JP6786410B2 - トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 - Google Patents
トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6786410B2 JP6786410B2 JP2017018192A JP2017018192A JP6786410B2 JP 6786410 B2 JP6786410 B2 JP 6786410B2 JP 2017018192 A JP2017018192 A JP 2017018192A JP 2017018192 A JP2017018192 A JP 2017018192A JP 6786410 B2 JP6786410 B2 JP 6786410B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- certain embodiments
- group
- nitrogen
- oxygen
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/256—Polyterpene radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7024—Esters of saccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
本出願は、米国特許法119条(e)に基づき、2008年4月8日に出願された米国
仮特許出願第61/043,197号に対する優先権を主張する。この仮特許出願の内容は参照により、本明細書中に援用される。
本発明は、National Institutes of Healthにより与えられた助成金GM58833の元に合衆国政府の援助によりなされた。合衆国政府は、本発明の一定の権利を有する。
本発明は、トリテルペングリコシドサポニン由来のアジュバント、その合成、およびその中間体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬剤組成物、ならびに感染症および癌の治療において前記化合物または組成物を使用する方法を提供する。
用途が限定されるという認識、また、QS−7(関連するキラヤサポニン)は、純粋な形で単離するのが難しいという認識を包含する。さらに、QS−21、QS−7、および他のトリテルペングリコシドサポニンの合成への手段は、その構造的複雑さによって妨げられる。本発明は、QS−21およびQS−7の類似体である化合物を提供する。また、本発明は以下を提供する:
(項目1) 式Iの化合物または医薬として許容されるその塩:
(式中、
Yに直接的に結合する糖質ドメインが、フコシルでない;かつ、すべてのRx基が水素である場合、または少なくとも4つのRx基がメチルである場合、Y−Zは−OHでも−OMeでもない;かつ、該化合物が次のものではない:
という条件で、
は、単結合または二重結合であり;
Wは、Me、−CHO、
、−CH2ORx、または−C(O)Ryであり;
Vは、水素または−ORxであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−、または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分である;またはZは、糖質を含み;
Rxの各存在は独立に、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、−OH、−OR;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
であり;
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成する)。
(項目2) Zが、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分;または
の構造を有する糖質ドメインであり、
式中、
R1の各存在は、Rx、または
の構造を有する糖質ドメインであり、
式中、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、N(R4)2
、NHR4、NRR4、N3;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R3は、R3がメチルでないという条件で、水素、ハロゲン、CH2OR1;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;
R4は、
(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
Rzは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、−NR2、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成する、
項目1に記載の化合物。
(項目3) Zが、次の構造:
を有する糖質ドメインである項目2に記載の化合物。
(項目4) R1の各存在が独立に、水素、または次の構造:
を有する糖質ドメインである項目3に記載の化合物。
(項目5) R1の各存在が独立に、以下からなる群から選択される項目4に記載の化合物:
(式中、
R5およびR6が独立に、水素;アシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;である)。
(項目6) R2が、N3、OC(O)R4、OC(O)NHR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、またはNHC(O)NHR4である項目3に記載の化合物。
(項目7) R2がN3である項目3に記載の化合物。
(項目8) R2がOC(O)R4である項目3に記載の化合物。
(項目9) R2がNHC(O)R4である項目3に記載の化合物。
(項目10) R4がメチルである項目6、7、8、または9に記載の化合物。
(項目11) R4が
である項目6、7、8、または9に記載の化合物。
(項目12) Rが水素であり、R1’が
である項目11に記載の化合物。
(項目13) R4が−T−Rzである項目9に記載の化合物。
(項目14) Tが、共有結合、あるいは、1または2単位の−O−を含む飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である項目13に記載の化合物。
(項目15) −T−が、
から選択される項目14に記載の化合物。
(項目16) Rzが、水素、ハロゲン、−ORx、OR1、−OR;あるいは、アシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である項目13に記載の化合物。
(項目17) Rzが、水素、メチル、または
から選択される項目16に記載の化合物。
(項目18) R3、R5、およびR6の各々が独立に、任意選択で置換されたC1〜10脂肪族基である項目5に記載の化合物。
(項目19) R5およびR6の各々が独立に、メチルである項目18に記載の化合物。
(項目20) R3、R5、およびR6の各々が独立に、CH2ORである項目18に記載の化合物。
(項目21) R3、R5、およびR6のうちの1つまたは複数が、CH2OHである項目18に記載の化合物。
(項目22) R3、R5、およびR6の各々が、CH2OHである項目18に記載の化合物。
(項目23) Rxの各存在が独立に、メチルエーテル、エチルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24) 各Rxが独立に、ベンジルまたは−SiR3である項目23に記載の化合物。
(項目25) 糖環上の隣接する炭素原子に結合した2つのRxが共に、環状アセタールまたはケタール保護基を形成する項目23に記載の化合物。
(項目26) すべてのRxが、水素である項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27) Ryがカルボキシル保護基である項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28) Ryがベンジルである項目27に記載の化合物。
(項目29) Ryが水素である項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30) Rsが
である項目1に記載の化合物。
(項目31) Rsが
である項目1に記載の化合物。
(項目32) Wが−CHOである項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33) Vが−OHである項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34) Vが水素である項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35) Yが−O−である項目1から22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36) 該化合物が式II:
である項目1に記載の化合物。
(項目37) 次の式II−bの化合物、または医薬として許容されるその塩:
(式中、
は、単結合または二重結合であり;
Wは、Me、−CHO、
、−CH2ORx、または−C(O)Ryであり;
Vは、水素または−ORxであり;
Rxの各存在は独立に、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、−OH、−OR;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
であり;
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
R1の各存在は、Rx、または次の構造を有する糖質ドメインであり、
式中、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でく
くられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R3は、R3がメチルでないという条件で、水素、ハロゲン、CH2OR1;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;
R4は、
(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
Rzは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、−NR2、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素と共に、
窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成する)。
(項目38) 以下から選択される化合物:
(項目39) 項目1から38のいずれか一項に記載の化合物と、医薬として許容される賦形剤とを含む薬剤組成物。
(項目40) 免疫学的に有効な量の抗原をさらに含む項目39に記載の薬剤組成物。
(項目41) a)細菌性、ウイルス性、原虫性、または腫瘍関連の1種または複数の抗原と、
b)項目1から38に記載の1種または複数の化合物と
を含むワクチン。
(項目42) 前記1種または複数の抗原が細菌性抗原である項目41に記載のワクチン。
(項目43) 前記細菌性抗原が、Helicobacter pylori、Chlamydia pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Ureaplasma urealyticum、Mycoplasma pneumoniae、Staphylococcus spp.、Staphylococcus aureus、Streptococcus spp.、Streptococcus pyogenes、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus viridans、Enterococcus faecalis、Neisseria meningitidis、Neisseria gonorrhoeae、Bacillus anthracis、Salmonella spp.、Salmonella typhi、Vibrio cholera、Pasteurella pestis、Pseudomonas aeruginosa、Campylobacter spp.、Campylobacter jejuni、Clostridium spp.、Clostridium difficile、Mycobacterium spp.、Mycobacterium tuberculosis、Treponema spp.、Borrelia spp.、Borrelia burgdorferi、Leptospria spp.、Hemophilus ducreyi、Corynebacterium diphtheria、Bordetella pertussis、Bordetella parapertussis、Bordetella bronchiseptica、hemophilus influenza、Escherichia coli、Shigella spp.、Erlichia spp.、Rickettsia spp.、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される細菌に関連する抗原である項目40のワクチン。
(項目44) 前記1種または複数の抗原が、ウイルス関連の抗原である項目41に記載のワクチン。
(項目45) 前記ウイルス関連の抗原が、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクスサッキーウイルス、エコーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アルファウイルス、フラビウイルス、ブニヤウイルス、狂犬病ウイルス、アレナウイルス、フィロウイルス、HIV 1、HIV 2、HTLV−1、HTLV−II、FeLV、ウシLV、FeIV、イヌジステンパーウイルス、イヌ感染性肝炎ウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ鼻腔気管炎ウイルス、TGEウイルス、口蹄疫ウイルス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるウイルス関連の抗原である項目44に記載のワクチン。
(項目46) 前記1種または複数の抗原が、死滅させた腫瘍細胞およびその溶解産物、MAGE−1、MAGE−3、およびそれらのペプチド断片);ヒト絨毛性ゴナドトロピンおよびそのペプチド断片;癌胎児性抗原およびそのペプチド断片、αフェトプロテインおよびそのペプチド断片;膵臓癌胎児性抗原およびそのペプチド断片;MUC−1およびそのペプチド断片、CA 125、CA 15−3、CA 19−9、CA 549、CA 195およびそれらのペプチド断片;前立腺特異抗原およびそのペプチド断片;前立腺特異的膜抗原およびそのペプチド断片;扁平上皮癌抗原およびそのペプチド断片;卵巣癌抗原およびそのペプチド断片;膵臓癌関連抗原およびそのペプチド断片;Her1/neuおよびそのペプチド断片;gp−100およびそのペプチド断片;変異型K−ras
タンパク質およびそのペプチド断片;変異型p53およびそのペプチド断片;切断型上皮細胞成長因子受容体、キメラタンパク質p210BCR−ABL、KH−1、N3、GM1、GM2、Gb3、GD2、GD3、Globo−H、STn、Tn、Lewisx、Lewisy、TF;およびそれらの混合物からなる群から選択される腫瘍関連抗原である項目41に記載のワクチン。
(項目47) 前記1種または複数の抗原が、医薬として許容される賦形剤と非共有結合的に会合される項目41に記載のワクチン。
(項目48) 前記1種または複数の抗原が、医薬として許容される賦形剤に共有結合的に結合される項目41に記載のワクチン。
(項目49) 抗原に対する免疫反応を強化する方法であって、前記抗原に対する被験体の免疫反応を強化するのに有効な量で、項目41のワクチンを前記被験体に投与することを含む方法。
(項目50) 被験体にワクチン接種をする方法であって、前記被験体に項目41のワクチンを投与することを含む方法。
(項目51) 前記被験体がヒトである項目49または50に記載の方法。
(項目52) 前記ワクチンが経口投与される項目50に記載の方法。
(項目53) 前記ワクチンが筋肉内投与される項目50に記載の方法。
(項目54) 前記ワクチンが皮下投与される項目50に記載の方法。
(項目55) 前記投与される化合物の量が10〜1000μgである項目50に記載の方法。
(項目56) 前記投与される化合物の量が500〜1000μgである項目50に記載の方法。
(項目57) 前記投与される化合物の量が100〜500μgである項目50に記載の方法。
(項目58) 前記投与される化合物の量が50〜250μgである項目50に記載の方法。
(項目59) 前記投与される化合物の量が50〜500μgである項目50に記載の方法。
(項目60) 前記投与される化合物の量が250〜500μgである項目50に記載の方法。
(項目61) 項目39または40に記載の医薬組成物と投与のための指示書とを含むキット。
(項目62) 処方情報をさらに含む項目61に記載のキット。
(項目63) 投与のための装置をさらに含む項目61に記載のキット。
(項目64) 前記キットが多回投与量の薬剤組成物を含む項目61に記載のキット。
(項目65) 次のステップを含む方法:
(a)次の式IV−aのプロサポゲニンの混合物を提供するステップ:
(式中、
は、単結合または二重結合であり;
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
、−CH2ORx、または−C(O)Ryであり;
Vは、水素または−ORxであり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rs1は、
であり;
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
Rxの各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である);
(b)次の式IVのプロサポゲニンの混合物を形成するのに適切な条件下で、式IV−aの前記化合物を処理するステップ:
(式中、
少なくとも1つのRx基が水素でないという条件で、
、Ry、Y’、V、およびWの各々は、式IV−aの化合物について定義した通りであり、
Rxの各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
Rsは、
である);および
(c)適切な物理的手段によって前記化合物IVを得るステップ。
(項目66) 前記プロサポゲニンの混合物が、化合物AおよびB:
を含む項目65に記載の方法。
(項目67) 式IV−aの化合物が化合物Aである項目66に記載の方法。
(項目68) 式IVの化合物が、
である項目66に記載の方法。
(項目69) 各Rxが独立に、トリアルキルシリルまたはアリールアルキルである項目65に記載の方法。
(項目70) Rxが−SiEt3またはベンジルである項目69に記載の方法。
(項目71) WがCHOである項目65に記載の方法。
(項目72) Vが、式IV−aの化合物についてOH、式IVの化合物についてORxである項目65に記載の方法。
(項目73) 前記適切な物理的手段がクロマトグラフィーである項目65に記載の方法。
(項目74) 次のステップを含む方法:
(a)次の式IVの化合物を提供するステップ:
(式中、
少なくとも1種のRx基が水素でない;かつ
すべてのRx基が水素である場合、または少なくとも4つのRx基がメチルである場合、Y’が−OHでも−OMeでもない;かつ
式IVの化合物が
でもない;という条件で、
は、単結合または二重結合であり;
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
、−CH2ORx、または−C(O)Ryであり;
Vは、水素または−ORxであり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
であり;
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個の
ヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
Rxの各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である);
(b)式IVの前記化合物を、下の式Vの化合物と共に適切な条件下で処理して、式Iの化合物:
(式中、
、Rx、Ry、Rs、Z、V、およびWの各々は、式IVまたはVの化合物について定義された通りであり、Yは、CH2、−O−、−NR−、または−NH−である)
を与えるステップ:
(式中、
Zは、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式または非環式の任意選択で置換された部分である;または、Zは、次の構造:
を有する糖質ドメインを含み、
式中、
R1の各存在は、Rx、または次の構造:
式中、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール;窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;R4は、
(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
Rzは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、−NR2、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
Rxの各存在は、式IVの化合物について定義された通りであり;
LGは、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、およびジアゾニウム部分からなる群から選択される適切な脱離基;または適切なグリコシド供与脱離基である)。
(項目75) 式Vの化合物が次の式VIの化合物である項目74に記載の方法:
(式中、
R1の各存在は、Rx、または次の構造:
を有する糖質ドメインであり、
式中、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫
黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;R4は、
(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
Rzは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、−NR2、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
LG1は、グリコシド供与脱離基である)。
(項目76) 化合物が、以下の式VI−1、VI−2、VI−3、VI−4、VI−5、VI−6、VI−7、またはVI−8のものである項目75に記載の方法:
(式中、
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、
窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;R4は、
(式中、Xは、−O−または−NR−である);あるいは
T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
Rzは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、−NR2、−NC(O)OR;あるいはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
Rxの各存在は独立に、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、−OH、−OR;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
LG1は、グリコシド供与脱離基である)。
(項目77) 式VIの化合物が、
から選択される項目75に記載の方法。
(項目78) 式IVの化合物が、式IV−b:
のものである項目74に記載の方法。
(項目79) 式IVの化合物が、
である項目74に記載の方法。
(項目80) 式Iの化合物が式I−a:
である項目74に記載の方法。
(項目81) 式IVの化合物:
(式中、
すべてのRx基が水素である場合、または少なくとも4つのRx基がメチルである場合、Y’は−OHでも−OMeでもなく;かつ、化合物は、以下のうちの1つではない
;という条件で、
は、単結合または二重結合であり;
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NR3 +、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
、−CH2ORx、または−C(O)Ryであり;
Vは、水素または−ORxであり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
であり;
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;で
あり;
少なくとも1種のRxが酸素保護基である;かつ、Y’が、−OH、−OMe、または−Oアリルである場合、少なくとも7つのRx基は、シリルエーテルである;かつ、多くとも4つのRx基が、同時にメチル基であり得る;という条件で、
Rxの各存在は独立に、水素または酸素保護基である)。
Wは、Me、−CHO、
Vは、水素または−ORxであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−、または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分;あるいは次の構造:
上式で、
R1の各存在は、Rx、または次の構造:
上式で、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;R4は、
T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪
族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
Rzは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、−NR2、−NC(O)OR;あるいはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
Rxの各存在は独立に、水素;または、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、−OH、−OR;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘ
テロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である
;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成する。
本発明は、式IVの化合物を提供する。
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NR3 +、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
Vは、水素または−ORxであり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
Rxの各存在は独立に、水素または酸素保護基である。
実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、10〜1000μgである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、500〜1000μgである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、100〜500μgである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、50〜250μgである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、50〜500μgである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、250〜500μgである。被験体がワクチン接種をされる抗原は、癌、細菌性、ウイルス性、原虫性抗原、または自己抗原であり得る。
(a)次の式IV−aのプロサポゲニンの混合物を提供するステップ:
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NR3 +、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
Vは、水素または−ORxであり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rs1は、
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
Rxの各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である);
(b)次の式IVのプロサポゲニンの混合物を形成するのに適切な条件下で、式IV−aの前記化合物を処理するステップ:
ステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である);および
(c)適切な物理的手段によって前記化合物IVを得るステップ。
(a)次の式IVの化合物を提供するステップ:
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NR3 +、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
Vは、水素または−ORxであり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
Rxの各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である);
(b)式IVの前記化合物を、下の式Vの化合物と共に適切な条件下で処理して、式Iの化合物:
を与えるステップ:
Zは、水素;アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分;あるいは次の構造:
上式で、
R1の各存在は、Rx、または次の構造:
上式で、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;R4は、
T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
Rzは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、−NR2、−NC(O)OR;またはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
Rxの各存在は、式IVの化合物について定義された通りであり;
LGは、ハロゲン、イミダート、アルコキシ、スルホニルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、およびジアゾニウム部分からなる群から選択される適切な脱離基である)。
本明細書では、別段の指示がない限り、以下の定義を適用するものとする。
原子を有する;環配列中に共有される6、10、または14個のπ電子を有する;また、炭素原子に加えて、1から5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、これには、窒素または硫黄のいずれの酸化形、および塩基性窒素のいずれの4級化形も含まれる。ヘテロアリール基としては、それだけには限らないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。本明細書では、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−(heteroar−)」には、芳香族複素環が、1つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合された基(ここでは、付着のラジカルまたは点は、芳香族複素環上にある)も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族」と同義的に使用することができ、この用語には、任意選択で置換された環が含まれる。用語「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分によって置換されたアルキル基(ここでは、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立に、任意選択で置換される)を指す。
ール、または脂環式環に縮合された基(ここでは、付着のラジカルまたは点は、ヘテロシクリル環上にある)が含まれる。ヘテロシクリル基は、単環または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基(ここでは、アルキルおよびヘテロシクリル部分は独立に、任意選択で置換される)を指す。
て許容される塩は、当分野でよく知られている。例えば、S.M.Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれる「J.Pharmaceutical Sciences」、1977、66、1〜19において、医薬として許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の医薬として許容される塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基から得られるものが挙げられる。医薬として許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など)を用いて、あるいは、有機酸(酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など)を用いて、あるいは、イオン交換などの当分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の医薬として許容される塩としては、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、沃化水素酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩などが挙げられる。
本発明によって意図される。
ズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イル)ビス(4’,4’’−ジメトキシフェネチル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルヘキシルシリル(dimethylthexylsilyl)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル(レブリノイルジチオアセタール)、ピバル酸エステル、アダマント酸エステル(adamantoate)、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート(mesitoate))、炭酸アルキルメチル、炭酸9−フルオレニルメチル(Fmoc)、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル2,2,2−トリクロロエチル(Troc)、炭酸2−(トリメチルシリル)エチル(TMSEC)、炭酸2−(フェニルスルホニル)エチル(Psec)、炭酸2−(トリフェニルホスホニオ)エチル(Peoc)、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルp−ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルp−メトキシベンジル、炭酸アルキル3,4−ジメトキシベンジル、炭酸アルキルo−ニトロベンジル、炭酸アルキルp−ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルS−ベンジル、炭酸4−エトキシ−1−ナフチル(naphthyl)、ジチオ炭酸メチル、2−ヨード安息香酸エステル、酪酸4−アジド、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸エステル、安息香酸o−(ジブロモメチル)、2−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、2−(メチルチオメトキシ)エチル、酪酸4−(メチルチオメトキシ)、安息香酸2−(メチルチオメトキシメチル)、フェノキシ酢酸2,6−ジクロロ−4−メチル、フェノキシ酢酸2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)、フェノキシ酢酸2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル、安息香酸o−(カルボメトキシル)、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバミン酸アルキル、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸アルキル、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル(メシラート)、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシラート(Ts)が挙げられる。1,2−または1,3−ジオールを保護するためには、保護基として、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、1−t−ブチルエチリデンケタール、1−フェニルエチリデンケタール、(4−メトキシフェニル)エチリデンアセタール、2,2,2−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、p−メトキシベンジリデンアセタール、2,4−ジメトキシベンジリデンケタール、3,4−ジメトキシベンジリ
デンアセタール、2−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、1−メトキシエチリデンオルトエステル、1−エトキシエチリデン(ethoxyethylidine)オルトエステル、1,2−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N’−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、2−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−t−ブチルシリレン基(DTBS)1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体(TIPDS)、テトラ−t−ブトキシジシロキサン−1,3−ジイリデン誘導体(TBDS)、環状カーボネート、環状ボロナート、エチルボロナート、およびフェニルボロナートが挙げられる。アミノ保護基としては、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル(ethyl carbamante)、カルバミン酸9−フルオレニルメチル(Fmoc)、カルバミン酸9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、カルバミン酸9−(2,7−ジブロモ)フルオロエニルメチル、カルバミン酸2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10―ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル(DBD−Tmoc)、カルバミン酸4−メトキシフェナシル(Phenoc)、カルバミン酸2,2,2−トリクロロエチル(Troc)、カルバミン酸2−トリメチルシリルエチル(Teoc)、カルバミン酸2−フェニルエチル(hZ)、カルバミン酸1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル(Adpoc)、カルバミン酸1,1−ジメチル−2−ハロエチル、カルバミン酸1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル(DB−t−BOC)、カルバミン酸1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル(TCBOC)、カルバミン酸1−メチル−1−(4−ビフェニル)エチル(Bpoc)、カルバミン酸1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル(t−Bumeoc)、カルバミン酸2−(2’−および4’−ピリジル)エチル(Pyoc)、カルバミン酸2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキシアミド)エチル、カルバミン酸t−ブチル(BOC)、カルバミン酸1−アダマンチル(Adoc)、カルバミン酸ビニル(Voc)、カルバミン酸アリル(Alloc)、カルバミン酸1−イソプロピルアリル(Ipaoc)、カルバミン酸シンナミル(Coc)、カルバミン酸4−ニトロシンナミル(Noc)、カルバミン酸8−キノリル、カルバミン酸N−ヒドロキシピペリジニル、カルバミン酸アルキルジチオ、カルバミン酸ベンジル(Cbz)、カルバミン酸p−メトキシベンジル(Moz)、カルバミン酸p−ニトロベンジル(nitobenzyl)、カルバミン酸p−ブロモベンジル、カルバミン酸p−クロロベンジル、カルバミン酸2,4−ジクロロベンジル、カルバミン酸4−メチルスルフィニルベンジル(Msz)、カルバミン酸9−アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸2−メチルチオエチル、カルバミン酸2−メチルスルホニルエチル、カルバミン酸2−(p−トルエンスルホニル)エチル、カルバミン酸[2−(1,3−ジチアニル)]メチル(Dmoc)、カルバミン酸4−メチルチオフェニル(Mtpc)、カルバミン酸2,4−ジメチルチオフェニル(Bmpc)、カルバミン酸2−ホスホニオエチル(Peoc)、カルバミン酸2−トリフェニルホスホニオイソプロピル(Ppoc)、カルバミン酸1,1−ジメチル−2−シアノエチル、カルバミン酸m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、カルバミン酸p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、カルバミン酸5−ベンズイソオキサゾリルメチル、カルバミン酸2−(トリフロロメチル)−6−クロモニルメチル(Tcroc)、カルバミン酸m−ニトロフェニル、カルバミン酸3,5−ジメトキシベンジル、カルバミン酸o−ニトロベンジル、カルバミン酸3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジル、カルバミン酸フェニル(o−ニトロフェニル)メチル、フェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、N’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、カルバミン酸t−アミル、チオカルバミン酸
S−ベンジル、カルバミン酸p−シアノベンジル、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸シクロヘキシル、カルバミン酸シクロペンチル、カルバミン酸シクロプロピルメチル、カルバミン酸p−デシルオキシベンジル、カルバミン酸2,2−ジメトキシカルボニルビニル、カルバミン酸o−(N,N−ジメチルカルボキシアミド)ベンジル、カルバミン酸1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキシアミド)プロピル、カルバミン酸1,1−ジメチルプロピニル、メチルカルバミン酸ジ(2−ピリジル)、カルバミン酸2−フラニルメチル、カルバミン酸2−ヨードエチル、カルバミン酸イソボルニル(isoborynl)、カルバミン酸イソブチル、カルバミン酸イソニコチニル、カルバミン酸p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、カルバミン酸1−メチルシクロブチル、カルバミン酸1−メチルシクロヘキシル、カルバミン酸1−メチル−1−シクロプロピルメチル、カルバミン酸1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェネチル)エチル、カルバミン酸塩1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、カルバミン酸1−メチル−1−フェニルエチル、カルバミン酸1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、カルバミン酸塩フェニル、カルバミン酸p−(フェニルアゾ)ベンジル、カルバミン酸2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、カルバミン酸4−(トリメチルアンモニウム)ベンジル、カルバミン酸2,4,6−トリメチルベンジル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p−フェニルベンズアミド、o−ニトロフェニルアセトアミド(nitophenylacetamide)、o−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセトアミド、3−(p−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3−(o−ニトロフェニル)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミド、3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトロシンナミド、N−アセチルメチオニン誘導体、o−ニトロベンズアミド、o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミド、4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、N−フタルイミド、N−ジチアスクシンイミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチルピロール、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STABASE)、5−置換型1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換型1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1置換型3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシプロピルアミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン(pyroolin)−3−イル)アミン、第四級アンモニウム塩、N−ベンジルアミン、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリルアミン、N−トリフェニルメチルアミン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−ピコリルアミノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジリデンアミン、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’−イソプロピリデンジアミン、N−p−ニトロベンジリデンアミン、N−サリチリデンアミン、N−5−クロロサリチリデンアミン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタカルボニルクロム―またはタングステン)カルボニル]アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロアミン、N−ニトロソアミン、アミンN−オキシド、ジフェニル
ホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ホスホルアミド酸ジアルキル、ホスホルアミド酸ジベンジル、ホスホルアミド酸ジフェニル、ベンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)、p−トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9−アンスラセンスルホンアミド、4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。例示的な保護基を、本明細書に詳述するが、本発明は、これらの保護基に限定することを意図せず、むしろ、様々なさらなる同等の保護基を、上の基準を使用して容易に特定することができ、本発明の方法に利用することができることを理解されたい。加えて、様々な保護基は、GreeneおよびWuts(上記)によって記載されている。
)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;−OP(O)(OR○)2;SiR○ 3;−(C1〜4直鎖または分枝状アルキレン)O−N(R○)2;または−(C1〜4直鎖または分枝状アルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、式中、各R○は、下で定義する通りに置換することができ、また、独立に、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール環);あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、5〜6員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環である。あるいは、上の定義と関係なく、R○の2つの独立した存在は、その介在原子(1つまたは複数)と共に、下で定義する通りに置換することが可能な、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの単環または二環式の環を形成する。
5〜6員の飽和した、部分的に不飽和の、またはアリールの環である。
よび「オリゴ糖」は、同義的に使用することができる。大抵の糖質は、多くのヒドロキシル基(通常、分子の各炭素原子上に1つ)を伴うアルデヒドまたはケトンである。糖質は一般に、分子式CnH2nOnを有する。糖質は、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖、または多糖であり得る。最も基本的な糖質は、単糖、例えばグルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、およびフルクトースなどである。二糖は、2つの連結された単糖である。例示的な二糖としては、スクロース、マルトース、セロビオース、およびラクトースが挙げられる。一般的に、オリゴ糖は、3から6の単糖単位(例えばラフィノース、スタキオース)を含み、多糖は、6またはそれ以上の単糖単位を含む。例示的な多糖としては、デンプン、グリコーゲン、およびセルロースが挙げられる。糖質は、ヒドロキシル基が除去された2’−デオキシリボース;ヒドロキシル基がフッ素で置き換えられた2’−フルオロリボース;またはN−アセチルグルコサミン、すなわち窒素を含有するグルコースの形;などの修飾された糖単位を含有することができる。(例えば、2’−フルオロリボース、デオキシリボース、およびヘキソース)。糖質は、例えば、配座異性体、環状形、非環状形、立体異性体、互変異性体、アノマー、および異性体など、多くの異なる形で存在することができる。
本発明の化合物は、上に概して記載されるものを含み、さらに、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によって例示される。ある実施形態では、提供される化合物は、天然に存在するトリテルペングリコシドサポニンの類似体およびそれへの中間体である。本発明の目的では、化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS版、「Handbook of Chemistry
and Physics」、第75版に従って特定される。加えて、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編集:Smith,M.B.およびMarch,J.、John Wiley&Sons、NewYork:2001(その内容全体を本明細書に組み込むものとする)に記載されている。
ある実施形態では、提供される化合物は、キラヤサポニンの類似体である。ある実施形態では、提供される化合物は、プロサポゲニンである。ある種の実施形態では、提供される化合物は、QS−7およびQS−21の類似体であり、強力なアジュバント活性を持つ。
Wは、Me、−CHO、
Vは、水素または−ORxであり;
Yは、CH2、−O−、−NR−、または−NH−であり;
Zは、水素;アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分;あるいは次の構造:
上式で、
R1の各存在は、Rx、または次の構造:
上式で、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R2は、水素、ハロゲン、OH、OR、OR1、OC(O)R4、OC(O)OR4、OC(O)NHR4、OC(O)NRR4、OC(O)SR4、NHC(O)R4、NRC(O)R4、NHC(O)OR4、NHC(O)NHR4、NHC(O)NRR4、N(R4)2、NHR4、NRR4、N3;またはC1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;であり;
R3は、水素、ハロゲン、CH2OR1;またはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;であり;R4は、
T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合、あるいは、飽和または不飽和の二価の直鎖または分枝状C1〜26脂肪
族またはヘテロ脂肪族鎖である;かつ
Rzは、水素、ハロゲン、−OR、−ORx、−OR1、−SR、−NR2、−NC(O)OR;あるいはアシル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、C1〜6脂肪族、6〜10員のアリール、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である;あるいは、
同じ窒素原子上の2つのR4が、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成し;
Rxの各存在は独立に、水素;または、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基であり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;である;あるいは
同じ窒素原子上の2つのRが、窒素と共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の複素環を形成する。
では、Zは、任意選択で置換された6〜8員のアリール基である。
糖質ドメインは、フコシルではない。ある種の実施形態では、Y−Zが、−OH、−OMe、または−Oアリルである場合、少なくとも7つのRx基は、シリルエーテルである。ある実施形態では、ZおよびRxが、すべて同時に水素またはメチルというわけではない。ある実施形態では、Y−Zは、−OMeではない。ある実施形態では、Y−Zは、−OHではない。ある実施形態では、Y−Zは、−Oアリルではない。ある実施形態では、すべてのRx基が同時に水素である場合、または、少なくとも4つのRx基が同時にメチルである場合、Y−Zは、−OHでも−OMeでもない。
ある。ある実施形態では、角括弧でくくられた1つまたは複数のd構造は、ピラノース部分である。
ある種の実施形態では、R2は、−NHR4である。ある種の実施形態では、R2は、−NRR4である。ある実施形態では、R2は、N3である。
では、R2は、−NHC(O)R4であり;R4は、
アリール;窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された基;である。ある種の実施形態では、R5およびR6は独立に、水素である。ある実施形態では、R5およびR6は独立に、−OHである。ある実施形態では、R5およびR6は独立に、−ORである。ある実施形態では、R5およびR6は独立に、−ORxである。ある実施形態では、R5およびR6は独立に、任意選択で置換されたC1〜10脂肪族基である。ある実施形態では、R5およびR6は独立に、任意選択で置換されたC1〜6ヘテロ脂肪族基である。
表1式Iの例示的化合物
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NR3 +、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
Vは、水素または−ORxであり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rsは、
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜12脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜12ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
Rxの各存在は独立に、水素または酸素保護基である。
存在は、酸素保護基である。ある実施形態では、すべてのRxは、酸素保護基である。ある実施形態では、Rxの各存在は独立に、酸素保護基である。ある種の実施形態では、すべてのRx酸素保護基は、同じである。ある実施形態では、少なくとも1つのRx酸素保護基は、他のRx酸素保護基と異なる。
Quil−A(Accurate Chemical and Scientific
Corporation、Westbury、NY)は、市販品として入手できる、Quillaja saonaria(これは、少なくとも50の異なるサポニン種の混合物を含む(van Setten,D.C.;Vandewerken,G.;Zomer,G.;Kersten,G.F.A.「Rapid Commun.Mass Spectrom.」1995、9、660〜666))から得られる半精製された抽出物である。前記サポニン種の多くは、QS−21およびQS−7などの免疫学的に活性なキラヤサポニン中に見られるような、トリテルペン−三糖の基礎構造を含む。
る誘導体が得られる。ある実施形態では、すべてのヒドロキシル基が、同じ保護基で誘導体化される。他の実施形態では、異なるヒドロキシル基は、異なる保護基を有する。ある種の実施形態では、ヒドロキシルが保護されたプロサポゲニンAおよびB誘導体はまた、そのカルボン酸基の一方または両方に対する保護基も有する。
ラフィー、および粉砕(trituration)が含まれる。当分野の技術者は、こうした方法は、主要な成分と微量な成分の両方の分離および単離を可能にすることを認識するであろう。
(a)次の式IV−aのプロサポゲニンの混合物を提供するステップ:
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NR3 +、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Wは、Me、−CHO、
Vは、水素または−ORxであり;
Ryは、−OH;またはエステル、アミド、およびヒドラジドからなる群から選択されるカルボキシル保護基であり;
Rs1は、
Rx’の各存在は独立に、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族;または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基である;あるいは
2つのRx’が、共に、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環を形成し;
Rの各存在は独立に、水素;アシル、アリールアルキル、6〜10員のアリール、C1〜6脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有するC1〜6ヘテロ脂肪族から選択される任意選択で置換された基;であり;
Rxの各存在は独立に、水素;またはアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基である);
(b)次の式IVのプロサポゲニンの混合物を形成するのに適切な条件下で、式IV−a
の前記化合物を処理するステップ:
(c)適切な物理的手段によって前記化合物IVを得るステップ。
Y’は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、OR、ORy、OH、NR2、NR3 +、NHR、NH2、SR、またはNRORであり;
Zは、水素;アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択される環式もしくは非環式の任意選択で置換された部分;あるいは次の構造:
上式で、
R1の各存在は、Rx、または次の構造:
上式で、
a、b、およびcの各存在は、独立に0、1、または2であり;
dは、1〜5の整数であり、ここでは、角括弧でくくられたd構造が、フラノースまたはピラノース部分を表し、かつbとcの合計が1または2であるという条件で、角括弧でくくられた各d構造は、同じでも異なってもよく;
R0は、水素;アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバミン酸エステル、および炭酸エステルからなる群から選択される酸素保護基;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択される任意選択で置換された部分;であり;
Ra、Rb、Rc、およびRdの各存在は独立に、水素、ハロゲン、OH、OR、ORx、NR2、NHCOR;あるいはアシル、C1〜10脂肪族、C1〜6ヘテロ脂肪族、6〜10員のアリール、アリールアルキル、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリール、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員のヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基;である。
わち、MnO4 −、クロム酸、臭素、Oxone(登録商標)、酸化銀、他、March、上記、に記載されているものなど)にかけて、アルデヒド部分をカルボキシル基に転換することもできる。こうしたヒドロキシルまたはカルボキシル基は、上で定義した通りのおよび本明細書における適切な保護基で保護することができる。
ルオキシ、任意選択で置換されたアルキルスルホニル、任意選択で置換されたアルケニルスルホニル、任意選択で置換されたアリールスルホニル、およびジアゾニウム部分が挙げられる。ある種の適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル(メシル)、トシル、トリフレート、ニトロ−フェニルスルホニル(ノシル)およびブロモ−フェニルスルホニル(ブロシル)が挙げられる。さらなる脱離基は、本明細書に記載される。
るために、様々な適切な脱離基LG1を使用でき、すべてのこうした適切な脱離基は、本発明によって意図されることを理解するであろうことを理解するであろう。
ヒドロキシル基を選択的に保護および脱保護するために使用することができる。糖鎖形成ステップS−9を実施するために、上に述べた通りの様々な適切な脱離基LG1も利用することができることが理解されよう。
式I、II、III、またはIVの化合物は、アジュバントとして、あるいは、細胞の毒素の取り込みを増強させるために、使用することができる。本発明化合物は、特に、新生物または他の増殖性疾患の治療または予防にin vivoで有用であり得る。しかし、上述の本発明化合物はまた、研究または臨床目的のためにin vitroで使用することもできる。
単独で投与される場合、大抵のタンパク質および糖タンパク質抗原は、不十分に免疫原性または非免疫原性である。こうした抗原に対する、適応可能な強い免疫反応は、アジュバントの使用を必要とすることが多い。免疫アジュバントは、被験体に投与された場合に、抗原に対する免疫反応を増強させる、または免疫系由来の細胞のある種の活性を増強する物質である。アジュバントはまた、被験体に有用な免疫反応を達成するための抗原の使用用量を、より低くすることができる。
リンパ球応答の抗体応答および誘発を促進することが実証されている。
サポニンは、細胞膜透過特性を示すことが示されており、その治療的可能性について調べられている。場合によっては、サポニンは、実質的には単独での効果を持たないが、組み合わせで使用される場合には、別の薬物が、他の薬物の効果を有意に増幅する。こうした組合せ効果の一例は、ギンセノシドとシスジアミンジクロロプラチナム(II)との組み合わせである(Nakata,H.ら、「Jpn J Cancer Res.」1998、89、733〜40)。したがって、サポニンは、癌治療のための抗腫瘍薬との併用療法において潜在的な有用性を有する。Gypsophila paniculata
L.からのSaponinum albumは、非透過濃度であっても、細胞培養株におけるキメラ毒素の細胞毒性を増強することが記載されている。
本発明の組成物は、被験体における抗原に対する能動免疫を誘発するためのワクチンとして有用である。本発明の組成物の有益効果を受けることが可能ないずれの動物も、治療される被験体の範囲内である。ある実施形態では、被験体は、哺乳類である。ある実施形態では、被験体は、ヒトである。
する。本明細書では、ワクチンは、動物へのその投与が、症状または疾患の状態の全体的または部分的な減弱(すなわち抑制)を、あるいは、疾患に対する動物の全体的または部分的な免疫性をもたらす場合、疾患を予防するまたは減弱化すると言われる。
、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタイン‐バーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクスサッキーウイルス、エコーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、アルファウイルス、フラビウイルス、ブニヤウイルス、狂犬病ウイルス、アレナウイルス、フィロウイルス、HIV 1、HIV 2、HTLV−1、HTLV−II、FeLV、ウシLV、FeIV、イヌジステンパーウイルス、イヌ感染性肝炎ウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ鼻腔気管炎ウイルス、TGEウイルス、口蹄疫ウイルス、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるウイルスに関連する抗原である。
またはリンパ節に影響を及ぼす癌の種類である。式I、II、III、またはIVの化合物を使用して治療することができる血液癌の例としては、それだけには限らないが、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ヘアリーセル白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、マントル細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)、急性前骨髄球性白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。
る。ある実施形態では、感染症は、細菌性である。ある実施形態では、感染症は、ウイルス性である。ある実施形態では、感染症は、原虫性である。ある実施形態では、被験体は、ヒトである。
本発明化合物は、医薬組成物を形成するために、医薬として許容される賦形剤と組み合わせることができる。ある種の実施形態では、医薬組成物は、医薬として許容される量の本発明化合物を含む。単一の剤形をもたらすために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定の方式に応じて変動することとなる。単一の剤形をもたらすために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量となる。通常、この量は、約1%から約99%、好ましくは約5%から約70%、最も好ましくは約10%から約30%の活性成分となる。
填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸など;結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/またはアカシアなど;保水剤、例えばグリセロールなど;崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど;溶液緩速剤(retarding agent)、例えばパラフィンなど;吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など;湿潤剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤など;吸湿剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土など;滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など;および着色剤。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤も含むことができる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中の充填物として利用することもできる。
軟膏、または滴剤によるものなど)。
ジュバント化合物の量は、50〜250μgである。ある種の実施形態では、投与されるアジュバント化合物の量は、50〜500μgである。
QS−7−Api(図1)内の六糖フラグメントの合成は、選択的に保護された単糖2〜4、6、および8(スキーム7)の最初の調製を必要としていた。キシロ−、グルコ−、およびアピオ−由来の単糖2〜4(スキーム7A)を、従来報告されている手順およびその改変形態(Kim,Y.J.;Wang,P.;Navarro−Villalobos,M.;Rohde,B.D.;Derryberry,J.;Gin,D.Y.「J.Am.Chem.Soc.」2006、128、11906〜11915;Nguyen,H.M.;Chen,Y.N.;Duron,S.G.;Gin,D.Y.「J.Am.Chem.Soc.」2001、123、8766〜8772)によって複数ステップの連続で得るのに対して、新規の糖6および8はそれぞれ、ラムノピラノース5およびフコピラノシド7から調製した。選択的に保護されたラムノピラノース5(スキーム7B)の、TIPSOTfを用いるシリル化により、α−TIPSグリコシド(96%)が提供され、これはその後、C4−O−脱ベンジルを受けて、ラムノピラノシド6(98%)が得られた。その一過性のスタンニレンアセタールを介する、PMBCl(56%)を伴うアリルフコピラノシド7の選択的C3−O−アルキル化(スキーム7C)を用いて、QS−7内のフコシル残基の合成を開始した。これによって、連続した選択的な、エクアトリアルなC2−OH(97%)のシリル化と、アキシアルなC4−OH(>99%)の
アセチル化が可能になった。最後に、DDQを用いるPMBエーテルの酸化的除去によって、選択的に保護されたフコピラノシド8(86%)が提供された。
て、QS−7−Apiの構造が確認され、1の均質なサンプルの、天然の原料からの単離よりも著しく信頼できる入手手段が提供された。これにより、1の合成をさらに増大させことができる。Quil−A(19、スキーム9B)は、Quillaja saponaria由来の、市販品として入手できる半精製された抽出物であり、可変量の50超の異なるサポニン(Vansetten、上記)(そのうちの多くは、QS−7(およびQS−21)内にトリテルペン−三糖下部構造を組み込む)を含有する。このモノデスモシドサポニン20(スキーム9B)は、Quil−A混合物の直接的塩基加水分解を介して、半分純粋な(semi−pure)形で単離することができる(Higuchiら、上記)。過剰なTESOTfを用いる、20のその後のポリ(シリル化)によって、対応するノナキス(トリエチルシリルエーテル)(1.15gの19から257mg)が得られ、そのグルクロン酸官能基を、ベンジルエステル21(CbzCl、68%)に、選択的に誘導体化させることができた。Quil−A(19)から3−ステッププロトコルのみで得られるこのトリテルペン−三糖結合体は、六糖16を用いるC28−カルボン酸エステルにおける糖鎖形成(80%)における有効な供与体であり、包括的脱保護の後、QS−7−Api(1)(77%)が提供された。半合成変異形への、1の第1の合成のこの進展によって、QS−サポニンアジュバント複合体(おそらく非天然の類似体)の提供の容易さが著しく増進し、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン開発における新規のアジュバント発見の、これまで未開発であった機会が与えられるようになった。
一般的手順
反応は、ガラス栓を備え付けた火炎乾燥させた封管または改変されたSchlenk(Kjeldahl形状)フラスコ内で、特に明記しない限り、アルゴンの陽圧下で実施した。空気および水分感受性が高い液体および溶液は、シリンジを介して移動させた。適切な糖質およびスルホキシド試薬は、トルエンを用いる水の共沸性除去を介して乾燥させた。分子ふるいは、350℃で活性化させ、使用直前に粉砕し、次いで真空中で火炎乾燥させた。有機溶液は、30℃未満での回転蒸発によって濃縮した。230〜400メッシュのシリカゲルを利用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。蛍光指示薬(254nm)を含浸させた230〜400メッシュのシリカゲルを用いて0.25mm
の深さにプレコートしたガラス板を使用して、薄層クロマトグラフィーを実施した。
Accurate Chemical and Scientific Corporation (Westbury、NY)による販売を介してBrenntag Biosector(Frederikssund、Denmark)から、凍結乾燥QSサポニンQuil−A(バッチL77−244)を入手した。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、トルエン、およびベンゼンを、アルゴン雰囲気下で、中性アルミナの2つの充填カラムを通過させることによって精製した。メタノールは、760Torrで、マグネシウムから蒸留した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物は、760Torrで、五酸化リンから蒸留した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートおよびピリジンは、760Torrで、水素化カルシウムから蒸留した。ジメチルホルムアミドは、4Å分子ふるいで乾燥させた。そうでないと示さない限り、他の全ての化学薬品は、販売業者から入手したものを、さらなる精製を行わずに使用した。
赤外線(IR)スペクトルは、Perkin Elmer Spectrum BX分光光度計またはBruker Tensor 27を使用して得られた。データは、吸収の振動数(cm−1)として示される。プロトンおよび炭素13核磁気共鳴(1H NMRおよび13C NMR)スペクトルは、Varian 400、Varian 500、Varian Inova 500またはBruker Avance III機器で記録し;化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場へ100万(δスケール)ごとに分けて表し、NMR溶媒中に残留するプロチウムを基準にする(CHCl3:1H NMRについてはδ7.26、13C NMRについてはδ77.16)。データは、以下の通りに示す:化学シフト、多重度(s=一重線、bs=広い一重線、d=二重線、bd=広い二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線および/または多重共鳴)、結合定数(ヘルツ(Hz))、積分、割当。RP−HPLC精製および分析は、Waters 2996フォトダイオードアレイ検出器を備えたWaters 2545二成分グラジエントHPLCシステムで実施し、吸光度は、214nmの波長でモニタリングした。
δ7.39-7.33(m, 4H, 芳香族), 7.30-7.26 (m, 1H, 芳香族),5.38(s, 1H, H-1), 4.93 (d,
J = 10.2 Hz,1H, PhCH2-), 4.65 (d, J =10.2 Hz,1H, PhCH2-),4.32 (dd,J = 7.0, 5.6
Hz, 1H, H-3), 4.13 (d, J= 5.6 Hz,1H, H-2), 3.95 (qd, J = 9.9,6.2 Hz, 1H, H-5),3.25 (dd, J = 9.9, 7.0Hz, 1H,H-4), 1.53 (s, 3H, Me), 1.40(s, 3H, Me), 1.29 (d,J
= 6.3 Hz, 3H, Me),1.18-1.08(m, 21H, Si-i-Pr3);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ138.51,128.41, 128.17, 127.76,109.31, 91.80, 81.56,78.80, 78.15, 73.25,64.54, 28.23,26.66, 17.89, 17.81,12.04; FTIR (ニートフィルム)3032, 2941, 2896, 2868,1463, 1382,1370, 1243, 1220,1081, 1058, 1020, 995, 883cm-1.
6.3 Hz, 3H, Me),1.18-1.05 (m, 21H, Si-i-Pr3); 13CNMR(125MHz, CDCl3)δ109.5, 91.9, 78.2, 77.6, 74.4, 66.0, 28.0,26.2,17.8,17.68, 17.66, 11.9;FTIR (ニートフ
ィルム) 3463 (br), 2942, 2868, 1464,1383, 1244, 1220, 1051, 1015, 883,852, 807 cm-1.
(m, 2H), 5.92 (m,1H), 5.30 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.21(dq, J = 10.4,1.2Hz,
1H), 4.93 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H,PhCH2-),4.64(d, J = 11.6Hz, 1H, PhCH2-), 4.20 (ddt, J= 12.8, 5.4, 1.4 Hz,1H),4.05 (ddt, J= 12.8, 6.2, 1.3 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m,2H), 3.81 (s, 3H, OMe),3.80(m, 1H),3.64 (dd, J =9.7,
3.2 Hz, 1H), 2.40 (s,1H), 2.11 (d, J = 8.4 Hz,1H), 1.30 (d,J = 6.6 Hz, 3H)・・13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ159.5,133.8,130.0,129.5, 117.7, 114.0, 97.7,78.5, 71.8, 69.5, 68.5, 68.3, 65.7,55.3,16.2. FTIR (ニートフィルム)3462 (br), 3077,2979, 2907, 2838, 1612, 1514, 1249,1088,1037, 821 cm-1.
MHz, CDCl3) δ7.32-7.26(m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 5.94 (m,1H),5.34(dq, J = 17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.22(dq, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 3.8Hz,1H), 4.69 (d,
J = 11.3 Hz, 1H,PhCH2-), 4.56 (d, J = 11.3Hz, 1H, PhCH2-),4.19(ddt, J= 13.0, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 4.05 (ddt, J= 13.2, 6.5, 1.2 Hz, 1H),3.99 (m,1H),3.95 (q,
J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H,OMe), 3.76-3.70 (m, 2H), 2.50 (s, 1H),1.28 (d, J =
6.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H),0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H); 13CNMR(125MHz, CDCl3)δ159.31, 134.16, 130.43, 129.42, 117.73,113.83,98.34,78.27, 72.28, 70.11,69.29,
68.48, 65.31, 55.21, 25.86, 18.19,16.17, -4.43, -4.69; FTIR (ニートフィルム)3507
(br),2953, 2930, 2899, 2857, 1613,1514, 1250, 1106, 1040, 875, 837, 778cm-1.
CDCl3) δ170.84, 159.06, 134.07,130.50,129.58,118.00, 113.56, 98.48,76.12, 71.61, 71.08, 69.56, 68.74, 64.85,55.24,25.91,20.96, 18.30, 16.25,-4.35, -4.90; FTIR (ニートフィルム) 2983, 2954,2930, 2902,2857,1742, 1614, 1515,1249,1104, 1055
. 1040, 1019, 837, 779, 735cm-1;HRMS(ESI) m/z: C25H40O7Si(M+Na+)に対する計算値503.2441,実測値 503.2437.
17.1, 1.6 Hz, 1H),5.25(dd, J = 3.5, 1.1 Hz, 1H), 5.20(dq, J = 10.4, 1.3 Hz,1H), 4.81 (d, J =3.7 Hz,1H), 4.18 (ddt, J = 13.1, 5.3,1.5 Hz, 1H), 4.09 (qd, J=
6.7, 1.0 Hz,1H), 4.06 (dt, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H),4.00 (qt, J = 6.3, 1.2 Hz,1H),3.89 (dd,J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H),2.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H),1.13 (d,J
= 6.6Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (s, 3H),0.10 (s, 3H); 13CNMR(100.6MHz, CDCl3)
δ171.12, 133.87,117.79, 98.26, 73.27, 70.66,68.80,68.77, 65.03, 25.80, 20.86,18.22, 16.11,-4.51, -4.59; FTIR (ニートフィルム)3503,2927, 1737, 1372, 1242, 1170,1136, 1087,1038, 939, 878, 839, 778 cm-1;HRMS(ESI) m/z: C17H32O6Si(M+Na+)に対する計算値383.1866,実測値 383.1864.
(d, J = 12.0 Hz, 1H, PhCH2-), 4.70 (d, J =3.6 Hz, 1H),4.63 (d, J=12.0 Hz, 1H,
PhCH2-), 4.21-4.05 (m, 5H),4.02-3.94 (m,2H), 3.72 (dd, J = 10.0,6.5Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz,1H), 2.20 (s,3H, Me), 1.46 (s, 3H, Me),1.32(s, 3H, Me),
1.26 (d, J = 6.0 Hz,3H), 1.09 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H),0.09 (s, 3H),
0.08 (s, 3H); 13CNMR(100 MHz, CDCl3) δ170.6, 138.8,134.1,128.6, 128.4, 128.3,128.2,117.9, 108.9, 99.7, 98.7, 81.0, 78.7, 76.3,75.1,73.9, 73.1, 70.2,68.9, 65.38,65.35, 28.2, 26.4, 26.0, 21.1, 18.2, 17.8,16.3,-4.2, -4.6; FTIR(ニートフィルム)3066, 3033, 2985, 2934, 2857, 2905, 1747, 1455,1382,1373, 1236,1138, 1096,1057, 1012, 937, 864, 777, 736, 698 cm-1;HRMS(ESI)m/z: C33H52O10Si(M+NH4 +)
に対する計算値 654.3674,実測値 654.3672.
J = 11.5 Hz, 1H, PhCH2-),4.64 (d, J = 11.5 Hz, 1H,PhCH2-),4.24-4.16(m, 3H), 4.08-4.01 (m,2H), 3.99-3.88 (m, 2H),3.72 (m, 1H), 3.18 (dd,J = 9.5,6.5 Hz, 1H),
2.13 (s,3H), 2.01 (d, J = 10.0Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (d, J =
6.5Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ170.6,138.7,133.7,128.4, 128.2, 127.8, 118.4, 109.2, 99.5, 98.1, 80.9,76.3, 75.5,73.3,73.1,69.4, 69.0, 65.8, 65.5, 28.2, 26.6, 21.0, 17.9, 16.4;FTIR (ニートフィルム)3470(br),3032, 2985, 2936, 1744, 1454, 1381, 1237, 1168, 1092,933, 863, 816,737,698
cm-1;HRMS (ESI) m/z: C27H38O10(M+Na+)に対する計算値 545.2363,実測値 545.2355.
ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:4)によって精製すると、アノマーの混合物としてのヘミアセタールS6が得られた(50mg、0.10mmol、収率68%)。特徴的なピーク:1HNMR(500MHz, CDCl3) δ7.37-7.25(m, 5H), 4.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H,PhCH2-),4.64(d, J = 11.3 Hz,1H, PhCH2-), 1.47 (s, 3H),1.36 (s, 3H).
ヘミアセタール混合物は、次のシリル化反応に直ちに使用した。
Hz, 1H, PhCH2-),4.64 (d, J =12.0 Hz, 1H, PhCH2-), 4.55(d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.18(m, 2H),3.82-3.64 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.18 (d, J =2.0Hz, 1H), 2.12 (s,3H),
1.48(s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 (d, J =6.5Hz,3H),1.10-1.02 (m, 21H, Si-i-Pr3); 13C NMR (125MHz,CDCl3)δ170.8,138.7, 128.4, 128.2,127.8, 109.2, 99.2, 97.9, 80.9,78.6,76.7, 76.4, 74.2,73.1, 72.7, 70.0, 65.5,28.2, 26.6, 21.0, 18.05, 18.00,17.9,16.5, 12.5; FTIR (ニートフィルム)3496 (br), 3089,3064, 3032, 2938, 2866, 1744,1455,1381, 1237, 1076, 737 cm-1;HRMS(ESI) m/z:C33H54O9Si(M+Na+)に対する計算値 645.3435,実測値 645.3421.
100mL)およびNaCl飽和水溶液(2×100mL)で洗浄した。水性洗浄物を、ジクロロメタン(150mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、クリーム色の非結晶固体が提供された。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル7:3)によって、白色の非結晶固体として、11(215mg、収率75%)が得られた。1HNMR(CDCl3,500MHz) δ7.40-7.27 (m, 10H), 5.37 (s,1H), 4.94 (d, J =11.5Hz, 1H, PhCH2-),4.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H),4.75 (d, J = 12.0 Hz,1H,PhCH2-), 4.66 (d, J= 11.5 Hz, 1H, PhCH2-),4.64 (d, J=12.0 Hz, 1H, PhCH2-),4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz,1H), 4.06 (dd, J=5.0, 0.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J =11.5, 5.5 Hz, 1H),3.87 (m, 1H), 3.72 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.0, 7.5Hz,
1H), 3.53(m, 1H), 3.24 (d, J =10.0Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.5 Hz, 2 H), 3.18 (d,J = 9.0Hz, 1H), 1.51 (s, 3H),1.36(s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18-1.05(m,21H, Si-i-Pr3); 13CNMR(125 MHz, CDCl3) δ170.8,138.7, 128.4, 128.2, 127.8, 109.2,99.2,97.9,80.9, 78.6, 76.7, 76.4, 74.2, 73.1,72.7, 70.0, 65.5, 28.2, 26.6,21.0,18.05,18.00, 17.9, 16.5, 12.5; FTIR (ニートフィルム)3483 (br), 3031, 2942,2867, 1497,1455, 1383,1242, 1221, 1085, 1018, 883, 809,735, 697 cm-1;HRMS(ESI) m/z: C37H56O9Si(M+Na+)に対する計算値 695.3591,実測値 695.3594.
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 Hz,1H), 4.63 (d, J =11.0Hz, 1H), 4.56 (d,
J = 12.0 Hz, 1H, PhCH2-),4.50 (d, J = 11.5Hz, 1H,PhCH2-),4.42 (d, J = 12.0
Hz, 1H, PhCH2-),4.39(d, J = 11.5 Hz, 1H, PhCH2-), 4.21(d,J = 10.5 Hz, 1H, PhCH2-),4.18(dd, J = 7.0, 5.5 Hz, 1H), 4.10 (d,J =10.5 Hz, 1H, PhCH2-),4.07(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 5.5Hz,1H), 3.90-3.82 (m, 3H), 3.76(t, J =9.0 Hz, 1H),
3.62 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz,1H), 3.30 (m, 1H), 3.24 (dd, J= 9.5,8.0 Hz, 1H),3.14 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz,1H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (s,3H), 1.49(s, 3H), 1.34
(s, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20-1.04 (m, 21H,Si-i-Pr3);13CNMR(125 MHz, CDCl3) δ170.3, 169.4, 138.7, 138.3,138.1, 128.7,128.6,128.4,128.2, 128.09, 128.04, 127.99, 109.6, 106.7, 101.8,91.8, 85.9,82.1,78.9,78.4, 78.3, 78.1, 77.5, 76.91, 76.85, 74.5, 73.6, 73.5,73.2, 69.7,64.3,64.0,28.1, 26.8, 21.6, 20.8,
18.03, 17.97, 17.94, 12.2; FTIR(ニートフィルム) 2943, 2868, 1747, 1455, 1370,1247,1084, 883,809 cm-1;HRMS (ESI) m/z:C53H74O15Si(M+Na+)に対する計算値 1001.4695,実測値 1001.4730.
(s, 1H),5.36(s, 1H), 4.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 11.0Hz, 1H, PhCH2-),4.69(d,J = 11.0 Hz, 1H, PhCH2-), 4.60(d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.53 (d,J =11.6Hz, 1H, PhCH2-), 4.52 (s,1H), 4.46 (d, J = 11.7 Hz, 1H,PhCH2-),4.19(dd, J = 5.4, 1.7 Hz,1H), 4.04 (dd, J = 5.6, 0.7 Hz,1H), 3.90-3.79 (m,3H), 3.65(s, 3H), 3.61 (dd,J = 7.3, 2.7 Hz, 1H), 3.27 (dd,J = 7.8, 1.4 Hz,1H), 3.16 (dd,J = 10.1,
1.4Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (s,3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20-1.02(m,21H,Si-i-Pr3); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ138.34,138.28,138.20, 137.0, 129.9, 128.9,128.7,128.6, 128.54, 128.52, 128.04,127.96, 127.90,127.7, 127.4, 109.6,107.5,106.6, 101.8, 91.9, 87.3, 81.7, 78.4,78.3, 78.1,77.8, 76.8, 74.5, 73.8,73.5,73.2, 71.3, 64.3, 64.0, 28.1, 26.`8,18.04, 18.01,17.95, 12.2; FTIR (ニートフィルム)3090, 3066, 3033,2943, 2895, 2867,1497, 1455, 1383,1370, 1241, 1221, 1086,1055, 1019, 993,883, 856, 808, 752,735, 697 cm-1;HRMS (ESI) m/z:C56H74O13Si(M+Na+)
に対する計算値 1005.4796,実測値 1005.4838.
ピラノシル−(1→4)]}−α−L−ラムノピラノシド(S8)。三糖S7(133mg、0.135mmol、1.00当量)をメタノール(2.0mL)と水(6滴)の混合物に入れた溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(13mg、0.068mmol、0.51当量)を加えた。反応物を、23℃で5日間撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル1:4から1:1)によって直接的に精製すると、S8(90mg、0.095mmol 収率71%)と出発材料S7(10mg、0.010mmol、7.5%回収された)が得られた。1HNMR(CDCl3,500MHz) δ7.52-7.50
(m, 2H), 7.40-7.33(m, 9H), 7.32-7.24(m,9H), 5.99 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.12(s, 1H), 4.83 (d,J = 10.5 Hz, 1H,PhCH2-),4.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H,PhCH2-),4.61
(d, 1 H,J = 2.0 Hz), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H, PhCH2-), 4.59(d, J=12.5 Hz,1H,
PhCH2-), 4.56-4.54 (m, 2H), 4.54 (d, J = 11.5Hz, 1H, PhCH2-),4.46(d,J = 11.5 Hz, 1H, PhCH2-), 3.99(s, 2H), 3.90-3.78 (m, 5H),3.67(m,2H), 3.46 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.40-3.33(m, 2H), 3.14 (dd, J = 11.5,10.5Hz,1H), 2.26 (d, J = 3.0 Hz,
1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.16-1.04 (m,21H, Si-i-Pr3); 13CNMR(125MHz, CDCl3)δ138.2, 138.1, 137.0,136.9, 129.9, 128.95,128.86,128.7, 128.62, 128.55,128.2,
128.1, 128.0,127.7, 127.4, 107.6, 106.7,104.7, 93.9, 91.8, 87.3, 83.5,82.8,
78.6, 76.6,76.1, 73.8, 73.5, 73.4, 72.9, 71.6, 71.0, 66.1, 64.4,17.97,17.89,17.7, 12.1; FTIR (ニートフィルム) 3468 (br), 3066,3033, 2943, 2867, 1455,1386,1093,1053, 986, 882, 861, 734, 696 cm-1;HRMS (ESI) m/z: C53H70O13Si(M+Na+)に対す
る計算値 965.4483, 実測値 965.4470.
PhCH2-), 4.60(d, J = 12.5 Hz, 1H, PhCH2-),4.54(d, J =12.0 Hz, 1H, PhCH2-),4.53
(s, 1H), 4.46 (d, J = 12.0Hz, 1H,PhCH2-), 4.01-3.95 (m,3H),3.87-3.78 (m, 3H), 3.66 (s, 2H),3.63 (dd,J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.28(dd, J = 9.5,8.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 11.5Hz,1H), 2.95 (d, J =
6.5 Hz, 1H),1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08-0.97 (m, 21H,Si-i-Pr3); 13CNMR(125MHz, CDCl3) δ138.2, 138.1, 138.0, 137.2, 136.8,129.7,128.8,128.51,128.45, 128.43, 128.3, 128.06, 128.04, 127.85, 127.82,127.75,127.5,127.2,107.4, 106.5, 104.1,
92.3, 91.6, 87.1, 82.2, 82.1, 79.4, 78.1,76.5,75.2,73.6, 73.24, 73.17, 73.0,71.6, 71.0, 66.4, 64.0, 17.76, 17.74,17.69,11.9; FTIR (ニートフィルム) 3477 (br),
3068,3033, 2943, 1465 cm-1;HRMS(ESI) m/z: C60H76O13Si(M+Na+)に対する計算
値 1055.4953,実測値 1055.5006.
(125 MHz, CDCl3)δ165.4, 139.2, 139.1,138.71,138.66, 138.64, 138.2,
138.1, 136.9, 133.5, 130.2,130.1, 129.9, 129.4, 128.94,128.85, 128.7,128.60,128.59, 128.57, 128.55,128.45, 128.42, 128.1, 128.0,127.95, 127.93,127.8,127.7,
127.6, 127.54,127.50, 127.4, 107.4, 106.6,102.7, 100.9, 94.0, 91.9, 87.4, 83.3,
81.8, 79.0,78.3, 78.0, 77.5, 76.7, 75.3,74.9, 74.67, 74.64, 74.5, 73.89, 73.87,
73.84,73.57, 72.8, 71.4, 70.0, 67.3,63.0, 18.10, 18.04, 18.02, 12.1;FTIR (ニー
トフィルム)3030, 2938, 2862, 1734, 1452, 1264 cm-1;HRMS (ESI) m/z:C94H108O19Si(M+Na+)に対する計算値 1569.7332,実測値 1569.7397.
β−D−グルコピラノシル−(1→3)]−{[5−O−ベンジル−2,3−ジ−O−ベンジリデン−β−D−アピオフラノシル−(1→3)]−2,4−ジ−O−ベンジル−β−D−キシロピラノシル−(1→4)]}−α−L−ラムノピラノシド(S10)。四糖13(110mg、0.0701mmol、1.00当量)の−78℃のジクロロメタン(15mL)溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(ヘキサン中、1.0M、0.14mL、0.14mmol、2.0当量)を加えた。0.5時間後、さらなるジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(ヘキサン中、1.0M、0.20mL、0.20mmol、2.9当量)を加え、0.5時間後、反応物を、−78℃のメタノールで急冷した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1)によって精製すると、S10(95mg、0.065mmol、収率92%)が得られた。1HNMR(500 MHz, CDCl3) δ7.50-7.42(m,2H), 7.46-7.14 (m, 38H), 6.02 (s,1H),5.86 (s, 1H), 5.06 (d, J = 8.0 Hz,1H),4.97-4.92 (m, 2H), 4.88-4.80 (m,4H), 4.72(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m,4H),4.59-4.48 (m, 4H), 4.38 (d, J= 12.0 Hz,1H), 4.06-3.82 (m, 9H), 3.70 (s,4H),3.62 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz,1H), 3.54-3.40(m, 4H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.22(d,J = 7.5 Hz, 1H), 2.76 (m,2H), 1.34 (d,
J = 6.0 Hz, 3H), 1.10-0.90 (m, 21H,Si-i-Pr3); 13CNMR(125MHz, CDCl3) δ139.3, 139.0, 138.48, 138.45, 138.2,137.4,136.8,129.8,129.4, 129.1, 128.9, 128.71, 128.66, 128.59, 128.56,128.48,128.44,128.37,128.05, 127.99, 127.7, 127.59, 127.57, 127.4, 107.8,106.8,105.0, 103.1,93.7,91.9, 87.5, 85.1, 83.1, 82.8, 79.5, 78.2, 77.4, 77.2,77.1,76.1, 75.9,75.1,74.7, 74.5, 73.9, 73.7, 73.6, 73.2, 71.3, 69.3, 67.2,64.2,18.2, 18.00,17.97,12.1; FTIR (ニートフィルム) 3436 (br), 3059,
3032, 2930, 2863,1497, 1455,1362, 1094, 883 cm-1; HRMS (ESI) m/z:C87H104O18Si(M+NH4 +)に対する計算値 1482.7336,実測値 1482.7333.
5H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.50-3.38(m,3H), 3.36-3.24 (m, 3H),3.22 (dd, J = 9.5,8.0 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 9.5 Hz,1H),1.31 (d, J = 6.0 Hz,3H), 1.06-0.89 (m,29H),
0.72 (m, 6H), 0.56 (m, 1H); 13CNMR(125MHz, CDCl3) δ139.4,139.3, 139.0,138.8, 138.3, 138.2,137.0,129.8, 128.9, 128.7, 128.6, 128.50,128.45, 128.43,128.4, 128.3, 128.2,127.93,127.90, 127.8, 127.74, 127.70,127.66, 127.6,127.5,
127.3, 127.2, 107.5, 106.7,102.7, 102.1, 93.7, 91.9, 87.4, 85.0,82.9,79.3,78.2,
77.5, 77.35, 77.32,76.1, 75.7, 75.2, 74.6, 74.5, 74.0, 73.80,73.78, 73.4,73.0,71.3, 69.0, 66.9,64.1, 18.1, 18.0, 12.1, 7.5, 6.9, 6.1, 5.8; FTIR (ニートフィル
ム)3065, 3032,2943,2871, 1497, 1455, 1364, 1178, 1148, 1094, 1028, 884, 735,697cm-1;HRMS(ESI) m/z: C93H118O18Si2(M+Na+)に対する計算値 1601.7754,実測値 1601.7816.
5.94 (s,1H), 5.80 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 3.0, 2.8Hz, 1H), 4.98-4.90 (m,2H),4.88-4.76(m, 3H), 4.76-4.70 (m, 2H), 4.68-4.60 (m,2H), 4.60-4.53 (m,2H),4.53-4.44 (m,6H), 4.22 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H),4.00-3.76 (m, 7H), 3.74(dd, J= 3.0, 2.0Hz, 1 H), 3.64-3.56 (m, 2H),3.54-3.20 (m, 9 H), 2.68 (m, 1H),2.37(d, J = 3.5Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz,3H), 0.98 (m, 9H), 0.68-0.52 (m,6H); 13CNMR(125 MHz, CDCl3)δ139.3, 138.9, 138.8,138.7,138.1, 137.4,137.0,128.8, 128.6, 128.54,
128.50, 128.45, 128.43, 128.40,128.37, 128.3, 128.2,127.9, 127.8, 127.71,127.68,
127.64, 127.60, 127.57,127.54, 127.4, 127.35,127.30, 127.2, 107.4,106.6, 102.0,
91.80, 91.78, 87.3,82.4, 78.7, 78.4, 76.5,75.9, 75.6, 74.9, 74.8,74.6, 73.7,73.5, 73.4, 72.9,71.3, 69.1, 67.4, 18.2,18.1, 17.9, 13.1, 12.5,7.4, 5.7, 5.6;
FTIR (ニートフィルム) 3401 (br), 3032,2938,2874, 1454, 1364, 1095, 1066, 734, 696 cm-1;HRMS(ESI) m/z:C84H98O18Si(M+Na+)に対する計算値 1445.6420,実測値 1445.6449.
2H), 7.41-7.09 (m,38H),6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00(s, 1H), 5.90 (s, 1H),5.04 (d, J = 7.8 Hz,1H),4.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H,PhCH2-), 4.89 (d, J= 11.8 Hz, 1H,PhCH2-),4.85(d, J = 12.2 Hz, 1H, PhCH2-),4.84 (d, J =11.1 Hz, 1H, PhCH2-),4.78(d, J = 11.1 Hz, 1H, PhCH2-),4.74(d, J = 11.3 Hz, 1H, PhCH2-),4.71(d, J = 11.3 Hz, 1H, PhCH2-),4.65-4.45(m, 9H), 4.39 (d, J =12.4 Hz,1H, PhCH2-), 4.05-3.87 (m,6H), 3.67 (d,J = 10.5 Hz, 1H,PhCH2-),3.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H,PhCH2-),3.57 (t,
J =9.4 Hz, 1H), 3.50-3.40(m, 3H), 3.40-3.22 (m,4H), 2.20 (d, J = 9.3 Hz,1H),1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H),1.00-0.92 (m, 9H),0.80-0.68 (m, 6 H); 13CNMR(125 MHz, CDCl3)δ160.1, 139.1, 138.9, 138.5, 138.35, 138.30,138.0,137.9,136.8, 129.6, 128.7,128.4, 128.3, 128.24, 128.23, 128.13,128.09,128.0,127.8, 127.75, 127.71,127.6, 127.50, 127.48, 127.46, 127.34,127.32,127.29,127.2, 127.1, 127.0,107.3, 106.4, 102.4, 101.7, 96.4, 91.7, 91.4,87.2,84.8,82.6, 78.0, 77.0, 76.9,76.5, 76.1, 75.6, 75.4, 75.0, 74.31,74.26,73.6,73.49, 73.46, 73.2, 72.8, 71.1,70.1, 68.5, 18.0, 7.2, 5.5; FTIR (ニートフィルム)3335,3063, 3030,2935, 2876, 1673,1454, 1363,
1176, 1149, 1095, 1063, 1028,796, 734, 697 cm-1.
−O−ベンジル−2,3−ジ−O−ベンジリデン−β−D−アピオフラノシル−(1→3)]−2,4−ジ−O−ベンジル−β−D−キシロピラノシル−(1→4)]}−α−L−ラムノピラノシド−[1→2])−4−O−アセチル−[4−O−ベンジル−2,3−ジ−O−イソプロピリデン−α−L−ラムノピラノース−(1→3)]−β−D−フコピラノシド(15)。ジクロロメタン(1.5mL)を、二糖10(18mg、0.028mmol、2.8当量)、イミド酸エステル14(16mg、0.010mmol、1.0当量)、および4Å分子ふるい(40mg)に加え、得られた混合物を、23℃で30分撹拌し、次いで−15℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.145μL、0.000799mmol、0.0783当量)のジクロロメタン(20μL)溶液を加えた。40分後、トリエチルアミン(60μL)を加え、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン/酢酸エチル97:3)によって精製すると、15(13mg、収率62%)が得られた。1HNMR(500MHz, CDCl3)
δ7.46-7.42(m, 2H), 7.37-7.07 (m, 43H), 5.90 (s,1H), 5.72 (s, 1H), 5.26 (d, J =
2.0 Hz,1H), 5.09 (s, 1H), 4.92-4.76 (m, 5H),4.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H, PhCH2-),4.65(d,J = 12.0 Hz, 1H, PhCH2-),4.62-4.36(m, 11H), 4.18 (m, 1H), 4.08(m,2H), 3.96-3.82 (m, 5H), 3.73 (m,1H), 3.67 (dd,J = 10.0, 6.5 Hz, 1H),3.64-3.48(m, 5H), 3.42-3.34 (m, 2H),3.34-3.26 (m, 3H),3.24-3.16 (m, 2H), 3.12(dd, J =9.5, 7.0
Hz, 1H), 2.11 (s,3H), 1.34-1.24 (m,9H), 1.18-1.02 (m, 21H), 0.84-0.74 (m,9H),0.64-0.54 (m,6H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ171.0,139.2,138.7, 138.2, 136.9, 129.8,129.4, 128.8,128.65, 128.55, 128.43, 128.38,128.2,128.04, 128.00, 127.84,127.78, 127.75,127.66, 127.61, 127.4, 127.3,127.1,109.3, 107.3, 106.4, 97.0,91.7, 87.2,80.4, 79.0, 78.7, 78.5, 77.1, 76.8,76.4,75.56, 75.4, 74.6, 74.0,73.7,
73.4,73.0, 72.8, 71.3, 65.7, 63.9, 41.6, 29.9, 28.0, 26.2, 21.1,18.8,18.4,18.3,
17.8,16.5, 12.87, 7.3, 5.5; FTIR (ニートフィルム) 2930, 2868, 1744, 1068cm-1;
LRMS (MALDI) m/z:C117H150O27Si2(M+Na)に対する計算値 2065.98,実測値 2066.60.
乾燥させ、次いで、ジクロロメタン(4.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリクロロアセトニトリル(74μL、0.74mmol、150当量)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.7μL、0.020mmol、4.0当量)を加え、溶液を0℃で13.5時間、さらに23℃で2時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン/酢酸エチル99:1から9:1)によって精製すると、16(8.3mg、0.0041mmol、収率84%)が得られた。Rf=0.53(ベンゼン/酢酸エチル9:1);1HNMR(500MHz,CDCl3) δ8.54(s, 1H,
C=NH), 7.49-6.95 (m, 45H), 6.41 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.68(s, 1H),
5.28-5.20 (m, 2H), 5.04 (d, J =11.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.9 Hz,1H),4.87-4.64(m, 3H), 4.84 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.68(d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.64-4.39(m,11H), 4.32 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 3H),4.19-4.08(m, 3H),
3.91-3.78 (m,4H),3.78-3.61 (m, 3H), 3.57-3.33 (m, 6H), 3.30 (m, 1H),3.23-3.09(m, 3H), 2.16 (s,3H, -C(O)CH3), 1.34 (s, 3H), 1.32-1.23(m,10H),1.14 (d, J = 6.5 Hz,3H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.8 Hz, 9H),0.66-0.56(m, 6H); FTIR (ニー
トフィルム)2932, 2875, 1746, 1673,1497, 1454, 1367, 1229, 1098, 1072, 990, 735,698cm-1;LRMS (MALDI) m/z:C110H130Cl3NO27NCl3SiNa(M+Na)に対する計算値 2055.64,実測値 2055.73.
合成QS−7−APIの最終構築
-CHO),5.94 (s, 1H), 5.83 (s, 1H),5.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H),5.23(d,
J = 12.4 Hz, 1H), 5.13 (d,J =12.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.31(t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.22(m,1H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz,1H),2.96 (m, 1H), 2.83(m,1H), 2.72 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.09 (s, 3H, -C(O)CH3),1.3
9 (s,3H, Me), 1.30 (s, 3H, Me), 1.12 (s, 3H,Me); 以下のプロトンNMRを参照; MS (MALDI)m/z:C222H284O46Si4Na(M+Na)に対する計算値 3821(±2),実測値 3820 (±2).
1H),4.6 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.7 Hz,1H),4.50 (d, J = 7.7Hz,1H),4.33
(m,1H),4.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H),4.02 (m,1H),3.99-3.94 (m,2H),3.92-3.57(m,22H),3.55-3.45 (m, 7H), 4.33 (m, 1H),3.42-3.15 (m, 12H),2.86(dd, J =14.5,3.6Hz,
1H), 2.14 (s, 3H, -C(O)CH3), 1.89-1.30 (m, 14H), 1.28 (s,3H,Me),1.22(d, J = 6.2
Hz, 3H, Me), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H, Me), 1.08 (s,3H, Me),1.05 (m, 1H),1.02
(m, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H,Me), 0.93 (s, 3H,Me), 0.89 (s, 3H, Me),0.84(s,
3H, Me), 0.71 (s, 3H, Me).
天然のQS−7−Api(1)。Brenntag Quil−A(205mg、バッチL77−244)を、15mL/分の流速で、30分かけて、30→40%アセトニトリル(0.05% TFA)(水(0.05% TFA)中)の直線濃度勾配を使用する、XBridge Prep C18 OBDカラム(5μm、19×150mm)上で
のRP−HPLCによって分画した。未精製の天然のQS−7−Api(1)(tR=15.25分)を収集し、5mL/分の流速で、30分かけて、32→37%アセトニトリル(0.05% TFA)(水(0.05% TFA)中)の直線濃度勾配を使用する、XBridge Prep BEH300 C18カラム(5μm、10×250mm)上でさらに精製した。QS−7−Api(1)(tR=14.85分)を含有する分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥させると、白色固体として天然のQS−7−Api(1)(2.0mg)(1H NMRによると純度約70%)が得られた。
1H),4.43 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.9Hz,1H); 1H NMR (500 MHz, 7:3 D2O:CD3CN)δ9.36(s,1H, -CHO), 5.29 (m, 1H, R2C=CHR),4.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H),4.59(d, J= 8.2 Hz, 1H).
プロサポゲニン(0.560g)にピリジン(8mL)を加え、懸濁液を濃縮した。追加のピリジン(8.6mL)を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル(1.98mL、8.76mmol)を加えた。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルを、66時間後(0.33mL、1.5mmol)、89時間後(66μL、0.29mmol)、および112時間後に(0.13mL、0.54mmol)反応物に加えた。5日後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルプラグ(ヘキサン/酢酸エチル4:1から7:3)を通過させると、淡黄色のオイルが得られ、次いで、これを、メタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。溶液を3.
5日間撹拌し、その後、これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1から7:3)によって精製すると、白色固体として二酸S14(0.257g)および二酸S16(0.095g)が得られた。
δ9.63 (s, 1H, -CHO), 5.33 (m, 1H, R2C=CHR),4.54 (m, 1H), 4.50 (d,J=7.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J =7.4 Hz, 1H), 3.95-3.87(m,4H), 3.83-3.78
(m, 2H), 3.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H),3.65-3.58 (m, 3H), 3.48 (m,1H),3.43-3.31 (m,3H), 3.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H),3.12 (t, J = 10.8 Hz, 1H),2.95 (dd,J = 13.9, 3.7Hz, 1H), 2.20 (t, J = 13.3Hz, 1H), 1.91-1.04 (m, 23 H),1.34 (s, 3H,Me), 1.23
(s, 3H, Me), 1.04-0.91 (m,86H), 0.89 (s, 3H, Me),0.80-0.54 (m, 56H); 13CNMR(125.77 MHz, CDCl3)δ212.12,183.57, 174.57,143.28, 122.32,103.27,101.72, 101.27,
86.07, 78.98, 78.88,76.68, 76.45,76.04, 75.99, 75.28, 74.99, 65.56,60.44,54.06,
49.52, 49.02,46.47, 46.33,41.56, 40.36, 39.76, 38.02, 36.29, 35.31,34.85,32.78, 32.43,31.66, 30.61,26.67, 25.14, 24.42, 23.42, 20.41, 17.05,15.93,12.15, 7.66,7.55, 7.36, 7.25,7.07, 6.98, 6.91, 6.04, 5.81,5.59,5.50,5.42, 5.40,5.15,4.58; FTIR (ニートフィルム) 2953, 2912, 2877,1722, 1460, 1414,1378, 1239, 1163,1103,1007, 973, 825, 801, 738 cm-1;LRMS (ESI) m/z:C101H198O20Si9Na(M+Na+)に対する計算
値 2006.2,実測値 2006.5.
S16 Rf=0.74(ベンゼン/酢酸エチル4:1)特徴的なピーク1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ9.39(s, 1H),5.33 (s, 1H), 5.02 (d, J = 2.2, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.51
(s,1H),4.46 (m, 1H),4.25 (d, J = 7.3, 1H), 4.15 (d, J = 6.7, 1H), 3.92 (s,1H),3.83(d, J = 5.6,1H), 3.77 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (d, J = 8.7, 1H),3.28(m,1H), 2.93 (dd,J = 14.0, 3.7, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.17 (d, J=6.2,3H), 1.14 (s,3H), 0.89 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ143.35,122.24, 102.81, 99.43, 97.18, 82.71, 77.86,76.28, 75.83, 74.84,74.05,73.68,73.09, 71.62, 70.85, 70.49, 60.71, 54.47,48.98, 48.43, 46.53,41.54,40.85,39.83, 38.06, 36.82, 36.10,
35.31, 34.81,32.83, 32.32, 31.34,30.66,26.64, 24.45, 23.60, 20.50, 18.42,16.92, 16.12,10.88, 7.42, 7.38, 7.30,7.23,7.20, 7.17, 7.11, 7.04, 6.95, 5.62,5.57, 5.47,5.45, 5.40, 5.23, 5.15,5.11,4.62; FTIR (ニートフィルム) 2953, 2913,2876,1724, 1459, 1414, 1379, 1240, 1108,1006,974, 909, 885, 856, 821, 779, 738cm-1;LRMS
(ESI) m/z:C102H200O20Si9Na(M+Na+)に対する計算値2020.3,実測値 2020.3.
1)によって精製すると、白色固体として21(58.0mg、0.00279mmol、収率68%)が得られた。Rf=0.69(ベンゼン/酢酸エチル9:1);(500MHz,CDCl3)δ 9.70 (s, 1H, -CHO), 7.40-7.27 (m,5H, 芳香族), 5.34 (m,1H, R2C=CHR),5.28(d,J = 12.5 Hz, 1H, PhCH2-), 5.09 (d,J = 12.3 Hz, 1H, PhCH2-),4.55(d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H),4.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J =7.6 Hz,1H),3.97-3.71 (m, 8H), 3.64-3.53(m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (dd, J =9.3, 2.5Hz,1H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.25(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J =10.9 Hz, 1H),2.94(dd, J = 14.0, 3.7 Hz, 1H),2.21 (t, J = 13.7 Hz, 1H),1.93-1.04 (m 20H),1.35 (s,3H, Me), 1.30
(s, 3H,Me), 1.04-0.84 (m, 90H), 0.84-0.53 (m, 56H), 以下のプロトンNMRを
参照;13C NMR(125.77 MHz, CDCl3) δ 212.59,182.49,168.53,143.44, 135.45, 128.62,128.43, 128.29, 122.31, 103.63, 101.55,101.01,86.22,79.02, 78.90, 76.61,76.25, 76.02, 75.27, 75.12, 72.79, 72.67,71.59,71.22,66.98, 65.51, 60.47,54.05, 49.58,
48.90, 46.52, 46.31, 41.61,40.35, 39.76,38.07, 36.28, 35.31,34.78, 32.81,32.49, 31.68, 30.63, 26.68,25.47, 24.45, 23.43,20.40, 16.97,15.86, 12.29, 7.69,7.59,
7.38, 7.27, 7.12,6.99, 6.92, 6.07, 5.81,5.61, 5.53,5.51, 5.43, 5.40, 5.16,4.58; FTIR (ニートフィルム) 2954, 2914, 2877, 1754,1723,1705, 1459, 1414,1379, 1240,
1170, 1103, 1073, 1007, 972, 825, 801, 739 cm-1;LRMS(ESI) m/z:C108H204O20Si9Na(M+Na+)に対する計算値 2096.3,実測値 2096.7.
半合成QS−7−APIの最終構築
.19(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H),3.98-3.43 (m, 2H),3.43-3.29 (m,
7H),3.29-3.08 (m, 6H), 2.97 (dd, J = 13.8, 3.5Hz, 1H), 2.83 (bs, 1H),2.73(bs,1H), 2.10 (s, 3H, -C(O)CH3), 1.54(s, 3H, Me), 1.40 (s,3H,Me),1.30 (s, 3H, Me),
1.12 (s, 3H, Me); 以下のプロトンNMRを参照;13C NMR (125.77 MHz, CDCl3)δ212.57, 176.57, 170.56,168.54,142.90, 139.36, 139.17, 138.90, 138.61,138.14,138.02, 136.90, 135.46,128.82,128.61, 128.54, 128.43, 128.36, 128.32,128.27,128.21, 128.07, 127.91,127.80,127.69, 127.62, 127.56, 127.43, 127.39,127.24,127.04, 109.06, 107.31,106.46,103.64, 101.91, 101.75, 101.56, 101.00,99.70,99.54, 93.81, 91.69,87.28,86.19, 84.99, 82.50, 80.58, 79.16, 79.02,78.90,78.51, 76.61, 76.35,76.24,76.00, 75.72, 75.44, 75.28, 74.82, 74.67,74.41,73.69, 73.34, 73.07,72.96,72.86, 72.79, 72.66, 72.52, 71.57, 71.23,70.26, 68.92,68.48, 66.96,65.61,63.99, 60.45,
54.05, 49.58, 48.92, 46.67, 46.26, 41.56,40.14, 38.19,36.20,34.50, 33.07,32.68, 30.79, 29.85, 28.23, 26.68, 26.50,25.51, 24.74,23.61,22.85, 20.95,20.44, 18.53, 17.83, 17.68, 16.67, 16.06,14.27, 12.36, 7.76,7.60,7.39, 7.30,7.27, 7.11, 6.99, 6.92, 6.07, 5.80, 5.60,5.52, 5.43, 5.40,5.17,4.58; FTIR (ニートフィルム)2953, 2935, 2914, 2877,1747, 1456,1377, 1239, 1239, 1172,1100, 1008, 824, 735,697 cm-1.
=14.85分)を含有する分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥させた。S15(3.3mg、0.00084mmol)に対して、合計3回の脱保護操作を実施すると、白色固体として半合成QS−7−Api(1)(1.2mg、0.00064mmol、収率77%)が得られた。1HNMR(500MHz, 7:3 D2O:CD3CN)δ 9.36 (s, 1H, -CHO), 5.39(d,
J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H, R2C=CHR), 5.22 (d, J = 3.1 Hz,1H),5.12(d, J = 2.9
Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.67(d, J = 7.7 Hz,1H),4.63 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 4.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50(d, J = 7.7 Hz,1H), 4.33 (m, 1H),4.05(d,
J = 10.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H),3.99-3.94 (m, 2H),3.92-3.57 (m, 22H),3.55-3.45(m, 7H), 4.33 (m, 1H),3.42-3.15 (m, 12H), 2.86(dd, J = 14.5, 3.6 Hz,1H), 2.14
(s, 3H, -C(O)CH3),1.89-1.30 (m,14H), 1.28 (s, 3H, Me), 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3H,
Me), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H,Me), 1.08 (s, 3H, Me), 1.05(m, 1H), 1.02 (m,1H),0.99(d, J =6.3 Hz, 3H, Me),0.93 (s, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.84 (s,3H,Me),
0.71 (s,3H, Me).
実施例2
この実施例は、実施例1に関する上述のある種の方法が、化学構造が異なる基質に適用可能であることを実証する。
5.28(d, J= 12.4, 1H), 5.09 (d, J = 12.4, 1H),4.19 (d, J = 7.2, 2H), 2.92 (dd,
J =13.6, 3.7, 1H), 2.23 (t, J = 13.5, 1H),1.42 (s, 3H), 1.34 (s, 3H),1.29(s,3H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 13CNMR (126 MHz, CDCl3)δ171.03,170.73,168.51,
138.25, 138.12, 137.41, 136.92, 135.43, 129.75,128.65, 128.62,128.57,128.54,128.43, 128.40, 128.29, 128.26, 127.97, 127.93,127.85, 127.81,127.62,127.32,107.37, 106.52, 91.72, 87.23, 85.97, 84.24,81.34, 79.22, 79.03,78.38,76.62,76.20,
75.97, 75.28, 74.13, 73.72, 73.41,73.10, 72.75, 71.92, 71.59,71.20,67.00,63.87,
63.27, 60.43, 54.11, 49.01,43.58, 41.68, 40.86, 40.04,39.56, 36.98,36.30,32.96, 30.66, 29.88, 27.56,26.55, 26.12, 26.06, 25.94,25.90, 25.09,24.59,24.23, 18.53, 18.10, 18.04,18.02, 17.87, 17.74, 17.28,16.45, 14.66,14.59,12.35, 12.12, 7.70, 7.60, 7.53,7.39, 7.32, 7.30, 7.27,7.12, 7.04, 6.99,6.93,6.07, 5.80, 5.61, 5.53, 5.49,5.42, 5.40, 5.18, 5.05,4.58, -4.09, -4.29,-4.36,-4.38, -4.45, -4.57, -4.77,-5.07, -5.17; FTIR (ニートフィルム) 2954, 2935,2877, 1735,1458, 1380, 1250,1163,1096, 1005, 836, 777, 737, 698 cm-1;LRMS (ESI)m/z:C221H382O46Si14Na2(M+2Na++)に対する計算値 2105.2,実測値 2106.2.
type E101 NE/W(3×3.8mg、0.0054mmol、3.7当量)を装入した。反応懸濁液を、水素圧力(50psi)下で23時間撹拌し、次いで、3つの0.45μmポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過した。フィルターをメタノールで洗浄し、濾液およびすすぎ液を、3本の25mL丸底フラスコ中で濃縮すると、透明な残渣として、部分的に保護された生成物が得られた。
いることが判明した。
4.94 (d, J = 11.5, 1H), 4.92(d,J = 7.8, 1H), 4.47 (d, J = 10.1, 1H),4.42 (d,
J = 7.2, 1H), 4.37 (d, J =10.7, 1H), 4.18 (d, J = 7.1, 2H), 3.13 (t,J =10.8,1H), 3.04 (t, J = 10.9,1H), 2.92 (dd, J = 14.6, 3.9, 1H), 2.22 (t, J=13.8,1H), 1.43 (s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s,3H); 13CNMR(126
MHz,CDCl3) δ 175.39, 171.03, 170.72, 168.51, 143.57,138.90,138.87,138.67,138.47, 138.38, 137.42, 135.43, 128.62, 128.60, 128.51,128.48,128.44,128.42,128.34, 128.29, 128.15, 128.12, 128.11, 127.97, 127.78,127.73,127.60,109.74,107.38,
103.71, 103.28, 102.41, 101.56, 100.99, 93.65, 86.02,84.20,84.00, 82.82, 82.79,
79.87, 79.20, 79.03, 78.92, 78.52, 78.35, 76.66,76.20,76.00, 75.79,75.73,75.26,
75.15, 74.58, 74.45, 73.48, 73.26, 72.81,72.66,72.01, 71.58, 71.25,67.14,66.96, 66.32, 65.54, 64.03, 63.81, 63.28,60.40,54.10, 49.60, 48.99,46.35,43.65, 42.79, 41.69, 40.91, 40.02, 39.52,38.67,37.00, 36.29, 32.90,32.71,30.65, 29.89, 27.58, 26.61, 26.12, 26.06,25.94,25.90, 25.72, 25.03,24.52,24.23, 18.55, 18.10, 18.07, 18.04, 18.02,17.62,17.25, 16.40, 16.05,14.65,14.60, 12.35, 12.23, 12.08, 7.70, 7.60,7.39, 7.32,7.29, 7.27, 7.12,6.99, 6.93,6.07, 5.81, 5.61, 5.53, 5.48, 5.42,5.18, 5.03, 4.58,-4.08, -4.11,-4.30, -4.36,-4.38, -4.44, -4.57, -4.74,-5.07, -5.17; FTIR (ニートフィルム)2955,2877, 1735,1458,1380, 1250, 1165,
1091, 1006, 837, 777, 735, 698 cm-1;LRMS (ESI)m/z: C228H390O46Si14Na2(M+2Na++)
に対する計算値 2151.2, 実測値 2151.6.
type E101 NE/W(3×3.8mg、0.0054mmol、3.7当量)を装入した。反応懸濁液を、水素圧力(50psi)下で23時間撹拌し、次いで、3つの0.45μmポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過した。フィルターをメタノールで洗浄し、濾液およびすすぎ液を、3本の25mL丸底フラスコ中で濃縮すると、透明な残渣として、部分的に保護された生成物が得られた。
40mL)溶液に加え、反応物を、23℃で撹拌した。14時間後、反応物を濃縮して、粘着性の黄褐色の固体とし、微量の溶媒を、トルエン(7mL)を用いる同時蒸発によって除去した。
る計算値 374.1481,実測値 374.1479.
(m, 20H), 5.28 (d, J = 3.8, 1H),4.78 (d, J = 11.5, 1H), 4.78 (d, J= 11.5,1H),4.67 (d, J = 11.5, 1H), 4.68 (d,J = 11.5, 1H), 4.58 (d, J = 11.9,1H), 4.56(d,J
= 11.9, 1H), 4.52 (d, J =11.9, 1H), 4.51 (d, J = 11.9, 1H),4.51 (d, J =7.7,1H),
4.21 (td, J = 6.5,1.1, 1H), 4.02 (dd, J = 3.4, 1.3,1H), 3.99 (dd, J = 9.9,3.8,2H), 3.85 (dd, J= 9.7, 3.5, 1H), 3.73 (dd, J =9.5, 7.7, 1H), 3.69-3.51 (m,6H); 13CNMR(126 MHz, CDCl3)δ 137.62, 137.50, 137.48,128.67, 128.59,128.16,128.13, 128.10, 128.09,128.07, 128.02, 128.00, 97.08,92.50, 80.85,78.06, 73.64,73.61, 72.63, 72.51,72.14, 71.82, 69.25, 68.76,68.68, 67.38,60.27, 59.49; FTIR(ニートフ
ィルム) 3401.3, 3032.4, 2921.6, 2105.6,1454.4,1367.2,1279.3, 1095.8, 1028.3,738.1, 698.0 cm-1; HRMS (ESI)m/z: C20H23N3O5Na(M+Na+)に対する計算値 408.1535,実測
値 408.1535.
MHz,CDCl3) δ 7.43 - 7.24 (m, 10H), 4.78 (d, J =11.8, 1H),4.75 (d, J=11.8, 1H),
4.55 (d, J = 11.6, 1H), 4.52 (d, J = 12.0,1H), 4.51 (d,J = 7.3, 1H),3.98 (d,
J = 3.6, 1H), 3.72 (ddd, J = 9.5, 7.3,2.1, 1H), 3.69 -3.58 (m, 3H),3.56 (dd, J=9.6, 3.7, 1H), 2.26 (d, J = 2.2, 1H), 1.19 - 0.99(m, 21H);13CNMR(126 MHz,CDCl3)
δ 137.86, 137.84,128.70,128.63, 128.08, 128.05,127.97, 127.93, 98.09, 80.69,73.81, 73.78,72.80,72.01, 68.83, 59.83, 17.96,17.90, 12.33; FTIR (ニートフィルム)
3463.8, 2943.4,2866.2, 2108.6, 1455.3,1366.1,1280.0, 1185.4, 1099.0, 1028.7,1014.6, 997.6,883.5, 805.4, 736.3,695.5,669.0 cm-1; HRMS (ESI) m/z:C29H43N3O5SiNa(M+Na+)に対する計算値 564.2870,実測値 564.2870.
4.63-4.47 (m, 8H),4.44 (d, J = 11.8, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 7.5,5.7,1H);4.04 (d, J =5.6, 1H), 4.01 (dd, J = 3.4, 0.8, 1H), 3.97 - 3.83 (m,3H),3.93 (s,2H), 3.79 (t, J = 9.0, 1H),3.69 - 3.53 (m, 7H),3.36 (td, J = 9.6,5.3,1H), 3.24(dd, J = 9.1, 7.6, 1H), 3.14 (dd, J = 11.6,10.0, 1H), 1.48 (s,3H),1.34 (s,3H), 1.23 (d, J = 6.2, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 21H); 13CNMR(126MHz,CDCl3) δ 138.22, 138.12,137.76, 137.01, 136.95, 129.72,128.89,128.79,128.74, 128.63, 128.56, 128.52,128.41, 128.38, 128.32, 128.32,128.09,128.01,127.92, 127.83, 127.75, 127.59,127.32, 109.15, 107.30, 106.46,102.56,97.27,97.13, 91.65, 87.15, 82.33,81.20, 78.43, 78.28, 78.49, 76.74,76.26,74.06,73.99, 73.81, 73.66, 73.33,72.97, 71.74,
71.67, 71.15, 68.68,64.51, 63.78,58.89, 27.95, 26.60, 18.07,17.99,
17.93, 12.43; FTIR (ニートフィルム)2927.8, 2866.8,2108.8, 1455.1, 1367.0,1184.5,1092.1, 990.3, 735.7, 697.8 cm-1;HRMS (ESI) m/z:C76H95N3O17SiNa(M+Na+)に対す
る計算値 1372.6328, 実測値 1382.6343.
0.61(ベンゼン/酢酸エチル4:1);特徴的なピーク1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.54 -7.20 (m,30H), 5.96 (s, 1H), 5.69 (s,1H),4.87 (dd, J = 12.2, 7.5, 1H), 4.83 (d,J =11.4, 1H), 4.72 (d, J = 11.7,1H),3.38 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.16 (m,1H);FTIR (ニートフィルム) 3426.0, 2933.1,2107.1,1454.6, 1370.7, 1220.2,1092.6, 1027.0,992.4, 735.5, 698.3 cm-1;HRMS(ESI) m/z: C67H75N3O17Na(M+Na+)に対する計
算値 1216.4994, 実測値 1216.4939.
(m, 30H), 5.95 (s,1H), 5.67 (s, 1H), 5.23 (s, 1H),4.88 (d, J = 7.5, 1H),4.79(d,
J = 10.8, 1H),4.77 (d, J = 11.2, 1H), 4.67 (d,J = 11.7, 1H), 4.20 (dd, J =10.0,
3.5, 1H),3.83 (dd, J = 11.5, 5.5, 2H), 3.78(t, J = 9.0, 1H), 3.33 (m,1H), 3.21(dd, J =8.9, 7.8, 1H), 3.13 (dd, J =11.7, 9.9, 1H), 1.21 (d, J = 6.0,3H); 13CNMR
(126 MHz,CDCl3) δ 161.14, 138.18,138.09,138.01, 137.63,137.48,136.89, 129.76,
128.70, 128.64, 128.56, 128.52,128.46,128.39, 128.21, 128.14,128.11, 128.09,127.95, 127.92, 127.84, 127.60,127.31,110.02, 109.41, 107.24,106.55, 106.48,101.83, 99.71, 95.88, 95.45,91.73,91.67, 91.19, 87.17, 80.69,78.23, 77.26,76.67, 76.60, 76.02, 74.68,73.83,73.81, 73.69, 73.36, 73.04,72.68, 71.13,69.97,
68.26, 64.96, 63.77,60.35, 27.88, 26.55, 17.84, 17.60,12.42; FTIR (ニートフィル
ム)3031.0, 2932.9, 2110.8, 1671.8, 1454.8, 1368.6,1280.7,1242.2, 1220.8,1095.6,1020.2, 991.5, 912.4, 860.5, 795.0, 735.0,698.1, 677.1cm-1;HRMS(ESI) m/z:C69H75Cl3N4O17Na(M+Na+)に対する計算値 1359.4091,実測値 1359.4127.
4.18 (d, J = 7.3, 1H),4.11(dd, J = 6.4, 2.7, 1H), 3.24 (m, 2H),3.13 (m, 2H),2.88 (dd, J = 14.1,3.7, 1H),2.20 (t, J = 13.5, 1H), 1.40 (s,3H), 1.32 (s, 3H),1.29 (s, 3H), 1.22(s, 3H),1.15 (d, J = 6.2, 3H), 0.85 (s,3H); 13CNMR (126 MHz, CDCl3)δ212.45, 175.31, 168.49, 143.39, 138.22,138.13,138.09, 137.64, 137.11,136.89,135.42, 129.73, 128.70, 128.63, 128.60,128.57,128.55, 128.53, 128.43,
128.40,128.38, 128.27, 128.12, 128.04, 127.98, 127.96,127.91, 127.83,127.78,127.60,127.30, 121.97, 109.70, 107.32, 106.50, 103.64,102.30, 101.56,100.99,97.96,93.89, 91.70, 87.20, 86.20, 81.33, 80.93, 78.97,78.88, 78.77,78.28,76.77,76.58,
75.99, 75.25, 74.12, 73.73, 73.70, 73.37,73.08, 72.77, 72.68,72.02,71.57,71.20, 71.15, 67.67, 67.60, 66.96, 65.49,63.81, 60.42, 59.03,54.06,49.52,49.04, 46.75, 46.29, 41.60, 40.83, 39.91,38.12, 36.23, 35.32,34.89,32.87,32.60, 30.88, 30.57, 29.87, 27.53, 26.50,25.78, 25.48, 24.44,23.44,20.37,17.73, 17.29, 15.97, 12.30, 7.68, 7.58,7.47, 7.37, 7.31, 7.27,7.25,7.10, 6.97,6.91, 6.05, 5.79, 5.59, 5.51, 5.48,5.41, 5.38, 5.14, 5.03,4.57;FTIR (ニートフィルム)2952.9, 2912.2,2876.4, 2106.7, 1752.4, 1497.1, 1456.5,1379.5,1240.2, 1165.7,1098.7, 1006.1,913.3, 863.1, 824.5, 736.4, 697.5 cm-1;LRMS(ESI) m/z:C176H279N3O35Si9Na2(M+2Na++)に対
する計算値 1646.39,実測値 1648.64.
2.0mL)で希釈した。得られた二相の懸濁液の下相を、シリンジによって除去し(2.4mL)、残りの有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
= 11.1,1H), 4.82 (d, J = 7.5, 1H), 4.64 (t,J = 10.9,2H), 4.59 (d, J = 1.8,2H),4.18 (d, J = 7.3, 1H), 3.25 (t, J = 8.4,2H), 3.14(m, 2H), 2.89 (dd, J =14.5,4.0, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H),1.29 (s, 3H),1.24 (s, 3H), 1.16(d, J =6.2, 3H); FTIR (ニートフィルム) 2952.7,2912.3,2876.2,1753.9, 1453.9, 1097.9, 1006.5,862.44, 824.6, 737.1, 697.1,668.4 cm-1.
047mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(10μL)溶液を、カルボン酸243(5.0mg、0.0047mmol、1.2当量)とトリエチルアミン(0.82μL、0.0059mmol、1.5当量)との0℃のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に加えた。2.5時間後、アミノサポニン229(12.7mg、0.00394mmol、1.00当量)を、テトラヒドロフラン(3.0mL)の溶液に加えた。反応物を、12時間かけて10℃までゆっくりと温め、さらに2時間、10℃で撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1)によって精製すると、透明な膜として248(15.6mg、0.00365mmol、収率93%)が得られた。Rf=0.30(ヘキサン/酢酸エチル4:1);特徴的なピーク1HNMR(500MHz,CDCl3) δ 9.69 (s, 1H),6.31 (d, J = 9.0, 1H), 6.25 (d, J=9.9,1H), 5.96 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.37(d, J = 7.3, 1H), 5.34 (m, 1H),5.28(d, J =12.4,
1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (m,1H), 4.85 (d, J = 11.1, 1H), 4.82(d, J = 10.6,1H),4.78 (d, J = 7.6, 1H),4.37 (d, J = 10.4, 1H), 4.23 (m, 1H),4.18 (d, J =7.2,1H), 3.25 (m, 2H), 3.13(td, J = 11.2, 3.8, 2H), 2.90 (dd, J =14.3, 2.8,1H),2.22 (t, J
= 13.3, 1H),1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s,3H), 1.20 (s, 3H),1.11 (d,
J = 6.1, 3H);13C NMR (126 MHz,CDCl3)δ170.74,170.67,168.50, 138.25, 138.12, 138.10, 138.01, 137.76, 136.91,135.44,129.75,128.65,128.62, 128.57, 128.54, 128.48, 128.46, 128.43, 128.40,128.29,127.97,127.92,127.84, 127.66, 127.62, 127.31, 109.73, 107.38, 107.02,106.52,91.72,87.22,86.49, 86.21, 84.14, 81.41, 79.17, 76.02, 74.21, 73.72,73.54,73.39,73.12,71.22, 71.17, 67.74, 66.98, 63.90, 63.85, 63.41, 54.07,50.12,48.85,41.61,39.88, 38.68, 36.80, 36.26, 32.85, 30.57, 29.85, 27.52,26.57,25.67,25.38,24.40, 18.56, 18.21, 18.13, 18.06, 18.02, 17.69,
17.14,15.98, 15.04, 14.35,12.30, 12.07, 7.70, 7.60, 7.39, 7.33, 7.31,7.27,7.11,6.99, 6.93, 6.07, 5.81,5.60, 5.53, 5.49, 5.42, 5.40, 5.04, 4.59,-3.85,-3.99,
-4.37,-4.42, -4.45, -4.57, -4.68, -5.10, -5.17; FTIR (ニートフィルム)2954.1,2933.4,2877.0, 2858.3, 1752.3, 1675.5,1458.6, 1379.5, 1251.0, 1099.8,836.6,777.8,737.0, 697.0, 668.5 cm-1;LRMS (ESI) m/z:C228H390N2O45Si14Na2(M+2Na++)に対する
計算値 2157.24, 実測値 2157.27.
準)炭素担持パラジウム(wet)、Degussa type E101 NE/W(3×3.8mg、0.0054mmol、3.8当量)を装入した。3つの並行反応物を、水素圧力(50psi)下で24時間撹拌し、次いで、これらの懸濁液を、0.45μmのポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して、それぞれ濾過し、メタノール(5mL)で洗浄し、25mL丸底フラスコ中で濃縮した。
TFA)中)の直線濃度勾配を使用する、XBridge Prep BEH300 C18カラム(5μm、10×250mm)上でのRP−HPLCによって精製した。主要なピーク(tR=12.15分)を含有する分画を収集し、乾燥するまで凍結乾燥させると、白色固体として化合物I−9(2.4mg、収率85%)が得られた。特徴的なピーク1HNMR(500MHz,7:3 D2O:CD3CN) δ 9.36 (s, 1H),5.34 (m, 1H),5.31(d, J= 7.9,
1H), 5.19 (d, J = 3.1, 1H), 5.17 (d, J = 1.5,1H), 4.98 (d, J= 2.1, 1H), 4.67(d,J = 7.8, 1H), 4.56 (d, J = 7.8, 1H), 4.51(d, J = 7.7, 1H),4.28 (d, J = 4.6,1H),4.06 (d, J = 10.1, 1H), 2.87 (dd, J =14.6, 3.3, 1H),2.43 (d, J = 6.6, 1H),2.39(dd, J = 7.5, 13.8, 1H), 2.33 (dd,J = 14.0, 5.3,1H), 1.29 (s, 3H), 1.24(d, J
= 6.0, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s,3H), 0.90 (s,3H), 0.68 (s, 3H); LRMS(ESI)m/z:C92H149N2O45(M-H+)に対する計算値 2001.94,実測値 2002.12.
1H), 5.62(m, 1H), 5.39 (d, J = 6.6, 1H), 5.28 (d, J =12.4, 1H), 5.19 (s, 1H),5.0
9 (d, J= 12.4, 1H), 4.85 (d, J = 11.2, 1H), 4.82(d, J = 7.6, 1H), 4.79 (d, J=
10.6,1H), 4.75 (d, J = 1.6, 1H), 4.64 (d, J =11.2, 1H), 4.59 (d, J = 1.7,2H),4.18(d, J = 7.3, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.14(dd, J = 19.6, 10.2, 2H), 2.88 (dd,J=14.1, 3.5, 1H), 2.21 (t, J = 13.4, 1H),2.14 (t, J = 7.4, 1H), 1.43(s,3H),1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.23 (s, 3H),1.12 (d, J = 6.1, 3H); 13CNMR(126MHz, CDCl3) δ 138.24, 138.11, 137.64, 136.91,135.44,129.77,128.64,128.62, 128.57, 128.55, 128.51, 128.49, 128.45, 128.41,128.29,127.98,127.93,127.85, 127.62, 127.32,
109.64, 108.54, 107.38, 106.53, 91.72,87.23,84.34, 84.25, 81.46, 79.00,78.89,78.74, 78.67, 78.24, 74.25, 73.73,73.65,73.40, 73.11, 71.84, 71.57,71.20,67.87, 66.99, 63.87, 63.11, 54.03,46.21,41.71, 39.94, 37.06, 36.23,32.86,32.08, 30.60, 29.93, 29.88, 29.86,29.81,29.72, 29.67, 29.59, 29.46,27.62,26.53, 26.39, 26.08,
25.96, 25.90,24.47,22.86, 20.40, 18.53, 18.04, 18.00,17.72, 17.32, 16.04,
14.27, 12.33,7.70,7.60, 7.39, 7.32, 7.29, 7.27, 7.12, 6.99, 6.93, 6.08, 5.81,5.61,5.53,5.50,5.42, 5.40, 5.08, 4.58, 1.19, -4.18, -4.38, -4.54, -4.64,-5.03,-5.16;FTIR (ニートフィルム) 2952.9, 2929.0, 2876.6, 2856.9, 1750.9,1734.2,1457.5,1241.6,1219.9, 1099.2, 1006.0, 836.7, 737.2, 697.5 cm-1;LRMS(ESI)m/z:C210H351NO42Si12Na2(M+2Na++)に対する計算値 1970.62,実測値 1971.83.
E101 NE/W(3×3.2mg、0.0045mmol、3.3当量)を装入し、水素圧力(50psi)下で24.5時間撹拌した。3つの懸濁液を合わせ、2つの0.45μmのポリフッ化ビニリデンフィルターディスクを介して濾過し、メタノール(5mL)で洗浄し、2本の25mL丸底フラスコ中で濃縮した。
せると、非結晶白色固体として化合物I−10(2.0mg、収率78%)が得られた。特徴的なピーク1HNMR(500 MHz,7:3 D2O:CD3CN)δ 9.36 (s, 4H),5.34 (m, 1H),5.32(d, J = 7.9, 1H), 5.19 (d, J = 3.1, 1H), 5.17(d, J = 1.4,1H), 4.87 (d, J= 1.8,1H), 4.67 (d, J = 7.7, 1H), 4.56 (d, J = 7.8,1H), 4.52(d, J = 7.9, 1H),4.24(d, J
= 4.2, 1H), 4.06 (d, J = 10.1, 1H), 3.96 (d, J =3.1, 1H), 2.89 (dd,J =14.3,3.5,
1H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s,3H), 0.85 (s, 3H), 0.68(s, 3H);LRMS
(ESI) m/z:C86H138NO42(M-H+)に対する計算値 1856.87,実測値 1857.03.
1H), 5.30 (m, 1H),5.28 (d, J = 12.4, 1H), 5.20 (d, J=1.6, 1H), 5.09 (d, J =12.4, 1H), 4.64 (d,J = 11.2, 1H), 4.59 (d, J = 1.8,2H),4.18 (d, J = 7.3, 1H),3.25 (m, 2H), 3.14(m, 2H), 2.88 (dd, J = 13.5, 3.0,1H),2.21 (t, J = 13.8, 1H),2.15 (t, J =7.1, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.12 (d, J =6.1,3H); 13C NMR(126 MHz,CDCl3)
δ 138.25,128.64,128.61, 128.57, 128.55, 128.52, 128.48, 128.45, 128.41,128.29,127.98,127.92,127.85, 127.83, 127.62, 127.32, 112.24, 91.72, 74.25,73.73,73.64,73.10,63.86, 54.03, 46.16, 39.96, 36.22, 32.85, 32.08, 32.05,31.02,30.60,30.43,29.84, 29.76, 29.74, 29.61, 29.59, 29.53, 29.47, 29.39,29.22,27.61,25.93,25.51,
24.46, 22.84, 19.68, 17.73, 14.28, 7.69, 7.60, 7.39, 7.31,7.27,7.11,6.99,
6.92, 6.07, 5.80, 5.60, 5.53, 5.49, 5.42, 5.39, 5.08, 4.58; FTIR (ニートフィル
ム)2952.9, 2934.8, 2876.3, 1749.9, 1698.43,1457.2, 1375.7, 1239.9,1098.5,1006.4,697.5, 669.4 cm-1; LRMS(ESI) m/z: C187H301NO37Si9Na2(M+2Na++)に対する計算値 1725.47,実測値 1723.82.
1H), 4.05(d, J = 10.1, 2H), 3.95 (d, J = 3.1, 1H), 2.87 (m, 2H), 1.08(s,3H),0.93 (s,3H), 0.90 (s, 3H), 0.67 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z:C81H130NO37(M-H+)に対する計算値 1708.83,実測値 1709.37.
実施例4
GD3−KLH結合体ワクチンを用いる合成QS−21の前臨床評価
この実施例は、本発明のある種の化合物のin vivoでの免疫原性を実証する。同様のプロトコルを使用して、合成アジュバントSQS−21−ApiおよびSQS−21−Xylの免疫増強特性を、マウス(C57BL/6J、雌、生後6週)において評価した。本発明者らの以前の合成化学の取り組みによって、SQS−21−Api(Kim,Y.−J.;Wang,P.;Navarro−Villalobos,M.;Rohde,B.D.;Derryberry,J.;Gin,D.Y.「J.Am.Chem.Soc.」2006、128、11906〜11915)、およびSQS−21−Xyl(Deng,K.;Adams,M.M.;Damani,P.;Livingston,P.O.;Ragupathi,G.;Gin,D.Y.「Angew.Chem.,Int.Ed.」2008、47、6395〜6398)の化学構造が、NQS−21(
Wang,P.;Kim,Y.−J.;Navarro−Villalobos,M.;Rohde,B.D.;Gin,D.Y.「J.Am.Chem.Soc.」2005、127、3256〜3257;Jacobsen,N.E.;Kensil,C.R.;Lim,A.;Wheeler,D.A.;Powell,M.F.「Carbohydr.Res.1996、280、1〜14)内の主成分の化学構造と同一であることが明確に確認されているが、この実験は、天然由来NQS−21内の組成物中の変動し得る不均質性を考慮し、合成のサポニンを評価してその生物活性を確認するために行われた(注:NQS−21=天然に得られたQS−21;SQS−21−Mix=合成のQS−21;SQS−21−Api=合成のQS−21−Api;SQS−21−Xyl=合成のQS−21−Xyl;SQS−7=合成のQS−7)。NQS−21は、そのアピオースおよびキシロース異性形の65:35混合物として単離されるが、それでも、木樹皮からの微量の天然のサポニン不純物から、これらの成分を分離することは、極めて難しい。その結果、免疫活性のある成分として機能し得る、天然由来のいずれかの微量サポニン不純物が存在するかどうか探索することが必要であった。
アジュバントを含むあるいは含まないGD3−KLH結合体を用いるワクチン接種の後の抗体応答は、標的としてGD3ガングリオシドまたはKLHタンパク質を使用するELISA分析で測定した。同じ用量(10および20μg)のSQS−21、SQS−21−Api、およびSQS−21−Xylでの、異なるアジュバントの比較は、3回の週1回ワクチン接種後のGD3に対するIgM抗体応答の誘発では、すべて同程度に有効であり、抗体価は、いずれの場合においても、GD3−KLH単独を用いる群よりも有意に高かった。3回目のワクチン接種の後、GD3に対するIgG抗体は、検出されなかった;しかし、4回目の免疫化の後、IgMおよびIgGの抗体価は、大抵のマウスにおいて誘発された。ここでも、様々な群の間に、有意差はなかった。KLHに対するIgG抗体応答はまた、すべての群において著しく上昇し、どの群も、他の群よりも有意に高いまたは低い力価を示さなかった。すべて、GD3−KLH単独の群よりも、少なくとも20倍高かった。20μgのQS−アジュバント用量での抗体価のグラフ図(図2)では、SQS−21アジュバントが、NQS−21の活性に匹敵するアジュバント活性を有することが明らかに示される。
免疫増強はまた、FACSによって、GD3抗原を発現している腫瘍細胞SK−MEL−28系に対する抗体の存在を試験することによって評価した。4回目のワクチン接種の
7日後に採取された血清を、SK−Mel−28(GD3陽性)細胞系を使用するフローサイトメトリーによって、細胞表面反応性について試験した。FACS結果の中央値を、直接比較のために、20μgのQS−アジュバント用量で、視覚的に表す(図3)。免疫化前のマウスから得られる前段階(pre)血清は、10%未満の陽性細胞を示し、3つのすべての合成のアジュバントでワクチン接種をしたマウスからの血清は、SK−Mel−28を用いて、有意な陽性の反応性を示した。これらのデータによって、合成のSQS−21の、NQS−21に匹敵するアジュバント活性が強調される。
毒性
毒性の指標として、体重減少を、各注射の0時間、24時間、48時間、および72時間後にモニタリングした。3つの異なる用量のSQS−21−Mix、SQS−21−Api、またはSQS−21−Xylを与えられた5匹のマウスの群についての体重減少の中央値を、図4に示す。陰性対照としての、GD3−KLHを利用する(アジュバントなし)ワクチン接種では、各注射後に、測定可能な体重減少をもたらさなかった。陽性対照としての、NQS−21(20μg)の存在では、各注射後に、顕著かつ予想された体重減少が誘発された。4週の期間にわたる体重減少のこのパターンは、SQS−21合成アジュバント(混合、および別の異性体)でワクチン接種をされた他の群のマウスのパターンと非常に類似している。ここでも、SQS−21の、NQS−21のプロフィールに匹敵する生物学的プロフィールが示される。
GD3−KLH結合体ワクチンを用いる、式IIの選択化合物の前臨床評価
合成の取り組みによって、化合物I−8、I−9、およびI−10を含めた式IIの化合物が調製された。これらの化合物では、天然のQS化合物の加水分解的に不安定なアシル鎖内の構造的変異形は、劇的に簡略化された直鎖アルキル鎖変異形を伴い、有意に安定なアミド連結構築物という形をとる。
Claims (5)
- 式VII−bの化合物または医薬として許容されるその塩:
(式中、
は、単結合または二重結合であり;
Wは、−CHOであり;
Vは、−OHであり;
Yは、−O−であり;
Zは、
の構造を有する糖質ドメインであり、
式中、
R1’は、
の構造を有する基であり、
R1は、H、または
の構造を有する基であり、
式中、
aは0であり;b、cおよびdは1であり;
R0は、水素であり;
Raは、−OHであり、そしてRbは、−OHであり;
Rcは、水素であり;
Rdは、非置換のC1〜10アルキルであり;
R2は、−OC(O)R4であり;
Rxの各存在は水素であり;
Ryは、−OHであり;
R3は、非置換のC 2〜10 アルキルであり;
R4は、
であり、Xは、−O−であり、Rは、水素であり、そしてR1”は、
であるか;あるいは
R4は、T−Rzであり、式中、
Tは、共有結合であり、そしてRzは、非置換のC1〜6アルキルであり、
R5は、非置換のC1〜10アルキルである)。 - R5が、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- Rdが、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- Rzが、メチルである、請求項1に記載の化合物。
- 医薬組成物であって、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と、
医薬として許容される賦形剤と、
免疫学的に有効な量の抗原と
を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4319708P | 2008-04-08 | 2008-04-08 | |
US61/043,197 | 2008-04-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015038239A Division JP2015134793A (ja) | 2008-04-08 | 2015-02-27 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019000534A Division JP6770596B2 (ja) | 2008-04-08 | 2019-01-07 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017114876A JP2017114876A (ja) | 2017-06-29 |
JP2017114876A5 JP2017114876A5 (ja) | 2017-10-12 |
JP6786410B2 true JP6786410B2 (ja) | 2020-11-18 |
Family
ID=40875147
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011504157A Expired - Fee Related JP5706815B2 (ja) | 2008-04-08 | 2009-04-08 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
JP2015038239A Withdrawn JP2015134793A (ja) | 2008-04-08 | 2015-02-27 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
JP2017018192A Active JP6786410B2 (ja) | 2008-04-08 | 2017-02-03 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
JP2019000534A Active JP6770596B2 (ja) | 2008-04-08 | 2019-01-07 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
JP2020117691A Pending JP2020169206A (ja) | 2008-04-08 | 2020-07-08 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011504157A Expired - Fee Related JP5706815B2 (ja) | 2008-04-08 | 2009-04-08 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
JP2015038239A Withdrawn JP2015134793A (ja) | 2008-04-08 | 2015-02-27 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019000534A Active JP6770596B2 (ja) | 2008-04-08 | 2019-01-07 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
JP2020117691A Pending JP2020169206A (ja) | 2008-04-08 | 2020-07-08 | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8283456B2 (ja) |
EP (3) | EP3357931B1 (ja) |
JP (5) | JP5706815B2 (ja) |
KR (6) | KR102256410B1 (ja) |
CN (2) | CN104710487A (ja) |
AU (1) | AU2009233757B2 (ja) |
CA (3) | CA2993582C (ja) |
ES (1) | ES2827804T3 (ja) |
HK (1) | HK1211591A1 (ja) |
IL (4) | IL208535A (ja) |
WO (1) | WO2009126737A2 (ja) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2993582C (en) | 2008-04-08 | 2020-12-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Triterpene saponins, methods of synthesis, and uses thereof |
CN102068446B (zh) * | 2011-01-10 | 2013-08-21 | 武汉道一堂医药研究院 | 三萜皂苷化合物在制备抗病原微生物药物中的应用 |
AU2013204005B2 (en) * | 2012-05-23 | 2015-04-16 | Oncology Research International Limited | Improved synthesis |
CA3044471C (en) | 2013-01-04 | 2021-05-11 | Obi Pharma, Inc. | Vaccines with higher carbohydrate antigen density and novel saponin adjuvant |
US10806119B2 (en) | 2013-06-05 | 2020-10-20 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Plant with altered content of steroidal alkaloids |
EP3149015B1 (en) * | 2014-05-30 | 2021-07-21 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Minimal saponin analogues, synthesis and use thereof |
JP2018532990A (ja) | 2015-09-04 | 2018-11-08 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | グリカンアレイおよび使用の方法 |
JP6900385B2 (ja) | 2015-11-06 | 2021-07-07 | アジュバンス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | トリテルペンサポニン類似物 |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
CA3019560A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
SG11201809024UA (en) | 2016-04-22 | 2018-11-29 | Obi Pharma Inc | Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens |
CA3032049C (en) | 2016-07-27 | 2023-11-07 | Obi Pharma, Inc. | Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof |
TWI786054B (zh) | 2016-07-29 | 2022-12-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 人類抗體、醫藥組合物、及其方法 |
AU2017361549B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-12-21 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
KR20190137808A (ko) * | 2017-04-13 | 2019-12-11 | 아쥬반스 테크놀로지스 인코포레이티드 | 트리테르펜 사포닌, 중간체 및 보조제 배합물 |
CN110582282A (zh) * | 2017-04-25 | 2019-12-17 | 佐剂技术公司 | 三萜皂苷类似物 |
EP3615039A4 (en) * | 2017-04-25 | 2021-01-13 | Adjuvance Technologies, Inc. | TRITERPENIC SAPONIN ANALOGUES |
US11324821B2 (en) * | 2017-10-16 | 2022-05-10 | Adjuvance Technologies, Inc. | Triterpene saponin analogues |
CA3085356A1 (en) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3 |
US20210040143A1 (en) * | 2018-03-20 | 2021-02-11 | The Uab Research Foundation | Saponin-based vaccine adjuvants |
US11203645B2 (en) | 2018-06-27 | 2021-12-21 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
WO2020055503A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticle vaccine adjuvant and methods of use thereof |
KR20210110645A (ko) | 2018-12-27 | 2021-09-08 | 글리코미메틱스, 인크. | 갈렉틴-3 억제 c-글리코사이드 |
WO2020139962A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3 |
WO2021091997A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Adjuvance Technologies, Inc. | Varicella zoster |
WO2021195024A1 (en) * | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Adjuvance Technologies, Inc. | Adjuvant compounds, salt forms, and formulations |
WO2023052829A1 (en) * | 2021-10-02 | 2023-04-06 | Desert King Chile S.A | A 3-o-monodesmosidic saponins extract, stable at physiological ph, method for preparing it from a quillaja plant extract cultured with a microbial consortium, uses and such microbial consortium |
EP4190359A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-07 | Asociación Centro de Investigación Cooperativa en Biociencias - CIC bioGUNE | Saponin-based adjuvants and vaccines |
US20230190920A1 (en) | 2021-12-19 | 2023-06-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for long-lasting germinal center responses to a priming immunization |
WO2023139145A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Asociación Centro De Investigación Cooperativa En Biociencias-Cic Biogune | Saponin-based adjuvants and vaccines |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6112695A (ja) * | 1984-06-28 | 1986-01-21 | Rikagaku Kenkyusho | シアル酸誘導体 |
US5057540A (en) * | 1987-05-29 | 1991-10-15 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin adjuvant |
US5583112A (en) | 1987-05-29 | 1996-12-10 | Cambridge Biotech Corporation | Saponin-antigen conjugates and the use thereof |
JPH09169648A (ja) * | 1995-12-22 | 1997-06-30 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
CA2273922C (en) * | 1996-12-02 | 2008-08-05 | Aquila Biopharmaceuticals, Inc. | Novel saponin compositions and uses thereof |
US6231859B1 (en) * | 1996-12-02 | 2001-05-15 | Aquila Biopharmaceuticals, Inc. | Saponin adjuvant compositions |
AU732856B2 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-03 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Triterpene saponin analogs having adjuvant and immunostimulatory activity |
US6080725A (en) | 1997-05-20 | 2000-06-27 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulating and vaccine compositions employing saponin analog adjuvants and uses thereof |
WO1998056415A1 (en) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Aquila Biopharmaceuticals, Inc. | Purified saponins as oral adjuvants |
WO2000009075A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Chemically modified saponins and the use thereof as adjuvants |
US7457415B2 (en) | 1998-08-20 | 2008-11-25 | Akikaze Technologies, Llc | Secure information distribution system utilizing information segment scrambling |
US6716428B1 (en) | 1999-10-06 | 2004-04-06 | The Ohio State University Research Foundation | Antigenic modification of polypeptides |
US20040242502A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-12-02 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Semi-synthetic saponin analogs with carrier and immune stimulatory activities for DNA and RNA vaccines |
AU2006243737A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | National Research Council Of Canada | Method for production of Saponaria from microspores |
CN100335073C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-09-05 | 浙江大学 | 木鳖子含三萜皂甙成分提取物的制备方法 |
CA2993582C (en) | 2008-04-08 | 2020-12-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Triterpene saponins, methods of synthesis, and uses thereof |
CN101322734B (zh) | 2008-07-22 | 2013-05-29 | 沈阳药科大学 | 具有抗炎免疫作用的轮叶党参总皂苷及其制备方法 |
EP3149015B1 (en) * | 2014-05-30 | 2021-07-21 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Minimal saponin analogues, synthesis and use thereof |
-
2009
- 2009-04-08 CA CA2993582A patent/CA2993582C/en active Active
- 2009-04-08 EP EP18161023.9A patent/EP3357931B1/en active Active
- 2009-04-08 EP EP09731210.2A patent/EP2280987B1/en active Active
- 2009-04-08 KR KR1020207006108A patent/KR102256410B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-08 KR KR1020167022654A patent/KR101825315B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-08 ES ES18161023T patent/ES2827804T3/es active Active
- 2009-04-08 US US12/420,803 patent/US8283456B2/en active Active
- 2009-04-08 KR KR1020217015136A patent/KR102453184B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-08 CN CN201510047889.3A patent/CN104710487A/zh active Pending
- 2009-04-08 CA CA3096084A patent/CA3096084C/en active Active
- 2009-04-08 CA CA2720771A patent/CA2720771C/en active Active
- 2009-04-08 KR KR1020107024935A patent/KR101651695B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-08 KR KR1020187002556A patent/KR101947332B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-08 JP JP2011504157A patent/JP5706815B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-04-08 KR KR1020197003429A patent/KR102085687B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-08 AU AU2009233757A patent/AU2009233757B2/en active Active
- 2009-04-08 WO PCT/US2009/039954 patent/WO2009126737A2/en active Application Filing
- 2009-04-08 CN CN200980116830.8A patent/CN102112484B/zh active Active
- 2009-04-08 EP EP20186996.3A patent/EP3868771A1/en active Pending
-
2010
- 2010-10-07 IL IL208535A patent/IL208535A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-13 US US13/613,312 patent/US8889842B2/en active Active
-
2014
- 2014-09-24 US US14/494,720 patent/US9718850B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-27 JP JP2015038239A patent/JP2015134793A/ja not_active Withdrawn
- 2015-03-02 IL IL237505A patent/IL237505A/en active IP Right Grant
- 2015-05-28 IL IL239051A patent/IL239051B/en active IP Right Grant
- 2015-12-17 HK HK15112457.4A patent/HK1211591A1/xx unknown
-
2017
- 2017-02-03 JP JP2017018192A patent/JP6786410B2/ja active Active
- 2017-06-16 US US15/626,046 patent/US11447515B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-07 JP JP2019000534A patent/JP6770596B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-08 JP JP2020117691A patent/JP2020169206A/ja active Pending
-
2021
- 2021-03-04 IL IL281261A patent/IL281261B2/en unknown
-
2022
- 2022-09-19 US US17/947,716 patent/US20230131867A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6770596B2 (ja) | トリテルペンであるサポニン、その合成法および使用 | |
AU2021266246B2 (en) | Triterpene saponins, methods of synthesis, and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180110 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180409 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180710 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180906 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190107 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190115 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20190208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200217 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200727 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201027 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201028 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6786410 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |