JP6630430B2 - プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物に対する抗体 - Google Patents
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Description
(a)抗体またはその抗原結合性部分をコードする核酸を含む核酸コンストラクトを準備するステップと、
(b)核酸コンストラクトを、真核細胞または原核細胞から得られる無細胞溶解液に添加するステップと、
(c)溶解液から、単離された抗体またはその抗原結合性部分を単離/精製するステップと、任意選択で、
(d)前記抗体またはその抗原結合性部分の単離および/または精製および/または処理を行うステップと
を含む。
a)本開示に従う抗体もしくはその抗原結合性部分をコードする核酸分子、
b)本開示に従う抗体もしくはその抗原結合性部分の改変形態、好ましくは、その中で1つもしくは複数のアミノ酸残基が保存的に置換されている改変形態をコードする核酸分子、
c)配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11および/もしくは配列番号12として示す核酸分子のほんの一部、バリアント、相同体、誘導体もしくは断片である核酸分子、
d)本開示に従う単離された抗体もしくはその抗原結合性部分の断片をコードする核酸分子、
e)ストリンジェントな条件下でa)〜d)の核酸分子のうちのいずれかにハイブリダイズすることが可能である核酸分子、
f)ストリンジェントな条件下でa)〜e)の核酸分子のうちのいずれかの相補体にハイブリダイズすることが可能である核酸分子、
g)a)〜f)の核酸分子のうちのいずれかに対して少なくとも80%の配列同一性を有し、本開示の抗体もしくはその抗原結合性部分をコードする核酸分子、
h)a)〜f)の核酸分子のうちのいずれかに対して少なくとも85%の配列同一性を有し、本開示の抗体もしくはその抗原結合性部分をコードする核酸分子、または
i)a)〜h)の核酸分子のうちのいずれかの相補体
からなる群から選択される。
以下の実施例では、本開示に従う抗体の結合および阻害についての特性の決定を含めて、本開示の材料および方法を提供する。これらの実施例は、例示のためのものに過ぎず、いかなる場合であっても、本開示を制限するものであると解釈してはならないことを理解すべきである。本明細書に引用する刊行物、特許および特許出願は全て、それらの全体が全ての目的で参照により明細書に組み込まれている。
多少の免疫を獲得しているガーナ人の一人の成人から、血液の50mlを採血し、PBMCを密度勾配遠心分離により単離した。PBMCは、10%のDMSOを含有するFCS中に凍結保存し、使用するまで−150℃で保った。
抗体の組換え発現を、ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)中で、以前の記載に従って実施した(Boes et al. 2011)。基本的に、軽鎖抗体配列または重鎖抗体配列のいずれかを含有するpTRAktベクターを、アグロバクテリウム・ツメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens)株GV3101(pMP90RK)内に電気穿孔した。コロニーPCRにより、対応するベクタープライマーであるPS5(ATCCTTCGCAAGACCCTTCCTCT)およびPS3(AGAGAGAGATAGATTTGTAGAGA)を使用して、良好な形質転換を制御した。陽性のクローンを拾い、カナマイシン(25μg/ml)およびカルベニシリン(50μg/ml)を含有するYEB培地中で、ODをおよそ2〜4に維持しながら培地体積を増加させて成長させた。体積が1リットルに達したら、アグロバクテリア(agrobacteria)を、100μMのアセトシリンゴンを含有する浸潤培地(最終濃度:2g/lのグルコース、50g/lのスクロースおよび0.5g/lのFerty Mega 2;pH5.6)中に希釈して、1の最終ODを得、1時間インキュベートした。最適に発現させるために、アグロバクテリア(agrobacterium)混合物に、サイレンシング抑制因子p19を発現するアグロバクテリア(agrobacteria)を1:4の比で混合した。続いて、真空浸潤により、ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)植物全体を5分間浸潤させた。加湿チャンバー中に、浸潤させた植物を室温で5日間保った。インキュベーション期間が過ぎたら、ブレンダー中で、植物タンパク質全体を、2体積のPBS中に1分間混合することによって抽出した。植物デブリを遠心分離により排除してから、Mab−Select(商標)カラム(GE Healthcare)上で製造元の使用説明に従って、抗体を精製した。抗体を溶出させた後、PBSに対して透析し、一定分量に分けて、4℃および−20℃で保存した。
抗体の特異性を、標準的なELISAの手順で推定した。手短に述べると、3D7から組換えにより生成したAMA−1は、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)中で生成したが、これを、1μg/mlの濃度にて4℃で終夜コーティングした。加えて、抗体が線状エピトープまたは立体構造エピトープのいずれに結合しているかを比較検討するために、抗原を、5mMのDTTを使用して還元し(56℃、45分)、14mMのヨードアセトアミドを用いてアルキル化し(室温、30分)、最後に、5mMのDTTを使用してクエンチしてからコーティングした。PBS/1%BSAを用いる室温での1時間のブロッキングのステップの後に、一次抗体またはヒト血漿を、表示した希釈度で添加し、室温で1時間インキュベートした。PBS/0.1%Tween20を使用する3回の洗浄ステップの後に、二次ヤギ抗ヒトIgG−アルカリホスファターゼ(H+L特異的、Promega)(PBS中の1:5000)を添加し、これもまた、室温で1時間インキュベートした。最後の洗浄ステップ(PBS/1%Tween中で、3×1分)の後に、結合している抗体を、pNPP(Sigma、N2765)を使用して可視化した。Biotek Epoch分光光度計を使用して、405nmの波長で、反応性を定量化した。
免疫蛍光アッセイ(IFA)を、以前の記載に従って実施した(Roestenberg et al. 2008)。熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)寄生生物を、RPMI+25mMのヘペス中で3回洗浄し、ウシ胎仔血清(FCS)中に再懸濁させ、スライド上に塗抹し、100%のメタノール中で−20℃にて固定した。加湿チャンバー中で、一次抗体であるヒトMAb−抗AMA−1.1およびモノクローナルマウス抗MSP4抗体2.44を、PBS/1%FCS中で25μg/mlの濃度にて室温で1時間インキュベートした。続いて、スライドを、PBSを用いて4×洗浄した。二次のヤギ−抗ヒトIgG−Alexa647(Dianova、番号109−605−003)およびヤギ−抗ウサギIgG−Alexa488(Dianova、番号111−545−003)を、PBS/1%FCS中で1:100の希釈度にて室温で1時間インキュベートした。最後の洗浄ステップの後に、スライドを、Vectashield Mounting Mediumを使用して封入し、続いて、Leica TCS SP8共焦点顕微鏡を使用して分析した。
試験しようとする抗体を、プロテインAカラムを使用して精製した。溶出液をろ過滅菌した。続いて、抗体を濃縮し、緩衝液を、25%のヘペスを含有するRPMIに交換した。濃度を、ブラッドフォードアッセイにより、抗体の標準物質と比べて推定した。
抗体ヒトMAb−抗AMA−1.1の相乗的な阻害活性の可能性を検討するために、この抗体を、抗体huMAb−抗MSP10.1(欧州特許出願公開第2692357号明細書)と組み合わせて試験した。抗体を、実施例5の記載に類似する様式で調製し、IC50を、単独の各抗体について決定した(実施例5および欧州特許出願公開第2692357号明細書)。相乗活性を、チェッカーボード法による組合せの原理を使用して定量化した。抗体、すなわち、ヒトMAb−抗AMA−1.1とhuMAb−抗MSP10.1とを、それらの個別のIC50値の濃度に関して、以下の比:4:1、2:1、1:1、1:2および4:1で混合した。それぞれの組合せについて、一連の希釈物を調製した。これらの組合せ全てを使用するGIAおよびIC50値の計算を、実施例5と同様に実施した。使用された各抗体の個々のIC50の濃度に対する、組合せ中で各抗体が使用された相対濃度を、アイソボログラムとしてプロットした(図9)。単独で適用された抗体のIC50値(=x軸およびy軸上の100%)間を結ぶと、相加性を示す線が得られる。この線の下にある値は相乗活性を示し、この線の上にある値は拮抗活性を示す。図9に、これらの抗体は強力な相乗効果を示すことを明らかに認めることができる。
− プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の頂端膜抗原1(AMA−1)、特に、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のAMA−1に結合する単離されたヒト抗体またはそれらの抗原結合性部分;
− プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物のAMA−1のドメインI、特に、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のAMA−1のドメインI(配列番号16)、特に、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)株3D7(Genbank番号:U33274)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)株FCR−3(Genbank番号:EU586390)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)株HB3(Genbank番号:U33277)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)株K1(Genbank番号:U33279)または熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)株Dd2(Genbank番号:DQ218424)のドメインIに特異的に結合する単離されたヒト抗体またはそれらの抗原結合性部分。ただし、
− 単離された抗体またはそれらの抗原結合性部分は、プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球への侵入および/またはプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球内での成長を阻害することができ、特に、種々の熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)株、例として、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)株3D7、HB3、FCR−3およびK1の侵入を阻害する。
− 単離された抗体またはそれらの抗原結合性部分は、プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球への侵入および/またはプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球内での成長を、5%〜100%、好ましくは、10%〜90%、より好ましくは、20%〜80%、より好ましくは、30%〜70%、より好ましくは、40%〜60%の範囲で阻害することができる。
− 単離された抗体またはそれらの抗原結合性部分は、プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球への侵入および/またはプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球内での成長を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、特に、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、100%阻害することができる。
− 単離された抗体またはそれらの抗原結合性部分は、ヒトB細胞培養物から得られる抗体、組換え抗体、合成抗体またはそれらの抗原結合性部分であり得る。
− 単離された抗体またはそれらの抗原結合性部分は、軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を有し、配列番号1、2、3、4、5および6から選択される配列を有する少なくとも2つのポリペプチドまたはそれらの相同ポリペプチドを含むことができる。
a)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の侵入もしくは成長を阻害し、
b)配列番号1のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1を有し、
c)配列番号6のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR3を有し、
− さらに、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR2および配列番号5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR2も有し得、かつ/もしくは
− さらに、配列番号3のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR3および配列番号4のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1も有し得る。
または、
a)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の侵入および/もしくは成長を阻害し、
b)配列番号1のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1を有し、
c)配列番号5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR2を有し、
− さらに、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR2および配列番号4のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1も有し得、かつ/もしくは
− さらに、配列番号3のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR3および配列番号6のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR3も有し得る。
または、
a)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の侵入および/もしくは成長を阻害し、
b)配列番号1のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1を有し、
c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1を有し、
− さらに、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR2および配列番号5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR2も有し得、かつ/もしくは
− さらに、配列番号3のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR3および配列番号6のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR3も有し得る。
または、
a)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の侵入および/もしくは成長を阻害し、
b)配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR2を有し、
c)配列番号6のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR3を有し、
− さらに、配列番号1のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1および配列番号5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR2も有し得、かつ/もしくは
− さらに、配列番号3のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR3および配列番号4のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1も有し得る。
または、
a)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の侵入および/もしくは成長を阻害し、
b)配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR2を有し、
c)配列番号5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR2を有し、
− さらに、配列番号1のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1および配列番号4のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1も有し得、かつ/もしくは
− さらに、配列番号3のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR3および配列番号6のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR3も有し得る。
または、
a)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の侵入および/もしくは成長を阻害し、
b)配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR2を有し、
c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1を有し、
− さらに、配列番号1のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1および配列番号5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR2も有し得、かつ/もしくは
− さらに、配列番号3のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR3および配列番号6のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR3も有し得る。
または、本開示に従う単離されたヒト抗体もしくはその抗原結合性部分は、
a)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の侵入および/もしくは成長を阻害し、
b)配列番号3のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR3を有し、
c)配列番号5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR2を有し、
− さらに、配列番号1のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1および配列番号4のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1も有し得、かつ/もしくは
− さらに、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR2および配列番号6のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR3も有し得る。
または、
a)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の侵入および/もしくは成長を阻害し、
b)配列番号3のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR3を有し、
c)配列番号4のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR1を有し、
− さらに、配列番号2のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR2および配列番号5のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR2も有し得、かつ/もしくは
− さらに、配列番号1のアミノ酸配列を含むLCVRのCDR1および配列番号6のアミノ酸配列を含むHCVRのCDR3も有し得る。
a)配列番号6のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号5のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2および配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、もしくは接触位置もしくは高頻度突然変異が生じる位置において1つもしくは複数のアミノ酸置換を有するそれらの相同ポリペプチドもしくは突然変異体を含み、
b)配列番号3のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3、配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2および配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、もしくは接触位置もしくは高頻度突然変異が生じる位置において1つもしくは複数のアミノ酸置換を有するそれらの相同ポリペプチドもしくは突然変異体を含むか、または
− 配列番号13のポリペプチドを含む軽鎖可変領域(LCVR)および配列番号14のポリペプチドを含む重鎖可変領域(HCVR)、もしくはそれらの相同ポリペプチドを有し得、特に、単離された抗体もしくはその抗体断片は、配列番号13もしくは14のいずれかに対して、少なくとも80%のパーセント配列同一性、特に、85%のパーセント配列同一性を有するアミノ酸配列を有するHCVR/LCVRを含む。
− Fab断片またはその多量体
− F(ab’)2断片またはその多量体
− 単鎖Fv断片またはその多量体
であり得る。
− a)本開示に従う単離された抗体もしくはその抗原結合性部分をコードする核酸分子、
b)本開示に従う単離された抗体もしくはその抗原結合性部分の改変形態であって、好ましくは、1つもしくは複数のアミノ酸残基が保存的に置換されている改変形態をコードする核酸分子、
c)本開示に従う単離された抗体もしくはその抗原結合性部分の断片をコードする核酸分子、
d)ストリンジェントな条件下でa)〜c)の核酸分子のうちのいずれかにハイブリダイズすることが可能である核酸分子、
e)ストリンジェントな条件下でa)〜d)の核酸分子のうちのいずれかの相補体にハイブリダイズすることが可能である核酸分子、
f)a)〜e)の核酸分子のうちのいずれかに対して少なくとも85%の配列同一性を有し、抗体もしくはその抗原結合性部分をコードする核酸分子、または
g)a)〜f)の核酸分子のうちのいずれかの相補体
からなる群から選択される単離された核酸分子。
− 本開示に従うヌクレオチド分子を含むベクター。
− 本開示に従うベクターを含む宿主細胞。
− 本開示に従う抗体またはその抗原結合性部分を含む組成物であって、好ましくは、医薬組成物および/または診断用組成物である組成物。
− 本開示に従う抗体またはその抗原結合性部分および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。ただし、
− 医薬組成物は、追加の薬剤、特に、治療剤をさらに含むことができる。
− 本開示に従う単離された抗体またはその抗原結合性部分の、マラリア、特に、熱帯熱マラリアの予防および/または治療における使用。
− 特異的結合性ドメインおよびエフェクタードメインとしての、本開示に従う単離された抗体またはその抗原結合性部分を含む、精製された複合体であって、好ましくは、結合性ドメインおよびエフェクタードメインを含む融合タンパク質を含む複合体。ただし、
− エフェクタードメインは、毒性物質であっても、または治療剤であってもよい。
− 本開示に従う複合体をコードする核酸分子。
− 本開示に従う単離された抗体またはその抗原結合性部分を生成する方法であって、
(a)抗体またはその抗原結合性部分をコードする核酸を含む核酸コンストラクトを準備するステップと、
(b)核酸コンストラクトを宿主細胞内に導入するステップと、
(c)宿主細胞を、抗体またはその抗原結合性部分の発現を可能にする条件下で維持するステップと
を含む方法。ただし、
− 宿主細胞は、植物細胞であり得る。
− 植物は、藻類、蘚類、単子葉植物および/または双子葉植物からなる群から選択することができる。
− 植物は、オランダミツバ属(Apium)、シロイヌナズナ属(Arabidopsis)、アブラナ属(Brassica)、トウガラシ属(Capsium)、ニンジン属(Daucus)、オオムギ属(Hordeum)、アキノノゲシ属(Lactuca)、トマト属(Lycopersicon)、タバコ属(Nicotiana)、イネ属(Oryza)、ペチュニア属(Petunia)、シロガラシ属(Sinapis)、ナス属(Solanum)、コムギ属(Triticum)、すなわち、コムギ、またはトウモロコシ属(Zea)からなる群からの属から選択することができる。
− 植物は、ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)またはタバコ(Nicotiana tabacum)であり得る。
− 抗体またはそれらの抗原結合性部分は、単離および/または精製することができる。
a)本開示に従う単離された抗体もしくはその抗原結合性部分をコードする核酸分子、
b)本開示に従う単離された抗体もしくはその抗原結合性部分の改変形態であって、好ましくは、1つもしくは複数のアミノ酸残基が保存的に置換されている改変形態をコードする核酸分子、
c)配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11もしくは配列番号12として提示する核酸分子のほんの一部、バリアント、相同体、誘導体もしくは断片である核酸分子、
d)本開示に従う単離された抗体もしくはその抗原結合性部分の断片をコードする核酸分子、
e)ストリンジェントな条件下でa)〜d)の核酸分子のうちのいずれかにハイブリダイズすることが可能である核酸分子、
f)ストリンジェントな条件下でa)〜e)の核酸分子のうちのいずれかの相補体にハイブリダイズすることが可能である核酸分子、
g)a)〜f)の核酸分子のうちのいずれかに対して少なくとも85%の配列同一性を有し、抗体もしくはその抗原結合性部分をコードする核酸分子、または
h)a)〜g)の核酸分子のうちのいずれかの相補体
からなる群から選択される単離された核酸分子を対象とする。
本願発明は次の態様を含む。
(1)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の頂端膜抗原1(AMA−1)、特に、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のAMA−1に結合する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分であって、プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球への侵入および/またはプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球内での成長を阻害し;モノクローナル抗体、ヒトB細胞培養物から得られる抗体、組換え抗体、合成抗体またはそれらの抗原結合性部分であり;配列番号1のCDR1、配列番号2のCDR2および配列番号3のCDR3を含む軽鎖可変領域(LCVR)ならびに配列番号4のCDR1、配列番号5のCDR2および配列番号6のCDR3を含む重鎖可変領域(HCVR)を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
(2)前記軽鎖可変領域が配列番号13を含み、前記重鎖可変領域が配列番号14を含む、上記(1)に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
(3)配列番号13または配列番号14のいずれかに対して、少なくとも80%のパーセント配列同一性、特に、少なくとも85%のパーセント配列同一性を有するアミノ酸配列を含むHCVR/LCVRを含む、上記(2)に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
(4)複数種の異なるプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物のAMA−1、特に、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)寄生生物株3D7、HB3、FCR3およびK1を含めた、複数種の異なる熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)寄生生物のAMA−1に結合する、上記(1)から3のいずれか一項に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
(5)プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球への侵入および/またはプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球内での成長を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、特に、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、100%阻害する、上記(1)から(4)のいずれか一項に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
(6)前記抗原結合性部分が、Fab断片、F(ab’) 2 断片、単鎖Fv断片またはそれらの多量体である、上記(1から5のいずれか一項に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
(7)上記(1)から(6)のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性の部分もしくは複数部分をコードする単離された核酸分子。
(8)配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列番号12からなる群から選択される核酸配列を含む、上記(7)に記載の単離された核酸分子。
(9)前記核酸分子が、抗体の可変領域またはその一部をコードし;前記可変領域の軽鎖可変領域が、配列番号1のCDR1、配列番号2のCDR2および配列番号3のCDR3を含み、重鎖可変領域が、配列番号4のCDR1、配列番号5のCDR2および配列番号6のCDR3を含む、上記(7)に記載の単離された核酸分子。
(10)配列番号7、配列番号8および配列番号9ならびに/または配列番号10、配列番号11および配列番号12を含む、上記(7)に記載の単離された核酸分子。
(11)上記(7)から(10)のいずれか一項に記載のヌクレオチド分子またはその複数部分を含むベクターまたはベクターの組合せ。
(12)上記(11)に記載のベクターまたはベクターの組合せを含む宿主細胞。
(13)上記(1)から(6)のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分を含む医薬組成物または診断用組成物。
(14)少なくともさらなる抗体またはその抗原結合性部分を含む、上記(13)に記載の医薬組成物または診断用組成物。
(15)上記(1)から(6)のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分を生成する方法であって、(a)前記抗体またはその抗原結合性部分をコードする核酸を含む核酸コンストラクトを準備するステップと、(b)前記核酸コンストラクトを宿主細胞内に導入するか、または前記核酸コンストラクトを真核細胞もしくは原核細胞から得られる無細胞溶解液に添加するステップと、(c)前記宿主細胞を、前記抗体または前記その抗原結合性部分の発現を可能にする条件下で維持するステップと、任意選択で、(d)前記抗体または前記その抗原結合性部分の単離および/または精製および/または処理を行うステップとを含む方法。
(16)前記宿主細胞が、植物細胞であり、特に、ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)もしくはタバコ(Nicotiana tabacum)に由来するか、または前記宿主細胞が、真核細胞株、特に、CHO細胞株もしくはHEK293細胞株であるか、または前記宿主細胞が、微生物、特に、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)である、上記(15)に記載の方法。
論文の形の参考文献、発行された特許および公開された特許出願を含めた、本出願全体を通して引用した全ての引用参考文献の内容は、参照により明細書に明確に組み込まれている。
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Claims (16)
- プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の頂端膜抗原1(AMA−1)、特に、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のAMA−1に結合する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分であって、プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球への侵入および/またはプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球内での成長を阻害し;モノクローナル抗体、ヒトB細胞培養物から得られる抗体、組換え抗体、合成抗体またはそれらの抗原結合性部分であり;配列番号1のCDR1、配列番号2のCDR2および配列番号3のCDR3を含む軽鎖可変領域(LCVR)ならびに配列番号4のCDR1、配列番号5のCDR2および配列番号6のCDR3を含む重鎖可変領域(HCVR)を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記軽鎖可変領域が配列番号13を含み、前記重鎖可変領域が配列番号14を含む、請求項1に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
- 配列番号13または配列番号14のいずれかに対して、少なくとも90%のパーセント配列同一性を有するアミノ酸配列を含むHCVR/LCVRを含む、請求項1に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
- 複数種の異なるプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物のAMA−1、特に、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)寄生生物株3D7、HB3、FCR3およびK1を含めた、複数種の異なる熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)寄生生物のAMA−1に結合する、請求項1から3のいずれか一項に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
- プラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球への侵入および/またはプラスモディウム属(Plasmodium)寄生生物の赤血球内での成長を、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は100%阻害する、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
- 前記抗原結合性部分が、Fab断片、F(ab’)2断片、単鎖Fv断片またはそれらの多量体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の単離されたヒト抗体またはその抗原結合性部分。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分をコードする単離された核酸分子。
- 配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列番号12からなる群から選択される核酸配列を含む、請求項7に記載の単離された核酸分子。
- 前記核酸分子が、抗体の可変領域またはその一部をコードし;前記可変領域の軽鎖可変領域が、配列番号1のCDR1、配列番号2のCDR2および配列番号3のCDR3を含み、重鎖可変領域が、配列番号4のCDR1、配列番号5のCDR2および配列番号6のCDR3を含む、請求項7に記載の単離された核酸分子。
- 配列番号7、配列番号8および配列番号9ならびに/または配列番号10、配列番号11および配列番号12を含む、請求項7に記載の単離された核酸分子。
- 請求項7から10のいずれか一項に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項11に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分を含む医薬組成物または診断用組成物。
- 少なくともさらなる抗体またはその抗原結合性部分を含む、請求項13に記載の医薬組成物または診断用組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分を生成する方法であって、(a)前記抗体またはその抗原結合性部分をコードする核酸を含む核酸コンストラクトを準備するステップと、(b)前記核酸コンストラクトを宿主細胞内に導入するか、または前記核酸コンストラクトを真核細胞もしくは原核細胞から得られる無細胞溶解液に添加するステップと、(c)前記宿主細胞を、前記抗体または前記その抗原結合性部分の発現を可能にする条件下で維持するステップと、任意選択で、(d)前記抗体または前記その抗原結合性部分の単離および/または精製および/または処理を行うステップとを含む方法。
- 前記宿主細胞が、植物細胞であり、特に、ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)もしくはタバコ(Nicotiana tabacum)に由来するか、または前記宿主細胞が、真核細胞株、特に、CHO細胞株もしくはHEK293細胞株であるか、または前記宿主細胞が、微生物、特に、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)である、請求項15に記載の方法。
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