JP6724105B2 - April結合ペプチドを得るための方法、そのペプチドを生成するためのプロセス、前記方法/プロセスを用いて入手可能なapril結合ペプチドおよびapril結合ペプチドの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医学的/獣医学的診断および医学的/獣医学的研究を含むヒトおよび動物の医学の分野に関する。より詳細には、本発明は、この分野または他の分野において使用するのに適した、モノクローナル抗体を含む、APRIL結合ペプチド(petides)に関する。
APRILは、II型膜貫通タンパク質として発現されるが、他のほとんどのTNFファミリーメンバーとは異なり、主に分泌タンパク質としてプロセシングされ、ゴルジ装置において切断されるものであり、そのゴルジ装置において、フーリンコンバターゼによって切断されて、活性な可溶型が放出される(Lopez−Fraga et al.,2001,EMBO Rep 2:945−51,)。APRILは、タンパク質の折り畳みが他のいくつかのTNFファミリーリガンドと類似の構造的相同性を有する、非共有結合的に連結されたホモ三量体として集合する(Wallweber et al.,2004,Mol Biol 343,283−90)。APRILは、2つのTNFレセプター:B細胞成熟抗原(BCMA)ならびに膜貫通型活性化因子およびカルシウム調節因子およびシクロフィリンリガンド相互作用因子(transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor)(TACI)に結合する(Kimberley et al.,2009,J Cell Physiol.218(1):1−8に概説されている)。さらに、APRILは、ヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)に結合すると最近示された(Hendriks et al.,2005,Cell
Death Differ 12,637−48)。APRILは、B細胞シグナル伝達に関与すると示されており、インビトロにおいてヒトB細胞およびマウスB細胞の増殖と生存の両方を駆動するとも示されている(Kimberley et al.,2009,J Cell Physiol.218(1):1−8に概説されている)。
Physiol.218(1):1−8に概説されている)。実際に、APRILは、当初、癌細胞におけるその発現に基づいて同定された(Hahne et al.,1998,J Exp Med 188,1185−90)。APRIL mRNAの高発現レベルが、腫瘍細胞株のパネル、ならびにヒト原発腫瘍、例えば、結腸、およびリンパ系癌腫において見られた。
al.,2007,Haematologica 92,1284−5)。同様に、(高レベルの)APRILが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL)および多発性骨髄腫(MM)において発現されると示された(Kimberley et al.
,2009,J Cell Physiol.218(1):1−8に概説されている)。DLBCL患者(NHL)における遡及研究は、癌病変における高いAPRIL発現が、不良な生存率と相関することを示した(Schwaller et al.,2007,Blood 109,331−8)。最近、直腸結腸癌に罹患している患者由来の血清中のAPRIL血清レベルが、陽性の診断価値を有すると示された(Ding et al.,2013,Clin.Biochemistry,http://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2013.06.008)。
疾患、例えば、以下に限定されないが自己免疫疾患、炎症性疾患および悪性疾患に対する重要なマーカーであるAPRILを用いた、ヒト被験体の血清中のAPRILの検出は、重要である。現在利用可能なアッセイは、(明確に定義されておらず、利用可能性が限られている)ポリクローナル抗体の使用を含み(Planelles et al.,2007,Haematologica 92,1284−5)、血清中の報告されたAPRILレベルを再現せず、かつ/またはAPRILの定量は、ヒト血清の存在によって大きく影響され(BioLegend、実施例1を参照のこと)、APRILタンパク質レベルの評価の前に免疫グロブリン吸収工程を必要とする(Matsushita et
al.,2007,Exp.Dermatology 17,197−202)か、または限られた検出限界を示す(R&D systems)。この従来技術の抗APRIL抗体の欠点に鑑みて、本発明の発明者らは、ヒトサンプル、好ましくは、血液由来サンプル、例えば、血清サンプルの状況におけるAPRILの検出に適したAPRIL結合ペプチドを同定し、それを得る方法の開発に着手した。特に、それらの抗体を発現するめったに豊富でないB細胞を、APRILを免疫されたマウスから選択する方法をデザインし、開発した。
・バインダーペプチドのライブラリーを提供する工程;
・固体支持体上に固定化された標的ペプチドを使用する親和性選択を用いて、そのライブラリーからAPRIL結合ペプチドを選択する工程であって、前記標的ペプチドは、APRILの、いくつかのAPRILエピトープおよびAPRILレセプター結合領域を含む、工程
を含み、その標的ペプチドは、APRILレセプターまたはそのAPRIL結合等価物のAPRIL結合領域を含むペプチドであるシールドペプチド(shielding peptide)と相互作用することを特徴とする。この方法を用いて、APRIL結合ペプチドが、入手および/または選択され得る。
配列表に提示される配列は、本発明の方法を用いて得られる5つの免疫グロブリン(hAPRIL.130、hAPRIL.132、hAPRIL.133、hAPRIL.135、hAPRIL.138)のVH鎖およびVL鎖のアミノ酸配列およびコードするDNA配列に関する。さらに、これらの免疫グロブリンのVH鎖とVL鎖の両方のCDR領域のアミノ酸配列が提示される。下記の表1は、配列番号をそれらのそれぞれの配列と相互に関連させている。
APRIL結合ペプチドを得るための本発明の方法において、バインダーペプチドのライブラリーが提供される。用語「ライブラリー」は、当該分野で公知であり、この用語の公知の意味の範囲内で、「バインダーペプチドのライブラリー」は、異なるバインダーペプチドのコレクションまたはアレイを意味すると理解され得る。ペプチドライブラリーの文脈における用語「バインダーペプチド」あるいは「結合ペプチド」は、他の化合物および/または構造、特にエピトープ、より詳細には、ペプチドエピトープに結合する潜在的な能力を有するペプチドのことを指していると理解され得る。本発明の範囲内において、バインダーペプチドは、特に、潜在的なAPRIL結合能を有する。
990,Nature,348:552−554.Clackson et al.,1991,Nature,352:624−628およびMarks et al.,1991,J.Mol.Biol.222:581−597に記載されている手法を用いて作製された抗体ファージライブラリーから単離され得る。その後の刊行物には、チェインシャフリング(chain shuffling)(Marks et al.,1992,Bio/Technology,10:779−783)ならびに非常に大きなファージライブラリーを構築するためのストラテジーとしてのコンビナトリアル感染およびインビボ組換え(Waterhouse et al.,1993,Nuc.Acids Res.21:2265−2266)による高親和性(nM範囲)のヒト抗体の作製が記載されている。
et al.,Methods,1996,9:482−93;Xiao et al.,Comb.Chem.High Throughput Screen,2013年3月13日(epub ahead of print)。
セプター、抗体/抗原または他の結合対について言及するとき、「特異的に」結合するとは、タンパク質および/または他の生物学的物質の不均一な集団におけるそのタンパク質、例えば、APRILの存在を判定する結合プロセスを示す。したがって、指定の条件下において、特定のリガンド/抗原は、特定のレセプター/抗体に結合するが、サンプル中に存在する他のタンパク質には相当量で結合しない。
に、1つ以上、例えば、1、2、3、4、5、6、7つまたはそれ以上のことを意味すると理解されるべきである。
プチドに結合するペプチドのネガティブ選択の工程をさらに含み得る。ある特定の親和性選択手順では、そのようなネガティブ選択工程の使用は、APRILに対して改善された特異性を有するAPRIL結合ペプチドをもたらし得る。その改善は、ネガティブ選択工程を含まない方法において得られるAPRIL結合ペプチドと比較したときのものである。
よって単離され得る。その結合ペプチドが何であるか(identity)は、直接的なRNAの配列決定、またはmRNAに相補的なcDNAを生成した後の選択的に増幅された配列の配列決定によって明らかにされる。
に標的化され得る。本発明では、標的は、APRIL、好ましくは、ヒトAPRILである。APRILを標的とする抗体は、APRILがそのレセプターまたはそのアナログに結合されたとき、APRILに結合し得る。
の2本の重鎖の間に形成される。したがって、F(ab’)2フラグメントは、その2本の重鎖の間のジスルフィド結合によって一体として保持される2つのFab’フラグメントから構成される。
「一本鎖Fv抗体」(または「scFv抗体」)とは、抗体のVHおよびVLドメインを含む抗体フラグメントのことを指し、ここで、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖として存在する。一般に、Fvポリペプチドは、scFvが抗原結合にとって所望の構造を形成するのを可能にするポリペプチドリンカーをVHドメインとVLドメインとの間にさらに含む。scFvの概説については、Pluckthun,1994,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.Springer−Verlag,New York,pp.269−315を参照のこと。国際特許出願公開番号WO88/01649ならびに米国特許第4,946,778号および同第5,260,203号も参照のこと。
、マウス(ラットまたはマウス)もしくはハムスター種を含むげっ歯類、あるいはラクダ科動物種から行われ得る。
et al.,1991,J.Immunol.147:1709)。
Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.を参照のこと)、ならびに/または構造的に定義されるような「超可変ループ」(HVL)の残基、例えば、軽鎖可変ドメインにおける残基26〜32(L1)、50〜52(L2)および91〜96(L3)ならびに重鎖可変ドメインにおける26〜32(H1)、53〜55(H2)および96〜101(H3)(Chothia and Leskl,1987,J.Mol.Biol.196:901−917を参照のこと)を含む。「フレームワーク」または「FR」残基は、本明細書中で定義されるような超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
目的でアラインメントする(例えば、第2のアミノ酸配列または核酸配列との最適なアラインメントのために、第1のアミノ酸配列または核酸配列の配列にギャップが導入され得る)。そのようなアラインメントは、比較される配列の全長にわたって行われ得る。あるいは、アラインメントは、より短い比較長にわたって、例えば、約20個、約50個、約100個またはそれ以上の核酸/塩基またはアミノ酸にわたって、行われ得る。
et al.(1970))を用いるコンピュータプログラムが、使用され得る。ある実施形態によると、コンピュータプログラムは、Accelerys GCGソフトウェアパッケージ(Accelerys Inc.,San Diego U.S.A)におけるGAPプログラムである。使用され得る代替行列は、例えば、16、14、12、10、8、6または4というギャップウェイト(gap weight)および1、2、3、4、5または6というレングスウェイト(length weight)を用いる、BLOSUM62行列またはPAM250行列である。当業者は、これらの種々のパラメータのすべてが、わずかに異なる結果をもたらし得るが、異なるアルゴリズムを使用しても、2つの配列の全体的な同一性パーセンテージは有意に変化しないことを認識するだろう。
わりに置換すること(米国特許第4,816,567号;Morrison,et al.,1984,Proc.Natl Acad.Sci.USA,81:6851)または非免疫グロブリン材料(例えば、タンパク質ドメイン)に対するコード配列の全部もしくは一部を免疫グロブリンコード配列に共有結合的に連結することによって、改変され得る。典型的には、そのような非免疫グロブリン材料は、抗体の定常ドメインの代わりに用いられるか、または抗体の1つの抗原結合部位の可変ドメインの代わりに用いられることにより、ある抗原に対して特異性を有する1つの抗原結合部位および異なる抗原に対して特異性を有する別の抗原結合部位を含むキメラ二価抗体が形成される。
89:4285;Presta et al.,1993,J.Immnol.151:2623)。
接かつ最も実質的に関わる。
format mini PEPSCAN cards)を使用してスクリーニングされ得る合成直鎖ペプチドおよびCLIPSペプチドへの抗体の結合を調べるものである。各ペプチドへの抗体の結合は、PEPSCANに基づく酵素結合イムノアッセイ(ELISA)において測定される。
et al.,1974,Biochemistry 13:1014;Pain et al.,1981,J.Immunol.Meth.40:219;およびNygren,J.,1982,Histochem.and Cytochem.30:407に記載された方法をはじめとした、タンパク質分子を様々な部分に結合体化するための当該分野で公知の任意の好適な方法が使用され得る。抗体およびタンパク質を結合体化するための方法は、当該分野における慣習的かつ周知のものである。
入手可能なAPRIL結合ペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む細胞に関する。上で論じたように、APRIL結合ペプチドをコードするヌクレオチド配列は、使用されるバインダーペプチドのライブラリーに応じて、種々の手順を用いて決定および/または単離され得る。このようにして、本発明のAPRIL結合ペプチドをコードするヌクレオチド配列が得られる場合がある。そのようなヌクレオチド配列は、宿主細胞のトランスフェクションのために使用され得る。したがって、その細胞は、遺伝的に改変された細胞であり得る。特に、その細胞は、APRIL結合ペプチドをコードするヌクレオチドを異種ヌクレオチド配列として含めることによって遺伝的に改変され得る。
IL結合ペプチドが培地に分泌される場合、通常はまず、商業的に入手可能なタンパク質濃縮フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニットを使用して、そのような発現系からの上清を濃縮する。タンパク質分解を阻害するためにPMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を前述の任意の工程に含めてもよく、外来性の夾雑物の増殖を妨げるために抗生物質を含めてよい。
プ配列決定装置を使用することによってN末端または内部のアミノ酸配列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度にまで、または(3)クマシーブルーもしくは好ましくは銀染色を用いる、還元条件下または非還元条件下でのSDS−PAGEによって均一になるまで、精製される。その抗体の天然の環境の少なくとも1つの成分が存在しないので、単離された抗体には、組換え細胞内のインサイチュの抗体が含まれる。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも1つの精製工程によって調製される。
るVHCDR1、VHCDR2 VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2およびVLCDR3配列を含む免疫グロブリンVHおよびVLドメイン、例えば、配列番号3および4または13および14または23および24または33および34または43および44からそれぞれ選択されるアミノ酸配列と少なくとも60%、例えば、少なくとも85%、好ましくは、少なくとも90%、より好ましくは、少なくとも95%の配列類似性を有するVHドメインとVLドメインとの対を含み得る。これらの様々な配列をコードするDNA配列は、遺伝暗号の知識に基づいて、当業者によって決定され得る。下記の表2には、VHおよびVLアミノ酸配列をコードするいくつかのDNA配列を列挙する。それらの配列は、配列表に提供されている。
、セミノーマ、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫(menangioma)、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、鼻咽頭癌、食道癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳および中枢神経系(CNS)の癌、子宮頸癌、絨毛癌、直腸結腸癌、結合組織癌、消化系の癌、子宮体癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌、上皮内新生物、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌(小細胞、大細胞)、メラノーマ、神経芽細胞腫;口腔癌(例えば、唇、舌、口および咽頭)、卵巣癌、膵癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌;呼吸器系の癌、肉腫、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌ならびに泌尿器系の癌から選択され得る。
レルギー性障害;内因性喘息および外因性喘息を含む上気道および下気道のアレルギー性障害;皮膚炎、湿疹およびじんま疹を含む皮膚のアレルギー性障害;ならびに消化管のアレルギー性障害が挙げられ得るが、これらに限定されない。
、キメラ抗体の場合、Fc鎖が抗体の抗原性を主に決定することを承知しているだろう。
・その固体支持体にサンプルを適用し、インキュベートして、サンプル中に存在する複合体が固体支持体に結合することを可能にすること;
・洗浄すること;
・結合した複合体を検出することおよび/または結合した複合体化していないAPRILを検出すること
を含み得る。
。第2の検出ペプチドは、例えば、APRILレセプター等価物と同じAPRILの領域に結合するように選択され得る。したがって、それは、APRILレセプターまたはAPRILレセプター等価物として選択され得る。実際に、APRILへの結合に関して、それは、被験体に投与されるレセプター等価物と同一であり得る。したがって、第2の検出ペプチドは、被験体に投与されたレセプター等価物の検出と判別可能な検出を可能にする付着された標識を有することによって、被験体に投与されるレセプター等価物、例えば、hAPRIL.01Aまたはそのアナログと異なり得る。例えば、異なるFc鎖を含めることによって。本発明では、hAPRIL.01Aに対する言及は、そのアナログ、特に、ヒト化アナログを含む。第2の検出ペプチドは、好ましくは、選択されたAPRIL結合ペプチドがAPRILに結合するAPRILの同じ領域に結合するべきでないし、APRILへの結合が、選択されたAPRIL結合ペプチドの結合によって妨害されるべきでないことは明らかだろう。
APRIL結合ペプチドの可能性が、実験の項に提示される結果によってさらに支持される。
リクローナル抗体を用いた後、ヤギ抗ウサギペルオキシダーゼ(アッセイ希釈剤において1:1,000)を使用する第2の工程によって行った。抗体インキュベーション工程はすべて、室温でのアッセイ希釈剤における1時間であり、その後、PBS/0,05%Tween20で3回洗浄した。
た。標準物質濃度を室温において2時間インキュベートした。そのインキュベーション時間の後、プレートをPBS/0.2%Tweenで3回洗浄した。次に、商業的に入手可能なビオチン化されたAPRILY−5(ALX−804−801−C100,Enzo
Life Sciences BVBA,Antwerpen,Belgium)を、PBS/1%BSAで希釈された100μlの1μg/mlとしてプレートに加え、これを37℃で1時間行った。次に、プレートをPBS/0.2%Tweenで3回洗浄した。その後の工程に、PBS/1%BSAで1:1,000希釈された100μlのストレプトアビジン−HRP(カタログ番号890803,R&D,UK)を37℃で1時間加える工程を含めた。プレートをPBS/0.2%Tweenで3回洗浄し、100μlのTMB基質を使用して、結合した免疫複合体を可視化した。100μlの0.5M H2SO4を用いて反応を停止させ、吸光度を450nmで読み出した。ヒト血清の存在下においてAPRILは検出されなかった。
レートを4回洗浄した。各ウェルに100μlの基質溶液(製造者によって与えられるもの、DY999)を加えることによって免疫複合体を可視化し、室温において20分間インキュベートした。各ウェルに50μlの停止液を加えることによって反応を停止させた(DY994)。450nmにおける光学濃度によって、結合したAPRILを検出した。APRILは、検出されなかった。
APRIL cDNAによるマウスの免疫化
ヒト血清の状況においてAPRILの検出を可能にするヒトAPRILタンパク質に対する抗体を単離するために、マウスをhAPRIL cDNAで免疫した。次に、BCMAとの結合相互作用においてヒトAPRILに結合する抗hAPRIL抗体を発現しているB細胞を特異的に単離する選択手順をデザインし、開発した。
magen)(Invitrogen,SB02)を用いて、抗hAPRIL免疫反応性を可視化した。100μlの0.5M H2SO4を用いて反応を停止させ、吸光度を450および620nmにおいて読み出した。hAPRILに対して反応性を示したマウスにおいて最後の3回目の免疫を行い、4日後に屠殺した。
ヒト血清の存在下においてAPRILを検出する抗hAPRIL抗体を産生するB細胞を特異的に選択するために、BCMA−Fcと結合相互作用の状態にあるときのAPRILに結合する抗hAPRIL抗体を発現するB細胞が優先的に結合する選択ストラテジーをデザインし、開発した(図3)。4×107個のM−450トシル活性化磁気Dynabeads(Cat 140.13)を、0.1Mリン酸緩衝液、pH7.4中の20μgの組換えBCMA−Fc(R&D systems、cat#193−13C)とともに、週末にわたって4℃においてインキュベートした。次に、上清を吸引し、4℃での1時間のインキュベーションによってPBS/1%BSAでビーズをブロッキングした。次に、ビーズをPBS/0.1%BSAで3回洗浄した。続いて、4℃での1時間のインキュベーションによって、FLAG−APRIL含有上清(PBS中の1:10、CMVプロモーターが駆動する分泌型のFLAG−hAPRIL(pCR3−hAPRIL)によって一過性にトランスフェクトされた293T細胞由来)とともにビーズをインキュベートした。最後に、ビーズをPBS/0.1%BSAに再懸濁した。
BCMA−Fc(R&D Systems,193−13C)(PBS中の50μl/ウェル)で4℃において一晩でコーティングし、RTにおいて1時間、PBS/1%BSAでブロッキングした。プレートを、CMVプロモーターが駆動する分泌型のFLAG−hAPRIL(pCR3−hAPRIL)によって一過性にトランスフェクトされた293T細胞からの上清(PBSにおける1:10)とともにRTにおいて1時間インキュベートした後、B細胞培養物からの50μlの上清および1:5,000HRP結合体化ヤギ抗マウスIgG(Southern Biotechnology)とともに、それぞれRTにおいて1時間インキュベートした。最後のPBSTでの洗浄の後、100μlの
安定化されたクロマゲン(Invitrogen,SB02)を用いて、抗hAPRIL免疫反応性を可視化した。100μlの0.5M H2SO4を用いて反応を停止させ、吸光度を450nmにおいて読み出した。hAPRIL反応性抗体を発現しているB細胞クローンをELISAによって同定した。
抗APRILを産生するハイブリドーマの安定化および抗APRIL抗体の精製
2回の限界希釈によって、hAPRILハイブリドーマに対するクローン細胞集団を得た。安定したハイブリドーマを無血清培地中で7〜10日間培養し;上清を回収し、0.22μmニトロセルロース膜に通して濾過した。mAb Select SuRe ProtA樹脂を製造者の指示書に従って使用して(GE Healthcare、カタログ番号17−5438)、抗体を精製した。PD−10ゲル濾過カラム(GE Healthcare)を使用して、緩衝液をPBSと交換した。分光測定法を用いて抗体を定量した。マウスモノクローナル抗体アイソタイピングテストキット(Roche,#11493027001)を使用して、すべてのhAPRIL抗体の(サブ)−アイソタイプが、IgG1、カッパであると判定された。
縮重プライマーPCRに基づく方法を用いて、hAPRILハイブリドーマによって発
現されるマウス抗体:hAPRIL.130、hAPRIL.132、hAPRIL.133、hAPRIL.135およびhAPRIL.138に対する可変領域をコードするDNA配列を決定した。RNeasyミニキット(Qiagen,74106)を製造者の指示書に従って使用して、全RNAを約5×106個のハイブリドーマ細胞から単離し、製造者の指示書に従ってデオキシリボヌクレアーゼI(Invitrogen)で処理した。M−MLV逆転写酵素、RNase H Minus,点変異体キット(Promega、カタログ番号M3683)を製造者の指示書に従って使用して、重鎖および軽鎖に対する遺伝子特異的cDNAを合成した。Novagen式のIgプライマーセット(Novagen,San Diego,CA)およびAccuprime Pfx DNAポリメラーゼ(Invitrogen)を使用して、それらのVHおよびVL遺伝子をPCR増幅した。500bpという予想アンプリコンサイズとマッチしたすべてのPCR産物をpCR4 TOPOベクター(Invitrogen)にクローニングし、それらの構築物を、製造者の指示書に従って、サブクローニングに有効なDH5αコンピテントセル(Invitrogen)において形質転換した。
新しく同定されたAPRILモノクローナル抗体、hAPRIL.130、hAPRIL.132、hAPRIL.133、hAPRIL.135およびhAPRIL.138を使用して、CLL患者に由来する血清中のAPRIL血清レベルを定量するために、以下のELISAアッセイを行った。ELISAプレートを、コーティング緩衝液(0,2Mリン酸ナトリウム、pH=6,5)中の100μlの0.5μg/ml BCMA−Fc(EBC0512081;R&D)でコーティングし、4℃で一晩インキュベートした。次に、プレートをPBS/0.2%Tweenで3回洗浄し、37℃において1時間、150μlのPBS/1%BSAでブロッキングした。PBS/0.2%Tweenで3回洗浄した後、100μlのサンプルまたは標準物質を加えた。CLL血清サンプルをPBS/10%FCSにおいて5倍希釈した一方で、標準物質をPBS+FCS10%+HS20%において希釈した。サンプルおよび標準物質濃度を室温において2時間インキュベートした。次に、プレートをPBS/0.2%Tweenで3回洗浄した。次に、それらのプレートに、100μlの抗APRILモノクローナル抗体を、PBS/1%BSAに希釈された1μg/mlという濃度で加え、37℃において1時間インキュベートした。続いて、プレートをPBS/0.2%Tweenで3回洗浄し、PBS/1%BSAにおいて1:1,000希釈された100μlのヤギ抗マウスIgG(H&L)(Southern Biotech、カタログ番号1031−05)を加え、37℃において1時間インキュベートした。プレートをPBS/0.2%Tweenで3回洗浄し、100μlのTMB基質(TMB)を加えることによって、結合した免疫複合体を可視化した。その反応体積に等量の1M塩酸を加えることによって、反応を停止させた。450nmにおいて光学濃度を測定することによって、結合したAPRILを定量した。図4Aに示されているように、すべてのモノクローナル抗体が、患者の血清中において同程度にAPRILを示した。
Claims (8)
- 免疫グロブリンVHおよびVLドメインを含むAPRIL結合ペプチドであって、
VHドメインが、重鎖CDR1の位置に配列番号25で示される相補性決定領域配列、重鎖CDR2の位置に配列番号26で示される相補性決定領域配列および重鎖CDR3の位置に配列番号27で示される相補性決定領域配列を有し、配列番号23で示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し、かつ、
VLドメインが、軽鎖CDR1の位置に配列番号28で示される相補性決定領域配列、軽鎖CDR2の位置に配列番号29で示される相補性決定領域配列および軽鎖CDR3の位置に配列番号30で示される相補性決定領域配列を有し、配列番号24で示されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、APRIL結合ペプチド。 - V H ドメインが、配列番号23で示されるアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有し、かつ、V L ドメインが、配列番号24で示されるアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のAPRIL結合ペプチド。
- V H ドメインが配列番号23で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、V L ドメインが配列番号24で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のAPRIL結合ペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のAPRIL結合ペプチドをコードするヌクレオチド配列。
- 請求項4に記載のヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
- APRIL結合ペプチドを産生するためのプロセスであって、
請求項5に記載の細胞を提供するステップと、
前記APRIL結合ペプチドを発現する、好ましくは分泌するように、前記細胞を培養するステップとを含む、プロセス。 - 試料中のAPRILの存在またはAPRILの量を検出するための診断試験における、請求項1〜3にいずれか1項に記載のAPRIL結合ペプチドの使用。
- 前記試料がヒトから得られた組織試料である、請求項7に記載の使用。
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