JP6757252B2 - 血漿カリクレイン系バイオマーカーを決定するためのアッセイ - Google Patents
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Description
本願は、2013年10月21日に出願された米国仮特許出願第61/893,505号の出願日の優先権、および2014年2月14日に出願された米国仮特許出願第61/939,837号の出願日の優先権を主張するものであり、その全体が本明細書における参照により本明細書に組み込まれる。
血漿カリクレイン(pKal)は、循環系における主要なブラジキニン産生酵素である。pKalの活性化は、遺伝性血管浮腫(HAE)に関連する疾患病理に関係している接触系を介して起きる。ブラジキニンは、疼痛、炎症、浮腫および血管新生の重要な媒介因子である。
血漿カリクレイン(PKal)は、接触系のセリンプロテアーゼ構成要素であり、かつ循環系における主要なブラジキニン産生酵素である。接触系は、異物もしくは負に帯電した表面への曝露の際の第XIIa因子によって、またはプロリルカルボキシペプチダーゼにより内皮細胞表面上で活性化される(Sainz I.M.ら、Thromb Haemost 98、77〜83、2007)。血漿カリクレインの活性化は、第XII因子のそのフィードバック活性化を介して内因性の凝固を増幅し、そして炎症促進性のノナペプチドであるブラジキニンの産生を介して炎症を増強する。循環中の主要なキニノゲナーゼとして、血漿カリクレインは、脈管系におけるブラジキニンの産生に大きな役割を果たす。血漿カリクレインの主要な天然の阻害剤である、C1−阻害因子タンパク質の遺伝的欠損は、遺伝性血管浮腫(HAE)をもたらす。HAEに罹患した患者は、多くの場合、未知のトリガーによって引き起こされる痛みを伴う浮腫の急性発作に苦しめられる(Zuraw B.L.ら、N Engl J Med 359、1027〜1036、2008)。動物モデルにおける薬剤の使用もしくは遺伝的研究を通じて、血漿カリクレイン−キニン系(血漿KKS)は、さまざまな疾患に関与している。
便宜のため、本開示のさらなる説明の前に、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において使用される特定の用語をここで定義する。他の用語は、明細書に現れるときに定義する。
[結合している]=N [遊離]/((1/Ka)+[遊離])
で表される関係を有し、ここで(N)は、標的分子当たりの結合部位の数である。
血漿カリクレインは、大部分がその基質である高分子量キニノーゲン(HMWK)に結合している、プレカリクレインと呼ばれる不活性の酵素前駆体として循環する。刺激に応答して、第XII因子は活性化して第XIIa因子となる。第XIIa因子は、プレカリクレインを切断して、活性血漿カリクレインを形成する(図1)。循環中のプレカリクレインのおよそ75〜90%が、HMWKのドメイン6との非活性部位相互作用を通じてHMWKに結合する。遊離のおよびHMWKに結合した活性pKalは切断型HMWKおよびブラジキニンを産生する。血漿カリクレイン活性化のバイオマーカーを表2に示す。バイオマーカーの適合性は、HAEの急性発作の存在および非存在におけるその濃度を追跡することによって実証できる。これらのバイオマーカーの濃度はまた、ブラジキニン媒介浮腫の発作時もしくはpKal活性に媒介される他の疾患の際に変動し得る。
本明細書に開示されるバイオマーカーの濃度(例えば量)、もしくは本明細書に開示されるバイオマーカーの濃度の変化は、本明細書に記載されるアッセイおよび/もしくは当技術分野に公知のアッセイを用いて評価することができる。バイオマーカーの濃度を評価するのに利用できるアッセイには、例えばイムノアッセイ、例えばウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)(例えばサンドイッチELISA)、ラジオイムノアッセイ、電気化学発光に基づく検出アッセイおよび関連する技術が挙げられる。質量分析に基づくアプローチを使用することもできる。発色基質に依存するアッセイもまた利用できる。
プレカリクレインの濃度は、プレカリクレインに関する既存のアッセイ、例えばイムノアッセイ、例えばプレカリクレインELISAを用いて評価できる。例えば、プレカリクレインELISAキットは、antibodiesonline.comより市販されている(カタログ番号ABIN858073)。プレカリクレインに結合する抗体は当技術分野において公知であり、例えばイムノアッセイにおいて、プレカリクレインの検出のために利用できる。例えば、マウスモノクローナル抗ヒトプレカリクレイン抗体が作製されている。例えばVeloso,D.ら、Blood、1987、70(4):1053〜1062を参照できる。ヒツジ抗ヒトプレカリクレイン抗体は、GenWay Biotech,Inc.(GenWayID:GWB−58AC79)より市販されている。
活性血漿カリクレイン(活性化pKal)は、例えばイムノアッセイを用いて検出できる。イムノアッセイは、例えばDX−2930もしくはDX−2922のような、活性血漿カリクレインにのみ結合する抗体を使用することができる。一実施態様において、アッセイは、活性pKalと、捕捉試薬、例えばカリクレイン阻害剤、例えばDX−88と配列が類似であるポリペプチド、例えばDX−88と1個、2個もしくは5個未満のアミノ酸残基が異なるポリペプチド、例えばEPIKAL−2との結合に依存する。
血漿カリクレインα2マクログロブリン複合体(α2M−pKal複合体)は、例えばイムノアッセイを用いて検出できる。例えば、サンドイッチに基づくELISAアッセイが、実施例2に記載されるように開発されている。定量的サンドイッチELISAはまた、Kaufman,N.ら、Blood、1991、77(12):2660−2667およびWachtfogel,Y.T.ら、1989、Blood、73:468〜471において報告される。免疫固定化酵素アッセイは、Harpel,P.C.ら、J Biol Chem、1985、260(7):4257〜4263において報告される。例えば、chromogenicsubstrates.comにおいて入手可能であり、そのプロトコールがchromogenicsubstrates.com/methods/chromogenic_substrates_methods_kallikrein−like.htmにおいて提供される、発色基質S−2302を用いる発色基質アッセイもまた利用できる。
C1INH−pKal複合体は、例えばイムノアッセイ、例えばELISA法、例えば実施例3に記載される方法を用いて検出できる。例えば、抗pKal抗体(例えばマウスmAb 13G11)が捕捉抗体であり、C1INHに対する抗体が検出抗体として使用されるサンドイッチELISA、またはC1INHに対する抗体が捕捉抗体として使用され、抗pKal抗体(例えばマウスmAb 13G11)が検出抗体であるサンドイッチELISAが利用できる。C1INHに対する抗体は当技術分野において公知である。例えば、ヒトC1阻害因子に対するマウスモノクローナル抗体はABBIOTECから入手可能である(カタログ番号250122)。ヒトC1阻害因子に対する他のマウスモノクローナル抗体(4G12)は、pierce−antibodies.comから入手可能である(製品番号LF−MA0136)。ヤギ抗ヒトC1阻害因子抗体は、Quidelより入手可能である(カタログ番号A300)。C1INH−pKal複合体の検出のための他のELISAサンドイッチアッセイは、Wachtfogel,Y.T.ら、1989、Blood、73:468〜471において使用された。
インタクト高分子量キニノーゲン(HMWK)は、例えば、凝集法もしくは例えばラジオイムノアッセイのような免疫学的方法を用いてアッセイできる(例えばKerbiriou−Nabias,D.M.、Br J Haematol、1984、56(2):2734〜2786を参照できる)。ヒトHMWK軽鎖に対するモノクローナル抗体は公知である(例えば、Reddigari,S.R.およびKaplan,A.P.、Blood、1999、74:695〜702を参照できる)。発色基質に基づくHMWKのアッセイもまた使用できる(例えば、Scott,C.F.ら、Thromb Res、1987、48(6):685〜700;Gallimore,M.J.らThromb Res、2004、114(2):91−96を参照できる)。
>gi|156231037|ref|NP_001095886.1| キニノーゲン−1アイソフォーム1前駆体[Homo sapiens]
MKLITILFLCSRLLLSLTQESQSEEIDCNDKDLFKAVDAALKKYNSQNQSNNQFVLYRITEATKTVGSDTFYSFKYEIKEGDCPVQSGKTWQDCEYKDAAKAATGECTATVGKRSSTKFSVATQTCQITPAEGPVVTAQYDCLGCVHPISTQSPDLEPILRHGIQYFNNNTQHSSLFMLNEVKRAQRQVVAGLNFRITYSIVQTNCSKENFLFLTPDCKSLWNGDTGECTDNAYIDIQLRIASFSQNCDIYPGKDFVQPPTKICVGCPRDIPTNSPELEETLTHTITKLNAENNATFYFKIDNVKKARVQVVAGKKYFIDFVARETTCSKESNEELTESCETKKLGQSLDCNAEVYVVPWEKKIYPTVNCQPLGMISLMKRPPGFSPFRSSRIGEIKEETTVSPPHTSMAPAQDEERDSGKEQGHTRRHDWGHEKQRKHNLGHGHKHERDQGHGHQRGHGLGHGHEQQHGLGHGHKFKLDDDLEHQGGHVLDHGHKHKHGHGHGKHKNKGKKNGKHNGWKTEHLASSSEDSTTPSAQTQEKTEGPTPIPSLAKPGVTVTFSDFQDSDLIATMMPPISPAPIQSDDDWIPDIQIDPNGLSFNPISDFPDTTSPKCPGRPWKSVSEINPTTQMKESYYFDLTDGLS(配列識別番号5)
切断型高分子量キニノーゲン(HMWK)は、本明細書において「切断型キニノーゲン」とも呼ばれ、例えば、例えばウェスタンブロットのような実施例1に記載されるような方法を用いてアッセイできる。例えばマウスmAbクローン11H05のような、切断型HMWKに結合する抗体を使用できる。さらに、切断型HMWKは、質量分析を用いて評価してもよい。切断型HMWKの濃度を評価するためのイムノブロット技術は、当技術分野に公知である(例えば、Buhler R.ら、Blood Coagul Fibrinolysis、1995、6(3):223〜232を参照できる)。
> 切断型キニノーゲン−1重鎖
QESQSEEIDCNDKDLFKAVDAALKKYNSQNQSNNQFVLYRITEATKTVGSDTFYSFKYEIKEGDCPVQSGKTWQDCEYKDAAKAATGECTATVGKRSSTKFSVATQTCQITPAEGPVVTAQYDCLGCVHPISTQSPDLEPILRHGIQYFNNNTQHSSLFMLNEVKRAQRQVVAGLNFRITYSIVQTNCSKENFLFLTPDCKSLWNGDTGECTDNAYIDIQLRIASFSQNCDIYPGKDFVQPPTKICVGCPRDIPTNSPELEETLTHTITKLNAENNATFYFKIDNVKKARVQVVAGKKYFIDFVARETTCSKESNEELTESCETKKLGQSLDCNAEVYVVPWEKKIYPTVNCQPLGMISLMK (配列識別番号6)
> 切断型キニノーゲン−1軽鎖
SSRIGEIKEETTVSPPHTSMAPAQDEERDSGKEQGHTRRHDWGHEKQRKHNLGHGHKHERDQGHGHQRGHGLGHGHEQQHGLGHGHKFKLDDDLEHQGGHVLDHGHKHKHGHGHGKHKNKGKKNGKHNGWKTEHLASSSEDSTTPSAQTQEKTEGPTPIPSLAKPGVTVTFSDFQDSDLIATMMPPISPAPIQSDDDWIPDIQIDPNGLSFNPISDFPDTTSPKCPGRPWKSVSEINPTTQMKESYYFDLTDGLS (配列識別番号7)
抗体および抗原結合断片を、提供される方法において使用できる。ある実施態様において、捕捉剤は、抗体もしくは抗原結合断片であるかもしくはそれらを含む。ある実施態様において、検出剤は、抗体もしくは抗原結合断片であるかもしくはそれらを含む。ある実施態様において、pKal媒介もしくはブラジキニン媒介の障害の治療のための治療組成物は、抗体もしくは抗原結合断片であるかもしくはそれらを含む。
ある実施態様において、血漿カリクレイン活性を含む疾患もしくは病状は遺伝性血管浮腫(HAE)である。遺伝性血管浮腫(HAE)はまた、「クインケ浮腫」、C1エステラーゼ阻害因子欠乏症、C1阻害因子欠乏症、および遺伝性血管神経性浮腫(HANE)としても知られる。HAEは、重度の腫脹(血管性浮腫)の再発性エピソードを特徴とし、これは例えば四肢、顔、生殖器、消化管、気道に影響を与え得る。HAEの症状は、例えば腕、脚、唇、目、舌、および/もしくは喉の腫脹;喉の腫脹もしくは突然の嗄声を伴い得る気道閉塞;明らかな原因のない腹部痙攣の繰り返しエピソード;ならびに/または重度であり得て、腹部痙攣、嘔吐、脱水、下痢、疼痛、および/もしくはショックにつながり得る、腸の腫脹を含む。HAEに罹患する人の約3分の1が、発作中に辺縁紅斑と呼ばれるかゆみのない発疹を発症する。
他の例示的な血漿カリクレイン活性に関連する疾患もしくは症状は、非ヒスタミン依存性特発性血管性浮腫、関節リウマチ、クローン病、狼瘡、アルツハイマー病、敗血症性ショック、熱傷損傷、脳虚血/再潅流傷害、脳浮腫、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑浮腫、血管炎、動脈もしくは静脈の血栓症、補助人工心臓もしくはステントに関連する血栓症、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少、血栓塞栓症、不安定狭心症を伴う冠動脈性心疾患、浮腫、眼疾患、痛風、腸疾患、口腔粘膜炎、神経因性疼痛、炎症性疼痛、脊柱管狭窄症変性脊椎疾患、術後イレウス、大動脈瘤、変形性関節症、遺伝性血管浮腫、肺塞栓症、脳卒中、頭部外傷もしくは腫瘍周囲脳浮腫、敗血症、急性中大脳動脈(MCA)虚血事象(脳卒中)、再狭窄(例えば血管形成術後)、全身性エリテマトーデス腎炎、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、タンパク質ミスフォールディングに関連する疾患、血管新生に関連する疾患、高血圧性腎症および糖尿病性腎症、アレルギーおよび呼吸器疾患(例えば、アナフィラキシー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、持続性鼻炎)および組織損傷(例えば、熱傷もしくは化学的損傷)を含む。
本明細書に記載される方法のようなアッセイ方法を用いて同定されるpKal媒介もしくはブラジキニン媒介障害の危険性があるかもしくはそれに罹患している対象は、任意の好適な治療剤によって治療され得る。ある実施態様において、提供される方法は、例えばバイオマーカー検出のような提供されるアッセイの結果に基づいて、対象のために治療を選択することを含む。
血漿カリクレイン結合剤(例えば結合タンパク質、例えばポリペプチド、例えば阻害ポリペプチド、例えば抗体、例えば阻害抗体、もしくは他の結合剤、例えば小分子)は、例えば血漿カリクレイン活性を含む疾患および症状のようなさまざまな疾患および症状のための有用な治療剤である。例えば、ある実施態様において、血漿カリクレイン活性を含む該疾患もしくは症状は、遺伝性血管浮腫(HAE)である。ある実施態様において、血漿カリクレイン結合タンパク質もしくはポリペプチドは、pKal媒介もしくはブラジキニン媒介の障害の危険性があるかもしくはそれに罹患している対象に投与される。
A4_HUMAN(P05067)、A4_MACFA(P53601)、A4_MACMU(P29216)、A4_MOUSE(P12023)、A4_RAT(P08592)、A4_SAISC(Q95241)、AMBP_PLEPL(P36992)、APP2_HUMAN(Q06481)、APP2_RAT(P15943)、AXP1_ANTAF(P81547)、AXP2_ANTAF(P81548)、BPT1_BOVIN(P00974)、BPT2_BOVIN(P04815)、CA17_HUMAN(Q02388)、CA36_CHICK(P15989)、CA36_HUMAN(P12111)、CRPT_BOOMI(P81162)、ELAC_MACEU(O62845)、ELAC_TRIVU(Q29143)、EPPI_HUMAN(O95925)、EPPI_MOUSE(Q9DA01)、HTIB_MANSE(P26227)、IBP_CARCR(P00993)、IBPC_BOVIN(P00976)、IBPI_TACTR(P16044)、IBPS_BOVIN(P00975)、ICS3_BOMMO(P07481)、IMAP_DROFU(P11424)、IP52_ANESU(P10280)、ISC1_BOMMO(P10831)、ISC2_BOMMO(P10832)、ISH1_STOHE(P31713)、ISH2_STOHE(P81129)、ISIK_HELPO(P00994)、ISP2_GALME(P81906)、IVB1_BUNFA(P25660)、IVB1_BUNMU(P00987)、IVB1_VIPAA(P00991)、IVB2_BUNMU(P00989)、IVB2_DABRU(P00990)、IVB2_HEMHA(P00985)、IVB2_NAJNI(P00986)、IVB3_VIPAA(P00992)、IVBB_DENPO(P00983)、IVBC_NAJNA(P19859)、IVBC_OPHHA(P82966)、IVBE_DENPO(P00984)、IVBI_DENAN(P00980)、IVBI_DENPO(P00979)、IVBK_DENAN(P00982)、IVBK_DENPO(P00981)、IVBT_ERIMA(P24541)、IVBT_NAJNA(P20229)、MCPI_MELCP(P82968)、SBPI_SARBU(P26228)、SPT3_HUMAN(P49223)、TKD1_BOVIN(Q28201)、TKD1_SHEEP(Q29428)、TXCA_DENAN(P81658)、UPTI_PIG(Q29100)、AMBP_BOVIN(P00978)、AMBP_HUMAN(P02760)、AMBP_MERUN(Q62577)、AMBP_MESAU(Q60559)、AMBP_MOUSE(Q07456)、AMBP_PIG(P04366)、AMBP_RAT(Q64240)、IATR_HORSE(P04365)、IATR_SHEEP(P13371)、SPT1_HUMAN(O43278)、SPT1_MOUSE(Q9R097)、SPT2_HUMAN(O43291)、SPT2_MOUSE(Q9WU03)、TFP2_HUMAN(P48307)、TFP2_MOUSE(O35536)、TFPI_HUMAN(P10646)、TFPI_MACMU(Q28864)、TFPI_MOUSE(O54819)、TFPI_RABIT(P19761)、TFPI_RAT(Q02445)、YN81_CAEEL(Q03610)
EpiKal2: Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(配列識別番号4)
ある実施態様において、ブラジキニンB2受容体アンタゴニストが対象に投与される。例示的なブラジキニンB2受容体アンタゴニストはイカチバント(FIRAZYR(登録商標))であり、それはブラジキニンB2受容体への天然のブラジキニンの結合を阻止するアミノ酸10個を含むペプチド模倣薬剤である。
ある実施態様において、C1−INH補充剤が対象に投与される。例示的なC1−INH補充剤は、公的に入手可能であり、例えば、精製ヒト低温殺菌ナノ濾過C1−INH濃縮物であるBerinert(登録商標)が挙げられる。
接触系の分析に基づくと、切断型キニノーゲンは、接触系活性化を測定する好適なバイオマーカーである。切断型キニノーゲンは、HAE発作時、肝硬変において、ならびに敗血症における接触系活性化の結果として上昇することがこれまでに示されている。抗体のファージディスプレイライブラリを、インタクトキニノーゲンの枯渇と組み合わせて、切断型キニノーゲンに対してパニングした。並行して、マウスを切断型キニノーゲンによって免疫して、そしてハイブリドーマ細胞株からモノクローナル抗体を得た。その両方の試みにより、切断型キニノーゲンとインタクトキニノーゲンの両方に結合する数多くの異なるモノクローナル抗体が得られたが、切断型キニノーゲンにのみ結合する抗体はまったく得られなかった。
これらの複合体の検出のために、ELISAに基づく免疫アッセイが開発されている。サンドイッチに基づくELISAアッセイは、以前記載されていたものと類似であり、Kaufmanら、Blood 77、2660〜2667、およびWachtfogel、Blood 73、468〜471を参照できる。
C1INH−pKal複合体の検出のためのELISAが開発されている。このサンドイッチアッセイはpKalおよびC1INHに対する抗体を、捕捉試薬もしくは検試薬のいずれかとして用いる。このアッセイの開発の第一のステップは、C1INH−pKal複合体の調製である。この共有結合の複合体を、C1INHに対して2〜4倍モル過剰のpKalをインキュベートすることによって調製した。次に、複合体を、図3に示されるように、陽イオン交換クロマトグラフィー(Capto S樹脂)を用いて精製した。該複合体を、280nmにおいて計算されたモル吸光係数(121、740M−1cm−1)を用いて定量した。C1INH−pKalを測定するために類似のアッセイを用いた以前の報告は、吸光係数について報告しなかった。疾患の際にどれほど多くのpKalが活性化されるかを決定するためのアッセイでは薬剤の用量の情報を提供するので、濃度の正確な決定は重要である。
α2M−pKal複合体の検出のためにELISAを開発した。このサンドイッチアッセイは、pKalおよびα2Mに対する抗体を、捕捉試薬もしくは検出試薬のいずれかとして用いる。このアッセイの開発の第一のステップは、α2M−pKal複合体の調製である。この共有結合の複合体を、α2Mに対して2〜4倍モル過剰のpKalをインキュベートすることによって調製した。次に、該複合体を、図6に示されるように、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。α2Mは、テトラマーまでのオリゴマー分布として存在する〜180kDaのサブユニットからなる。pKalと相互作用すると、α2Mのそれぞれのモノマーは、pKal上のリジンアミンによるα2M中のチオエステル結合の加水分解により共有アミド結合を形成する傾向がある。結果として、定量を複雑にする架橋種の分布が予測され得る。複合体の活性を測定し、そして標準曲線を用いて濃度に変換することによってα2M−pKal複合体を定量化する方法を誘導した(図7)。α2Mと標的プロテアーゼとの共有結合複合体は、小分子の合成ペプチド基質に向かう活性部位を妨害しないということが文献において周知であるので、この定量方法は可能である。
ELISAを用いて、接触活性化を誘導すると知られるカオリンもしくは硫酸デキストランのような試薬で処理された正常ヒト血漿におけるpKal活性化を検出した。図10に示されるように、該アッセイは、硫酸デキストランによるインビトロ活性化後に血漿中で形成される複合体を検出することができる。
ウェスタンブロットを用いて、発作中に得られ、抗プロテアーゼカクテルを含むクエン酸加採血管中に採取した患者由来の血漿が、インタクトキニノーゲン(すなわち1本鎖)の量の減少を示すことを示した(図11)。切断型キニノーゲン(すなわち2本鎖)の増加が観察された(データは示されない)。
(i)HMWKエクスビボ活性化
HMWKエクスビボ活性化アッセイを用いて、接触活性化に対するpKal阻害剤候補の阻害活性を評価することができる。要約すると、第XIIa因子(例えば5nM)を用いて、正常ヒト血漿における接触系活性化を刺激するか、もしくはHAE発作試料を模倣して1本鎖HMWKの濃度をおよそ10〜50%低減し、これをSimple Western(SBHD)もしくはウェスタンブロット(TGA)において検出することができる。接触活性化の低減が、DX−2930処置試料において観察された。
このアッセイにおいて、血漿試料中の切断型キニノーゲンの濃度を測定するためにSCATチューブの血漿を、Simple Western(SBHD)およびWestern blot(TGA)によって分析した。切断型HMWKは、正常ヒト血漿と比較して、基礎状態のおよび発作時のHAE試料において上昇していることが見出された。切断型HMWKは、DX−2930で処置したHAE患者、ならびにDX−2930で処置した健康なボランティアにおいて低減すると予想される。
正常ヒト血漿における接触系活性化を評価するためもしくはHAE発作試料を模倣するため(1本鎖HMWKの10〜50%の低減を目的として)、および接触系活性化に対するpKal阻害剤の阻害活性を評価するために、酵素に基づくこのアッセイを開発した。接触活性の低減が、DX−2930で処置した対象において観察された。このアッセイは、処置した対象(例えばサルもしくはヒトの患者)におけるDX−2930生物活性のようなpKal阻害剤を評価するのに有用である。
切断型HMWKの濃度を、LiCor検出を伴い得るウェスタンブロット解析によって測定した。以下の実施例8も参照できる。必要に応じて、クエン酸もしくは抗プロテアーゼカクテルを、このアッセイにおいて抗凝固剤として使用した。HAE試料では正常血漿と比較して切断型HMWKの増加が観察された。このアッセイは、処置した対象(例えばサルもしくはヒトの患者)におけるDX−2930生物活性のようなpKal阻害剤を評価するのに有用である。
血漿中でのプレカリクレインから血漿カリクレイン(pKal)へのエクスビボ活性化は、例えば、DX−2930のようなpKalの治療阻害剤の生物活性の証拠を提供するための薬力学的(PD)バイオマーカーとして、および、疾患試料における活性化pKalの検出のためとしての両方に利用できる。
DX−2930を皮下投与されたヒト対象由来の血漿におけるDX−2930のエクスビボ阻害(生物活性)を、この試験において調べた。
・DX−2930 (106.7 mg/ml = 732 μM)
・ヒト第XIIa因子 ‐ ERL HFXIIa 2790P (1.72 mg/ml = 25.3 μM)
・トウモロコシトリプシン阻害剤(CTI) ‐ ERL CTI 360 (1.54 mg/ml = 123 μM)
・ペプチド基質 = PFR−AMC、Sigma カタログ番号99273、ロット037K1207.
・アッセイ緩衝液= 20 mM Tris pH 7.5、150 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1% Triton X−100、0.1% PEG−8000
・Corning 96穴白色ポリスチレンマイクロプレート カタログ番号3789
・Spectramax M2プレートリーダー
・DX−2930フェーズ1A試験において採取したクエン酸加血漿
1:40希釈した血漿を、10nMの第XIIa因子の添加により、2分間室温で活性化した。第XIIa因子を、100nMのCTIの添加によりクエンチさせて、血漿カリクレイン(pKal)のタンパク分解活性を、試料の血漿をさらに1:10希釈して10μMの蛍光ペプチド基質PFR−AMCを添加することにより評価した。それぞれの血漿試料を、pKal活性の割合として報告し、これを、それぞれの個体に関する投与前の対照に基づいて「%阻害」へと変換した。
クエン酸加血漿試料を、DX−2930フェーズ1a試験において健康な対象から得て、血漿中のエクスビボ生物活性アッセイを用いて分析した。用量群3(1.0mg/kgDX−2930)および用量群4(3.0mg/kgDX−2930)において、pKal活性の有意な阻害が観察され、それぞれ、およそ19%および36%のpKal活性の最大阻害を達成した(図33)。群3および群4において達成された阻害は持続し、およそ20日間という見かけの半減期と一致した。用量群1(0.1mg/kgDX−2930)および用量群2(0.3mg/kgDX−2930)におけるpKal活性の阻害は有意ではなかった。
DX−2930により処置されたヒト対象の血漿中のDX−2930の生物活性を、本明細書に記載されるウェスタンブロット解析を用いて調べた。
当業者は、単なるルーチンの実験を用いて、本明細書に記載される本開示の具体的な実施態様に対する多くの均等物を、認識するかまたは解明するであろう。本願の開示の範囲は、上述の説明に限定されないと意図され、むしろ添付の特許請求の範囲に説明される。
Claims (16)
- 試料中の血漿カリクレイン(pKal)活性を決定するためのエクスビボの方法であって、
対象から得た血漿試料を血漿カリクレイン(pKal)系の活性化剤と共にインキュベートすることであって、ここで前記活性化剤は、外因性の第XIIa因子(FXIIa)であること、
前記インキュベーションの前および後の血漿試料において、インタクト高分子量キニノーゲン(HMWK)、切断型HMWK、もしくはその両方のレベルを測定すること、および
前記活性化後の試料中のインタクトHMWKの低減または切断型HMWKの増加に基づいて前記試料中のpKal活性を決定すること
を含む方法。 - 試料中の血漿カリクレイン(pKal)活性を決定するためのエクスビボの方法であって、
pKalを含む試料に、pKal系活性化剤およびpKal基質を添加することであって、ここで前記pKal系活性化剤は、第XIIa因子であること、
前記試料を、前記pKal系活性化剤と前記pKal基質と共にインキュベートすること、および
前記pKal基質の切断速度に基づいてpKalの活性を測定すること
を含む方法。 - インタクトHMWKおよび切断型HMWKのレベルがウェスタンブロット解析によって測定される、請求項1に記載の方法。
- 前記試料は、対象の血漿試料である、請求項2に記載の方法。
- 前記試料およびpKal系活性化剤がpKal阻害剤候補の存在下でインキュベートされ、前記方法は血漿カリクレインの活性に対するpKal阻害剤候補の効果を評価することをさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料中のpKal活性を既定の値と比較することをさらに含み、ここで前記既定の値は、健康な対象のpKal活性を表し、もし前記試料中のpKal活性が前記既定の値と比較して増加している場合、前記対象はpKal関連疾患を有するかその危険性があることを示す、請求項1または4に記載の方法。
- 前記疾患が遺伝性血管浮腫(HAE)である、請求項6に記載の方法。
- 前記対象がpKal関連疾患を有するヒト患者であり、かつ該疾患の治療が行われており、そして前記血漿試料が、前記治療の過程の後もしくは前記治療の過程の最中に得られる、請求項1、3、または4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療の過程の最中のpKal活性を比較することをさらに含み、もし前記治療の最中にわたって前記pKal活性が低減すれば、前記治療が有効であることを示す、請求項8に記載の方法。
- 前記患者が遺伝性血管浮腫(HAE)を有し、かつpKal阻害剤によって治療される、請求項9に記載の方法。
- 前記pKal阻害剤がDX−2930である、請求項10に記載の方法。
- 前記基質がpKalによる切断の後に検出可能なシグナルを遊離できる標識に結合し、そして基質の切断速度が、検出可能なシグナルの大きさに基づいて決定される、請求項2に記載の方法。
- 前記血漿試料が、前記pKal系活性化剤、前記pKal基質、およびpKal阻害剤候補と共にインキュベートされる、請求項12に記載の方法。
- 前記pKal阻害剤候補がpKalに結合する抗体である、請求項5に記載の方法。
- 前記抗体がDX−2930である、請求項14に記載の方法。
- アッセイがマイクロプレート中で実施される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
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