JP6781974B2 - アドレノメデュリン凍結乾燥製剤の製造方法 - Google Patents
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Description
(1)以下の工程を含む、凍結乾燥製剤の製造方法;
(i)アドレノメデュリン又はその修飾体を、実質的に緩衝成分を含まない水溶液に溶解しペプチド溶液を調製する工程;及び
(ii)(i)で調製されたペプチド溶液を凍結乾燥する工程。
(2)実質的に緩衝成分を含まない水溶液が、D−マンニトール水溶液である、(1)の製造方法。
(i)アドレノメデュリンのアミノ酸配列からなるペプチド、
(ii)アドレノメデュリンのアミノ酸配列からなり、且つ該アミノ酸配列中の2個のシステイン残基がジスルフィド結合を形成しているペプチド、
(iii)(ii)のペプチドにおいて、前記ジスルフィド結合が、エチレン基によって置換されているペプチド、
(iv)(i)〜(iii)のいずれかのペプチドにおいて、1〜15個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されているペプチド、
(v)(i)〜(iv)のいずれかのペプチドにおいて、C末端がアミド化されているペプチド、並びに
(vi)(i)〜(iv)のいずれかのペプチドにおいて、C末端にグリシン残基が付加されているペプチド
からなる群より選択されるペプチドであることが好ましい。
(a)配列番号1のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号1のアミノ酸配列からなり、且つ16位のシステイン残基と21位のシステイン残基とがジスルフィド結合を形成しているペプチド;
(b)配列番号4のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号4のアミノ酸配列からなり、且つ16位のシステイン残基と21位のシステイン残基とがジスルフィド結合を形成しているペプチド;
(c)配列番号6のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号6のアミノ酸配列からなり、且つ16位のシステイン残基と21位のシステイン残基とがジスルフィド結合を形成しているペプチド;
(d)配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号8のアミノ酸配列からなり、且つ16位のシステイン残基と21位のシステイン残基とがジスルフィド結合を形成しているペプチド;
(e)配列番号10のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号10のアミノ酸配列からなり、且つ14位のシステイン残基と19位のシステイン残基とがジスルフィド結合を形成しているペプチド;
(f)配列番号12のアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号12のアミノ酸配列からなり、且つ14位のシステイン残基と19位のシステイン残基とがジスルフィド結合を形成しているペプチド;
(g)前記(a)〜(f)のいずれかのペプチドにおいて、前記ジスルフィド結合が、エチレン基によって置換されているペプチド;
(h)前記(a)〜(g)のいずれかのペプチドにおいて、1〜15個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されているペプチド;
(i)前記(a)〜(h)のいずれかのペプチドにおいて、C末端がアミド化されているペプチド;並びに
(j)前記(a)〜(h)のいずれかのペプチドにおいて、C末端にグリシン残基が付加されているペプチド;
からなる群より選択されるペプチドであることがより好ましい。
(1)ペプチド原薬
合成ヒトアドレノメデュリン(配列番号1のアミノ酸配列からなり、16位のCysと21位のCysとがジスルフィド結合し、C末端がアミド化されているペプチド)は、株式会社ペプチド研究所で医薬品製造と同等の基準(Good Manufacturing Practice:GMP)にて合成されたものを原薬として購入した。純度は99%以上であった。
(a) 10Lナルゲンに注射用水約6000gを投入後、D−マンニトール(三菱商事フードテック)79.5gを加え、注射用水での洗い込みの後、室温で撹拌溶解した。
(b) 溶解確認後、ヒトアドレノメデュリン826.8mg(原薬の純度及びペプチド含量で補正)を加え、注射用水での洗い込みの後、室温で撹拌溶解した。
(c)溶解を確認した後、注射用水での7300gに仮メスアップし、室温でさらに撹拌した。
(d) 上記の溶解液のpHが4.0〜7.0の範囲にない場合には、必要に応じて 1mol/L水酸化ナトリウム溶液または1mol/L塩酸溶液でpH調整する。
以上により、ペプチド溶液を得る。
(e)無菌ろ過用フィルター(0.22μm)により濾過した。
(f)濾過したペプチド溶液をバイアル(不二硝子)に充填し、凍結乾燥機(共和真空技術)により凍結乾燥を行う。
(f−1)凍結過程:室温から−50℃に徐冷し、-50℃で4時間保持した。
(f−2)一次乾燥過程:13.3Pa減圧制御下で実施した。−10℃に昇温し、40時間以上保持した。
(f−3)二次乾燥過程:装置の最大真空(1.3Pa以下)の減圧制御下で実施した。30℃に昇温し、6時間以上保持した。
(g)凍結乾燥後、窒素にて復圧し、−0.016MPaにて微陰圧打栓を行った。
以上の手順により、アドレノメデュリン0.5mg及びD−マンニトール50mg/1バイアル(5mL)の凍結乾燥製剤を得ることができた。
上記により得られた凍結乾燥製剤を加速条件下(温度:25±2℃、湿度:60±5%)に置き、2箇月間にわたる品質の経時的変化を評価した。
Claims (1)
- 以下の工程を含む、再溶解後に注射剤として用いるための凍結乾燥製剤の製造方法;
(i)アドレノメデュリン又はその修飾体を、実質的に緩衝成分を含まず且つアドレノメデュリン1mgあたり50〜200mgのD−マンニトールを含む水溶液に溶解しペプチド溶液を調製する工程;及び
(ii)(i)で調製されたペプチド溶液を、常圧下−60℃〜−40℃で冷却凍結する凍結過程、
凍結過程の生成物を、1〜20Pa減圧制御下、−50℃〜0℃で処理して溶質に束縛されない自由水を昇華乾燥する一次乾燥過程、及び
一次乾燥過程の生成物を、0.01〜10Pa減圧制御下、4℃〜40℃で処理して溶質固有の吸着水や結晶水を除去する二次乾燥過程
を含む、(i)で調製されたペプチド溶液を凍結乾燥する工程。
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JP2016069864A JP6781974B2 (ja) | 2016-03-31 | 2016-03-31 | アドレノメデュリン凍結乾燥製剤の製造方法 |
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JP2017178866A JP2017178866A (ja) | 2017-10-05 |
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