 が、メチル、エチル、ペンチル、ブチル、イソブチル、イソペンチルまたはメチルペンチルである、上記項1に記載の化合物。
(項8)
R 3 が、トリフルオロエチルである、上記項1に記載の化合物。
(項9)
R 4 が、非置換フェニルである、上記項1に記載の化合物。
(項10)
R 4 が、アルコキシまたはヒドロキシで独立に、一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルである、上記項1に記載の化合物。
(項11)
R 4 が、アルコキシ、ヒドロキシ、−OC(O)CH 3 、−OC(O)CH 2 OCH 3 、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH、−OSO 2 N(CH 3 ) 2 または−OC(O)N(CH 3 ) 2 で独立に、二置換されているフェニルである、上記項1に記載の化合物。
(項12)
R 4 が、メチル−1H−インダゾリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾイル−1H−インドリル、ベンゾ[d]オキサゾリルまたはオキサゾロ[4,5−b]ピリジニルである、上記項1に記載の化合物。
(項13)
R 4 が、1つまたは複数の環炭素がNによって置き換えられている6員のヘテロアリール基である、上記項1に記載の化合物。
(項14)
R 4 が、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジニルである、上記項13に記載の化合物。
(項15)
R 5 が、水素またはヒドロキシである、上記項1に記載の化合物。
(項16)
R 5 が、−OR 6 または−NHR 6 である、上記項1に記載の化合物。
(項17)
R 6 が、−C(O)−ピリジニルまたは−C(O)−フェニルである、上記項1に記載の化合物。
(項18)
R 6 が、−C(O)CH 2 OCH 3 、−C(O)N(CH 3 ) 2 または−C(O)−O−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルである、上記項1に記載の化合物。
(項19)
R 6 が、−P(O)(OCH 2 CH 3 ) 2 である、上記項1に記載の化合物。
(項20)
前記化合物が、
3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−2−オン;
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルイソニコチネート;
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニルアセテート;
2−((3−ヒドロキシ−5−メチル−1−(4−メチルペンチル)−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−5−メトキシフェニル2−メトキシアセテート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルイソニコチネート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルピコリネート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジエチルホスフェート;
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニル2−メトキシアセテート;
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルブチレート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
(1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル(5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イル)カーボネート;
5−クロロ−1−エチル−3−(2−(((2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)オキシ)−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
2−((5−クロロ−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルカルバメート;
3−ヒドロキシ−1,5−ジメチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)インドリン−2−オン;
1−ブチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチルインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−ブチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−3−ヒドロキシ−1−イソブチルインドリン−2−オン;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソブチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−1−イソペンチル−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルベンゾエート;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシインドリン−2−オン、
1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベンジル)−5−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメート;
5−クロロ−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;5−メチル−1−エチル−3−(ピリミジン−4−イルメチレン)インドリン−2−オン;
5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−5−メチル−3−(ピラジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン;1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン;
1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
1,5−ジメチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
N−(5−クロロ−2−オキソ−1−プロピル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−3−イル)ニコチンアミド;
1−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチレン)インドリン−2−オン;
3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−エチルインドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピラジン−2−イルメチル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−3−ヒドロキシ−1−プロピル−3−(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−3−(ピリジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
(E)−3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)ニコチンアミド;
1−エチル−3−ヒドロキシ−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−5−メチル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−プロピル−3,3−ビス(ピリダジン−4−イルメチル)インドリン−2−オン;
1−エチル−3−ヒドロキシ−5−メチル−3−(ピリダジン−3−イルメチル)インドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)イソニコチンアミド;
3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルメチレン)−5−クロロ−1−メチルインドリン−2−オン;
N−(3−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)ベンズアミド;
1−メチル−3−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イルメチレン)インドリン−2−オン;
5−クロロ−2−オキソ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)インドリン−3−イルジメチルカルバメート;
N−(3−((3−メトキシピリジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)ベンズアミド;
N−(5−クロロ−1−エチル−2−オキソ−3−(ピリジン−2−イルメチル)インドリン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
3−(1−エチル−5−メチル−3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
1,1−ジメチル−3−(3−((1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−5−クロロ−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(1,5−ジメチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(1−エチル−2−オキソ−3−(3,4,5−トリメトキシベンジル)インドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1−エチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;
3−(3−((1−ベンゾイル−1H−インドール−3−イル)メチル)−5−メチル−2−オキソ−1−プロピルインドリン−3−イル)−1,1−ジメチル尿素;または
2−((5−クロロ−1−エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソインドリン−3−イル)メチル)−6−メトキシフェニルジメチルスルファメート
である、上記項1に記載の化合物。
(項21)
治療有効量の上記項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項22)
治療有効量の上記項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を、変性疾患または障害の治療を必要とする患者に投与するステップを含む、変性疾患または障害を治療するための方法。
(項23)
前記変性疾患または障害が、網膜色素変性である、上記項22に記載の方法。
(項24)
治療有効量の上記項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を、網膜変性疾患の治療を必要とする患者に投与するステップを含む、網膜変性疾患を治療する方法。
(項25)
カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷の予防またはそれに感受性である細胞中のミトコンドリアの呼吸能の喪失を予防する方法であって、前記カルシウム誘発もしくはオキシダント誘発ミトコンドリア損傷またはミトコンドリアの呼吸能の喪失が、開放型コンフィグレーションをとるcGMP依存性陽イオンチャネルの数を増加させCa2+を細胞に流入させる過量のcGMPを含み、前記方法が、前記細胞を、有効量の上記項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法。
Claims (2)
- 5−クロロ−1−エチル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)−2−オキソインドリン−3−イルジメチルカルバメートである、化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式(I)の化合物:
R1およびR2は、互いに独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、−CF3またはピペリジンで任意に置換されている、分枝または非分枝の低級アルキルであり;
R4は、(i)アルコキシ、ヒドロキシ、−OC(O)CH3、−OC(O)CH2OCH3、−OC(O)−低級アルキル、−OC(O)NHCH2CH2OCH2CH2OH、−OSO2N(CH3)2もしくは−OC(O)N(CH3)2で独立に、任意に一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル;
(ii)メチル−1H−インダゾリル、
(iii)ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、
(iv)ベンゾ[d]イミダゾリル、
(v)ベンゾイル−1H−インドリル;
(vi)ベンゾ[d]オキサゾリル
(vii)オキサゾロ[4,5−b]ピリジニルまたは
(viii)1つもしくは複数の環炭素がNによって置き換えられている6員のヘテロアリール基
であり;
R5は、−OR6であり;
R6は、−C(O)N(CH3)2 であり;
記号
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