JP6723164B2 - T細胞集団の改変方法 - Google Patents
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Description
(1)レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤をT細胞集団に添加する工程を含む、T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合を増大させる方法(以下、「本発明のメモリーT細胞割合増大方法」とも称する);
(2)調節剤が、レチノイド代謝経路の阻害剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の阻害剤である、(1)に記載の方法;
(3)阻害剤が、レチノールのレチナールへの変換、レチナールのレチノイン酸への変換、β-カロテンのレチナールへの変換、β-カロテンのβ-アポカロテナールへの変換、またはβ-アポカロテナールのレチナールおよびレチノイン酸への変換を阻害するものである、(2)に記載の方法;
(4)阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼ、レチナールオキシダーゼ、レチナールデヒドロゲナーゼ、β-カロテン-15,15'-モノオキシゲナーゼ1およびβ-カロテンオキシゲナーゼ2からなる群より選択される酵素をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子、該RNA分子を生じさせる核酸分子、該核酸分子を含むベクター、該酵素の作用を阻害する化合物、または該酵素のドミナントネガティブ変異体タンパク質である、(2)または(3)に記載の方法;
(5)阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼをコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子であり、該RNA分子がsiRNA、shRNA、miRNA、stRNAおよびアンチセンスRNAからなる群より選択されるものである、(4)に記載の方法;
(6)阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼの作用を阻害する化合物である、(4)に記載の方法;
(7)阻害剤が、レチノイン酸受容体アンタゴニスト、レチノイン酸受容体のドミナントネガティブ変異体タンパク質、レチノイン酸受容体をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子、該RNA分子を生じさせる核酸分子、または該核酸分子を含むベクターである、(2)に記載の方法;
(8)調節剤が、レチノイン酸シグナル伝達系の促進剤である、(1)に記載の方法;
(9)促進剤が、レチノイン酸受容体アゴニストである、(8)に記載の方法;
(10)レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤を含む、癌または感染症の予防および/または治療の補助剤(以下、「本発明の癌/感染症の予防/治療補助剤」とも称する);
(11)レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤を含む、癌の免疫療法の補助剤(以下、「本発明の癌免疫療法補助剤」とも称する);
(12)レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤を含む免疫力増強剤(以下、「本発明の免疫力増強剤」とも称する);
(13)レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤をT細胞集団に添加することにより、該T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合を増大させる工程を含む、T細胞集団の作成方法(以下、「本発明のT細胞集団作成方法」とも称する);
(14)(13)の方法によって作成されるT細胞集団(以下、「本発明のT細胞集団」とも称する);
(15)(a)癌抗原、該感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、またはこれらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞、および(b)レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤を含む、癌または感染症の予防および/または治療のためのキット(以下、「本発明の癌/感染症の予防/治療用キット」とも称する);
(16)T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合を増大させるための、レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤;
(17)癌または感染症の予防および/または治療における使用のための、レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤;
(18)癌の免疫療法における使用のための、(17)に記載の調節剤;
(19)(a)癌抗原、該感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、またはこれらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞、および(b)レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤を含む、癌または感染症の予防および/または治療における使用のための組合せ;
(20)癌または感染症の予防および/または治療方法であって、有効量の癌抗原、該感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、またはこれらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞と、有効量のレチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤とを対象に投与することを含む方法(以下、「本発明の癌/感染症の予防/治療方法」とも称する);
(21)有効量のレチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤を対象に投与することを含む、感染症の予防および/または治療方法(以下、「本発明の感染症予防/治療方法」とも称する);
(22)有効量のレチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤を対象に投与することを含む、対象の免疫力増強方法(以下、「本発明の免疫力増強方法」とも称する);
(23)癌または感染症の予防および/または治療のための医薬の製造における、レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤の使用; ならびに
(24)癌または感染症の予防および/または治療のための医薬の製造における、(a)癌抗原、該感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、またはこれらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞、および(b)レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤の併用、
を提供する。
本発明のメモリーT細胞割合増大方法による、T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合の増大は、ナイーブT細胞もしくはメモリーT細胞からエフェクターT細胞への分化の抑制、および/またはエフェクター(もしくはターミナルエフェクター)T細胞からのメモリーT細胞(特にセントラルメモリーT細胞)の誘導を介して達成されるものであり得る。
ZはHO−またはHOOC−Y−COO−であり、
Yは−CH2CH2−、−CH=CH−またはフェニレン基である]。
好ましい態様において、式(I)中のZはHOOC−Y−COO−である。より好ましくは、Yは−CH=CH−またはフェニレン基である。
また、式(I)で表される化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、ナトリウム塩が好ましい。
より好ましくは、RDH10阻害剤は、RDHI−001、RDHI−002、RDHI−003およびRDHI−004からなる群より選択される1種以上の化合物である。
さらに好ましくは、RDH10阻害剤は、RDHI−001、RDHI−002およびRDHI−003からなる群より選択される1種以上の化合物である。
RDHI−001〜RDHI−011は、それぞれ以下の式で表される化合物である。
レチノイン酸シグナル伝達系とは、レチノイン酸(以下、「RA」とも称する)が、細胞の核内のレチノイン酸受容体(以下、「RAR」とも称する)と結合することにより生じるシグナル(例えば、レチノイン酸応答配列を有する遺伝子の転写調節等)の伝達系をいう。一つの態様において、本発明のメモリーT細胞割合増大方法は、かかるシグナル伝達系を阻害することにより、T細胞集団におけるメモリーT細胞、特にセントラルメモリーT細胞の割合を増大させるものである。一つの好ましい態様において、本発明のメモリーT細胞割合増大方法は、レチノイン酸シグナル伝達系を阻害することにより、T細胞集団におけるCD4陽性メモリーT細胞の割合を増大させるものである。
一つの態様において、本発明のメモリーT細胞割合増大方法は、レチノイン酸シグナル伝達系を促進することにより、T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合を増大させるものである。例えば、ナイーブT細胞にレチノイン酸シグナル伝達系の促進剤を作用させることにより、効率的に該T細胞を分化させ、メモリーT細胞を増加させることができる。したがって、一つの態様において、本発明のメモリーT細胞割合増大方法は、レチノイン酸シグナル伝達系の促進剤を、ナイーブT細胞を含むT細胞集団に添加することにより、該T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合を増大させるものである。かかる態様において、レチノイン酸シグナル伝達系の促進剤を添加するT細胞集団におけるナイーブT細胞の割合は、好ましくは20%以上、例えば30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上または95%以上である。レチノイン酸シグナル伝達系の促進剤を添加するT細胞集団は、ナイーブT細胞のみからなるものであってもよい。
本発明の癌/感染症の予防/治療補助剤は、レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤を有効成分として含むものである。該代謝経路またはシグナル伝達系の調節(阻害または促進)により、T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合が増大する。一つの好ましい態様において、本発明の癌/感染症の予防/治療補助剤は、免疫療法、特に癌抗原ペプチドを用いる免疫療法による癌の治療効果を増大させるものである。癌免疫療法に用いる癌抗原ペプチドとしては、これらに限定されないが、各種のWT1ペプチド、例えばヒトWT1332(配列番号15、国際公開2012/046730号等に記載)、MAGE−A4278−299(配列番号16)、サバイビン97−111(配列番号17)、ならびにそれらと同等の活性を有する変異ペプチド等が挙げられる。
上述の通り、レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤は、メモリーT細胞の割合の増大およびT細胞の数自体の増加をもたらす。したがって、該調節剤は、非特異的に対象の免疫力を向上させる免疫力増強剤の有効成分として用いることができる。
本発明のT細胞集団作成方法は、レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤をT細胞集団へ添加することにより、通常用いられるT細胞の培養法と比較してメモリーT細胞の割合が増大したT細胞集団を得るものである。該方法において、レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤のT細胞集団への添加は、インビトロまたはインビボで行い得るものであるが、好ましくはインビトロで行われるものである。インビトロにおける添加の例としては、T細胞集団を培養している培地へ該調節剤を添加することが挙げられる。インビボにおける添加の例としては、対象の体内へ該調節剤を投与することが挙げられる。
本発明の癌/感染症の予防/治療方法および癌/感染症の予防/治療用キットは、レチノイド代謝経路の調節剤および/またはレチノイン酸シグナル伝達系の調節剤と、癌または感染症の予防および/または治療、特に癌または感染症の免疫療法における他の有効成分とを併用するものである。かかる有効成分としては、例えば、癌抗原、感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、これらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞等が挙げられる。
shRNAによるレチノールデヒドロゲナーゼ10の発現抑制
レチノールデヒドロゲナーゼ10を標的とする、配列番号18に示す配列からなるshRNA(RDH10標的shRNA)を発現させるためのコンストラクトを、ヒトCD4+CD45RO+T細胞に導入した。具体的には、レンチウイルスベクターのシステムを用い、クローニングサイトに配列番号19のヌクレオチド配列からなるDNAを組み込んだベクターと、パッケージングベクターとをパッケージング細胞(293T細胞株)に共トランスフェクトし、生成された組換えウイルスをヒトCD4+CD45RO+T細胞に感染させた。染色体へのshRNA発現コンストラクトの組み込みは、shRNA発現コンストラクトの下流に存在するGFPの発現をレポーターとして確認した。かかる方法によりRDH10標的shRNAを発現させたT細胞集団においては、対照shRNA(配列番号20)を同様の方法で発現させたT細胞集団と比較して、ターミナルエフェクター細胞(CD127−、CD62L−)の割合が減少し、セントラルメモリー細胞(CD127+、CD62L+)の割合が増大した(図2)。
これらの細胞を抗CD3抗体と抗CD28抗体およびIL−2の存在下で、様々な濃度のレチノール(オールトランス型)とともに一週間培養し、細胞数の測定と共に細胞内サイトカインアッセイでIFN−γを産生する細胞の頻度を調べた。結果を図3に示す。
レチノールの存在により、レチノール濃度依存的に細胞数およびIFN−γ産生細胞が増加した。一方、RDH10の発現抑制によって、それらの増加率が抑えられ、また過剰発現によって増強された。
RDH10高発現T細胞では、オールトランスレチノールからオールトランスレチナールへの変換が促進されていた。
レチノールデヒドロゲナーゼ10ノックアウトマウスにおけるT細胞集団
(1)コンディショナルノックアウトマウスの作成
ターゲティングベクターを用い、染色体上のレチノールデヒドロゲナーゼ10(以下、RDH10とも称する)遺伝子が図5に示すコンストラクトAで置換されたマウスを作成した。該マウスを、Flpリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスと交配することにより、LacZおよびneo遺伝子が除去された遺伝子構造(図5のB:以下において、かかる構造を「floxアレル」と称する)を有するマウスを作成した。こうして得られたfloxアレルを有するマウスと、Creリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスとを交配することにより、RDH10のエキソン2が除去された遺伝子構造(図5のC)を有するノックアウトマウスを得た。
上記の通りに作成したRDH10コンディショナルノックアウトマウス(flox/flox cre)およびコントロールマウス(flox/flox)の脾細胞よりセルソーターを用いてCD4+T細胞を分離した。分離したCD4+T細胞は抗CD3抗体、抗CD28抗体およびIL−2を用いて活性化および増殖させた後、それぞれ3×107個ずつ培養液とともに10cmの培養皿に入れ、3Hで標識されたオールトランスレチノールを1μMの濃度で添加した。4時間、37℃で培養したのち、細胞を回収し、ヘキサンを用いて細胞内のレチノイドを抽出した。抽出に用いたヘキサンを乾燥遠心により取り除いた後、濃縮されたレチノイドをアセトニトリルに溶解しHPLCを用いて分画を行い、各フラクションに含まれる3Hを液体シンチレーションカウンターで測定した。また、予め、標準サンプル(オールトランスレチノールおよびオールトランスレチナール)をHPLCで分離し、各標準サンプルがどのフラクションに分離されるか決定した。HPLCの溶媒はアセトニトリル:50mM酢酸アンモニウム=75:25、分離カラムは Syhergi 4u Hydro−RP 80A(Phenomenex社製)を用いた。流速は1.5ml/分で行い、1分間毎のフラクションを作製した。結果を図6に示す。
RDH10ノックアウトマウスでは、コントロールマウスと比較してオールトランスレチノールからオールトランスレチナールへの変換が抑制されていた。
RDH10遺伝子座に関し野生型ホモ(wt/wt)、floxアレル/野生型へテロ(flox/wt)またはfloxアレルホモ(flox/flox)の遺伝子型を有するノックアウトマウスにCreリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスを交配して得られたマウス(以下、検定用マウスとも称する)において、CD44およびCD62Lの発現を指標としてT細胞サブセットを同定した。その結果、RDH10 wt/wtマウスに比して、RDH10 flox/floxマウスおよびRDH10 flox/wtマウスでは、CD4+T細胞集団およびCD8+T細胞集団の双方において、CD62Lの発現が高いメモリー型T細胞の割合が増大していた(図7)。
6−8週齢のRDH10コンディショナルノックアウトマウス(f/f cre)とコントロールマウス(f/f)の末梢リンパ節に存在するCD4+T細胞およびCD8+T細胞のCD62LおよびCD127発現をフローサイトメトリーで解析した。結果を図8に示す。RDH10ノックアウトマウスではCD62LおよびCD127の発現が高く、メモリー型T細胞の割合が増大していることが示された。
上記検定用マウスにおいてT細胞表面分子およびその転写因子の発現を調べたところ、RDH10 flox/floxマウスでは、RDH10 wt/wtマウスおよびRDH10 flox/wtマウスと比較して、メモリー型T細胞に特徴的な細胞表面分子(CD62L(Sell)、S1p1(Edg1)、Ccr7、IL7ra)およびその発現に関連する転写因子(Klf2、Foxo1、Foxo3、Ets1、Sp1、Irf1)の発現が高かった(図9)。
上記検定用マウスにおいてリンパ器官の細胞数および該リンパ器官におけるT細胞数を調べたところ、RDH10 flox/floxマウスおよびRDH10 flox/wtマウスでは、RDH10 wt/wtマウスと比較して、一次リンパ器官(胸腺)および二次リンパ器官(リンパ節、脾臓)の細胞数が増加しており、リンパ球の増殖が促進されていることが示唆された(図10)。また、RDH10 flox/floxマウスおよびRDH10 flox/wtマウスでは、RDH10 wt/wtマウスと比較して、リンパ節および脾臓におけるCD4+T細胞数およびCD8+T細胞数がともに増加していた(図11)。
[方法]
OT−I TCR遺伝子が導入され(トランスジェニック)、かつRag1遺伝子がノックアウトされたマウスから、RDH10コンディショナルノックアウトマウス(flox/flox cre)、およびコントロールマウス(flox/flox)を作製した。また、両者のT細胞を区別するために、マーカー分子であるCD45.1およびCD45.2の2つの分子マーカーをRDH10コンディショナルノックアウトマウスに持たせた。一方、コントロールマウスにはCD45.1のみを持たせた。これらのマウスからT細胞(OT−I TCRのみを発現するCD8+T細胞)を得て、1×104個ずつ1:1の比率で混合した後、CD45.2のみを持つ野生型マウス(C57BL/6J)に尾静脈より投与した。
翌日、OT−I TCRが認識するOVAペプチドを発現する組換えリステリアモノサイトゲネス(LM−OVA)を1×104CFU感染させ、経時的に、移入したT細胞の比率の変化およびフェノタイプを脾臓およびリンパ節を摘出し解析した。
また、メモリーT細胞の機能を評価するために、メモリー期である感染後30日以上経ったマウスの脾臓およびリンパ節より、移入したRDH10コンディショナルノックアウトマウス由来T細胞(CD45.1+CD45.2+)およびコントロールマウス由来T細胞(CD45.1+CD45.2−)をFACSソーターを用いて分離し、それぞれ1×104個ずつ別々の野生型マウスに移入した。翌日、LM−OVAを1×106CFU感染させ(二次感染)、その5日後に脾臓および肝臓に存在するリステリア菌数と移入したT細胞の細胞数を解析した。
上記の試験の概略を図12に示す。
LM−OVA感染後における、移入したT細胞の比率の変化およびフェノタイプを図13〜図15に示す。脾臓およびリンパ節のいずれにおいても、コントロールマウス由来T細胞よりも、RDH10コンディショナルノックアウトマウス由来T細胞の比率が高かった(図13)。また、RDH10コンディショナルノックアウトマウス由来T細胞では、コントロールマウス由来T細胞と比較して、メモリーT細胞(CD62L+ CD127+細胞)およびメモリー前駆エフェクター細胞(MPEC)(KLRG1 − CD127+細胞)の割合が高かった(図14および15)。
二次感染後において、RDH10ノックアウトマウス由来のT細胞は、コントロールマウス由来のT細胞と比較して、強い増殖能と強いリステリア菌排除能を有していることが示された(図16)。
以上の結果から、RDH10ノックアウトマウスのT細胞は、メモリーT細胞をより多く産生し、かつ質的にもメモリー機能が高いことが確認された(図17)。
RDH10欠損T細胞のCD62L発現亢進が、RDH10によるビタミンA(レチノール)の代謝欠失が原因かどうかを解析するために、RDH10コンディショナルノックアウトマウス(flox/flox cre)およびコントロールマウス(flox/flox)にビタミンA欠乏食を4週間与えた。その後、リンパ節(腋窩+鼠径)、腸間膜リンパ節、および脾臓のT細胞のCD62LおよびCD127発現をフローサイトメトリーで解析した。結果を図18に示す。ビタミンA欠乏状態ではRDH10欠損T細胞におけるCD62LおよびCD127の発現上昇は認められないことから、RDH10がビタミンAの代謝を介してこれらの分子の発現を調節していることが明らかとなった。
T細胞の分化促進および分化抑制
(1)レチノイン酸による分化促進
ヒトCD4+CD45RO+T細胞を様々な方法(IL−2、抗CD3/CD28抗体、抗CD3/CD28抗体およびIL−2)で刺激し、DMSO(対照)またはオールトランスレチノイン酸の存在下で培養した(なお、以下の実施例において使用したレチノイン酸はすべてオールトランスレチノイン酸である)。その結果、レチノイン酸存在下で培養した細胞集団において、セントラルメモリー細胞(グラフ右上)の割合が減少し、ターミナルエフェクター細胞(グラフ左下)の割合が増加した(図19)。かかる結果は、レチノイン酸によってセントラルメモリー細胞からエフェクターメモリー細胞、エフェクター細胞、ターミナルエフェクター細胞への分化が促進されることを示す。
DMSO(対照)、レチノイン酸またはRARアンタゴニスト(LE540)の存在下で8日間培養したヒトCD4+CD45RO+T細胞を抗Fas抗体(7C11)で刺激し、アポトーシス細胞および生細胞の割合を調査解析した。その結果、レチノイン酸でT細胞の分化を促進させることにより、アポトーシス細胞が増加し、生細胞が減少した。一方、RARアンタゴニストで分化を抑制すると、アポトーシス細胞が減少し、生細胞が増加した(図20)。
抗CD3/CD28抗体で刺激し、DMSO(対照)、レチノイン酸またはRARアンタゴニスト(LE540)の存在下で8日間培養したヒトCD4+CD45RO+T細胞を、抗CD3/CD28抗体およびIL−2、またはIL−7で再刺激および培養し、分裂能および増殖能を評価した。分裂能の評価にはCell Trace(商標) Violet細胞増殖キット(Life Technologies社製)を用いた。その結果、レチノイン酸でT細胞の分化を促進させると分裂能および増殖能が共に低下する一方、RARアンタゴニストで分化を抑制すると、分裂能および増殖能が共に増加することが判明した(図21)。
抗CD3/CD28抗体で刺激し、DMSO(対照)、レチノイン酸またはRARアンタゴニスト(LE540)の存在下で8日間培養したヒトCD4+CD45RO+T細胞を、抗CD3/CD28抗体およびIL−2、またはIL−7で7日間再刺激および培養し、T細胞サブセットを同定した。その結果、RARアンタゴニストの存在下で培養したT細胞集団からは再びメモリーT細胞が高頻度に出現した一方、DMSOおよびレチノイン酸存在下の培養においてはメモリーT細胞の出現頻度は低かった(図22)。
抗CD3/CD28抗体で刺激し、DMSO(対照)、レチノイン酸またはRARアンタゴニスト(LE540)の存在下で8日間培養したヒトCD4+CD45RO+T細胞を、T細胞を除去したヒトPBMCと共に、T細胞、B細胞およびNK細胞を欠損した免疫不全マウス(NOGマウス)の体内に移入し、4週間後に脾臓におけるT細胞を解析した。その結果、RARアンタゴニストの存在下で培養したヒトCD4+T細胞は、免疫不全マウス体内での増殖能が高く、未分化であることが示された(図23)。
RARアンタゴニストによるメモリーT細胞割合の増大
ヒトWT1332特異的TCR遺伝子導入CD4+T細胞を、ヒトWT1332で刺激し、DMSO(対照)、レチノイン酸またはRARアンタゴニスト(LE540)の存在下で培養した。その結果、RARアンタゴニストの存在下で培養するとメモリー型CD4+T細胞の割合が増大することが示された(図24)。また、RARアンタゴニストの存在下で培養されたT細胞集団を、ヒトWT1332でパルスしたPBMCを用いて再刺激および培養したところ(T細胞:30,000細胞/ウェル、PBMC:100,000細胞/ウェル、IL−2:なし)、DMSOまたはレチノイン酸存在下で培養した細胞よりも増殖能が高いことが示された(図24)。
RARアンタゴニストによるメモリーT細胞の誘導
方法:
単一細胞由来ヒトWT1332特異的CD4+T細胞クローンに含まれるターミナルエフェクター分画を、ヒトWT1332でパルスした樹状細胞で刺激し、DMSO(対照)、レチノイン酸またはRARアンタゴニスト(LE540)の存在下で7日間培養した。次いで、細胞をCFSEで標識し、ヒトWT1332でパルスした樹状細胞で再刺激し、DMSO(対照)、レチノイン酸またはRARアンタゴニスト(LE540)の存在下でさらに培養した。4日または6日間の培養の後、FACS解析および3Hチミジン取り込みアッセイ(細胞増殖アッセイ)を行った。試験の流れを図25に示す。
ターミナルエフェクターCD4+T細胞を10μMのLE540の存在下で培養したところ、再度セントラルメモリーCD4+T細胞が誘導された(図26)。また、再刺激後の評価においても、LE540の存在下での培養により、分裂能および増殖能の高いメモリーT細胞が生じることが確認された(図27)。
癌免疫療法におけるRARアンタゴニストの効果
方法:
WT1タンパク質およびルシフェラーゼを共に発現する腫瘍細胞を、NOD/Shi−scid,IL−2Rγnullマウス(NOGマウス)の腹側皮下に移植した。移植の3日後、106個のヒトWT1332特異的CD4+T細胞(GFP陽性)を静脈注射した(0日目)。該静脈注射の8時間後に、DMSO(対照)、レチノイン酸またはLE540を腹腔内に投与した。静脈注射の1日後に、CD3+T細胞を除去し、ヒトWT1332ペプチドをパルスしたヒト末梢血単核球2×106個を静脈注射した(1日目)。その後、生存期間を観察すると共に、毎週、ルシフェラーゼの基質であるルシフェリンを投与し、ルシフェラーゼによって誘導される発光の強度を体外から測定することにより、腫瘍量を測定した。試験の流れを図28に示す。
マウスの生存曲線および腫瘍量の測定結果(21日目)を図29に示す。レチノイン酸投与群においては、対照よりも生存期間が短縮された。一方、LE540投与群では、対照よりも生存期間が延長された。また、LE540投与群では、DMSO群およびレチノイン酸群と比較して、有意に腫瘍のサイズが小さかった(0日目から何倍になったかで評価した)。かかる結果は、WT1ペプチド等の癌抗原ペプチド、癌抗原ペプチド特異的T細胞、または癌抗原ペプチドをパルスした抗原提示細胞等の投与による抗腫瘍効果が、RARアンタゴニストの投与によって増強されることを実証するものである。
種々のRARアゴニストおよびアンタゴニストによるT細胞集団の分化調節
方法:
ヒトCD4+CD45RO+T細胞を抗CD3/CD28抗体およびIL−2で刺激し、DMSOを対照として、様々なRARアゴニスト(図30)もしくはRARアンタゴニスト(図31)存在下で8日間培養した。
オールトランスレチノイン酸(ATRA)、ならびにそれぞれRARα、RARβおよびRARγの選択的アゴニストであるAM580、AC55649およびCD437の存在下で培養した細胞集団のいずれにおいても、メモリーT細胞に特徴的な細胞表面分子であるCD62Lの発現が低下し、メモリーT細胞(CD62L+CD127+細胞)の割合が減少した(図30)。
RARアンタゴニストによる細胞傷害活性の増強
方法:
レンチウイルスベクターを用いてHLA−DPB1*05:01(DP5)拘束性WT1332特異的TCRを発現させたCD4+T細胞(WT1332特異的CD4+T細胞)を、オールトランスレチノイン酸(ATRA)、RARアンタゴニスト(LE540)または対照としてのDMSOの存在下で、WT1332をパルスした末梢血単核球を用いて刺激し、培養した。培養開始から11日後に、WT1を発現するがHLA−DPB1*05:01を持たない白血病細胞株TF1(TF1はHLA−DPB1*02:01およびDPB1*04:01陽性)と、HLA−DPB1*05:01を発現させたTF1(TF1−DP5と表記)を標的細胞として、上記の3条件で培養したWT1332特異的CD4+T細胞の細胞傷害活性を測定した。
TF1およびTF1−DP5のいずれの標的細胞に関しても、RARアンタゴニスト存在下でのCD4+T細胞の培養により、該CD4+T細胞の細胞傷害活性が増強された(図32)。
レチノールデヒドロゲナーゼ10の低分子阻害剤
(1)RDH10タンパク質の検出
293T細胞(1×106)、RDH10遺伝子を導入した293T細胞(1×106)、および活性化ヒトCD4+T細胞(1×107)をPBSでよく洗浄した後、600μlの0.25Mスクロース・0.1Mリン酸Naバッファー(pH7.4)に懸濁させた。細胞懸濁液をホモジナイズし、10,000g、10分、4℃の条件で遠心した後、上清を100,000g、1時間、4℃の条件で遠心することでミクロソーム画分を得た。ミクロソーム画分は20μlの0.1Mリン酸Naバッファー(pH7.4)に懸濁しウェスタンブロットに用いた。
ミクロソーム画分に含まれるRDH10タンパクは、SDS−PAGEで分離した後、PVDFメンブレンに転写し、ブロッキングを行ったのち、一次抗体として抗RDH10抗体(ab87586)、二次抗体として抗ウサギIgG−HRP抗体と反応させ、Luminata Forte Western HRP Substrate(ミリポア社製)を用いて検出した。
その結果、RDH10遺伝子導入293T細胞と活性化ヒトCD4+T細胞のミクロソーム画分にRDH10タンパクが含まれていることが確認できた(図33)。
Reaction buffer(90mMリン酸カリウムバッファー(pH7.4)、40mM KCl)にオールトランスレチノール、BSAおよび補酵素としてNAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)をそれぞれ終濃度10μM、10μMおよび1mMになるように加えた。この混合液を200μlずつシリコナイズドチューブに取り、293T細胞およびRDH10発現293T細胞から分離したミクロソーム画分を10μlずつ別々のチューブに加え、37℃で15分間反応させた。反応を停止させるためにメタノールを200μl加えたのち、ヘキサンを用いてレチノイドを抽出し、濃縮した。濃縮したレチノイドを150μlのアセトニトリルに溶解後、HPLCを用いて分離し、波長350nmの紫外光吸収を検出することで、基質(オールトランスレチノール)と生成物(オールトランスレチナール)を検出した。また、予め、標準サンプル(オールトランスレチノールおよびオールトランスレチナール)をHPLCで分離し、各標準サンプルの保持時間を決定した。HPLCの溶媒はアセトニトリル:50mM酢酸アンモニウム=75:25、分離カラムは Syhergi 4u Hydro−RP 80A(Phenomenex社製)を用いた。流速は2.0ml/分で行った。
その結果、293T細胞株由来ミクロソームではオールトランスレチノールからオールトランスレチナールが生成されなかったのに対し、RDH10遺伝子導入293T細胞株由来ミクロソームでは、オールトランスレチナールが生成された(図34)。
Reaction buffer(90mM リン酸カリウムバッファー(pH7.4)、40mM KCl)にオールトランスレチノール、BSAおよび補酵素としてNAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)をそれぞれ終濃度10μM、10μMおよび1mMになるように加えた。この混合液を200μlずつシリコナイズドチューブに取り、RDH10発現293T細胞から分離したミクロソーム画分を10μlずつ別々のチューブに加えた。それぞれのチューブにDMSOに溶解したRDH10阻害剤(RDHI−001〜011)を終濃度20μMになるように添加し、また、コントロールのチューブにはDMSOを同量添加した。37℃で15分間反応させ、メタノールを200μl加えたのち、ヘキサンを用いてレチノイドを抽出し、濃縮した。濃縮したレチノイドを150μlのアセトニトリルに溶解後、HPLCを用いて分離し、波長350nmの紫外光吸収を検出することで、基質(オールトランスレチノール)と生成物(オールトランスレチナール)を検出した。また、予め、標準サンプル(オールトランスレチノールおよびオールトランスレチナール)をHPLCで分離し、各標準サンプルの保持時間を決定した。HPLCの溶媒はアセトニトリル:50mM 酢酸アンモニウム=75:25、分離カラムは Syhergi 4u Hydro−RP 80A(Phenomenex社製)を用いた。流速は2.0ml/分で行った。
酵素活性は、反応していない基質(オールトランスレチノール)の波形面積に対する生成物(オールトランスレチナール)の波形面積として求め、コントロールにおける酵素活性に対する相対値をグラフにまとめた(図35)。
ヒトCD4+CD45RO+T細胞(1×105/ウェル)を、抗CD3抗体(2μg/ml)、抗CD28抗体(2μg/ml)およびIL−2(20 IU/ml)の存在下で、DMSO(対照)またはRDH10阻害剤(10μM)と共に8日間培養した後、FACS解析によりメモリーT細胞の頻度を求めた。
その結果、RDH10阻害剤(RDHI−001〜004)の存在下での培養により、メモリーT細胞(CD62L+CD127+)の頻度が増大することが示された(図36)。また、メモリーT細胞の頻度に対するRDH10阻害剤濃度の影響を図37に示す。
RDH10阻害剤投与群およびコーン油投与コントロール群のB6マウスに、OVAタンパクを発現する組換えリステリアモノサイトゲネス(LM−OVA)を尾静脈より1×105cfu(コロニー形成単位)感染させ、RDH10阻害剤(200μg/日)を感染の前日(day −1)から感染後7日目(day 7)まで連続投与した。経時的(感染後5、7、10および14日目)に尾静脈より採血し、末梢血に含まれるOVA特異的CD8+T細胞をテトラマー法で解析した。かかる試験の概略を図38に示す。
解析の結果、RDH10阻害剤(RDHI−001〜003)の投与により、メモリー型(CD62L+CD127+)のOVA特異的CD8+T細胞の頻度が増大することが示された(図39および40)。
癌免疫療法におけるレチノールデヒドロゲナーゼ10阻害剤の効果
方法:
EG7腫瘍細胞(OVAタンパクを発現しているEL4細胞)2×106個を皮下注射により、B6マウスの腹部の皮下に移植した(0日目)。移植後5日目に、移植細胞の生着率を上げるためにマウスに放射線(3Gy)を照射した後、OT−ICD8+T細胞(OVA特異的CD8+T細胞)2×105個を静脈注射した。次いで、移植後6日目、8日目および10日目に、RDH10阻害剤(RDHI−001、RDHI−002、またはRDHI−003)100μg/マウスを静脈注射した。コントロールとして、RDH阻害剤の溶剤であるDMSO(DMSO 50μl+PBS 150μl/マウス)を静脈注射した。腫瘍体積をノギスを用いて長径、短径および高さを測定し、長径×短径×高さ÷2の計算式を用いて継時的に測定した。実験の流れを図41に示す。
また、上記の腫瘍移植マウスに、OT−ICD8+T細胞を移入せず、移植の5日前、0日目および7日後に、RDH10阻害剤のみ(RDHI−001、RDHI−002、またはRDHI−003)100μg/マウスを腹腔内注射した。コントロールとして、コーン油(100μg/100μl/マウス)を腹腔内注射した。上記と同様に、腫瘍体積を経時的に測定した。実験の流れを図42に示す。
マウスの経時的腫瘍体積の測定結果を図43に示す。RDH10阻害剤 RDHI−001、RDHI−002、RDHI−003の3種類とも、腫瘍の増殖を抑制した。実施例9(5)では、これらの阻害剤の投与で、移入したOT−ICD8+T細胞(OVA特異的CD8+T細胞)がマウス末梢血で著増していた。一方、OT−ICD8+T細胞を移入せず、阻害剤のみの投与では、腫瘍増殖抑制効果は見られなかった(図44)。よって、RDH10阻害剤による腫瘍増殖抑制効果は、OT−ICD8+T細胞の増幅を介して起こるものと考えられる。
Claims (8)
- レチノイド代謝経路の阻害剤を含む、T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合を増大させるための医薬組成物であって、該阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼ10をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子、該RNA分子を生じさせる核酸分子、該核酸分子を含むベクター、レチノールデヒドロゲナーゼ10の作用を阻害する化合物であって、式(I):
ZはHO−またはHOOC−Y−COO−であり、
Yは−CH 2 CH 2 −、−CH=CH−またはフェニレン基である]
で表される構造を有する化合物またはその塩、またはレチノールデヒドロゲナーゼ10のドミナントネガティブ変異体タンパク質である、医薬組成物。 - 阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼ10をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子であり、該RNA分子がsiRNA、shRNA、miRNA、stRNAおよびアンチセンスRNAからなる群より選択されるものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- レチノイド代謝経路の阻害剤を含む、癌または感染症の予防および/または治療の補助剤であって、該阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼ10をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子、該RNA分子を生じさせる核酸分子、該核酸分子を含むベクター、レチノールデヒドロゲナーゼ10の作用を阻害する化合物であって、式(I):
ZはHO−またはHOOC−Y−COO−であり、
Yは−CH 2 CH 2 −、−CH=CH−またはフェニレン基である]
で表される構造を有する化合物またはその塩、またはレチノールデヒドロゲナーゼ10のドミナントネガティブ変異体タンパク質である、補助剤。 - レチノイド代謝経路の阻害剤を含む、癌の免疫療法の補助剤であって、該阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼ10をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子、該RNA分子を生じさせる核酸分子、該核酸分子を含むベクター、レチノールデヒドロゲナーゼ10の作用を阻害する化合物であって、式(I):
ZはHO−またはHOOC−Y−COO−であり、
Yは−CH 2 CH 2 −、−CH=CH−またはフェニレン基である]
で表される構造を有する化合物またはその塩、またはレチノールデヒドロゲナーゼ10のドミナントネガティブ変異体タンパク質である、補助剤。 - レチノイド代謝経路の阻害剤を含む免疫力増強剤であって、該阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼ10をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子、該RNA分子を生じさせる核酸分子、該核酸分子を含むベクター、レチノールデヒドロゲナーゼ10の作用を阻害する化合物であって、式(I):
ZはHO−またはHOOC−Y−COO−であり、
Yは−CH 2 CH 2 −、−CH=CH−またはフェニレン基である]
で表される構造を有する化合物またはその塩、またはレチノールデヒドロゲナーゼ10のドミナントネガティブ変異体タンパク質である、免疫力増強剤。 - レチノイド代謝経路の阻害剤をT細胞集団に添加することにより、該T細胞集団におけるメモリーT細胞の割合を増大させる工程を含む、T細胞集団の作成方法であって、該阻害剤が、レチノールデヒドロゲナーゼ10をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子、該RNA分子を生じさせる核酸分子、該核酸分子を含むベクター、レチノールデヒドロゲナーゼ10の作用を阻害する化合物であって、式(I):
ZはHO−またはHOOC−Y−COO−であり、
Yは−CH 2 CH 2 −、−CH=CH−またはフェニレン基である]
で表される構造を有する化合物またはその塩、またはレチノールデヒドロゲナーゼ10のドミナントネガティブ変異体タンパク質である、方法。 - 請求項6の方法によって作成されるT細胞集団。
- (a)癌抗原、該感染症の病原体もしくは該病原体の抗原、またはこれらの抗原もしくは病原体により刺激または活性化された免疫細胞、および
(b)レチノイド代謝経路の阻害剤、ここに、該阻害剤は、レチノールデヒドロゲナーゼ10をコードする遺伝子の発現を抑制するRNA分子、該RNA分子を生じさせる核酸分子、該核酸分子を含むベクター、レチノールデヒドロゲナーゼ10の作用を阻害する化合物であって、式(I):
ZはHO−またはHOOC−Y−COO−であり、
Yは−CH 2 CH 2 −、−CH=CH−またはフェニレン基である]
で表される構造を有する化合物またはその塩、またはレチノールデヒドロゲナーゼ10のドミナントネガティブ変異体タンパク質である、
を含む、癌または感染症の予防および/または治療のためのキット。
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