JP6775513B2 - 選択的il−6−トランス−シグナル伝達阻害剤の投与 - Google Patents
選択的il−6−トランス−シグナル伝達阻害剤の投与 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6775513B2 JP6775513B2 JP2017547084A JP2017547084A JP6775513B2 JP 6775513 B2 JP6775513 B2 JP 6775513B2 JP 2017547084 A JP2017547084 A JP 2017547084A JP 2017547084 A JP2017547084 A JP 2017547084A JP 6775513 B2 JP6775513 B2 JP 6775513B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thr
- val
- lys
- ser
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5412—IL-6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
Description
本出願は、2014年12月1日出願の米国仮特許出願第62/086,054号の利益を主張し、その内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される用量は、フェーズIデータに基づいて、安全で忍容性を示すと考えられる用量範囲を示す。IL-6R又はIL-6を標的化する他の化合物は、初期臨床試験では、健康な対象及びRAを有する患者の両方において、減少した好中球数及び血小板数並びにより低いレベルのC反応性タンパク質(CRP)をしばしば示した。しかし、本発明のポリペプチドを投薬した健康な対象における好中球数及び血小板数の観察されたレベルは、なおも正常な範囲内であった。フェーズIプログラムの結果から、本発明のポリペプチドは、バイオマーカーに対して、IL-6R又はIL-6を標的化する化合物と同じ影響を示さないようである。
配列番号1のモノマーを含むポリペプチドダイマーは、単回用量として最大750mg、及び4週間にわたって毎週1回600mg投与される。プラセボ群を含む全ての処置群において有害事象がほとんど生じず、全て軽度又は中等度である、ポリペプチドの安全性プロファイルが好ましかった。有害事象の発生率又は頻度における明らかな用量関連の傾向は、観察されなかった。バイタルサイン、ECG又は臨床的化学パラメーターにおける明らかな用量関連の傾向も処置関連の変化もなかった。注入反応の3つの事象が生じ、全て、蕁麻疹及び腫脹等の皮膚症状を伴う軽度/中等度であり、いずれの続発症を起こすことなく迅速に消散した。
急性炎症では、IL-6は、肝臓において急性期応答を誘導し、急性期タンパク質、特にCRPのカスケードの放出をもたらすことが示されている。炎症の部位におけるアポトーシス好中球によって取り除かれるsIL-6Rと複合体を形成すること、及び得られたIL-6/sIL-6Rトランスシグナル伝達複合体の、内皮細胞上のシグナル伝達因子gp130への結合によって、IL-6は、単球走化性タンパク質(MCP)-1等のケモカインの発現を誘導し、単核細胞を攻撃する。これは、急性炎症の消散、及び適応免疫応答の開始をもたらす。したがって、急性炎症において、IL-6とsIL-6Rとの複合体は、炎症の初期の優勢に好中球性の段階と、炎症の消散も最終的にもたらす、より持続性の単核細胞流入との間での移行を支持する。
動物研究
(実施例1a)
マウス薬物動態
体重25〜38gの54匹のマウス(27匹の雄性及び27匹の雌性)を含む4つの群は、i.v.(3mg/動物)注射又はs.c.(0.3、3及び30mg/動物)注射のいずれかによって、その活性ダイマー化形態(「ペプチド1」)での、配列番号1のポリペプチドの単回用量を受けた。
ラット薬物動態
単回用量投与
ペプチド1の単回用量PKを、2つの異なる系統のラット、Sprague Dawley(8匹のラット/群)及びWistar(24匹のラット/群)において、i.v.投与及びs.c.投与の後に調査したところ、いくらか異なる結果が示された。クリアランス(それぞれ、57mL/kg/日及び93mL/kg/日)及び分布容積は、Sprague Dawleyラットにおいてより低いようであり、Wistarラットについてのおよそ30%と比較して、2倍高いバイオアベイラビリティ、60%であった。Tmaxを、s.c.投与の0.5〜1.5日後に観察し、終末相半減期は、1.7〜2.7日の範囲で、およそ2日であり、2つの投与経路間には小さな差異のみが存在した。
静脈内投与
ラット(n=18)は、2週間にわたって1週間に2回で、1回当たり10、30及び100mg/kgのi.v.ボーラス用量を受けた。1回目の投与後のCmax及びAUCにおける増加は、およそ用量直線的であるようであった。しかし、曝露は、全ての用量レベルにおいて、雌性よりも雄性において一貫してより高いようであった。1回当たり100mg/kgの群は、雄性ラットについて2100μg/mLのCmaxレベル、雌性ラットについて1740μg/mLのCmaxレベルに達した。AUCt値は、942日×μg/mL及び642日×μg/mLであった。
2週間及び4週間の反復用量s.c.研究では、1回目の投与後のCmax及びAUCは、およそ用量直線的に増加するようであった。しかし、最後の用量において、著しくより低い薬物曝露が、おそらくは抗体形成に起因して見られ、試験した全ての動物が、ペプチド1に対する抗体を示した。
カニクイザル薬物動態
単回用量投与
ペプチド1の単回投与のPKを、0.1〜100mg/kg s.c.(n=4)及び1.0mg/kg i.v(n=4)の用量で、雄性及び雌性のカニクイザルにおいて調査した。バイオアベイラビリティは、s.c.投与後におよそ60%であり、6〜24時間のtmaxであった。クリアランスは98mL/日/kgであり、分布容積はおよそ70〜90mL/kgであった。i.v.投与後に決定された半減期は0.68日であり、s.c.投与後に決定された半減期はおよそ1.5日であった。
カニクイザルに、2週間にわたって毎週2回、2(n=4)、10(n=4)、50(n=2)又は100(n=2)mg/kgのペプチド1をs.c.投薬し、4週間にわたって毎週2回、10(n=4)、30(n=4)又は100(n=4)mg/kgのペプチド1をs.c.投薬した。Cmax及びAUCを用いた曝露は、およそ用量直線的に増加し、より高い用量では、1回目の用量との最後の用量との間で、類似の曝露及び最大濃度が、2週間後に観察された。しかし、4週間後、最後に投与された用量は、おそらくは抗体形成に起因して、1回目の投与と比較してより低い薬物曝露を示した。ペプチド1の平均半減期は、異なる処置群において1回目の投与について1.0〜1.8日の範囲であり、最後の投与後の半減期はより短かった。
臨床試験000067(単回用量)
設計
これは、単回用量、プラセボ対照、単盲検、用量無作為化、並行群用量漸増試験であった。試験は2つのパートで実施し、パート1は健康な対象を含み、パート2は、臨床的寛解状態にあるCDを有する患者を含んでいた。その目的は、安全性及び忍容性を試験すること、並びに可能な場合には、ペプチド1の単回投与後の薬理学的効果の徴候を得ることであった。
ペプチド1のi.v.投与後のPK評価により、0.75mgから750mgの範囲において、AUC及びCmaxの両方について用量比例性が示され、血漿中のCmax濃度は、0.2μg/mLから170μg/mLまでの範囲であった(図3)。クリアランスはおよそ0.13L/時間であり、平均終末相半減期はおよそ4.5日であり、分布容積はおよそ20Lであり、後者は、いくらかの血管外分布を示した。60mgのペプチド1のs.c.投与は、2.3日で1.1μg/mLのCmaxを示し、5.0日の半減期を示した。ペプチド1のs.c.投与後のバイオアベイラビリティは、およそ50%であると計算された。標的媒介性薬物処分の指標はなかった。
臨床試験000115(複数の漸増用量)
設計
これは、ペプチド1の複数の漸増用量の安全性、忍容性及び薬物動態を調査することを目的とした、プラセボ対照、二重盲検、用量群内無作為化、並行群試験であった。調査した用量は、30分間(75mg)又は1時間(300mg及び600mg)にわたってi.v.注入によって4週間にわたって1週間に1回投与した、75、300及び600mgのペプチド1であった。
PK評価により、1回目の処置日及び最後の処置日に、単回用量研究における結果と類似した、非常に近い特徴が示された。AUC及びCmaxは、1回目の用量後に19、78及び148μg/mLのCmax濃度、並びに4回目の用量後に19、79及び142μg/mLのCmax濃度で、1回目及び4回目の投薬後に、用量比例的であった(健康な対象では、単回用量について16、77及び161μg/mL;図5)。対応するトラフ値は、3つの用量レベルについて、0.66、2.68、4.56μg/mL並びに0.98、3.95及び7.67μg/mLであった。最後の用量後に計算された平均終末相半減期は、およそ5.5日であった。
薬物動態データのモデル化
000115試験からのPKデータは、2-コンパートメント構造のモデルを使用して適切に記述され得る。75、300及び600mgのペプチド1の予測されたプロファイル並びに観察されたデータを図6中に示し、推定された平均PKパラメーターをTable 1(表1)中に列挙する。
ペプチド1の調製
CHO/dhfr-細胞におけるペプチド1のクローニング及び発現
CHO/dhfr-細胞は、European collection of cell cultures(ECACC、番号9406067)から得た。接着性CHO/dhfr-細胞は、葉酸のジヒドロ葉酸への還元、次いで、テトラヒドロ葉酸への還元を触媒する酵素、ジヒドロ葉酸レダクターゼ(DHFR)が欠損している。したがって、CHO/dhfr-細胞は、葉酸代謝拮抗薬物、メトトレキサート(MTX)に対する感受性を示す。
ペプチド1(配列番号1のポリペプチド配列)のモノマーのcDNA配列は、gp130の細胞外ドメイン(IL6ST、NCBI遺伝子ID 3572、転写物バリアント1(NP_002175)、アミノ酸23〜617)及びヒトIgG1のFcドメイン(IGHG1、NCBI遺伝子ID 3500、Kabat EU番号付けに従ってアミノ酸221〜447)の配列を使用して、GeneArt AG社(Regensburg、Germany)が、単一のDNA断片として合成した。配列を、CHO細胞における最適なコドン使用に向けて最適化した。3つの十分に特徴付けられた点変異を、Fc部分の下部ヒンジ領域中に導入した。
モノマーcDNAを、以下のように、MTXを用いたトランスフェクタント選択のために、dhfr遺伝子を含むpANTVhG1発現ベクター(Antitope社)中にクローニングした。第1に、発現ベクターをMluI及びEagI制限酵素で消化して、ペプチド1のcDNAの挿入を可能にした。第2に、モノマーコード領域を、OL1425及びOL1426プライマー(Table 2(表2))を使用してPCR増幅し、MluI及びEagI制限酵素を用いて消化した。第3に、消化された断片をゲル精製し、一緒にライゲーションして、pFER02発現ベクターを生成した。モノマーcDNAを、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの制御下に挿入した。
pFER02ベクターを、ベータ-ラクタマーゼ遺伝子中に位置する単一の認識部位を有する平滑末端制限酵素SspIを用いて直鎖化した。直鎖化したプラスミドを、脂質媒介性トランスフェクションを使用して、5×106のCHO/dhfr-細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクション後の24時間に、トランスフェクトされた細胞を、5%透析済胎仔ウシ血清(FCS)及び100nMメトトレキサート(MTX)を補充した培地中で選択した。トランスフェクトされた細胞を、種々の密度でこの培地中に希釈し、96ウェル平底組織培養プレート中に分配した。次いで、細胞を、5% CO2及び37℃で加湿雰囲気中でインキュベートした。新鮮なMTX選択培地を、インキュベーション時間の間一定の間隔で添加して、MTXレベル及び栄養素レベルが一定のままであることを確実にした。
トランスフェクション後数週間にわたって、組織培養プレートを、Genetix CloneSelect(登録商標)Imagerを使用して試験し、>2,000のウェルが、活発に成長しているコロニーを有することが観察された。これらのウェルからの上清をサンプリングし、ELISAによってペプチド1の力価についてアッセイした。このアッセイの結果に基づいて、合計105の最良の発現ウェルを、48ウェルプレート中に拡大増殖させた。合計83の細胞株を、6ウェルプレート又はT-25フラスコ中への拡大増殖のために選択し、これらの細胞株の各々からの上清をサンプリングし、ペプチド1の力価についてアッセイした(ELISA)。これらの結果に基づいて、54の、最適な成長特徴を有する最良の発現細胞株を、T-75又はT-175フラスコ中への拡大増殖のために選択し、コンフルエントなフラスコからの上清をサンプリングし、ペプチド1の力価を定量した(ELISA)。細胞株間の発現レベルの比較により、生産性分析のために選択された38の最良の細胞株の同定が可能になった。生産性を以下のように評価した。
生産性(pg/細胞/日)=((Th-Ti)/((Vh+Vi)/2))/時間
式中、
Thは、回収力価[μg/mL]であり、
Tiは、初期力価[μg/mL]であり、
Vhは、回収時の生存細胞数[×106細胞/mL]であり、
Viは、初期生存細胞数[×106細胞/mL]であり、
時間は、TiとThとの間の経過時間(日)である。
生産性結果(pg/細胞/日)に基づいて、13の細胞株を、遺伝子増幅のために選択した。
13の選択された細胞株を、漸増濃度のMTX(0.1〜50M)の下での選択圧による第1ラウンドの遺伝子増幅のために選択した。7〜10日後、13の細胞株の各々由来の各ウェルからの上清をサンプリングし、ペプチド1の力価についてアッセイした(ELISA)。高いペプチド1発現レベルを有する各細胞株由来のウェルを、生産性(pg/細胞/日)について評価した。第2ラウンドの遺伝子増幅を、生産性における顕著な増加を示した細胞株由来の合計16のウェルで開始した。
限界希釈クローニングを、ペプチド1発現を実証している5つの細胞株に対して実施した。1週間のインキュベーション後、Genetix CloneSelect(登録商標)Imagerを使用してプレートを試験し、シングルコロニーを同定した。希釈クローニングの間の2つの細胞株の成長速度は、特に緩徐であることが注目されたので、これらの細胞株は中断した。合計して、3つの残りの細胞株から、58のクローン性コロニーを、最初に48ウェルプレート中への拡大増殖のために選択し、次いで、MTXの非存在下で、12ウェルプレート、T-25フラスコ及びT-75フラスコを通じて連続的に拡大増殖させた。次いで、58の選択されたクローンの各々を、生産性(pg/細胞/日)について評価し、16のクローンを、懸濁適応及び既知組成培地における成長への適応のために選択した。
これら16の細胞株を、以下のように、既知組成培地中での懸濁培養に適応させた。接着培養物中の選択された細胞株を、CHO懸濁成長培地(L-グルタミン及びピルビン酸ナトリウム、5%透析済FCS、20mg/L L-プロリン、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、1% pluronic F68を含むDMEM高グルコース)中での懸濁、次いで、既知組成懸濁成長培地(Life Technologies Ltd.社(Paisley、UK)からのCD Opti-CHO(登録商標)、2.5%透析済FCS、0.1×ペニシリン/ストレプトマイシン、8mM Glutamax(登録商標))中での懸濁の両方に、最初に適応させた。
ペプチド1 DS製造プロセスの簡潔な説明は以下のとおりである。WCBバイアルからの細胞を生き返らせ、産生バイオリアクター中への接種の前に、無タンパク質培地を使用して進行性に拡大増殖させた。細胞培養の完了の際に、細胞及び細胞デブリを、培養物の濾過によって除去する。
DPは、i.v.注入によって投与される無菌溶液である。DPは、25mM L-ヒスチジン、200mMスクロース及び0.1mgポリソルベート20/mLを含有するpH7.6の等張溶液中15mg/mLの濃度のペプチド1からなる。バイアルは、酸化に対する保護のために窒素でオーバーレイする。製品は、単回使用のために意図され、臨床的投与のための解凍まで、-20℃で貯蔵される。
薬物製品のためのバッチ配合物を、Table 4(表4)に示す。
配列番号1
Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser Pro Glu Ser Pro Val Val
1 5 10 15
Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys Val Leu Lys Glu Lys Cys
20 25 30
Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr Ile Val Trp Lys Thr Asn
35 40 45
His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln Tyr Thr Ile Ile Asn Arg Thr Ala
50 55 60
Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser Leu Asn Ile Gln Leu Thr
65 70 75 80
Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu Gln Asn Val Tyr Gly Ile
85 90 95
Thr Ile Ile Ser Gly Leu Pro Pro Glu Lys Pro Lys Asn Leu Ser Cys
100 105 110
Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys Glu Trp Asp Gly Gly Arg
115 120 125
Glu Thr His Leu Glu Thr Asn Phe Thr Leu Lys Ser Glu Trp Ala Thr
130 135 140
His Lys Phe Ala Asp Cys Lys Ala Lys Arg Asp Thr Pro Thr Ser Cys
145 150 155 160
Thr Val Asp Tyr Ser Thr Val Tyr Phe Val Asn Ile Glu Val Trp Val
165 170 175
Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr Ser Asp His Ile Asn Phe
180 185 190
Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro Pro His Asn Leu Ser Val
195 200 205
Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu Lys Leu Thr Trp Thr Asn
210 215 220
Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg
225 230 235 240
Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile Pro Pro Glu Asp Thr Ala
245 250 255
Ser Thr Arg Ser Ser Phe Thr Val Gln Asp Leu Lys Pro Phe Thr Glu
260 265 270
Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu Asp Gly Lys Gly Tyr Trp
275 280 285
Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile Thr Tyr Glu Asp Arg Pro
290 295 300
Ser Lys Ala Pro Ser Phe Trp Tyr Lys Ile Asp Pro Ser His Thr Gln
305 310 315 320
Gly Tyr Arg Thr Val Gln Leu Val Trp Lys Thr Leu Pro Pro Phe Glu
325 330 335
Ala Asn Gly Lys Ile Leu Asp Tyr Glu Val Thr Leu Thr Arg Trp Lys
340 345 350
Ser His Leu Gln Asn Tyr Thr Val Asn Ala Thr Lys Leu Thr Val Asn
355 360 365
Leu Thr Asn Asp Arg Tyr Leu Ala Thr Leu Thr Val Arg Asn Leu Val
370 375 380
Gly Lys Ser Asp Ala Ala Val Leu Thr Ile Pro Ala Cys Asp Phe Gln
385 390 395 400
Ala Thr His Pro Val Met Asp Leu Lys Ala Phe Pro Lys Asp Asn Met
405 410 415
Leu Trp Val Glu Trp Thr Thr Pro Arg Glu Ser Val Lys Lys Tyr Ile
420 425 430
Leu Glu Trp Cys Val Leu Ser Asp Lys Ala Pro Cys Ile Thr Asp Trp
435 440 445
Gln Gln Glu Asp Gly Thr Val His Arg Thr Tyr Leu Arg Gly Asn Leu
450 455 460
Ala Glu Ser Lys Cys Tyr Leu Ile Thr Val Thr Pro Val Tyr Ala Asp
465 470 475 480
Gly Pro Gly Ser Pro Glu Ser Ile Lys Ala Tyr Leu Lys Gln Ala Pro
485 490 495
Pro Ser Lys Gly Pro Thr Val Arg Thr Lys Lys Val Gly Lys Asn Glu
500 505 510
Ala Val Leu Glu Trp Asp Gln Leu Pro Val Asp Val Gln Asn Gly Phe
515 520 525
Ile Arg Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Arg Thr Ile Ile Gly Asn Glu Thr
530 535 540
Ala Val Asn Val Asp Ser Ser His Thr Glu Tyr Thr Leu Ser Ser Leu
545 550 555 560
Thr Ser Asp Thr Leu Tyr Met Val Arg Met Ala Ala Tyr Thr Asp Glu
565 570 575
Gly Gly Lys Asp Gly Pro Glu Phe Thr Phe Thr Thr Pro Lys Phe Ala
580 585 590
Gln Gly Glu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
595 600 605
Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
610 615 620
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
625 630 635 640
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
645 650 655
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
660 665 670
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
675 680 685
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
690 695 700
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
705 710 715 720
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
725 730 735
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
740 745 750
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
755 760 765
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
770 775 780
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
785 790 795 800
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
805 810 815
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
820
配列番号2
Met Leu Thr Leu Gln Thr Trp Leu Val Gln Ala Leu Phe Ile Phe Leu
1 5 10 15
Thr Thr Glu Ser Thr Gly Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser
20 25 30
Pro Glu Ser Pro Val Val Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys
35 40 45
Val Leu Lys Glu Lys Cys Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr
50 55 60
Ile Val Trp Lys Thr Asn His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Ile Asn Arg Thr Ala Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser
85 90 95
Leu Asn Ile Gln Leu Thr Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu
100 105 110
Gln Asn Val Tyr Gly Ile Thr Ile Ile Ser Gly Leu Pro Pro Glu Lys
115 120 125
Pro Lys Asn Leu Ser Cys Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys
130 135 140
Glu Trp Asp Gly Gly Arg Glu Thr His Leu Glu Thr Asn Phe Thr Leu
145 150 155 160
Lys Ser Glu Trp Ala Thr His Lys Phe Ala Asp Cys Lys Ala Lys Arg
165 170 175
Asp Thr Pro Thr Ser Cys Thr Val Asp Tyr Ser Thr Val Tyr Phe Val
180 185 190
Asn Ile Glu Val Trp Val Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr
195 200 205
Ser Asp His Ile Asn Phe Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro
210 215 220
Pro His Asn Leu Ser Val Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu
225 230 235 240
Lys Leu Thr Trp Thr Asn Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys
245 250 255
Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile
260 265 270
Pro Pro Glu Asp Thr Ala Ser Thr Arg Ser Ser Phe Thr Val Gln Asp
275 280 285
Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu
290 295 300
Asp Gly Lys Gly Tyr Trp Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile
305 310 315 320
Thr Tyr Glu Asp Arg Pro Ser Lys Ala Pro Ser Phe Trp Tyr Lys Ile
325 330 335
Asp Pro Ser His Thr Gln Gly Tyr Arg Thr Val Gln Leu Val Trp Lys
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Phe Glu Ala Asn Gly Lys Ile Leu Asp Tyr Glu Val
355 360 365
Thr Leu Thr Arg Trp Lys Ser His Leu Gln Asn Tyr Thr Val Asn Ala
370 375 380
Thr Lys Leu Thr Val Asn Leu Thr Asn Asp Arg Tyr Leu Ala Thr Leu
385 390 395 400
Thr Val Arg Asn Leu Val Gly Lys Ser Asp Ala Ala Val Leu Thr Ile
405 410 415
Pro Ala Cys Asp Phe Gln Ala Thr His Pro Val Met Asp Leu Lys Ala
420 425 430
Phe Pro Lys Asp Asn Met Leu Trp Val Glu Trp Thr Thr Pro Arg Glu
435 440 445
Ser Val Lys Lys Tyr Ile Leu Glu Trp Cys Val Leu Ser Asp Lys Ala
450 455 460
Pro Cys Ile Thr Asp Trp Gln Gln Glu Asp Gly Thr Val His Arg Thr
465 470 475 480
Tyr Leu Arg Gly Asn Leu Ala Glu Ser Lys Cys Tyr Leu Ile Thr Val
485 490 495
Thr Pro Val Tyr Ala Asp Gly Pro Gly Ser Pro Glu Ser Ile Lys Ala
500 505 510
Tyr Leu Lys Gln Ala Pro Pro Ser Lys Gly Pro Thr Val Arg Thr Lys
515 520 525
Lys Val Gly Lys Asn Glu Ala Val Leu Glu Trp Asp Gln Leu Pro Val
530 535 540
Asp Val Gln Asn Gly Phe Ile Arg Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Arg Thr
545 550 555 560
Ile Ile Gly Asn Glu Thr Ala Val Asn Val Asp Ser Ser His Thr Glu
565 570 575
Tyr Thr Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Thr Leu Tyr Met Val Arg Met
580 585 590
Ala Ala Tyr Thr Asp Glu Gly Gly Lys Asp Gly Pro Glu Phe Thr Phe
595 600 605
Thr Thr Pro Lys Phe Ala Gln Gly Glu Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
610 615 620
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe
625 630 635 640
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
645 650 655
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
660 665 670
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
675 680 685
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
690 695 700
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
705 710 715 720
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
725 730 735
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
740 745 750
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
755 760 765
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
770 775 780
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
785 790 795 800
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
805 810 815
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
820 825 830
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
835 840
Claims (21)
- ヒトにおける炎症性疾患又はIL-6媒介性状態の処置における使用のための、2つのモノマーを含むポリペプチドダイマーを含む組成物であって、各モノマーは、配列番号1に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、前記モノマーは、配列番号1の585〜595位におけるアミノ酸に対応するgp130のD6ドメイン、配列番号1の609〜612位におけるアミノ酸を含むFcドメインヒンジ領域を含み、前記モノマーは、前記gp130部分と前記Fcドメインとの間にリンカーを含まず、前記ポリペプチドダイマーは、60mgから1gの用量で投与される、組成物。
- 好中球数、血小板数及び/若しくはC反応性タンパク質のレベルを顕著に低下させることなく、又は健康な対象若しくはIL-6媒介性状態に罹患している患者における正常範囲を下回って好中球数、血小板数及び/若しくはC反応性タンパク質のレベルを低下させることなくヒトにおけるIL-6媒介性状態を処置する際の使用のための、2つのモノマーを含むポリペプチドダイマーを含む組成物であって、各モノマーは、配列番号1に対して少なくとも90%の配列同一性を有し、前記モノマーは、配列番号1の585〜595位におけるアミノ酸に対応するgp130のD6ドメイン、配列番号1の609〜612位におけるアミノ酸を含むFcドメインヒンジ領域を含み、前記モノマーは、前記gp130部分と前記Fcとの間にリンカーを含まず、前記ポリペプチドダイマーは7-20日毎に投与され、及び、前記ポリペプチドダイマーが、60mgから1gの用量で投与される、組成物。
- 前記モノマーが、配列番号1を有する、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記用量が、60mgから600mgである、請求項3に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドダイマーが、7〜60日毎に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドダイマーが、7〜30日毎に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドダイマーが、7〜20日毎に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドダイマーが、7日毎に投与される、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドダイマーが、14日毎に投与される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドダイマーが、非経口投与される、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドダイマーが、静脈内投与又は皮下投与される、請求項10に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患又はIL-6媒介性状態が、炎症性腸疾患である、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項12に記載の組成物。
- 前記処置が、炎症性腸疾患の寛解を誘導する、請求項12に記載の組成物。
- 前記処置が、炎症性腸疾患の寛解を維持する、請求項12に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患又はIL-6媒介性状態が、関節リウマチ、乾癬、ブドウ膜炎又はアテローム性動脈硬化症である、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患又はIL-6媒介性状態が、炎症性腸疾患と関連しない大腸炎である、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記大腸炎が、放射線大腸炎、憩室性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、セリアック病、自己免疫性大腸炎、又は結腸に影響を与えるアレルギーに起因する大腸炎である、請求項17に記載の組成物。
- 好中球数、血小板数及び/又はC反応性タンパク質のレベルが、前記ポリペプチドダイマーの投与後に、生理学的に正常な範囲内に維持される、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記処置が、第2の活性剤の投与を更に含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2の活性剤が、5-アミノサリチル酸、アザチオプリン、5-メルカプトプリン又はコルチコステロイドである、請求項20に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462086054P | 2014-12-01 | 2014-12-01 | |
US62/086,054 | 2014-12-01 | ||
PCT/IB2015/002459 WO2016087941A1 (en) | 2014-12-01 | 2015-12-01 | Administration of a selective il-6-trans-signalling inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017537155A JP2017537155A (ja) | 2017-12-14 |
JP6775513B2 true JP6775513B2 (ja) | 2020-10-28 |
Family
ID=55305021
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017547084A Active JP6775513B2 (ja) | 2014-12-01 | 2015-12-01 | 選択的il−6−トランス−シグナル伝達阻害剤の投与 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11198721B2 (ja) |
EP (2) | EP3912636A1 (ja) |
JP (1) | JP6775513B2 (ja) |
KR (1) | KR20170135819A (ja) |
CN (1) | CN107223132A (ja) |
CA (1) | CA2969301A1 (ja) |
DK (1) | DK3226888T3 (ja) |
ES (1) | ES2875351T3 (ja) |
HR (1) | HRP20210737T1 (ja) |
HU (1) | HUE054742T2 (ja) |
LT (1) | LT3226888T (ja) |
MA (2) | MA54761A (ja) |
MD (1) | MD3226888T2 (ja) |
MX (1) | MX2017007067A (ja) |
PL (1) | PL3226888T3 (ja) |
PT (1) | PT3226888T (ja) |
RS (1) | RS61947B1 (ja) |
SI (1) | SI3226888T1 (ja) |
WO (1) | WO2016087941A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA41116A (fr) | 2014-12-01 | 2017-10-10 | Ferring Bv | Compositions d'inhibiteur de trans-signalisation par l'il-6 sélectif |
CN115867345A (zh) * | 2020-06-10 | 2023-03-28 | 辉凌有限公司 | 用于治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的药物化合物 |
WO2022139580A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Ferring B.V. | Blood gene expression biomarkers to predict response in patients with inflammatory bowel diseases |
WO2024011946A1 (en) * | 2022-07-12 | 2024-01-18 | I-Mab Biopharma (Hangzhou) Co., Ltd | Polypeptide dimers for the treatment of systemic sclerosis |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4751180A (en) | 1985-03-28 | 1988-06-14 | Chiron Corporation | Expression using fused genes providing for protein product |
JPH04218000A (ja) | 1990-02-13 | 1992-08-07 | Kirin Amgen Inc | 修飾ポリペプチド |
WO1994012520A1 (en) | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
US5457035A (en) | 1993-07-23 | 1995-10-10 | Immunex Corporation | Cytokine which is a ligand for OX40 |
US5783672A (en) | 1994-05-26 | 1998-07-21 | Immunex Corporation | Receptor for oncostatin M |
US6472179B2 (en) | 1998-09-25 | 2002-10-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Receptor based antagonists and methods of making and using |
DE19941897B4 (de) | 1999-09-02 | 2006-06-14 | GSF - Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH | IL-6 Rezeptor-Protein, Beta-Kette (gp130) des IL-6 Rezeptor-Proteins, für diese Proteine kodierende DNA, davon abgeleitete RNA, Peptid mit den Aminosäuren 771-811 dieser Beta-Kette oder Teilen davon und deren Verwendungen |
CA2399832C (en) | 2000-02-11 | 2011-09-20 | Stephen D. Gillies | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
ATE382636T1 (de) * | 2000-04-21 | 2008-01-15 | Conaris Res Inst Ag | Fusionsproteine, die zwei lösliche gp130 moleküle enthalten |
AU2002303869B2 (en) | 2001-05-21 | 2007-08-16 | Novartis Ag | Pulmonary administration of chemically modified insulin |
EP1406929A2 (en) | 2001-07-18 | 2004-04-14 | MERCK PATENT GmbH | Glycoprotein vi fusion proteins |
AU2002356511A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-04-01 | Immunex Corporation | T. reesei phytase enyzmes, polynucleides encoding the enzymes, vectors and host cells thereof, and methods of using |
JP2004182638A (ja) | 2002-12-03 | 2004-07-02 | Yakult Honsha Co Ltd | 炎症性疾患又は悪性腫瘍の予防治療剤 |
EP1491554A1 (en) | 2003-06-23 | 2004-12-29 | CONARIS research institute AG | PEGylated soluble gp130-dimers useful as a medicament |
DE602004014758D1 (de) | 2004-08-27 | 2008-08-14 | Conaris Res Inst Ag | Optimierte Nukleotidsequenzen die für sgp130 kodieren |
EP1801121A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-27 | CONARIS research institute AG | Soluble gp130 molecule variants useful as a medicament |
KR20080090484A (ko) * | 2005-12-30 | 2008-10-08 | 메르크 파텐트 게엠베하 | GP130 에 대한, IL-6Rα 와 복합체를 형성한 IL-6의 결합을 방해하는 항-IL-6 항체 |
ATE480568T1 (de) * | 2006-06-30 | 2010-09-15 | Conaris Res Inst Ag | Verbesserte sgp 130fc dimere |
EP2050759A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-22 | CONARIS research institute AG | Soluble gp 130 muteins with improved binding activity |
MX2013006234A (es) | 2011-01-06 | 2013-08-01 | Univ Johns Hopkins | Metodo para la produccion de glicoproteinas recombinantes con semivida en circulacion incrementada en celulas de mamifero. |
MA41116A (fr) | 2014-12-01 | 2017-10-10 | Ferring Bv | Compositions d'inhibiteur de trans-signalisation par l'il-6 sélectif |
-
2015
- 2015-12-01 JP JP2017547084A patent/JP6775513B2/ja active Active
- 2015-12-01 PL PL15832692T patent/PL3226888T3/pl unknown
- 2015-12-01 PT PT158326926T patent/PT3226888T/pt unknown
- 2015-12-01 CN CN201580075096.0A patent/CN107223132A/zh active Pending
- 2015-12-01 MD MDE20170156T patent/MD3226888T2/ro unknown
- 2015-12-01 SI SI201531602T patent/SI3226888T1/sl unknown
- 2015-12-01 EP EP21162245.1A patent/EP3912636A1/en active Pending
- 2015-12-01 RS RS20210709A patent/RS61947B1/sr unknown
- 2015-12-01 DK DK15832692.6T patent/DK3226888T3/da active
- 2015-12-01 US US15/532,092 patent/US11198721B2/en active Active
- 2015-12-01 WO PCT/IB2015/002459 patent/WO2016087941A1/en active Application Filing
- 2015-12-01 KR KR1020177018155A patent/KR20170135819A/ko not_active IP Right Cessation
- 2015-12-01 HU HUE15832692A patent/HUE054742T2/hu unknown
- 2015-12-01 EP EP15832692.6A patent/EP3226888B1/en active Active
- 2015-12-01 ES ES15832692T patent/ES2875351T3/es active Active
- 2015-12-01 LT LTEP15832692.6T patent/LT3226888T/lt unknown
- 2015-12-01 CA CA2969301A patent/CA2969301A1/en active Pending
- 2015-12-01 MX MX2017007067A patent/MX2017007067A/es unknown
- 2015-12-01 MA MA054761A patent/MA54761A/fr unknown
- 2015-12-01 MA MA41114A patent/MA41114B1/fr unknown
-
2021
- 2021-05-11 HR HRP20210737TT patent/HRP20210737T1/hr unknown
- 2021-11-09 US US17/522,320 patent/US20220135652A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170320932A1 (en) | 2017-11-09 |
CN107223132A (zh) | 2017-09-29 |
MX2017007067A (es) | 2018-04-30 |
SI3226888T1 (sl) | 2021-08-31 |
DK3226888T3 (da) | 2021-07-12 |
EP3226888A1 (en) | 2017-10-11 |
WO2016087941A1 (en) | 2016-06-09 |
HRP20210737T1 (hr) | 2021-06-11 |
US20220135652A1 (en) | 2022-05-05 |
EP3912636A1 (en) | 2021-11-24 |
LT3226888T (lt) | 2021-05-25 |
RS61947B1 (sr) | 2021-07-30 |
ES2875351T3 (es) | 2021-11-10 |
PT3226888T (pt) | 2021-06-02 |
MA41114B1 (fr) | 2021-06-30 |
JP2017537155A (ja) | 2017-12-14 |
PL3226888T3 (pl) | 2021-11-02 |
CA2969301A1 (en) | 2016-06-09 |
MD3226888T2 (ro) | 2021-08-31 |
HUE054742T2 (hu) | 2021-09-28 |
KR20170135819A (ko) | 2017-12-08 |
EP3226888B1 (en) | 2021-04-21 |
MA54761A (fr) | 2021-11-24 |
US11198721B2 (en) | 2021-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7184936B2 (ja) | 選択的il-6-トランス-シグナル伝達阻害剤組成物 | |
US20220135652A1 (en) | Administration of a selective il-6-trans-signalling inhibitor | |
JP2022116099A (ja) | インターロイキン-21ムテイン及び治療方法 | |
US10730949B2 (en) | Method of treating PVNS with anti-CSF1R antibodies | |
CN110546163A (zh) | 抗-tigit抗原结合蛋白及其使用方法 | |
AU2018207303A1 (en) | Combination tumor treatment with an integrin-binding-Fc fusion protein and immune modulator | |
JP2021506748A (ja) | 抗pd‐l1抗体とil‐7との融合 | |
IL294944A (en) | Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fused proteins for cancer therapy | |
US20200237874A1 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer | |
WO2023130081A1 (en) | Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and vegf antagonist | |
TW202408523A (zh) | 包含shp2抑制劑及pd-l1結合拮抗劑之方法及組成物 | |
KR20220129548A (ko) | 생물제약 조성물 및 관련 방법 | |
HAN et al. | Patent 2899889 Summary |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181024 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190826 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200114 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200306 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200907 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201006 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6775513 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |