JP6672164B2 - 同所性人工膀胱内部プロテーゼ及び同所性人工膀胱内部プロテーゼキット - Google Patents

Description

本発明は、同所性人工膀胱内部プロテーゼに関する。

患者がその正しい機能を危うくするような重篤な難病を患っている場合に、本発明の適用は、患者の膀胱の置換にある。
既知の膀胱内部プロテーゼは、不透過性の階層状のシリコーン膜で作られたバルーンケーシングを備える。
そのようなケーシングは、その形状を安定して維持するように十分に硬く、それが空になることを保証するために手で圧縮可能であるように柔軟である。
そのケーシングは、患者の尿道と接続するためケーシングの下部に位置する接続エレメントを有する。同様に、尿管との接続を可能にするため２つの接続体が頂部に位置する。これらの接続は、縫合により、あるいは単に連結することにより実現される。

患者においては内部プロテーゼの移植に続いて、ケーシングのまわりで筋肉線維組織層（不透過性でない）の形成がある。このような方法で、新膀胱は内部プロテーゼのまわりに生成される。
既知のタイプの内部プロテーゼは恒久的なものであるので、患者の完全なリハビリテーションの後でさえ合併症が生じる場合がある。
実際に、偶然にあるいはカテーテルの使用に続いて感染が新膀胱に生じるかもしれない。
そのような場合、適切な抗生物質治療が必要である。そのような薬は、生物学的組織に存在する細菌量を消滅させることにおいて効果的であり、ケーシングを構成するような人工材料に存在する細菌量においては不十分なあるいはゼロに等しい効果である。

したがって既知のタイプの内部プロテーゼは、不利な状態にて、抗生物質治療の有効性への障害を表わす場合がある。
膀胱内部プロテーゼの他の解決策がＷＯ２０１１／１４０１３７号に記載されている。これは、移植されたときに膀胱の形状を形成するのに適した略円形あるいはスカラップ形あるいは星形を有する、硬いあるいは柔軟な母体（matrix）あるいは足場（scaffold）を記載し、ここで上記母体あるいは上記足場は膀胱の再構成に使用され、母体あるいは足場の生物分解の後、再構成された膀胱は、生まれつきの膀胱に類似した方法で働く。
別の既知の解決策は、ＷＯ２００７／０９５１９５号に開示される。これは、器官の再構成及び増大に適した足場を記載し、特に、組織及び器官の再構成、修復、増大及び交換用の方法及び材料を開示し、この材料は、泌尿生殖器の組織あるいは器官に欠陥を有する患者に使用されるのに適している。さらに上記公報は、一方が他方に対して対称的な半球状の部分つまりバルブを人工膀胱が備えた実施形態を開示し、ここで上記部分は、この２つの部分のシーリングを可能にするため手術前あるいは手術中に上記部分を操作するのに適した外部フランジを備える。
文献ＭＩ２０１２Ａ００１７０９は、バルーン形状を有する多層の包囲体を備え、再構成プロセスの間、その形状を維持するのに十分に硬いものである人工膀胱の内部プロテーゼを開示する。
別の既知の文献ＷＯ９８／５０１００号は、生物学的組織の成長あるいは伸張を促進するシステム及び方法を開示し、特に、不十分な体積／容積を有する膀胱、あるいは尿道もしくは類似のものの伸張を行うことが要求されるところのような病理学を患う間質性空洞の組織伸張を可能にするように、人体の間質性空洞に挿入されたバルーンにおける加圧下で流体をシーディング（seeding）する装置の使用を教示する。
別の既知の解決策は、ＷＯ２００７／０７５５４５号に開示される。これは、バルーンが挿入される空洞の排液を行なうのに適した伸張可能なバルーンの使用を開示する。

この明細書において、本発明の基礎となる技術的課題は、上述の従来技術の欠点を克服する同所性人工膀胱内部プロテーゼを提案することである。
特に、本発明の目的は、細菌感染によって関連付けられる危険性を制限する同所性人工膀胱内部プロテーゼを供給することである。
具体的な技術的課題及び目的は、添付の一又は複数の請求項に述べられた技術的特徴を備える同所性人工膀胱内部プロテーゼによって実質的に達成される。
本発明のさらなる特徴及び利点は、以下の、好ましいが排他的ではない、同所性人工膀胱内部プロテーゼの実施形態の非限定的な記述から、添付図面に図示されるように、より明確に明らかになるであろう。ここで図１は、第１の構成における本発明による同所性人工膀胱内部プロテーゼの概略図であり、図２は、第２の構成における図１の同所性人工膀胱内部プロテーゼの概略図である。

添付された図を参照して、参照符号１は、本発明による同所性人工膀胱内部プロテーゼの全体を示す。この図示により、内部プロテーゼ１は、その内部において、尿を含む包囲体を形成するケーシング２を備える。
ケーシング２に患者の尿管を接続でき、かつ腎臓から来る尿が包囲体に流れ込むのを可能にするような形態において、２つの第１コネクター３がケーシング２に接続される。
同様に、第２コネクター４が、ケーシング２に患者の尿道を接続可能で、かつ包囲体から尿の排出を可能にするような態様にてケーシング２に接続される。

ケーシング２は実質的に球形状を有する。
より詳細には、ケーシング２は、２つの半球状のキャップ５，６を備え、これらは例えば縫うことによってそれぞれの端で互いに接続される。
好ましくは、ケーシング２は、好ましくは、ホモポリマーＰＧＡ（ポリグリコライド、つまりポリグリコール酸）繊維から引き出されたモノフィラメントあるいは超軽量糸を使用することにより得られる。ＰＧＡは、良好な生体適合性の吸収可能（resorbable）なポリマーであり、耐尿なものである。具体的には、ＰＧＡの吸収時間（resorption time）は、約１ヶ月である。
有利には、ケーシング２の生地を得ることにおけるＰＧＡ繊維の使用は、内部プロテーゼ１の吸収段階（resorption phase）中に筋肉線維組織（musculo-fibrous tissue）の形成を可能にする。

さらに、吸収中の常時、尿路上皮とも呼ばれる移行上皮層の形成がある。有利には、尿路上皮の層は不透過性であり、上記プロテーゼ及び形成されている新膀胱の正しい機能を確保するための本質的事実である。
さらに、一旦内部プロテーゼ１が挿入されれば、ケーシング２の生地は、血液、特に血漿がしみ込まれる。このことは、抗生物質が内部プロテーゼにおいて有効になることを可能にする。

ケーシング２の生地は、編まれた生地、織布あるいは不織布を生じながら、いろいろな方向においてＰＧＡ糸を織ることによって得ることができる。
好ましくは、上記生地は、編まれた生地、さらに好ましくはたて編生地である。
この場合、上記生地は、十分に小さなメッシュを有する網構造をとることができる、より粗い表面を有する。
詳しくは、その横糸は、約０．０２ｍｍ^２に等しい穴の平均面積に対応して、その間質腔（interstitial space）が２００μｍ未満、好ましくは約１６０μｍであるようなものである。これは漏れを防いで、尿への不透過性を保証する。
さらに、その生地は、さらに大きな表面粗さ、より大きな硬さ、及び不透過性をそれに与えるように、好ましくはざらつきのある（textured）表面で作られる。生地のより大きな粗さは、線維被膜の付着の危険性を制限する。

単なる例として、その生地は、０．３ｍｍと０．６ｍｍとの間で実質的に備わる厚み、より好ましくは、０．４ｍｍと０．５３ｍｍとの間に備わる厚み、さらにより好ましくは、実質的に０．４５ｍｍである厚みを有する。
例として、ケーシング２は、２５０ｃｍ^３と６２５ｃｍ^３との間に備わる体積を有する。これは、典型的に、使用の間、ケーシング２の体積は、一旦移植されると平均で２０％減になることを考慮すべきである。

内部プロテーゼ１はまた、ケーシング２の包囲体に挿入されるカテーテル７を備える。
カテーテル７は、好ましくはフォーリータイプ（Foley type）である。
これはダクト８、及びダクト８の自由端の近くに接続された伸張可能なエレメント９（即ちバルーン）を備える。
ダクト８は、伸張可能なエレメント９と流体連通している。このようなやり方で、伸張可能なエレメント９へ流体を導入することによって、これは伸張する（図２）。並行して、流体の吸引によって、伸張可能なエレメント９はしぼむ（図１）。伸張可能なエレメント９は、完全に伸張した形態では、２００ｃｍ^３と５００ｃｍ^３との間に備わる体積を有する。
フォーリータイプの既知のカテーテルは、１２０ｃｍ^３以下の最大容積を有する伸張可能なエレメントを有することがわかる。

使用中（及び以下でより明らかになるであろう）、カテーテル７がケーシング２の包囲体に挿入されたとき、流体（例えば生理溶液）がダクト８を通して伸張可能なエレメント９へ導入される。この伸張可能なエレメント９は、広げられており、ケーシングを広げ保持する。
詳細には、伸張可能なエレメント９は、使用の間、最大体積までのいずれの体積も安定して取ることができる。
このように伸張可能なエレメント９は、任意のサイズのケーシング２を支持することができる。実際に、ケーシング２は、交換される膀胱のサイズに依存したサイズを有し、これは患者の年齢及び性別に応じて変えることができる。

カテーテル７は、シリコーン、ラテックス、ラテックスで覆われたシリコーン、あるいはポリウレタンで作ることができる。
好ましくは、記載された実施形態では、カテーテル７はポリウレタンで作製されている。
各々の場合、カテーテル７は、少なくとも外面に、高い生体適合性の防護材料の層によって覆われている。例として、そのような材料は、０．２μｍと０．３μｍとの間に備わる厚さを有する乱層熱分解炭素である。
乱層熱分解炭素層は、尿道とＰＧＡケーシング２との間の接触点で、組織の再生を容易にすることを可能にする。
乱層熱分解炭素層は、ダクト８、及びカテーテル７の伸張可能なエレメント９の両方を覆うことは明記されるべきことである。
好ましくは、カテーテル７のダクト８の自由端は、傾斜形状を有する。
カテーテル７は、好ましくは２方向のカテーテルである。このような方法で、伸張可能なエレメント８からの流体の入及び出が可能になる。
カテーテル７は、また３方向のカテーテルになりえる。このような場合、第３の通路は、カテーテルのダクト８の自由端を通してケーシング２の包囲体へ医薬物質を直接に導入することを可能にし、そのような医薬物質は、例えば抗生物質を含む。

内部プロテーゼ１は、キットの形で用意可能であり、ここでカテーテル７は、ケーシング２から分離しており、そこに挿入可能である。

代わりの実施形態では、内部プロテーゼ１は、一つのケーシング２、及び２つのカテーテル７を備える。
手術の見地から、内部プロテーゼ１を移植しなければならない場合、内部プロテーゼ１は、生まれつきの膀胱の除去後、患者の骨盤に位置決めされる。
内部プロテーゼ１は、カテーテル７がケーシング２から引き抜かれ、及びケーシング２がたるんだ状態で挿入される。
ケーシング２は、患者の尿管に接続され、例えばバイクリル（Vicryl）タイプの吸収性縫合糸により尿管を第１コネクター４に縫合する。
続いて、カテーテル７は、伸張可能なエレメント８が当然にしぼんだ状態にて、患者の尿道に挿入される。
一旦、カテーテル７が手術領域における尿道から出れば、カテーテルは、第２コネクター５を通ってケーシング２に挿入される。

このステップの後にだけ、患者の尿道は、ケーシング２の第２コネクター５に接続され、例えばバイクリルタイプの吸収性縫合糸により尿道を縫合する。
一旦、この接続ステップが完了すれば、生理溶液がカテーテル７へ注入される。特に、生理溶液は、伸張可能なエレメント９を膨張させるために、伸張可能なエレメント９までダクト８へ導入される。
詳細には、伸張可能なエレメント９は、最大伸張形態まで膨張する。
カテーテル７を延在するステップは、手術を直接に見ることを可能にするため、手術領域を開いた状態で実行される。
実際に外科医は、ケーシング２を円形あるいは丸みを帯びたものにするため、伸張可能なエレメント９がケーシング２の内側に付着することを確認する。
この時点で、手術領域をもう一度閉じることは可能である。

上述のように、ケーシング２の内側で膨張した伸張可能なエレメント９が、吸収段階中の筋肉線維組織の形成期間中、ケーシング２をそれ自体で支持する機能を有することは明らかである。
一旦そのような筋肉線維組織が安定して成長したならば、伸張可能なエレメント９から生理溶液を抜き出して、しぼめ、尿道から除去することによって、カテーテル７を除去することが可能である。

キットが２つのカテーテル７を備える場合、ケーシング２の吸収の期間中の中間ステップにおいて、一方のカテーテル７を他方のカテーテルと交換可能であるという利点がある。
例として、第１カテーテルは、内部プロテーゼ１の移植から２０日から２５日までにて第２カテーテルと取り替えることができる。第２カテーテル７は、内部プロテーゼ１の移植から４０日と５０日との間で確実に除去することができる。

使用中の、再生フォローアップ期間中に、伸張可能なエレメント９は、約１０日間完全に膨張して維持される。続いて、約３日の期間、伸張可能なエレメント９と、形成されている新膀胱との間に腔（space）の形成を可能にするため、伸張可能なエレメント９は、部分的に膨張される。これにより尿の排出が容易になり、腎臓から尿を出すことを可能にする。伸張可能なエレメント９を部分的にしぼませる短い時間は、その構造的機能を危険にさらすことがなく、新膀胱を潰れさせない。
伸張可能なエレメント９のそのような一時的で部分的な収縮操作は、１５日ごとに約５か月間繰り返される。

ケーシング２の吸収期間が約１か月であることを考えると、伸張可能なエレメントの一時的で部分的な収縮操作は、さらに４か月の間、延ばされることがわかる。これは、新膀胱が完全に形成されたとしても、新膀胱が崩壊して閉じてしまうという危険を回避するためである。
このフォローアップステップの間、フォーリーカテーテル７を少なくとも１５日ごとに新しい無菌のフォーリーカテーテルと交換することが必要である。このように、記述されたこの発明は、予め設定した目的を成し遂げる。

実際に、上述の内部プロテーゼは、適切な恒久的な支持構造を必要としない。
したがって、細菌量が内部に移動可能で、それに起因する術後の感染及び合併症の危険性は、減じられあるいは除去される。
また、カテーテルの除去後、抗生物質が生物学的組織に直接に作用するので、そのような抗生物質の有効性は増加される。

Claims (11)

1. 患者の尿を含むことになる包囲体を形成し、ＰＧＡ繊維生地で作製されたケーシング（２）と、
   ケーシング（２）に接続され、上記包囲体へ尿が入るのを可能にするために患者の尿管に接続可能である２つの第１コネクター（３）と、
   ケーシング（２）に接続され、上記包囲体からの尿の流出を可能にするために患者の尿道に連結可能である第２コネクター（４）と、
   上記第２コネクター（４）を通して上記包囲体に挿入され、ダクト（８）及びダクト（８）と流体連通している伸張可能なエレメント（９）を備えるカテーテル（７）と、
   を備え、
   上記伸張可能なエレメント（９）は、完全に伸張している形態にて、２００ｃｍ^３と５００ｃｍ^３との間に備わる体積を有し、
   上記伸張可能なエレメント（９）は、吸収段階中の筋肉線維組織形成中にケーシング（２）を支持するため膨張するよう構成されている、
   同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
2. 上記カテーテル（７）は、フォーリータイプのカテーテルである、請求項１に記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
3. 上記カテーテル（７）の伸張可能なエレメント（９）は、ポリウレタンで作製されている、請求項１又は２に記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
4. 上記カテーテル（７）は、乱層熱分解炭素層により外側が覆われている、請求項１から３のいずれかに記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
5. 上記カテーテル（７）は、傾斜形状の自由端を備える、請求項１から４のいずれかに記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
6. 上記伸張可能なエレメント（９）は、最大体積までの既定体積を安定して取ることができるように構成可能である、請求項１から５のいずれかに記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
7. 上記ケーシング（２）は、実質的に球形状を有する、請求項１から６のいずれかに記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
8. 上記カテーテル（７）は、伸張可能なエレメント（９）を満たしかつ空にし、上記包囲体の内側に液体をもたらすために３方向のカテーテルである、請求項１から７のいずれかに記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
9. 上記ケーシング（２）は、２つの半球状のキャップを備え、それらの端で互いに接続されている、請求項１から８のいずれかに記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
10. 上記ケーシング（２）の生地の構造は、縦編みタイプであり、及び／又はざらつきがある、請求項１から９のいずれかに記載の同所性人工膀胱内部プロテーゼ。
11. 患者の尿を含むことになる包囲体を形成し、ＰＧＡ繊維生地で作製されたケーシング（２）と、
    ケーシング（２）に接続され、上記包囲体へ尿が入るのを可能にするために患者の尿管に接続可能である２つの第１コネクター（３）と、
    ケーシング（２）に接続され、上記包囲体からの尿の流出を可能にするために患者の尿道に連結可能である第２コネクター（４）と、
    上記第２コネクター（４）を通して上記包囲体に挿入可能であり、ダクト（８）及び該ダクト（８）と流体連通している伸張可能なエレメントで、吸収段階中の筋肉線維組織形成中にケーシング（２）を支持するため膨張するよう構成されているエレメント（９）を備える、少なくとも一つのカテーテル（７）と、
    を備えた、同所性人工膀胱内部プロテーゼキット。

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