KR20220004055A

KR20220004055A - 플라스모디움 주변포자체(plasmodium circumsporozoite) 단백질에 결합하는 항체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20220004055A
Application number: KR1020217035314A
Authority: KR
Inventors: 다비드 코르티; 루카 피코리; 카챠 핀크; 엘리자베타 카메로니
Original assignee: 후맙스 바이오메드 에스에이; 비르 바이오테크놀로지, 인코포레이티드
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2020-04-30
Publication date: 2022-01-11
Also published as: CN114206921A; MX2021013252A; CA3130805A1; US20230084102A1; IL285282A; SG11202108585QA; EP3962513A1; CN114206921B; WO2020221910A1; WO2020221451A1; EA202192930A1; JP2022531552A; BR112021016341A2; AU2020266283A1

Abstract

본 발명은 플라스모디움 포자소체, 특히 플라스모디움 주변포자체 단백질을 표적화하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 항체를 암호화하는 핵산을 제공한다. 또한, 본 발명은 말라리아의 예방 및 치료에서의, 본 발명의 항체의 용도를 제공한다.

Description

플라스모디움 주변포자체(PLASMODIUM CIRCUMSPOROZOITE) 단백질에 결합하는 항체 및 이의 용도

본 발명은 말라리아 의약(malaria medication) 분야, 특히 말라리아 예방접종 및 플라스모디움 포자소체(plasmodium sporozoite), 특히 플라스모디움 주변포자체(plasmodium circumsporozoite) 단백질에 관한 것이다.

말라리아는 전세계적으로 가장 심각한 공공 보건 문제 중 하나이다. 말라리아는 플라스모디움(Plasmodium) 속의 기생성 원생동물에 의해 유발된다. 플라스모디움 속은 약 200 종을 포함하며, 피. 팔시파룸(P. falciparum), 피. 비박스(P. vivax), 피, 오발레(P. ovale), 및 피. 말라리아에(P. malariae)가 함께 플라스모디움 종에 의한 거의 모든 사람 감염을 차지한다. 이러한 플라스모디움 종 중에서, 피. 팔시파룸(P. falciparum)이 압도적으로 대부분의 말라리아 사망을 차지한다. 말라리아 증상은 전형적으로, 열, 피로감, 구토, 및 두통을 포함한다. 중증 경우에, 이는 황달(yellow skin), 발작, 혼수상태, 또는 사망을 유발할 수 있다.

말라리아는 모기-매개 질환이며, 이는 감염된 암컷 아노펠레스(Anopheles) 모기에 의해 가장 일반적으로 전염된다. 예를 들면, 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum) 감염 동안, 암컷 아노펠레스 모기는 소수의 포자소체(sporozoite)(~10 내지 100개)를 척추동물 숙주의 피부로 주입시키며, 이후 이는 간으로 이동하여 간세포에 침범한다(Crompton et al. (2014) Annu Rev Immunol 32, 157-187). 간세포에서, 포자소체는 무성으로(asexually)(조직 분열생식(tissue schizogony))으로 번식하여 분열체(schizont)로 성숙하며, 이는 파열되어 분열소체(merozoite)를 방출한다. 분열소체는 적혈 세포를 감염시키며, 링 단계 영양체(ring stage trophozoite)는 분열체로 성숙하며, 이는 파열되어 분열소체를 방출한다. 다른 분열소체는 성적 적혈구 단계(배우자세포(gametocyte))로 발달한다. 모기가 감염된 척추동물 숙주를 물면, 배우자세포는 혈액과 함께 흡수되어 모기 장 속에서 성숙한다. 수컷 및 암컷 배우자세포는 융합되어 융합동체(ookinete)-수정된 운동성 접합자(fertilized, motile zygote)를 형성한다. 융합동체는 곤충의 타액선으로 이주하여 새로운 척추동물 숙주를 감염시키는 새로운 포자소체로 발달한다.

말라리아 증상은 혈액 단계 기생충에 의해 유발된다. 대조적으로, 포자소체는 임상 증상과 관련되어 있지 않지만, 플라스모디움 기생충의 수명 주기의 포자소체 및 간 단계에서 숙주내 구성원은 매우 낮고 이의 근절은 감염을 완전히 제거할 수 있다. 따라서, 이러한 단계에 대해 성공적으로 보호하는 의약은 말라리아 감염 및 전파 둘 다를 방지할 수 있으므로, 피. 팔시파룸 기생충의 포자소체 및 간 단계(liver stage)는 현재의 말라리아 의약 후보물의 주요 표적을 나타낸다. 따라서, 주변포자체 단백질(CSP), 예를 들면, RTS,S는 말라리아 백신 효과의 중심에 있다.

플라스모디움 주변포자체 단백질(CSP)은 플라스모디움의 포자소체 단계의 분비된 단백질이다. CSP는 기생충의 표면에 조밀한 코트(dense coat)를 형성하며 포자소체와 이의 2개의 숙주 사이에 많은 초기 상호작용을 매개하는 것으로 가설지어졌다(

R., 2000, Microbes Infect. 2:633-642; Sinnis P. and Nardin E., 2002, Sporozoite antigens: biology and immunology of the circumsporozoite protein and thrombospondin related anonymous protein. In Malaria Immunology. P. Perlmann and M. Troye-Blomberg, editors. S. Karger AG, Basel, Switzerland. 70-96). CSP의 구조 및 기능은 사람, 비-사람 영장류 및 설치류를 감염시키는 플라스모디움의 다양한 균주에 걸쳐 고도로 보존되어 있다. CSP의 아미노산 서열은 면역우성의 중심 반복체 영역(immunodominant central repeat region)을 포함하며, 이는 플라스모디움 종에 걸쳐 다양하다(피. 팔시파룸의 경우에는 NANP-반복체 영역). 반복체의 플랭킹(flanking)은 N- 및 C-말단에서 2개의 보존된 모티프, 즉, 반복체의 N-말단에서 5-aa 서열인, 영역 I, 및 제I형 트롬보스폰딘 반복체(type I thrombospondin repeat)(TSR)로 명명된 반복체에 대해 C-말단의 공지된 세포-접착성 모티프이다. 이러한 보존된 모티프는 기생충이 모기에서 포유동물 벡터로 이동할 때 단백질 프로세싱과 연루된다.

CSP는 감염된 모기의 중장 벽으로부터 모기 타액선으로 포자소체의 이주에 중요한 역활을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, CSP는 포유동물 숙주내에서 N-말단과의 간세포 결합에 관여하며 CSP의 중심 반복체 영역은 기생충 결합을 초기에 촉진한다. 간세포 표면에서 N-말단의 영역 1에서 단백질분해적 절단은 C-말단의 접착성 도메인을 노출시켜 기생충이 간을 침범하도록 한다(Coppi et al. (2005) J Exp Med 201, 27-33).

현재, 가장 진전된 말라리아 백신 후보물은 RTS,S(RTS,S/AS01; 상표명: Mosquirix)이며, 이는 재조합 단백질-기반의 말라리아 백신이다. RTS,S는 AS01로 명명된 다중-구성성분 보조제 속에 제형화된, 하이브리드 단백질이다. RTS,S 백신 항원은 19개의 NANP 아미노산 반복체 단위에 이어 B형 간염 바이러스 S 단백질에 융합된, CS 항원의 GPI 앵커(anchor)가 빠진 완전한 C-말단 도메인으로 이루어진다. 사하라 사막 이남의 아프리카에서의 다수지역 임상 시험은 RTS,S가 임상 말라리아에 대해 보통의 및 단기간 보호를 부여함을 나타내었다.

말라리아 의약의 발달을 복잡하게 하는 다른 요인은 풍부한 보호 상관관계를 확인하는데 있어서의 곤란성이다. 항체는 시험관내(in vitro) 기능 검정에서 간세포의 포자소체 침입을 억제하는 것으로 밝혀졌지만, 말라리아-예방접종된 개인의 보호에서 이의 역활은 명확하지 않게 남아있다.

그러나, 최근에, 가장 강력한 항-말라리아 항체가 기술되었으며, 이는 플라스모디움 팔시파룸 주변포자체 단백질(CSP)에 대해 특이적이다(Tan J, Sack BK, Oyen D, et al. A public antibodies lineage that potently inhibits malaria infection through dual binding to the circumsporozoite protein. Nat Med. 2018;24(4):401-407. doi:10.1038/nm.4513). 이 연구의 저자는 "MGU10" 및 "MGH2"를 포함하는 가장 강력한 항체가 (i) CSP의 NANP-반복체 영역 및 (ii) N-말단 도메인과 NANP-반복체 사이의 연결부를 포함하는 CSP의 N-말단 영역내 에피토프를 동시에 표적화함을 보여주었다. 더욱이, 이러한 연구는 이러한 항체의 극도의 잠재능이 이의 이중 특이성에 기인하였지만, CSP 에피토프 중 하나 만을 표적화하는 항체는 전형적으로 거의 강력하지 않음을 보여주었다.

상기 측면에서, 본 발명의 목적은 상기 요약한 선행 기술의 단점을 극복하기 위한 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 항-말라리아 항체를 제공하는 것이며, 이는 (i) CSP의 NANP-반복체 영역 및 (ii) N-말단 도메인과 NANP-반복체 사이의 연결부 (junction)를 포함하는(covering) CSP의 N-말단 영역 둘 다에 고 친화성으로 결합한다.

이러한 목적은 하기 및 첨부된 청구범위에 나타낸 주제에 의해 달성된다.

본 발명이 하기 상세히 기술되어 있지만, 이는 변할 수 있으므로 본 발명이 본원에 기술된 특수한 방법론, 프로토콜 및 시약에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문용어는 또한 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 본 발명의 영역을 제한할 것으로 의도되지 않는다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다.

다음에서, 본 발명의 성분이 기술될 것이다. 이러한 성분은 구체적인 구현예와 함께 나타나 있지만, 이는 어떠한 방식으로 및 어떠한 수로도 조합되어 추가의 구현예를 생성할 수 있음이 이해되어야 한다. 다양하게 기술된 실시예 및 구현예가 본 발명을 명쾌하게 기술한 구현예에 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 이러한 설명은 명쾌하게 기술된 구현예를 임의의 수의 성분과 조합하는 구현예를 뒷받침하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 출원에서 모든 기술된 성분의 임의의 추정 및 조합은 내용이 달리 나타내지 않는 한, 본 출원의 설명에 의해 개시된 것으로 고려되어야 한다.

본 명세서 및 이어오는 청구범위 전체에서, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다(comprise)", 및 "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 기술된 구성원, 정수 또는 단계의 포함을 내포하는 것으로 이해될 것이나 임의의 다른 기술되지 않은 구성원, 정수 또는 단계를 배제하지 않는다. 용어 "로 이루어진"은 용어 "포함하는"의 특수한 구현예이며, 여기서 임의의 다른 기술되지 않은 구성원, 정수 또는 단계는 배제된다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "포함하다"는 용어 "로 이루어진"을 포함한다. 따라서 용어 "포함하는"은 "포괄하는(including) 뿐만 아니라 "이루어진"을 포함하는데, 예컨대, X를 "포함하는" 조성물은 전적으로 X로 이루어질 수 있거나 일부 추가물, 예컨대, X + Y를 포함할 수 있다.

본 발명을 기술하는 문맥(특히 청구범위의 문맥)에서 사용된 용어 단수("a" 및 "an" 및 "the") 및 유사한 참고는 본원에서 달리 나타내지 않고 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 고려되어야 한다. 본원의 값의 범위의 인용은 단지 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 약칭으로 제공하는 것으로 의도된다. 본원에 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개개 값은 이것이 본원에 개별적으로 인용되는 경우와 같이 명세서내로 포함된다. 명세서내에서 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 성분을 나타내는 것으로 고려될 수 있는 언어는 없다.

단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않는데, 예컨대, Y를 "실질적으로 포함하지 않는" 조성물은 Y를 완전히 포함하지 않을 수 있다. 필요한 경우, 단어 "실질적으로"는 발명의 정의로부터 빠질 수 있다.

수치 x와 관련하여 용어 "약"은 x ± 10%, 예를 들면, x ± 5%, 또는 x ± 7%, 또는 x ± 10%, 또는 x ± 12%, 또는 x ± 15%, 또는 x ± 20%를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "질환(disease)"은 모두 사람 또는 동물 신체의 비정상적인 상태 또는 정상적인 기능화를 손상시키는 이의 일부 중 하나의 비정상적인 상태를 반영한다는 점에서, 용어 "장애(disorder)" 및 "상태(condition)"(의학적 상태에서와 같은)와 상호교환적으로 사용되며, 전형적으로 구별되는 신호 및 증상에 의해 나타나며, 사람 또는 동물이 감소된 수명 및 삶의 질을 갖도록 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체 또는 환자의 "치료(treatment)"에 대한 언급은 방지, 예방, 약화, 개선 및 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 바와 같이, "대상체(subject)" 또는 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되어 사람을 포함하는 모든 포유동물을 의미하는 것으로 사용된다. 대상체의 예는 사람, 소, 개, 고양이, 말, 염소, 양, 돼지, 및 토끼를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 사람이다.

용량은 흔히 체중과 관련하여 표현된다. 따라서, [g, mg, 또는 다른 단위]/kg(또는 g, mg 등)으로 표현된 용량은 용어 "체중"이 명쾌하게 언급되지 않는 경우에서조차, 일반적으로 [g, mg, 또는 다른 단위] "kg(또는 g, mg 등) 체중 당"을 지칭한다.

용어 "결합하는" 및 유사한 참고는 일반적으로 "특이적으로 결합하는"을 의미하고, 이는 비-특이적인 접착(sticking)을 포함하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 본 발명에 따른 특징적인 특성을 보유하는 한, 전체 항체, 항체 단편(예를 들면, 항원 결합 단편), 사람 항체, 키메라 항체(chimeric antibody), 사람화된 항체, 재조합 항체 및 유전적으로 가공된 항체(변이체 또는 돌연변이 항체)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 항체의 다양항 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 사람 항체이다. 일부 구현예에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 예를 들면, 항체는 사람 모노클로날 항체이다.

상술한 바와 같이, 용어 "항체"는 일반적으로 또한 항체 단편을 포함한다. 항체의 단편은 항체의 항원-결합 활성을 보유할 수 있다. 이러한 단편은 "항원-결합 단편"으로 지칭된다. 항원-결합 단편은 단일 쇄 항체, Fab, Fab', F(ab')₂, Fv 또는 scFv를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항체의 단편은 효소, 예를 들면, 펩신 또는 파파인을 사용한 분해를 포함하는 방법, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 결합의 분해에 의해 항체로부터 수득될 수 있다. 대안적으로, 항체의 단편은 재조합 수단에 의해, 예를 들면, 중쇄 및/또는 경쇄의 서열의 부분(단편)을 클로닝 및 발현시킴으로써, 재조합 수단에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 항체의 중쇄 및 경쇄로부터 유래된 단일-쇄 Fv 단편(scFv)을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 본 발명의 항체로부터의 CDR을 포함하는 scFv를 포함한다. 또한 중쇄 또는 경쇄 단량체 및 이량체, 단일 도메인 중쇄 항체, 단일 도메인 경쇄 항체 뿐만 아니라 단일 쇄 항체, 예컨대, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인이 펩타이드 링커에 의해 결합된 단일 쇄 Fv가 또한 포함된다. 본 발명의 항체 단편은 당해 분야의 기술자에게 공지된 다양한 구조 내에 포함될 수 이다. 또한, 본 발명의 서열은 다특이적인 분자의 구성성분일 수 있으며 여기서 본 발명의 서열은 본 발명의 에피토프를 표적화하고 분자의 다른 영역은 다른 표적에 결합한다. 청구범위를 포함하는, 명세서가 일부 위치에서 항체의 항원 결합 단편(들), 항체 단편(들), 변이체(들) 및/또는 유도체(들)을 명괘하게 지칭할 수 있지만, 용어 "항체"는 항체의 모든 범주, 즉, 항체의 항원 결합 단편(들), 항체 단편(들), 변이체(들) 및 유도체(들)을 포함한다.

사람 항체는 당해 분야의 기술에 잘 공지되어 있다(van Dijk, M. A., and van de Winkel, J. G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374). 사람 항체는 면역화시, 내인성 면역글로불린 생산의 부재하에서 사람 항체의 전체 레퍼토리 또는 선택을 생산할 수 있는 트랜스제닉 동물(예컨대, 마우스) 내에서 생산될 수 있다. 이러한 생식선(germ-line) 돌연변이체 마우스에서 사람 생식선 면역글로불린 유전자 배열은 항원 챌린지(challenge) 시 사람 항체의 생산을 야기할 것이다(참고: 예컨대, Jakobovits, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555; Jakobovits, A., et al., Nature 362 (1993) 255-258; Bruggemann, M., et al., Year Immunol. 7 (1993) 3340). 사람 항체는 또한 파아지 디스플레이 라이브러리(phage display library)에서 생산될 수 있다(Hoogenboom, H. R., 및 Winter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388; Marks, J. D., et al., J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597). 콜(Cole) 등 및 뵈너(Boerner) 등의 기술은 또한 사람 모노클로날 항체의 제조에 이용가능하다(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); 및 Boerner, P., et al., J. Immunol. 147 (1991) 86-95). 일부 구현예에서, 사람 모노클로날 항체는 문헌: Traggiai E, Becker S, Subbarao K, Kolesnikova L, Uematsu Y, Gismondo MR, Murphy BR, Rappuoli R, Lanzavecchia A. (2004): An efficient method to make human monoclonal antibodies from memory B cell: potent neutralization of SARS coronavirus. Nat Med. 10(8):871-5에 기술된 바와 같이 개선된 EBV-B 세포 무한증식(cell immortalization)을 사용함으로써 제조한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "가변 영역"(경쇄의 가변 영역(V_L), 중쇄의 가변 영역(V_H))은 항체를 항원에 직접 결합시키는데 수반되는 경쇄 및 중쇄의 쌍 각각을 나타낸다.

본 발명의 항체는 임의의 동형(isotype)(예컨대, IgA, IgG, IgM, 즉, α, γ 또는 μ 중쇄)일 수 있다. 예를 들면, 항체는 IgG 유형이다. IgG 동형에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 소부류, 예를 들면 IgG1일 수 있다. 본 발명의 항체는κ 또는 λ 경쇄를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 IgG1 유형이고 κ 경쇄를 갖는다.

본 발명에 따른 항체는 정제된 형태로 제공될 수 있다. 전형적으로, 항체는 다른 폴리펩타이드가 실질적으로 없는 조성물로 존재할 것이며, 예컨대, 여기서 조성물의 90%(중량당), 일반적으로 60% 미만 및 보다 일반적으로 50% 미만이 다른 폴리펩타이드로 제조된다.

본 발명에 따른 항체는 사람 및/또는 비-사람(또는 이종) 숙주, 예컨대, 마우스에서 면역원성일 수 있다. 예를 들면, 항체는 비-사람 숙주내에서 면역원성인 유전형(idiotope)을 가질 수 있지만, 사람 숙주에서는 그렇지 않다. 사람 용도를 위한 본 발명의 항체는 숙주, 예를 들면, 마우스, 염소, 토끼, 랫트, 비-영장류 포유동물 등으로부터 용이하게 단리될 수 없고 사람화에 의해 또는 이종-마우스(xeno-mouse)로부터 일반적으로 수득될 수 없다.

본원에 사용된 바와 같은 "중화 항체"는 숙주 내에서 감염을 개시 및/또는 영속화시키는 병원체의 능력을 중화, 즉, 방지, 억제, 감소, 지연 또는 방해할 수 있는 것이다. 용어 "중화 항체" 및 "중화하는 항체" 또는 "중화하는 항체들"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이러한 항체는 진단 도구로서, 또는 본원에 기술된 바와 같은 생산 도구로서, 단독으로, 또는 활성 예방접종과 함께, 적절한 제형화시 예방제 또는 치료제로서 함께 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "돌연변이"는 참고 서열, 예컨대, 상응하는 게놈 서열과 비교하여 핵산 서열 및/또는 아미노산 서열내 변화에 관한 것이다. 예컨대, 게놈 서열에 대한 비교시, 돌연변이는 예를 들면, (천연적으로 존재하는) 체세포 돌연변이, 자발적 돌연변이, 예컨대, 효소, 화학물질 또는 조사에 의해 유도된, 유도된 돌연변이, 또는 부위-지시된 돌연변이유발(핵산 서열 및/또는 아미노산 서열내 특이적이고 의도적인 변화를 이루기 위한 분자 생물학 방법)에 의해 수득된 돌연변이일 수 있다. 따라서, 용어 "돌연변이" 또는 "돌연변이시키는"은 또한 예컨대, 핵산 서열 또는 아미노산 서열 내에 돌연변이를 물리적으로 제조함을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 돌연변이는 하나 이상의 뉴클레노차이드 또는 핵산의 치환, 결실 및 삽입 뿐만 아니라 수개의 연속적인 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 역위(inversion)를 포함한다. 아미노산 서열내에 돌연변이를 달성하기 위하여, 돌연변이를 상기 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드내로 도입하여 (재조합) 돌연변이된 폴리펩타이드를 발현ㅅ킬 수 있다. 돌연변이는 예컨대, 하나의 아미노산을 암호화하는 핵산의 코돈을 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발에 의해 변경시켜 상이한 아미노산을 암화하는 코돈을 생성함으로써, 또는 서열 변이체를 합성함으로써, 예컨대, 펩타이드를 암호화하는 핵산 분자의 서열을 인식함으로써 및 핵산 분자의 하나 이상의 뉴클레오타이드를 돌연변이시킬 필요없이 폴리펩타이드의 변이체를 암호화하는 뉴클레오타이드 분자의 합성을 설계함으로써 달성할 수 있다.

수개의 문서가 본 명세서의 내용 전체에서 인용되어 있다. 본원에 인용된 문서 각각(모든 특허, 특허원, 과학 공보, 제조업자 명세, 설명서 등을 포함함)은, 상기 또는 하기에 상관없이, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 명세서의 어느 것도 본 발명이 선행 발명으로 인하여 이러한 개시내용보다 선행할 자격이 있음을 인정하는 것으로 고려되지 않아야 한다.

본 발명은 본원에 기술된 특수한 방법론, 프로토콜 및 시약이 변할 수 있으므로 이에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 또한 본원에 사용된 전문용어는 특수한 구현예 만을 기술할 목적을 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

항체 및 이의 항원-결합 단편

최근에, 매우 강력한 항-말라리아 항체가 기술되어 있으며, 이는 플라스모디움 팔리사룸 주변포자체 단백질(CSP)에 대해 특이적이다(Tan J, Sack BK, Oyen D, et al. A public antibody lineage that potently inhibits malaria infection through dual binding to the circumsporozoite protein. Nat Med. 2018;24(4):401-407. doi:10.1038/nm.4513). 이러한 연구의 저자는 가장 강력한 항체가 (i) CSP의 NANP-반복체 영역 및 (ii) N-말단 도메인과 NANP-반복체 사이의 연결부를 포함하는 CSP의 N-말단 영역 내 에피토프를 동시에 표적화한다. 더욱이, 본 연구는 항체의 극도의 잠재능이 이의 이중 특이성에 기인하지만, CSP 에피토프 중 하나 만을 표적화하는 항체는 전형적으로 거의 강력하지 않음을 나타내었다. 본 연구에 기술된 가장 강력한 이중-특이적인 항체는 항체 "MGU10" 및 "MGH2"를 포함한다.

이를 기반으로, 본 발명자는 CDR 또는 골격 영역 내에 돌연변이를 인공적으로 도입함으로써 항체 MGU10 및 MGH2의 서열 변이체를 설계하였다. 따라서, 항체 MGU10 및 MGH2는 본원에서 "모" 항체로 지칭될 수 있지만, 본 발명의 항체는 상기 "모" 항체의 서열 변이체 또는 "변이체" 항체를 나타낸다. 이후에, 변이체 항체는 문헌: Tan et al. (Tan J, Sack BK, Oyen D, et al. A public antibody lineage that potently inhibits malaria infection through dual binding to the circumsporozoite protein. Nat Med. 2018;24(4):401-407. doi:10.1038/nm.4513)에 기술된 바와 같이 이의 이중 특이성에 대해 시험되었다. 본 발명의 변이체 항체는 CSP내 표적 에피토프(CSP의 NANP-반복체 영역 및 N-말단과 NANP-반복체 사이의 연결부를 포함하는 CSP의 N-말단 영역)에 대해 놀랍게도 높은 친화성을 나타낸다.

본 발명의 제1 양태는 (i) 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는 (ii) 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는 (iii) 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는 (iv) 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는 (v) 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는, (단리된) 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

일반적으로, 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 전형적으로 중쇄 상의 (적어도) 3개의 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(CDR) 및 경쇄 상의 (적어도) 3개의 CDR을 포함한다. 일반적으로, 상보성 결정 영역(CDR)은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 내에 존재하는 초가변 영역이다. 전형적으로, 중쇄의 CDR 및 항체의 연결된 경쇄는 함께 항원 수용체를 형성한다. 일반적으로, 3개의 CDR(CDR1, CDR2, 및 CDR3)은 가변 도메인 내에서 비-연속적으로 배열된다. 항원 수용체는 전형적으로 2개의 가변 도메인(2개의 상이한 폴리펩타이드 쇄, 즉, 중쇄 및 경쇄: 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL))으로 구성되므로, 각각의 항원 수용체(중쇄: CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3; 경쇄: CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3)에 대해 전형적으로 6개의 CDR이 존재한다. 전통적인 단일 항체 분자는 일반적으로 2개의 항원 수용체를 가지므로 12개의 CDR을 함유한다. 중쇄 및/또는 경쇄 상의 CDR은 골격 영역에 의해 분리될 수 있으며, 이에 의해 골격 영역(FR)은 CDR보다 거의 "가변성"이 아닌 가변 도메인내 영역이다. 예를 들면, 쇄(또는 각각의 쇄 각각)는 3개의 CDR로 분리된, 4개의 골격 영역으로 구성될 수 있다.

중쇄 상의 3개의 상이한 CDR 및 경쇄 상의 3개의 상이한 CDR을 포함하는 본 발명의 예시적인 항체의 중쇄 및 경쇄의 서열을 측정하였다. CDR 아미노산의 위치는 IMGT 번호매김 시스템(IMGT: http://www.imgt.org/; cf. Lefranc, M.-P. et al. (2009) Nucleic Acids Res. 37, D1006-D1012)에 따라 정의된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 7에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열 번호: 16에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 11에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열 번호: 13에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 913%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 913%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 24에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 70% 이상(즉, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21 또는 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

서열 동일성(sequence identity)은 일반적으로 참고 서열(즉, 출원에 인용된 서열)의 전체 길이와 관련하여 계산된다. 본원에 지칭된 바와 같은 동일성 퍼센트는 예를 들면, NCBI(the National Center for Biotechnology Information; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)[Blosum 62 매트릭스(matrix); 갭 개방 패널티(gap open penalty)=11 및 갭 연장 패널티(gap extension penalty)=1]에 의해 명시된 디폴트 매개변수(default parameter)를 사용하는 BLAST를 사용하여 측정할 수 있다.

"서열 변이체"는 참고 서열내 아미노산 중 하나 이상이 결실 또는 치환되고/되거나 하나 이상의 아미노산이 참고 아미노산 서열의 서열내로 삽입된 변경된 서열을 갖는다. 변경의 결과로서, 아미노산 서열 변이체는 참고 서열에 대해 적어도 70% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 적어도 70% 동일한 변이체 서열은 30개 이하의 변경, 즉, 참고 서열의 100개 아미노산 당 30개의 변경, 즉, 결실, 삽입 또는 치환의 임의의 조합을 갖는다.

일반적으로, 비-보존적 아미노산 치환을 갖는 것이 가능하지만, 치환은 일반벅으로 보존적 아미노산 치환이고, 여기서 치환된 아미노산은 참고 서열 내에서 상응하는 아미노산과 유사한 구조적 또는 화학적 특성을 갖는다. 예로써, 보존적 아미노산 치환은 하나의 지방족 또는 소수성 아미노산, 예컨대, 알라닌, 발린, 루이신 및 이소루이신의 다른 것으로의 치환; 하나의 하이드록실-함유 아미노산, 예컨대, 세린 및 트레오닌의 다른 것으로의 치환; 하나의 하이드록실-함유 하미노산, 예컨대, 세린 및 트레오닌의 다른 것으로의 치환; 하나의 산성 잔기, 예컨대, 글루탐산 또는 아스파르트산의 다른 것으로의 치환; 하나의 아미드-함유 잔기, 예컨대, 아스파라긴 및 글루타민의 다른 것으로의 대체; 하나의 방향족 잔기, 예컨대, 페닐알라닌 및 타이로신의 다른 것으로의 대체; 하나의 염기성 잔기, 예컨대, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘의 다른 것으로의 대체; 및 하나의 작은 아미노산, 예컨대, 알라닌, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 및 글리신의 다른 것으로의 대체를 포함한다.

아미노산 서열 삽입은 길이가 하나의 잔기로부터 백개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩타이드의 범위인 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합체 뿐만 아니라 단일 또는 다수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 리포터 분자 또는 효소에 대한 아미노산 서열의 N- 또는 C-말단에 대한 융합을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은, 서열 번호: 13에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 7에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 11에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 24에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21 또는 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 75% 이상(즉, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 7에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 11에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 24에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21 또는 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 80% 이상(즉, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 7에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 11에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 24에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21 또는 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 85% 이상(즉, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대하여 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 7에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 11에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 24에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21 또는 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 90% 이상(즉, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 7에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 11에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 24에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21 또는 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열)은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 104에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 95% 이상(즉, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 CDR 서열(서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 및 에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각)은 유지된다.

일부 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 (i) 서열 번호: 13에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 서열 번호: 7에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호: 16에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 서열 번호: 11에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 서열 번호: 13에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 서열 번호: 16에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 서열 번호: 24에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 서열 번호: 104에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 서열 번호: 104에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

본 발명은 또한 (i) 서열 번호: 11에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 서열 번호: 13에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호: 7에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 서열 번호: 16에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 서열 번호: 11에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 서열 번호: 13에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 서열 번호: 16에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 서열 번호: 24에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 서열 번호: 104에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (x) 서열 번호: 104에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.

예시된 본 발명의 항체, 즉, 항체 MGU10변이체1(MGU10v1), MGU10변이체2(MGU10v2), MGU10변이체3(MGU10v3), MGU10변이체4(MGU10v4), MGU10변이체5(MGU10v5), MGU10변이체6(MGU10v6), MGU10변이체7(MGU10v7), MGU10변이체8(MGU10v8), MGU10변이체9(MGU10v9), 및 MGH2변이체1(MGH2v1), 및 이의 각각의 야생형 참고 항체 MGU10 및 MGH2의 CDR 및 VH/VL 서열은 하기 표 1에 나타나 있다.

[표 1]

특히, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 플라스모디움 팔시파룸 포자소체에 (특이적으로) 결합한다. 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 플라스모디움(팔시파룸)에 대한 보호를 제공할 수 있고, 특히 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 플라스모디움(팔시파룸) 감염(이의 증상)을 억제 또는 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 플라스모디움 팔시파룸에 의한 감염을 감소, 억제 및/또는 중화시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 플라스모디움 주변포자체 단백질(SCP), 예를 들면, 서열 번호: 33에 따른 플라스모디움 팔시파룸 주변포자체 단백질(PfCSP)에 (특이적으로) 결합할 수 있다.

다시 말해서, 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 에피토프, 특히 CSP 에피토프를 인식할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은, 플라스모디움 팔시파룸 주변포자체 단백질(PfCSP)의 NANP-반복체 영역에 (특이적으로) 결합한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은, N-말단 도메인과 주변포자체 단백질의 NANP-반복체(repeat) 사이의 연결부를 포함하는, 플라스모디움 팔시파룸 주변포자체 단백질의 N-말단 영역에 (특이적으로) 결합한다. 전형적으로, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 파라토프(paratope)에 대해 일특이적일 수 있고(즉, 항체 또는 항원-결합 단편은 단지 하나의 단일 종류/유형의 항원-결합 부위(들)을 함유할 수 있다); 항체 또는 항원-결합 단편의 모든 항원-결합 부위(들)은 동일한 CDR 또는 VH/VL 서열을 가질 수 있지만 내지 동시에, 항체 또는 항원-결합 단편은 CSP에서 표적 에피토프에 관해 "이중-특이적(dual-specific)"일 수 있다(즉, 항체 또는 항원-결합 단편은 CSP 상의 2개(또는 이상)의 에피토프, 특히 본원에 기술된 2개의 에피토프를 인식할 수 있다). 따라서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 단일 파라토프는 N-말단 도메인과 주변포자체 단백질의 NANP-반복체 사이의 연결부를 포함하는, PfCSP의 NANP-반복체 영역 및 PfCSP의 N-말단 영역 둘 다에 결합할 수 있다. CSP의 NANP-반복체 영역은 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, CSP의 NANP-반복체 영역은 서열 번호: 34에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 가질 수 있다. 예를 들면, N-말단 도메인과 주변포자체 단백질의 NANP-반복체 사이의 연결부를 포함하는, CSP의 N-말단 영역은 서열 번호: 35 또는 105에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 34에 따른 펩타이드 및/또는 서열 번호: 35 또는 105에 따른 펩타이드에 (특이적으로) 결합할 수 있다.

본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 결합을 평가하는 표준 방법은 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있고 예를 들면, ELISA(효소-연결된 면역흡착성 검정)을 포함한다. 예시적인 표준 ELISA는 다음과 같이 수행될 수 있다: ELISA 플레이트를 이에 대한 항체의 결합이 시험되어야 하는 단백질/복합체/입자의 충분한 양(예컨대, 1 μg/ml)으로 코팅될 수 있다. 예를 들면, 상기 요약한 바와 같이, CSP 또는 이의 에피토프에 대한 결합을 시험하기 위해, CSP 단백질(예컨대, 서열 번호: 33) 및또는 이의 단편/에피토프(예컨대, 서열 번호: 34 또는 35/105의 펩타이드)를 사용할 수 있다. ELISA 플레이트는 직접 또는 간접적으로 코팅시킬 수 있다(예컨대, 플레이트를 우선 아비딘으로 코팅시키고 이를 이후에 이에 대해 항체의 결합이 시험되어야 하는 바이오티닐화된 단백질/복합체/입자와 함께 항온처리함으로써). 제1의 코팅 단계 후(아비딘 또는, 직접적으로 이에 대해 항체의 결합이 시험되어야 하는 단백질/복합체/입자를 사용하여), 플레이트를 예컨대, PBS 중 소 혈청 알부민(BSA)의 1% w/v 용액으로 차단할 수 있다. 코팅된 플레이트를 시험할 항체와 항온처리하기 전에, 이들 세척할 수 있다. 예를 들면, EC₅₀-값을 측정하기 위하여, 플레이트를 전형적으로 상이한 농도의 시험할 항체와 함께 항온처리한다("적정"). 항체 결합은 예컨대, 알칼린 포스파타제에 커플링된 예를 들면, 염소 항-사람 IgG를 사용하여 나타낼 수 있다. 이후에, 플레이트를 세척하고, 필요한 기질(예컨대, p-NPP)을 가하고 플레이트를 예컨대, 405 nm의 파장에서 판독하여 광학 밀도 값을 측정할 수 이다. 항체 결합의 상대적인 친화성은 포화시 50%의 최대 결합을 달성하는데 필요한 항체의 농도(EC₅₀)를 측정함으로써 측정할 수 있다. EC₅₀ 값은 가병 기울기를 사용하여 4-매개변수 비선형 회귀로 맞춘 결합 곡선의 보간법에 의해 계산할 수 있다. 이러한 ELISA의 구체적인 예는 실시예 2에 기술되어 있고, 이는 또한 다른 항체 또는 항원-결합 단편을 사용하여 수행할 수 있다(필수적으로 동일한 방식으로).

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 CSP(예컨대, 서열 번호: 33), 예를 들면, 이의 단편/에피토프(예컨대, 서열 번호: 34 및/또는 35/105)에 대한 결합에 대해 10³ ng/ml 이하, 예컨대, 200 또는 100 ng/ml 이하의 EC₅₀ 값을 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 34의 펩타이드에 대한 결합에 대해 및 서열 번호: 35 또는 105에 대한 펩타이드에 대한 결합에 대해 10³ ng/ml 이하, 예컨대, 200 또는 100 ng/ml 이하의 EC₅₀ 값을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 34의 펩타이드에 대한 결합에 대해 및 서열 번호: 35 또는 105에 대한 펩타이드에 대한 결합에 대해 30 ng/ml 이하의 EC₅₀ 값을 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 34의 펩타이드에 대한 결합에 대해 29 ng/ml 이하(예컨대, 28 또는 27 ng/ml 이하)의 EC₅₀ 값 및 서열 번호: 35 또는 105에 대한 펩타이드에 대한 결합에 대해 26 ng/ml 이하(예컨대, 23 또는 21 ng/ml 이하)의 EC₅₀ 값을 가질 수 있다

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 VH3 유전자 계열의 유전자(분절), 예를 들면, 유전자(분절) VH3-30을 포함하는 핵산에 의해 암호화된, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편(VH)이 중쇄의 가변 영역을 포함한다.

실험실에서 바이러스 감염성(또는 "중화)를 연구 및 정량화하기 위해, 당해 분야의 기술자는 다양한 표준 "중화 검정"을 알고 있다. 중화 검정을 위해 동물 바이러스를 세포 및/또는 세포주 내에서 전형적으로 증식시킨다. 예를 들면, 중화 검정에서 배양된 세포를 시험할 항체의 존재(또는 부재)하에서 플라스모디움 팔시파룸 포자소체의 고정된 양과 함께 항온처리할 수 있다. 판독물로서, 예를 들면, 유동 세포분석법을 사용할 수 있다. 대안적으로, 또한 다른 판독물이 가능하다.

일부 예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 플라스모디움 포자소체의 활주 운동성(gliding motility)을 감소시킬 수 있다. 플라스모디움 포자소체는 모기 물림에 의해 이의 척추동물 숙주의 피부내로 전파된다. 포자소체가 혈류로 도입되기 전에, 이는 "활주 운동성"으로 지칭된 운동능력(locomotion)의 형태를 사용하여, 액토마이오신 시스템(actomyosin system)에 의해 작동된, 진피를 통해 신속하게 이동한다. 따라서, 포자소체 운동성은 기생충 전파 및 척추동물 숙주의 성공적인 감염을 위한 주요 필수요건이다.

포자소체의 활주 운동성은 시험관내 검정에 의해 평가할 수 있고, 여기서, 포자소체는 평편한 표면(flat surface) 위에, 예컨대, 유리 표면 위에 활주하도록 한다. 포자소체의 활주 자국(Gliding trail)은 활주 동안 포자소체에 의해 발산된 CSP를 검출하는, 항-CSP 항체로 표면을 도포함으로써 가시화시킬 수 있다. 항-CSP 항체 자체는 표지(예컨대, 바이오틴)할 수 있거나 항-CSP 항체에 대한 제2의 표지된 항체를 사용하여 자국을 가시화할 수 있다. 포자소체 활주에서 화합물의 효과를 시험하기 위해, 포자소체를 시험 화합물로 예비-항온처리한 후 이를 활주하도록 할 수 있다. 활주 검정에 대한 상세한 프로토콜은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 실시예 4 또는 문헌: Prinz, H. L., Sattler, J. M. & Frischknecht, F. (2017) Plasmodium Sporozoite Motility on Flat Substrates. Bio-protocol 7, e2395에 기술되어 있다. 더욱이, 사람 조직을 사용하는 생체외(ex vivo) 영상화 기술을 사용하여 예컨대, 문헌: Winkel, B.M.F., de Korne, C.M., van Oosterom, M.N. et al. (2019) Quantification of wild-type and radiation attenuated Plasmodium falciparum sporozoite motility in human skin. Sci Rep 9, 13436에 기술된 바와 같이, 포자소체의 활주 운동성을 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 모 항체 MGU10 또는 MGH2 각각 보다 더 큰 정도로 플라스모디움 포자소체 활주 운동성을 감소시킨다. 이는 예컨대, 실시예 4에 기술된 바와 같이, 동일한 활주 이동성 검정에서 본 발명의 모 항체(MGU10 또는 MGH2) 및 이의 변이체 항체(또는 이의 항원-결합 단편)의 효과를 직접 비교함으로써 용이하게 평가할 수 있다.

일부 예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 플라스모디움 포자소체의 세포 횡단을 감소시킬 수 있다. 포자소체가 간으로 이동함에 따라, 이는 세포 횡단으로 알려진 공정인, 일시적인 액포내에서 숙주 세포에 들어가고 나올 수 있다. 횡단은 포자소체가 세포 장벽을 가로질러 숙주 면역 반응을 피하고, 이에 의해 척추동물 숙주의 성공적인 감염에 주요 필수조건임을 나타낸다.

포자소체의 세포 횡단은 시험관내 검정을 사용하여 평가할 수 있고, 여기서 포자소체는 숙주 세포와 함께 공-배양물 속에서 항온처리한다. 가시화를 위해, 다양한(예컨대, 형광성) 표지를 예를 들면, 공-배양물 속에서 사용할 수 있거나 포자소체는 표지와 함께 예비-항온처리할 수 있다(예컨대, 실시예 5에 기술된 바와 같이). 대안적으로, 유전적으로 변형된 플라스모디움 균주를 사용할 수 있으며, 이는 예컨대, 형광성 표지를 발현한다. 횡단시 화합물의 효과를 시험하기 위해, 포자소체를 시험 화합물과 함께 예비-항온처리한 후 이들 숙주 세포와 함께 공-배양한다. 포자소체 횡단 검정에 대한 상세한 프로토콜은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 실시예 5; 문헌: Schleicher, T.R., Yang, J., Freudzon, M. et al. (2018) A mosquito salivary gland protein partially inhibits Plasmodium sporozoite cell traversal and transmission. Nat Commun 9, 2908; 또는 문헌: Sinnis, P., De La Vega, P., Coppi, A., Krzych, U., & Mota, M. M. (2013). Quantification of sporozoite invasion, migration, and development by microscopy and flow cytometry. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 923, 385-400에 기술되어 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 모 항체 MGU10 또는 MGH2 각각보다 더 큰 정도로 플라스모디움 포자소체 세포 횡단을 감소시킨다. 이는 예컨대, 실시예 5에 기술된 바와 같이, 동일한 횡단 검정에서 본 발명에 따른 모 항체(MGU10 또는 MGH2) 및 이의 변이체 항체(또는 이의 항원-결합 단편)의 효과를 직접 비교함으로써 용이하게 평가할 수 있다.

일부 예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 플라스모디움 포자소체의 침입 및/또는 성숙을 감소시킬 수 있다. 간세포의 포자소체 침입 및 적혈구외 형태로의 후속적인 성숙은 말라리아 감염의 확립시 필수적인 단계이다.

포자소체의 침입 및/또는 성숙은 시험관내 검정에 의해 평가할 수 있으며, 여기서 포자소체는 숙주 세포(예컨대, 간세포)와 함께 항온처리된다. 가시화를 위해, 다양한(예컨대, 형광성) 표지를 사용할 수 있다(예컨대, 실시예 3에 기술된 바와 같이). 대안적으로, 유전적으로 변형된 플라스모디움 균주를 사용할 수 있으며, 이는 예컨대, 형광성 표지를 발현한다. 침입 및/또는 성숙시 화합물의 효과를 시험하기 위해, 포자소체를 시험 화합물과 함께 예비-항온처리한 후 이를 숙주 세포와 공-항온처리한다. 포자소체 침입/성숙 검정에 대한 상세한 프로토콜은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 실시예 3; 문헌: Kaushansky, A., Rezakhani, N., Mann, H. & Kappe, S. H. (2012) Development of a quantitative flow cytometry based assay to assess infection by Plasmodium falciparum sporozoites. Molecular and biochemical parasitology 183, 100-103; in Rodr

guez-Galαn A, Salman AM, Bowyer G, Collins KA, Longley RJ, Brod F, Ulaszewska M, Ewer KJ, Janse CJ, Khan SM, Hafalla JC, Hill AVS, Spencer AJ. (2017) An in vitro assay to measure antibody-mediated inhibition of P. berghei sporozoite invasion against P. falciparum antigens. Sci Rep 5;7(1):17011; 또는 문헌: Sinnis, P., De La Vega, P., Coppi, A., Krzych, U., & Mota, M. M. (2013). Quantification of sporozoite invasion, migration, and development by microscopy and flow cytometry. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 923, 385-400에 기술되어 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 모 항체 MGU10 또는 MGH2 각각보다 더 큰 정도로 플라스모디움 포자소체 침입/성숙을 감소시킨다. 이는 예컨대, 실시예 3에 기술된 바와 같이, 동일한 침입/성숙 검정에서 본 발명에 따른 모 항체(MGU10 또는 MGH2) 및 이의 변이체 항체(또는 이의 항원-결합 단편)의 효과를 직접 비교함으로써 용이하게 평가할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 모 항체 MGU10 또는 MGH2 각각과 비교하여 증가된 안정성을 나타낼 수 있다. 비교를 위해, 본 발명의 변이체 항체 및 이의 모 항체를 동일한 조건 하에서 시험(즉, 차례로)하는 것이 이해된다. 예를 들면, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 6 이하의 pH, 예를 들면, Ph 5.5 또는 5.6에서 이의 모 항체 MGU10 또는 MGH2 각각과 비교하여 증가된 안정성을 나타낼 수 있다. 이는 예를 들면, 항체를 50mM Na-아세테이트 및 50mM NaCl을 포함하는 완충액 속에 pH 5.5에서 저장함으로써 달성할수 있다. 더욱이, 항체는 이의 안정성을 시험하기 위해, 열 스트레스, 예컨대, 약 40℃에 노출시킬 수 있다. 안정성 시험은 일반적으로 적어도 수일 동안, 예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20일 이상 동안 지속한다. 일부 예에서, 안정성은 14 또는 15일에 걸쳐 시험한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 사람 항체이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 모노클로날 항체이다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 사람 모노클로날 항체이다.

본 발명의 항체는 임의의 동형(예컨대, IgA, IgG, IgM, 즉, α, γ 또는 μ 중쇄)일 수 있다. 예를 들면, 항체는 IgG 유형이다. IgG 동형 내에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 소부류(소부류), 예를 들면 IgG1일 수 있다. 본 발명의 항체는 κ 또는 λ 경쇄를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 람다 또는 카파 경쇄를 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 IgG1 유형이고 람다 또는 카파 경쇄를 갖는다.

일부 구현예에서, 항체는 사람 IgG1 유형이다. 항체는 임의의 동종이형(allotype)일 수 있다. 용어 "동종이형"은 IgG 소부류 중에서 발견된 대립형질 변이를 지칭한다. 예를 들면, 항체는 G1m1(또는 G1m(a)) 동종이형, G1m2(또는 G1m(x)) 동종이형, G1m3(또는 G1m(f)) 동종이형, 및/또는 G1m17(또는 Gm(z)) 동종이형일 수 있다. G1m3 및 G1m17 동종이형은 동일한 위치에서 CH1 도메인(EU 번호매김에 따른 214번 위치)에 위치한다. G1m3은 R214(EU)에 상응하는 반면, G1m17은 K214(EU)에 상응한다. G1m1 동종이형은 CH3 도메인(356 및 358(EU)번 위치)에 위치하고 대체 E356D 및 M358L를 지칭한다. G1m2 동종이형은 431번 위치(EU)내 알라닌의 글리신에 의한 대체를 지칭한다. G1m1 동종이형은 예를 들면, G1m3 또는 G1m17 동종이형과 조합시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 G1m1(G1m3,-1)이 없는 동종이형 G1m3일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 G1m17,1 동종이형이다. 일부 구현예에서, 항체는 G1m3,1 동종이형일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 G1m1(G1m17,-1)이 없는 동종이형 G1m17이다. 임의로, 이러한 동종이형은 G1m2, G1m27 또는 G1m28 동종이형과 조합될(또는 조합되지 않을) 수 있다. 예를 들면, 항체는 G1m17,1,2 동종이형일 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 Fc 모이어티를 포함한다. Fc 모이어티는 사람 기원, 예컨대, 사람 IgG1, IgG2, IgG3, 및/또는 IgG4, 예를 들면, 사람 IgG1으로부터 유래될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Fc 모이어티(moiety)"는 파파인 절단 부위(예컨대, 중쇄 불변 영역의 제1의 잔기가 114번인 것을 고려하여, 천연 IgG내 216번 잔기)의 바로 상부의 힌지 영역내에서 시작하여 면역글로불린 중쇄의 C-말단에서 끝나는 면역글로불린 중쇄의 부위로부터 유래된 서열을 지칭한다. 따라서, Fc 모이어티는 완전한 Fc 모이어티 또는 이의 일부(예컨대, 도메인)일 수 있다. 완전한 Fc 모이어티는 적어도 힌지 도메인, CH2 도메인, 및 CH3 도메인(예컨대, EU 아미노산 216 내지 446번 위치)을 포함한다. 추가의 라이신 잔기(K)는 때때로 Fc 모이어티의 극 C-말단에 존재하지만, 흔히 성숙한 항체로부터 절단된다.

Fc 모이어티내 각각의 아미노산 위치는 당해 분야에 잘 인식된 카밧(Kabat)의 EU 번호매김 시스템에 따라 본원에서 번호매김되었다, 예컨대, 문헌: Kabat et al., in "Sequences of Proeins of Immunological Interest", U.S. Dept. Health and Human Services, 1983 and 1987을 참고한다. 카밧 또는 EU 번호매김에서와 같은 EU 지수 또는 EU 지수는 EU 항체의 번호매김을 지칭한다(본원에 참고로 포함된, Edelman GM, Cunningham BA, Gall WE, Gottlieb PD, Rutishauser U, Waxdal MJ. The covalent structure of an entire gammaG immunoglobulin molecule. Proc Natl Acad Sci U S A. 1969;63(1):78-85; Kabat E.A., National Institutes of Health (U.S.) Office of the Director, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5^th edition, Bethesda, MD : U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, 1991).

일부 구현예에서, 본 발명의 문맥에서, Fc 모이어티은 다음 중 적어도 하나를 포함한다: 힌지(예컨대, 상부, 중간, 및/또는 하부 힌지 영역) 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 이의 변이체, 부위, 또는 단편. Fc 모이어티는 적어도 힌지 도메인, CH2 도메인 또는 CH3 도메인을 포함할 수 있다. Fc 모이어티는 완전한 Fc 모이어티일 수 있다. Fc 모이어티는 천연적으로 존재하는 Fc 모이어티에 대해 하나 이상의 아미노산 삽입, 결실, 또는 치환을 포함할 수 있다. 예를 들면, 힌지 도메인, CH2 도메인 또는 CH3 도메인(또는 이의 부위) 중 적어도 하나는 결실될 수 있다. 예를 들면, Fc 모이어티는: (i) CH2 도메인(또는 이의 일부)에 융합된 힌지 도메인(또는 이의 일부), (ii) CH3 도메인(또는 이의 일부)에 융합된 힌지 도메인(또는 이의 일부), (iii) CH3 도메인(또는 이의 일부)에 융합된 CH2 도메인(또는 이의 일부), (iv) 힌지 도메인(또는 이의 일부), (v) CH2 도메인(또는 이의 일부), 또는 (vi) CH3 도메인 또는 이의 일부를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.

Fc 모이어티가 변형되어 이것이 천연적으로 존재하는 면역글로불린 분자의 완전한 Fc 모이어티로부터의 아미노산 서열내에서 변할 수 있지만, 천연적으로 존재하는 Fc 모이어티에 의해 부여된 적어도 하나의 목적한 기능을 보유함은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 이러한 기능은 Fc 수용체(FcR) 결합, 항체 반감기 조절(half-life modulation), ADCC 기능, 단백질 A 결합, 단백질 G 결합, 및 상보체 결합을 포함한다. 이러한 기능에 관여하고/하거나 필수적인 천연적으로 존재하는 Fc 모이어티의 부위는 당해 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다.

예를 들면, 상보체 캐스케이드(cascade)를 활성화시키기 위하여, C1q을 항원성 표적에 부착된, IgG1의 적어도 2개의 분자 또는 IgM의 하나의 분자에 결합시킨다(Ward, E. S., 및 Ghetie, V., Ther. Immunol. 2 (1995) 77-94). 보톤 디. 알.(Burton, D. R.)(Mol. Immunol. 22 (1985) 161-206)은 318 내지 337번 아미노산 잔기를 포함하는 중쇄 영역이 상보체 고정에 포함됨을 기술하였다. 던칸, 에이. 알.(Duncan, A. R.), 및 윈터, 지.(Winter, G.)(Nature 332 (1988) 738-740)는, 부위 지시된 돌연변이유발을 사용하여, Glu318, Lys320 및 Lys322가 C1q에 대한 결합 부위를 형성함을 보고하였다. C1q의 결합에 있어서, Glu318, Lys320 및 Lys 322 잔기의 역활을 이러한 잔기를 함유하는 짧은 합성 펩타이드의 상보체 매개된 분해를 억제하는 능력에 의해 확인하였다.

예를 들면, FcR 결합은 Fc 모이어티(항체의)와 Fc 수용체(FcR)의 상호작용에 의해 매개될 수 있고, 이는 조혈 세포 상의 구체화된 세포 표면 수용체이다. Fc 수용체는 면역글로불린 상과에 속하며, 항체 의존성 세포 매개된 세포독성(ADCC; Van de Winkel, J. G., and Anderson, C. L., J. Leukoc. Biol. 49 (1991) 511-524)을 통해, 면역 복합체의 식균작용에 의한 항체-코팅된 병원체의 제거, 및 적혈구 및 상응하는 항체로 코팅된 다양한 다른 세포 표적(예컨대, 종양 세포)의 분해 둘 다를 매개하는 것으로 밝혀졌다. FcR은 면역글로불린 부류에 대한 이의 특이성에 의해 정의되며; IgG 항체에 대한 Fc 수용체는 FcγR로서, IgE에 대해 FcεR로서, IgA에 대해 FcαR로서 등으로 지칭되며 신생아 Fc 수용체는 FcRn으로서 지칭된다. Fc 수용체 결합은 예를 들면 문헌: Ravetch, J. V., and Kinet, J. P., Annu. Rev. Immunol. 9 (1991) 457-492; Capel, P. J., et al., Immunomethods 4 (1994) 25-34; de Haas, M., et al., J Lab. Clin. Med. 126 (1995) 330-341; 및 Gessner, J. E., et al., Ann. Hematol. 76 (1998) 231-248에 기술되어 있다.

천연의 IgG 항체(FcγR)의 Fc 도메인에 의한 수용체의 가교-결합은 식균작용, 항체-의존성 세포 세포독성, 및 염증 매개인자의 방출 뿐만 아니라, 면역 복합체 제거 및 항체 생산의 조절을 포함하는 다양한 효과기 기능을 개시한다. 따라서, Fc 모이어티는 수용체(FcγR)의 가교-결합을 제공할 수 있다. 사람에서, FcγR의 3개의 부류가 특성화되어 있고, 이는: (i) 단량체성 IgG에 고 친화성으로 결합하며 대식구, 단핵구, 호중구 및 호산구에서 발현되는 FcγRI(CD64); (ii) 복합된 IgG를 중간 내지 저 친화성을 결합시키고, 특히 백혈구에서 광범위하게 발현되며, 항체-매개된 면역성에서 중심 작용인자(central player)인 것으로 알려져 있고, 면역계내에서 상이한 기능을 수행하지만, IgG-Fc에 대해 유사한 낮은 친화성으로 결합하는 FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIC로 분할될 수 있고, 이러한 수용체의 엑도도메인(ectodomain)이 매우 상동성인, FcγRII(CD32); 및 (iii) FcγRIII(CD16), which binds IgG을 중간 내지 낮은 친화성으로 결합시키고 2개의 유형: NK 세포, 대식구, 호산구 및 일부 단핵구 및 T 세포 및 매개하는 ADCC에서 발견된 FcγRIIIA, 및 호중구에서 고도로 발현된, FcγRIIIB로서 존재하는 FcγRIIIA(CD16)이다. FcγRIIA는 사멸(예컨대, 대식구, 단핵구, 호중구)에 포함된 많은 세포에서 발견되며 사멸 공정을 활성화할 수 있는 것으로 여겨진다. FcγRIIB은 억제 공정에서 역활을 담당하는 것으로 여겨지며 B-세포, 대식구 및 비만 세포 및 호산구 상에서 발견된다. 중요하게도, 모든 FcγRIIB 중 75%는 간에서 발견된다(Ganesan, L. P. et al., 2012: FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes. Journal of Immunology 189: 4981-4988). FcγRIIB는 LSEC로 불리는 간 동모양 내피(Liver Sinusoidal Endothelium), 및 간내 쿠퍼 세포(Kupffer cell)에서 풍부하게 발현되며 LSEC는 작은 면역 복합체 제거의 주요 부위이다(Ganesan, L. P. et al., 2012: FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes. Journal of Immunology 189: 4981-4988).

따라서, 본 발명의 항체, 및 이의 항원 결합 단편은 FcγRIIb, 예를 들면, FcγRIIb에 결합하기 위한 Fc 모이어티를 포함하는 항체, 특히, Fc 영역, 예를 들면 IgG-형 항체에 결합할 수 있다. 더욱이, 문헌: Chu, S. Y. et al., 2008: Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19 and FcγRIIb with Fc-engineered antibodies. Molecular Immunology 45, 3926-3933에 기술된 바와 같이, Fc 모이어티를 가공하여 돌연변이 S267E 및 L328F를 도입함으로써 FcγRIIB 결합을 향상시키는 것이 가능하다. 이에 의해, 면역 복합체의 제거를 향상시킬 수 있다(Chu, S., et al., 2014: Accelerated Clearance of IgE In Chimpanzees Is Mediated By Xmab7195, An Fc-Engineered Antibody With Enhanced Affinity For Inhibitory receptor FcγRIIb. Am J Respir Crit, American Thoracic Society International Conference Abstracts). 따라서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 특히 문헌: Chu, S. Y. et al., 2008: Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19 and FcγRIIb with Fc-engineered antibodies. Molecular Immunology 45, 3926-3933에 기술된 바와 같이 돌연변이 S267E 및 L328F를 지닌 가공된 Fc 모이어티를 포함할 수 있다.

B-세포에서 이는 추가의 면역글로불린 생산 및 동형 스위칭(isotype switching)을 억제하기 위해 기능하는 것으로 예를 들면, IgE 부류인 것으로 여겨진다. 대식구에서, FcγRIIB는 FcγRIIA를 통해 매개된 바와 같이, 식균작용을 억제하는데 작용한다. 호산구 및 비만 세포에서, b 형태는 이의 별개의 수용체에 대한 IgE 결합을 통해 이러한 세포의 활성화를 억제는데 도움을 줄 수 있다.

FcγRI 결합과 관련하여, E233-G236, P238, D265, N297, A327 및 P329 중 적어도 하나의 천연 IgG내 변형은 FcγRI에 대한 결합을 감소시킨다. IgG1 및 IgG4로 치환된, 233 내지 236번 위치에서의 IgG2 잔기는 FcγRI에 대한 결합을 10³-배까지 감소시키고 항체-감작화된 적혈 세포에 대한 사람 단핵구 반응을 제거한다(Armour, K. L., et al. Eur. J. Immunol. 29 (1999) 2613-2624). FcγRII 결합과 관련하여, FcγRIIA에 대한 감소된 결합은 예컨대, E233-G236, P238, D265, N297, A327, P329, D270, Q295, A327, R292 및 K414 중 적어도 하나의 IgG 돌연변이에 대해 발견된다. FcγRIII 결합과 관련하여, FcγRIIIA에 대한 감소된 결합은 예를 들면, E233-G236, P238, D265, N297, A327, P329, D270, Q295, A327, S239, E269, E293, Y296, V303, A327, K338 및 D376 중 적어도 하나의 돌연변이에 대해 발견된다. Fc 수용체에 대한 사람 IgG1에서의 결합 부위, 상술한 돌연변이 부위의 맵핑 및 FcγRI 및 FcγRIIA에 대한 결합을 측정하는 방법은 문헌: Shields, R. L., et al., J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604에 기술되어 있다. 예를 들면, 단일(S239D 또는 I332E), 이중(S239D/I332E), 및 삼중 돌연변이(S239D/I332E/A330L)는 사람 FcγRIIIa에 대한 친화성을 증진시킨다. 또한, S239D/I332E에 대한 돌연변이 G236A의 첨가는 FcγRIIa:FcγRIIb 비 뿐만 아니라 FcγRIIIa에 대한 향상된 결합을 증진시킨다. 따라서, 돌연변치 G236A/S239D/A330L/I332E는 FcγRIIa 및 FcγRIIIa의 맞물림(engagement)을 향상시키는 것으로 기술되어 있다.

중대한 FcγRII에 대한 결합과 관련하여, 천연의 IgG Fc의 2개의 영역은 FcγRII 및 IgG, 즉, (i) IgG Fc의 보다 낮은 힌지 부위, 특히 아미노산 잔기 L, L, G, G(234 내지 237, EU 번호매김), 및 (ii) IgG Fc의 CH2 도메인의 인접한 영역, 특히 하부 힌지 영역에 인접한 상부 CH2 도메인내, 예컨대, P331의 영역내 루프 및 가닥의 상호작용에 중요한 것으로 여겨진다(Wines, B.D., et al., J. Immunol. 2000; 164: 5313 내지 5318). 더욱이, FcγRI는 IgG Fc의 동일한 부위에 결합하는 것으로 여겨지는 반면, FcRn 및 단백질 A는, CH2-CH3 계면인 것으로 여겨지는, IgG Fc 상의 상이한 부위에 결합하는 것으로 여겨진다(Wines, B.D., et al., J. Immunol. 2000; 164: 5313 - 5318).

예를 들면, Fc 모이어티는 적어도 FcRn 결합 또는 연장된 반감기에 필요한 것으로 당해 분야에 공지되어 있는 Fc 모이어티의 부분을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명의 항체의 Fc 모이어티는 적어도 단백질 A 결합에 필요한 것으로 당해 분야에 공지된 부위를 포함하고/하거나 본 발명의 Fc 모이어티는 적어도 단백질 G 결합에 필요한 것으로 당해 분야에 공지된 Fc 분자를 포함한다. Fc 모이어티는 적어도 FcγR 결합에 필요한 것으로 당해 분야에 공지된 부위를 포함할 수 있다. 상기 요약한 바와 같이, Fc 모이어티는 따라서 적어도 (i) 천연의 IgG Fc의 하부 힌지 부위, 특히 아미노산 잔기 L, L, G, G(234 내지 237번, EU 번호매김), 및 (ii) 천연의 IgG Fc의 CH2 도메인의 인접한 영역, 특히 하부 힌지 영역에 인접한 상부 CH2 도메인내, 예컨대, P331의 영역내 루프 및 가닥, 예를 들면, P331 주변의 천연 IgG Fc의 상부 CH2 도메인내 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 연속된 아미노산의 영역, 예컨대, 천연의 IgG Fc의 320번 내지 340번 아미노산(EU 번호매김)을 포함한다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 Fc 영역을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "Fc 영역"은 항체 중쇄의 2개 이상의 Fc 모이어티에 의해 형성된 면역글로불린의 부위를 지칭한다. 예를 들면, Fc 영역은 단량체성 또는 "단일-쇄" Fc 영역(즉, scFc 영역)일 수 있다. 단일 쇄 Fc 영역은 단일의 폴리펩타이드 쇄내에 연결된(예컨대, 단일의 연속된 핵산 서열내에 암호화된) Fc 모이어티를 포함한다. 예시적인 scFc 영역은 제WO 2008/143954 A2호에 개시되어 있다. Fc 영역은 이량체성일 수 있다. "이량체성 Fc 영역" 또는 "dcFc"는 2개의 별개의 면역글로불린 중쇄의 Fc 모이어티에 의해 형성된 이량체를 지칭한다. 이량체성 Fc 영역은 2개의 동일한 Fc 모이어티의 단독이량체(예컨대, 천연적으로 존재하는 면역글로불린의 Fc 영역) 또는 2개의 동일하지 않은 Fc 모이어티의 헤테로이량체일 수 있다.

Fc 영역의 Fc 모이어티는 동일하거나 상이한 부류 및/또는 소부류일 수 있다. 예를 들면, Fc 모이어티는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 소 부류의 면역글로불린(예컨대, 사람 면역글로불린)으로부터 유래될 수 있다. Fc 영역의 Fc 모이어티는 동일한 부류 및 소부류일 수 있다. 그러나, Fc 영역(또는 Fc 영역의 하나 이상의 Fc 모이어티)은 또한 키메라일 수 있고, 이에 의해 키메라 Fc 영역은 상이한 면역글로불린 부류 및/또는 소부류로부터 유래된 Fc 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이량체성 또는 단일-쇄 Fc 영역의 Fc 모이어티 중 적어도 2개는 상이한 면역글로불린 부류 및/또는 소부류로부터 유래될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 키메라 Fc 영역은 하나 이상의 키메라 Fc 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들면, 키메라 Fc 영역 또는 모이어티는 제1의 소부류(예컨대, IgG1, IgG2, 또는 IgG3 소부류)의 면역글로불린으로부터 유래된 하나 이상의 부위를 포함할 수 있지만 Fc 영역 또는 모이어티의 나머지는 상이한 소부류이다. 예를 들면, Fc 폴리펩타이드의 Fc 영역 또는 모이어티는 제1의 소부류(예컨대, IgG1, IgG2 또는 IgG4 소부류)의 면역글로불린으로부터의 CH2 및/또는 CH3 도메인 및 제2의 소부류(예컨대, IgG3 소부류)의 면역글로불린으로부터의 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예를 들면, Fc 영역 또는 모이어티는 제1 소부류소부류(예컨대, IgG4 소부류)의 면역글로불린으로부터 유래된 힌지 및/또는 CH2 도메인 및 제2의 소부류(예컨대, IgG1, IgG2, 또는 IgG3 소부류)의 면역글로불린으로부터의 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 키메라 Fc 영역은 제1의 소부류(예컨대, IgG4 소부류)에 대한 면역글로불린으로부터의 Fc 모이어티(예컨대, 완전한 Fc 모이어티) 및 제2의 소부류(예컨대, IgG1, IgG2 또는 IgG3 소부류)의 면역글로불린으로부터의 Fc 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들면, Fc 영역 또는 모이어티는 IgG4 면역글로불린으로부터의 CH2 도메인 및 IgG1 면역글로불린으로부터의 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, Fc 영역 또는 모이어티는 IgG4 분자로부터의 CH1 도메인 및 CH2 도메인 및 IgG1 분자로부터의 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, Fc 영역 또는 모이어티는 항체의 특수한 소부류로부터의 CH2 도메인의 일부, 예컨대, CH2 도메인의 EU 위치 292 내지 340번을 포함할 수 있다. 예를 들면, Fc 영역 또는 모이어티는 IgG4 모이어티로부터 유래된 CH2의 292번 내지 340번의 아미노산 및 IgG1 모이어티로부터 유래된 CH2의 나머지를 포함할 수 있다(대안적으로, CH2의 292 내지 340번은 IgG1 모이어티로부터 유래될 수 있고 CH2의 나머지는 IgG4 모이어티로부터 유래될 수 있다).

더욱이, Fc 영역 또는 모이어티는 (추가로 또는 대안적으로) 예를 들면, 키메라 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예를 들면, 키메라 힌지는 예컨대, 부분적으로, IgG1, IgG2, 또는 IgG4 분자(예컨대, 상부 및 하부 힌지 서열) 및 부분적으로 IgG3 분자(예컨대, 중간 힌지 서열)로부터 유래될 수 있다. 다른 예에서, Fc 영역 또는 모이어티는 부분적으로 IgG1 분자 및, 부분적으로, IgG4 분자로부터 유래된 키메라 힌지를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 키메라 힌지는 IgG4 분자로부터의 상부 및 하부 힌지 도메인 및 IgG1 분자로부터의 중간 힌지 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 키메라 힌지는 예를 들면, 프롤린 치환(Ser228Pro)을 IgG4 힌지 영역의 중간 힌지 도메인에 도입함으로써 제조할 수 있다. 다른 구현예에서, 키메라 힌지는 IgG2 항체로부터의 EU 위치 233 내지 236번에서의 아미노산 및/또는 Ser228Pro 돌연변이를 포함할 수 있고, 여기서 힌지의 나머지 아미노산은 IgG4 항체(예컨대, 서열 ESKYGPPCPPCPAPPVAGP의 키메라 힌지)로부터 유래된다. 또한 본 발명에 따른 항체의 Fc 모이어티에 사용될 수 있는, 키메라 힌지는 제US 2005/0163783 A1호에 기술되어 있다.

일부 구현예에서, Fc 모이어티, 또는 Fc 영역은 사람 면역글로불린 서열로부터(예컨대, 사람 IgG 분자로부터의 Fc 영역 또는 Fc 모이어티로부터) 유래된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 그러나, 폴리펩타이드는 다른 포유동물 종으로부터의 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들면, 영장류 Fc 모이어티 또는 영장류 결합 부위는 본 폴리펩타이드내에 포함될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 쥐 아미노산이 Fc 모이어티 또는 Fc 영역 내에 존재할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명에 다른 항체는 특히 상술된 바와 같은 Fc 모이어티 외에, 불변 영역, 특히 IgG의 불변 영역, 예를 들면, (사람) IgG1 항체의 불변 영역으로부터 유래된 다른 부분을 포함한다. 본 발명에 따른 항체는 특히, 상술한 바와 같은 Fc 모이어티 외에, 불변 영역의 모든 다른 부분, 특히 IgG(예를 들면, (사람) IgG1)의 불변 영역의 모든 다른 부분을 포함할 수 있다.

불변 영역의 예시적인 서열은 서열 번호: 30 내지 32에 따른 아미노산 서열이다. 예를 들면, IgG1 CH1-CH2-CH3의 아미노산 서열은 서열 번호: 30 또는 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 서열 변이체(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 돌연변이를 포함)이다. 일부 구현예에서, IgG1 CH1-CH2-CH3의 아미노산 서열은 서열 번호: 103 또는 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 서열 변이체(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 돌연변이를 포함)일 수 있고, 여기서 돌연변이(들) M428L 및/또는 N434S는 유지될 수 있다.

상기 요약한 바와 같이, 본 발명에 따른 항체는 사람 IgG1로부터 유래된 (완전한) Fc 영역을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항체는 사람 IgG1으로부터 유래된 (완전한) Fc 영역 외에, 또한 IgG의 불변 영역의 모든 다른 부분, 예를 들면, (사람) IgG1의 불변 영역의 모든 다른 부분을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항체는 (완전한) Fc 모이어티/Fc 영역을 포함하고, 여기서 FcR과의 상호작용/결합은 절충되지 않는다. 일반적으로, Fc 수용체에 대한 항체의 결합은 기술자에게 공지된 다양한 방법, 예를 들면, ELISA(Hessell AJ, Hangartner L, Hunter M, Havenith CEG, Beurskens FJ, Bakker JM, Lanigan CMS, Landucci G, Forthal DN, Parren PWHI, et al.: Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature 2007, 449:101-104; Grevys A, Bern M, Foss S, Bratlie DB, Moen A, Gunnarsen KS, Aase A, Michaelsen TE, Sandlie I, Andersen JT: Fc Engineering of Human IgG1 for Altered Binding to the Neonatal Fc Receptor Affects Fc Effector Functions. 2015, 194:5497-5508) 또는 유동-세포분석법(Perez LG, Costa MR, Todd CA, Haynes BF, Montefiori DC: Utilization of immunoglobulin G Fc receptors by human immunodeficiency virus type 1: a specific role for antibodies against the membrane-proximal external region of gp41. J Virol 2009, 83:7397-7410; Piccoli L, Campo I, Fregni CS, Rodriguez BMF, Minola A, Sallusto F, Luisetti M, Corti D, Lanzavecchia A: Neutralization and clearance of GM-CSF by autoantibodies in pulmonary alveolar proteinosis. Nat Commun 2015, 6:1-9)에 의해 평가될 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 항체는 글리코실화될 수 있다. 예를 들면, 중쇄의 CH2 도메인에 부착된 N-연결된 글리칸은 C1q 및 FcR 결합에 영향을 미칠 수 있고, 글리코실화된 항체는 이러한 수용체에 대해 보다 낮은 친화성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 항체의 Fc 모이어티의 CH2 도메인은 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있고, 여기서 글리코실화된 잔기는 글리코실화되지 않은 잔기에 의해 치환된다. 예를 들면, 항체의 글리칸은 투여 후 사람 면역원성 반응을 이끌지 않는다.

추가로, 본 발명에 따른 항체는 (무작위) 아미노산을 중쇄의 CH2 또는 CH3 도메인의 특수 영역내로 도입하여 FcR에 대한 이의 결합 친화성 및또는 변형되지 않은 항체와 비교하여 이의 혈청 반감기를 변경시킴으로써 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 예는 아미노산 잔기 250, 314, 및 428로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄 불변 영역으로부터의 적어도 하나의 아미노산의 치환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 Fc 변형의 추가의 예는 본원에 참고로 포함된, 문헌: Saxena A, Wu D. Advances in Therapeutic Fc Engineering - Modulation of IgG-Associated Effector Functions and Serum Half-life. Front Immunol. 2016;7:580에 기술되어 있다. 일부 구현예에서, 항체는 "YTE" 돌연변이(M252Y/S254T/T256E; EU 번호매김)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 중쇄 불변 영역(EU 번호매김)에서 돌연변이 M428L 및/또는 N434S를 포함할 수 있다. 예를 들면, 항체는서열 번호: 103에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역; 또는 서열 번호: 103에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 돌연변이 M428L 및 N434S는 유지된다.

일부 구현예에서, 항체는 서열 번호: 100에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열; 또는 서열 번호: 100에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있고, 여기서 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 돌연변이 M428L 및 N434S는 유지된다.

일부 구현예에서, 항체는 서열 번호: 102에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열; 또는 서열 번호: 102에 대해 적어도 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함할 수 있고, 여기서 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 돌연변이 M428L 및 N434S는 유지된다.

본 발명의 항체는 또한 상기 정의한 바와 같은 본 발명의 항체로부터의 6개의 CDR 및 항원에 대한 다른 항체로부터의 하나 이상의 CDR을 포함하는 하이브리드 항체를 포함한다. 예를 들면, 항체는 이특이적일 수 있다.

변이체 항체가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 본 출원에 인용된 서열의 변이체가 또한 본 발명의 영역 내에 포함된다. 이러한 변이체는 면역 반응 동안 생체내(in vivo)에서 또는 무한증식된 B 세포 클론의 배양시 시험관내에서 체세포 돌연변이에 생성된 천연 변이체를 포함한다. 대안적으로, 변이체는 유전 코드의 축퇴(degeneracy)로 인해 발생할 수 있거나 전사 또는 해독시 오류로 인해 생산될 수 있다.

본 발명의 항체는 정제된 형태로 제공될 수 있다. 전형적으로, 항체는 다른 폴리펩타이드를 실질적으로 포함하지 않는 조성물 속에 존재할 것이며, 예컨대, 조성물의 90%(중량당) 미만, 일반적으로 60% 미만 및 보다 일반적으로 50% 미만이 다른 폴리펩타이드로 제조된다.

본 발명의 항체는 비-사람(또는 이종) 숙주, 예컨대, 마우스에서 면역원성일 수 있다. 특히, 항체는 비-사람 숙주내에서 면역원성이지만 사람 숙주 내에서는 그렇지 않은 유전형(idiotope)을 가질 수 있다. 특히, 사람 사용을 위한 본 발명의 항체는 숙주, 예를 들면, 마우스, 염소, 토끼, 랫트, 비-영장류 동물 등으로부터 용이하게 단리할 수 없고 사람화에 의해 또는 이종-마우스로부터 일반적으로 수득될 수 없다.

핵산

다른 양태에서, 본 발명은 또한 상술한 바와 같은 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자를 제공한다.

일부 구현예에서, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 코돈-최적화될 수 있다.

핵산 분자는 서열 번호 36 내지 39 또는 106 중 어느 하나의 핵산 서열; 또는 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 88%, 적어도　90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 서열 변이체를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 서열 번호 40 내지 99 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 더욱이, 본 발명은 또한 서열 번호 40 내지 99 또는 106 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이들 포함하는 핵산 분자를 제공한다.

일부 구현예에서, 핵산 분자는

(i) 서열 번호 40 내지 45 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 서열 번호 46 내지 51 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드; 또는

(ii) 서열 번호 64 내지 66 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호 67 내지 69 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호 70 내지 72 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호 73 내지 75 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호 76 내지 78 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및 서열 번호 79 내지 81 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.

특정의 구현예에서, 핵산 분자는

(i) 서열 번호 36, 37, 40 내지 45 및 106 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및 서열 번호 38, 46 내지 51 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드; 또는

일부 구현예에서, 핵산 분자는

(i) 서열 번호 52 내지 57 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 서열 번호 58 내지 63 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드; 또는

(ii) 서열 번호 82 내지 84 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호 85 내지 87 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호 88 내지 90 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호 91 내지 93 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및 서열 번호 97 내지 99 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함한다.

특정의 구현예에서, 핵산 분자는

(i) 서열 번호 52 내지 57 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 서열 번호 39, 58 내지 63 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드; 또는

하나 이상의 폴리뉴클레오타이드(들)는 특히 항체 또는 이의 2개의 가변 영역(선택사항 (i)에 기술된 바와 같은) 또는 이의 6개의 CDR(선택사항 (ii)에 기술된 바와 같은)을 암호화할 수 있다.

특정의 구현예에서, 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드(들)을 선택함으로써 이들이 (i) 6개의 CDR, (ii) 가변 영역 VH 및 VL; 또는 예시된 항체 MGU10v1, MGU10v2, MGU10v3, MGU10v4, MGU10v5, MGU10v6, MGU10v7, MGU10v8, MGU10v9, 또는 MGH2v1 중 임의의 하나의 경쇄 및 중쇄를 함께 암호화하도록 할 수 있다.

핵산 분자 및/또는 폴리뉴클레오타이드의 예는 예컨대, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 벡터, 올리고뉴클레오타이드, RNA 분자, 예를 들면, rRNA, mRNA, miRNA, siRNA, 또는 tRNA, 또는 DNA 분자, 예를 들면, cDNA를 포함한다. 핵산은 항체의 경쇄 및/또는 중쇄를 암호화할 수 있다. 다시 말해서, 항체의 경쇄 및 중쇄는 동일한 핵산 분자(예컨대, 비시스트로닉 방식(bicistronic manner))에 의해 암호화될 수 있다. 대안적으로, 항체의 경쇄 및 중쇄는 명백한 핵산 분자에 의해 암호화될 수 있다.

유전 코드의 과잉(redundancy)으로 인하여, 본 발명은 또한 핵산 서열의 서열 변이체를 포함하고, 이는 동일한 아미노산 서열을 암호화한다. 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드(또는 완전한 핵산 분자)는 항체의 발현을 위해 최적화시킬 수 있다. 예를 들면, 뉴클레오타이드 서열의 코돈 최적화를 사용하여 항체의 생산을 위한 발현 시스템에서 해독 효능을 증진시킬 수 있다. 더욱이, 핵산 분자는 항체 이종 성분(즉, 항체의 (중쇄 또는 경쇄)에 대한 암호화서열과 동일한 핵산 분자 상에서 천연저으로 발생하지 않는 성분)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 핵산 분자는 이종 프로모터, 이종 인핸서, 이종 UTR(예컨대, 최적의 해독/발현을 위해), 이종 폴리-A-테일 등을 포함할 수 있다.

핵산 분자는 핵산 구성성분을 포함하는 분자이다. 용어 핵산 분자는 일반적으로 DNA 또는 RNA 분자를 지칭한다. 이는 용어 "폴리뉴클레오타이드"와 동의어로 사용되는데, 즉, 핵산 분자는 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드로 이루어진다. 대안적으로, 핵산 분자는 또한 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 외에 추가의 성분을 포함할 수 있다. 전형적으로, 핵산 분자는 당/포스페이트-골격의 포스포디에스테르-결합에 의해 서로 공유결합으로 연결된 뉴클레오타이드 단량체를 포함하거나 이로 이루어진 중합체이다. 용어 "핵산 분자"는 또한 변형된 핵산 분자, 예를 들면, 염기-변형된, 당-변형된 또는 골격-변형된 DNA 또는 RNA 분자 등을 포함한다.

일반적으로, 핵산 분자를 조작하여 특정 핵산 서열을 삽입, 결실 또는 변경시킬 수 있다. 이러한 조작으로부터의 변화는 제한 부위를 도입하거나, 코돈 사용을 정정하거나, 전사 및/또는 해독 조절 서열을 첨가 또는 최적화하는 변화 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 핵산을 변화시켜 암호화된 아미노산을 변경시키는 것이 또한 가능하다. 예를 들면, 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 등)의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 항체의 아미노산 서열에 도입시키는 것이 유용할 수 있다. 이러한 점 돌연변이는 효과기 기능, 항원-결합 치노하성, 해독후 변형, 면역원성 등을 변경시킬 수 있거나, 공유 결합(예컨대, 표지)의 부착을 위해 아미노산을 도입시킬 수 있거나 태그(예컨대, 정제 목적을 위해)를 도입시킬 수 있다. 대안적으로, 핵산 서열내 돌연변이는 "사일런트(silent)"일 수 있는데, 즉, 유전 코드의 과잉으로 인하여 아미노산 서열 내에 반영되지 않을 수 있다. 일반적으로, 돌연변이는 특정 부위내에 도입하거나 무작위로 도입한 후 선택(예컨대, 분자 진화)시킬 수 있다. 예를 들면, (예시적인) 항체의 임의의 경쇄 또는 중쇄를 암호화하는 하나 이상의 핵산을 무작위로 또는 지향적으로(directionally) 돌연변이시켜 암호화된 아미노산 내에 상이한 특성을 도입할 수 있다. 이러한 변화는 교호적 공정의 결과일 수 있으며 여기서 초기 변화는 유지되고 다른 뉴클레오타이드 위치에서 새로운 변화가 도입된다. 추가로, 별개의 단계에서 달성된 변화가 합해질 수 있다.

일부 구현예에서, 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 이의 항원-결합 단편(또는 (완전한) 핵산 분자)은 코돈-최적화될 수 있다. 기술자는 코돈-최적화를 위한 다양한 도구, 예를 들면, 문헌: Ju Xin Chin, Bevan Kai-Sheng Chung, Dong-Yup Lee, Codon Optimization OnLine (COOL): a web-based multi-objective optimization platform for synthetic gene design, Bioinformatics, Volume 30, Issue 15, 1 August 2014, Pages 2210-2212; 또는 문헌: Grote A, Hiller K, Scheer M, Munch R, Nortemann B, Hempel DC, Jahn D, JCat: a novel tool to adapt codon usage of a target gene to its potential expression host. Nucleic Acids Res. 2005 Jul 1;33(Web Server issue): W526-31; 또는, 예를 들면, Genscript's OptimumGene^TM 알고리즘(제US 2011/0081708 A1호에 기술된 바와 같음)에 기술된 것을 인식하고 있다.

예를 들면, 본 발명의 핵산 분자는 서열 번호 36 내지 39 중 어느 하나에 나타낸 핵산 서열; 또는 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 88%, 적어도　90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 서열 변이체를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합을 제공하며, 여기서 제1의 핵산 분자는 항체의 중쇄, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 제2의 핵산 분자는 동일한 항체의 상응하는 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 또는 이의 동일한 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 핵산 분자의 (일반적인) 특지엥 관한 상기 설명은 따라서 조합의 제1 및 제2 핵산 분자에 상응하에 적용된다. 따라서, 항체의 중쇄 및/또는 경쇄(들), 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 중 하나 또는 둘 다는 코돈-최적화된다. 예를 들면, 조합은 서열 번호 36 내지 39 또는 106 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 핵산 서열; 또는 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 88%, 적어도　90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 서열 변이체를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합을 제공하고, 여기서

- 제1의 핵산 분자는 항체의 중쇄, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는 (a) 서열 번호 40 내지 45 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (b) 서열 번호 64 내지 66 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호 67 내지 69 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호 70 내지 72 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하고;

- 제2의 핵산 분자는 항체의 경쇄, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는 (c) 서열 번호 46 내지 51 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (d) 서열 번호 73 내지 75 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호 76 내지 78 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호 79 내지 81 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

다시, 본 발명의 핵산 분자의 (일반적인) 특징에 관한 상기 설명은 따라서 조합의 제1 및 제2의 핵산 분자에 상응하게 적용된다.

본 발명은 또한 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합을 제공하며, 여기서

- 제1의 핵산 분자는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는: (a) 서열 번호 36, 37, 40 내지 45 및 106 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (b) 서열 번호 64 내지 66 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호 67 내지 69 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호 70 내지 72 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하고;

- 제2의 핵산 분자는 항체의 경쇄, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는: (c) 서열 번호 38, 46 내지 51 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (d) 서열 번호 73 내지 75 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호 76 내지 78 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호 79 내지 81 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

본 발명은 또한 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합을 포함하고, 여기서

- 제1의 핵산 분자는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 폴리뉴클레오타이드는: (a) 서열 번호 52 내지 57 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (b) 서열 번호 82 내지 84 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호 85 내지 87 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호 88 내지 90 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하고;

- 제2의 핵산 분자는 항체의 경쇄, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는: (c) 서열 번호 58 내지 63 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (d) 서열 번호 91 내지 93 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호 97 내지 99 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

- 제1의 핵산 분자는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는: (a) 서열 번호 52 내지 57 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (b) 서열 번호 82 내지 84 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호 85 내지 87 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호 88 내지 90 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하고;

- 제2의 핵산 분자는 항체의 경쇄, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는: (c) 서열 번호 39, 58 내지 63 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (d) 서열 번호 91 내지 93 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호 97 내지 99 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.

특히, 제1의 및 제2의 핵산 분자를 선택함으로써 이들이 (i) 6개의 CDR, (ii) 가변 영역 VH 및 VL; 또는 예시된 항체 MGU10v1, MGU10v2, MGU10v3, MGU10v4, MGU10v5, MGU10v6, MGU10v7, MGU10v8, MGU10v9, 또는 MGH2v1 중 어느 하나의 경쇄 및 중쇄를 함께 암호화하도록 할 수 있다.

다시, 본 발명의 핵산 분자의 (일반적인) 특징에 관한 상기 설명은 따라서 조합의 제1 및 제2의 핵산 분자에 적용된다.

서열 번호 40 내지 99 및 106의 핵산 서열은 항체 발현을 위해 코돈-최적화된다.

백터

또한, 벡터, 예를 들면, 본 발명에 따른 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터가 본 발명의 영역 내에 포함된다. 일반적으로, 벡터는 상술한 바와 같은 핵산 분자를 포함한다.

본 발명은 또한 제1 및 제2의 벡터의 조합을 제공하며, 여기서 제1의 벡터는 상술한 바와 같은 제1의 핵산 분자(핵산 분자의 조합을 위해)를 포함하고 제2의 벡터는 상술한 바와 같은 제2의 핵산 분자(핵산 분자의 조합을 위해)를 포함하고, 특히 여기서 제1 및 제2의 핵산 분자는 상술한 바와 같은 핵산 분자의 동일한 조합(이의 구현예)로부터 선택된다. 보다 구체적으로, 제1 및 제2의 핵산 분자를 선택하여 이들이 (i) 6개의 CDR, (ii) 가변 영역 VH 및 VL; 또는 예시된 항체 MGU10v1, MGU10v2, MGU10v3, MGU10v4, MGU10v5, MGU10v6, MGU10v7, MGU10v8, MGU10v9, 또는 MGH2v1 중 어느 하나의 경쇄 및 중쇄를 함께 암호화하도록 할 수 있다.

벡터는 일반적으로 재조합 핵산 분자, 즉, 천연에 존재하지 않는 핵산 분자이다. 따라서, 벡터는 이종 성분(즉, 천연에서 상이한 기원의 서열 성분)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 벡터는 다중 클로닝 부위, 이종 프로모터, 이종 인핸서, 이종 선택 마커(상기 벡터를 포함하지 않는 세포와 비교하여 상기 벡터를 포함하는 세포를 확인하기 위한) 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 문맥에서 벡터는 목적한 핵산 서열을 혼입 또는 지니는데 적합하다. 이러한 벡터는 저장 벡터, 발현 벡터, 클로닝 벡터, 전달 벡터 등일 수 있다. 저장 벡터는 핵산 분자의 편리한 저장을 허용하는 벡터이다. 따라서, 벡터는 예컨대, a) 본 발명에 따른 목적한 항체에 상응하는 서열을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 발현 생성물, 예를 들면, RNA, 예컨대, mRNA, 또는 펩타이드, 폴리펩타이드 또는 단백질의 생산에 사용될 수 있다. 예를 들면, 발현 벡터는 서열의 서열 스트레치(stretch)의 전사에 필요한 서열, 예를 들면, (이종) 프로모터 서열을 포함할 수 있다. 클로닝 벡터는 전형적으로 핵산 서열을 벡터내로 포함시키는데 사용될 수 있는, 클로닝 부위를 함유하는 벡터이다. 클로닝 벡터는 예컨대, 플라스미드 벡터 또는 박테리오파아지 벡터일 수 있다. 전달 벡터는 핵산 분자를 세포 또는 유기체로 전달하는데 적합한 벡터, 예를 들면, 바이러스 벡터일 수 있다. 본 발명의 문맥에서 백터는 예컨대, RNA 벡터 또는 DNA 벡터일 수 있다. 예를 들면, 본 출원의 의미에서 벡터는 클로닝 부위, 선택 마커, 예를 들면, 항생제 내성 인자, 및 벡터의 복제에 적합한 서열, 예를 들면, 복제 오리진을 포함한다. 본원의 문맥에서 벡터는 플라스미드 벡터일 수 있다.

세포

추가의 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 항체를 발현하고/하거나 본 발명에 따른 벡터(또는 벡터의 조합)를 포함하는 세포를 제공한다.

이러한 세포의 예는 진핵 세포, 예컨대, 효모 세포, 동물 세포 또는 식물 세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 세포의 다른 예는 원핵 세포, 예컨대, 이. 콜라이를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 세포를 포유동물 세포, 예를 들면, 포유동물 세포주이다. 예는 사람 세포, CHO 세포, HEK293T 세포, PER.C6 세포, NS0 세포, 사람 간 세포, 골수 세포 또는 하이브리도마 세포를 포함한다.

세포는 본 발명에 다른 벡터로, 예를 들면, 발현 벡터로 형질감염될 수 있다. 용어 "형질감염"은 핵산 분자, 예를 들면, DNA 또는 RNA(예컨대, mRNA)의 세포, 예컨대, 진핵 또는 원핵 세포내로의 도입을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "형질감염"은 핵산 분자를 세포, 예를 들면, 포유동물 세포 내로 도입하기 위한 기술자에게 공지된 임의의 방법을 포함한다. 이러한 방법은 예를 들면, 전기천공, 예컨대, 양이온성 지질 및/또는 리포좀을 기반으로 한 지질감염, 인삼칼슘 침전, 나노입자 기반 형질감염, 바이러스 기반 형질감염, 또는 양이노성 중합체, 예를 들면, DEAE-덱스트란 또는 폴리에틸아민 등을 기반으로 한 형질감염을 포함한다. 일부 구현예에서, 도입은 비-바이러스성이다.

더욱이, 본 발명의 세포는 예컨대, 본 발명에 따른 항체를 발현시키기 위해, 본 발명에 따른 벡터로 안정하게 또는 일시적으로 형질감염시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 본 발명에 따른 항체를 암호화하는 본 발명에 따른 벡터로 안정하게 형질감염된다. 다른 구현예에서, 세포는 본 발명에 따른 항체를 암호화하는 본 발명에 따른 벡터로 일시적으로 형질감염된다.

따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이종 발현하는, 재조합 숙주 세포를 제공한다. 예를 들면, 세포는 항체이외에 다른 종의 것(예컨대, 사람 항체를 발현하는 CHO 세포)일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포의 세포 유형은 천연에서 (이러한) 항체를 발현하지 않는다. 더욱이, 숙주 세포는 천연 상태에서 존재하지 않는 항체에 해독후 변형(PTM; 예컨대, 글리코실화)를 부여하지 않을 수 있다. 이러한 PTM은 기능적 차이(예컨대, 감소된 면역원성)을 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 해독후 변형을 가질 수 있고, 이는 천연적으로 생산된 항체(예컨대, 사람에서 면역 반응의 항체)와는 구별되는, 해독후 변형을 가질 수 있다.

항체의 생산

본 발명에 따른 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 하이브리도마 기술을 사용한 모노클로날 항체의 제조의 일반적인 방법론이 잘 알려져 있다(Kohler, G. and Milstein, C,. 1975; Kozbar et al. 1983). 일부 구현예에서, 제WO2004/076677호에 기술된 변경된 EBV 무한증식 방법이 사용된다.

일부 구현예에서, 본원에 참고로 포함된, 제WO 2004/076677호에 기술된 방법이 사용된다. 이러한 방법에서, 본 발명의 항체를 생산하는 B 세포는 EBV 및 폴리클로날 B 세포 활성인자로 형질전환된다. 세포 성장 및 분화의 추가의 자극을 형질전환 단계 동안 임의로 가하여 효율을 추가로 향상시킬 수 있다. 이러한 자극인자는 사이토킨, 예를 들면, IL-2 및 IL-15일 수 있다. 일 양태에서, IL-2를 무한증식 단계 동안 가하여 무한증식의 효율을 추가로 증진시키지만 이의 사용은 필수적이지 않다. 이러한 방법을 사용하여 생산한 무한증식된 B 세포는 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 배양할 수 있고 이로부터 단리된다.

다른 예시된 방법은 제WO 2010/046775호에 기술되어 있다. 이러한 방법에서, 혈장 세포는 제한된 수로, 또는 미세웰 배양 플리이트내 단일 혈장 세포로서 배양된다. 항체는 혈장 세포 배양물로부터 단리될 수 있다. 추가로, 혈장 세포 배양물로부터, RNA를 추출하고 PCR을 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 항체의 VH 및 VL 영역을 RT-PCR(역 전사효소(reverse transcriptase) PCR)로 증폭시키고, 서열분석하고 발현 벡터내로 클로닝한 다음 이를 HEK293T 세포 또는 다른 숙주 세포내로 형질감염시킨다. 발현 벡터내 핵산의 클로닝, 숙주 세포의 형질감염, 형질감염된 숙주 세포의 배양 및 생산된 항체의 단리는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행할 수 있다.

항체는 경우에 따라, 여과, 원심분리 및 다양한 크로마토그래피 방법, 예를 들면, HPLC 또는 친화성 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제할 수 있다. 항체, 예컨대, 모노클로날 항체의 정제 기술, 예를 들면, 약제-등급 항체의 생산 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.

분자 생물학의 표준 기술을 사용하여 본 발명의 항체를 암호화하는 DNA 서열을 제조할 수 있다. 목적한 DNA 서열은 완전히 또는 부분적으로 올리고뉴클레오타이드 합성 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 부위-지시된 돌연변이유발 및 폴리머라제 쇄 반응(PCR) 기술이 경우에 따라 사용될 수 있다.

임의의 적합한 숙주 세포/벡터 시스템을 본 발명의 항체 분자를 암호화하는 DNA 서열의 발현에 사용할 수 있다. 진핵세포, 예컨대, 포유동물, 숙주 세포 발현 시스템은 항체 분자, 예를 들면, 완전한 항체 분자의 생산에 사용할 수 있다. 적합한 포유동물 숙주 세포는 CHO, HEK293T, PER.C6, NS0, 골수종 또는 하이브리도마 세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 원핵, 예컨대, 세균 숙주 세포 발현 시스템을 항체 분자, 예를 들면, 완전한 항체 분자의 생산에 사용할 수 있다. 적합한 세균 숙주 세포는 이. 콜라이(E. coli) 세포를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명은 또한 본 발명의 핵산을 암호화하는 벡터를 포함하는 (이종) 숙주 세포를 본 발명의 항체 분자를 암호화하는 DNA로부터 단백질의 발현에 적합한 조건 하에서 배양하는 단계, 및 항체 분자를 단리하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 항체 분자의 생산 방법을 제공한다.

중쇄 및 경쇄 둘 다를 포함하는 항체의 생산을 위해, 세포주를 2개의 벡터, 즉, 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제1의 벡터 및 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제2의 벡터로 형질감염시킬 수 있다. 대안적으로, 단일 벡터를 사용할 수 있므여, 이러한 벡터는 경쇄 및 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 서열을 포함한다.

본 발명에 따른 항체는 (i) 본 발명에 따른 핵산 서열을 예컨대, 본 발명에 따른 벡터를 사용함으로써, 숙주 세포내에서 발현시키는 단계, 및 (ii) 발현된 항체 생성물을 단리하는 단계에 의해 생산될 수 있다. 추가로, 방법은 (iii) 단리된 항체를 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 형질전환된 B 세포 및 배양된 혈장 세포는 목적한 특이성 또는 기능의 항체를 생산하는 세포에 대해 스크리닝될 수 있다.

스크리닝 단계는 임의의 면역검정, 예컨대, ELISA에 의해, 조직 또는 세포(형질감염된 세포 포함)의 염색에 의해, 중화 검정에 의해 또는 목적한 특이성 또는 기능을 확인하기 위한 당해 분야에 공지된 다수의 다른 방법 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 이러한 검정은 하나 이상의 항원의 단순한 인식을 기반으로 선택할 수 있거나, 예컨대, 항원-결합 항체보다는 오히려 중화 항체를 선택하고, 표적화된 세포의 특성, 예를 들면, 이의 신호전달 캐스케이드, 이의 형태, 이의 성장 속도, 다른 세포에 영향을 미치는 이의 능력, 다른 세포 또는 다른 시약 또는 조건에서의 변화에 의한 영향에 대한 이의 반응, 이의 분화 상태 등을 변화시킬 수 있는 항체를 선택하기 위한, 목적한 기능을 추가의 기반으로 하여 선택할 수 있다.

개개의 형질전환된 B 세포 클론을 이후 양성의 형질전환된 b 세포 배양물로부터 생산될 수 있다. 양성 세포의 혼합물로부터 개개의 클론을 분리하기 위한 클로닝 단계는 제한 희석, 미세조작, 세포 분류 또는 당해 분야에 공지된 다른 방법에 의한 단일 세포 침착을 사용하여 수행할 수 있다.

배양된 혈장 세포로부터의 핵산은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 단리, 클로닝 및 HEK293T 세포 또는 다른 공지된 숙주 세포내에서 발현시킬 수 있다.

무한증식된 B 세포 클론 또는 본 발명의 형질감염된 숙주 세포는 연구 등을 위해, 다양한 방식으로, 예컨대, 모노클로날 항체의 공급원으로서, 목적한 모노클로날 항체를 암호화하는 핵산(DNA 또는 mRNA)의 공급원으로서 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 항체를 생산하는 무한증식된 B 기억 세포 또는 형질감염된 숙주 세포를 포함하는 조성물을 제공한다.

무한증식된 B 세포 클론 또는 본 발명의 배양된 혈장 세포를 또한 후속적인 재조합 발현을 위한 항체 유전자의 클로닝을 위한 핵산 공급원으로서 사용할 수 있다. 재조합 공급원으로부터의 발현은 예컨대, 안정성, 재생산성, 배양 용이성 등의 이유를 위해, B 세포 또는 하이브리도마로부터의 발현보다는 약제학적 목적을 위해 보다 일반적일 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한:

(i) B 세포 클론 또는 목적한 항체를 암호화하는 배양된 혈장 세포로부터 하나 이상의 핵산(예컨대, 중쇄 및/또는 경쇄 mRNA)을 서열분석하는 단계; (ii) 핵산을 발현 벡터내로 삽입하는 단계 및 (iii) 벡터를 (이종) 숙주 세포내로 형질감염시켜 이러한 숙주 세포 내에서 목적한 항체의 발현을 허용하는 단계를 포함하는, 재조합 세포의 제조 방법을 제공한다.

유사하게, 본 발명은 또한: (i) B 세포 클론 또는 목적한 항체를 암호화하는 배양된 혈장 세포로부터 핵산(들)을 서열분석하는 단계; 및 (ii) 단계 (i)로부터의 서열 정보를 사용하여 숙주 세포내로 삽입시키기 위한 핵산(들)을 제조함으로써 숙주 세포내에서 목적한 항체의 발현을 허용하는 단계를 포함하는, 재조합 세포의 제조 방법을 제공한다. 핵산은 단계 (i)과 (ii) 사이에서 조작시켜 제한 부위를 도입하고/하거나 코돈 사용을 변화시키고/시키거나 전사 및/또는 해독 조절 서열을 최적화시킬 수 있지만, 필요하진 않다.

추가로, 본 발명은 또한 숙주 세포를 목적한 항체를 암호화하는 하나 이상의 핵산으로 형질감염시키는 단계를 포함하는, 형질감염된 숙주 세포를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 핵산은 무한증식된 B 세포 클론 또는 본 발명의 배양된 혈장으로부터 유래된 핵산이다. 따라서, 핵산(들)을 먼저 제조한 다음 이를 사용하여 숙주 세포를 형질감염시키는 과정을 상이한 지역(예컨대, 상이한 국가)에서 상이한 사람들에 의해 상이한 시점에서 수행할 수 있다.

본 발명의 이러한 재조합 세포를 이후 발현 및 배양 목적을 위해 사용할 수 있다. 이는 대규모 약제 생산용 항체의 발현에 특히 유용하다. 이는 또한 약제학적 조성물의 활성 성분으로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 정적 배양, 롤러 병 배양(roller bottle culture), 복수 유액, 중공 섬유 유형 생물반응기 카트릿지(hollow-fiber type bioreactor cartridge), 모듈러 미니발효기(modular minifermenter), 교반 탱크, 미세담체 배양, 세라믹 코어 관류(ceramic core perfusion) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 임의의 적합한 배양 기술을 사용할 수 있다.

B 세포 또는 혈장 세포로부터 면역글로불린 유전자를 수득 및 서열분석하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(예컨대, 문헌: Chapter 4 of Kuby Immunology, 4th edition, 2000 참고).

형질감염된 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들면, 효모 및 동물 세포, 특히 포유동물 세포(예컨대, CHO 세포, NS0 세포, 사람 세포, 예를 들면, PER.C6 또는 HKB-11 세포, 골수 세포, 또는 사람 간 세포) 뿐만 아니라 식물 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 형질감염된 숙주 세포는 포유동물 세포, 예를 들면, 사람 세포이다. 일부 구현예에서, 발현 숙주는 본 발명의 항체를 특히 사람에서 자체적으로 면역원성이 아닌 탄수화물 구조로 글리코실화할 수 있다. 일부 구현예에서 형질감염된 숙주 세포는 혈청이 없는 배지내에서 성장할 수 있도록 할 수 있다. 추가의 구현예에서, 형질감염된 숙주 세포는 혈청이 없는 배지 속에서 성장할 수 있다. 추가의 구현예에서 형질감염된 숙주 세포는 동물-유래된 생성물의 존재없이 배양물 속에서 성장할 수 있도록 할 수 있다. 형질감염된 숙주 세포를 또한 배양하여 세포주를 제공할 수 있다.

본 발명은 또한 (i)　무한증식된 B 세포 클론을 제조하거나 본 발명에 따른 혈장 세포를 배양하는 단계; (ii)　B 세포 클론 또는 배양된 혈장 세포로부터 목적한 항체를 암호화하는 핵산을 수득하는 단계를 포함하는, 목적한 항체를 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자(예컨대, 중쇄 및 경쇄 유전자)를 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 (i) 무한증식된 B 세포 클론을 제조하거나 본 발명에 따른 혈장 세포를 배양하는 단계; (ii) B 세포 클론 또는 목적한 항체를 암호화하는 배양된 혈장 세포로부터 핵산을 서열분석하는 단계를 포함하는, 목적한 항체를 암호화하는 핵산 서열을 수득하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 형질전환된 B 세포 클론 또는 본 발명의 배양된 혈장 세포로부터 수득된 핵산을 수득하는 단계를 포함하는, 목적한 항체를 암호화하는 핵산 분자(들)을 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, B 세포 클론 또는 배양된 혈장 세포를 우선 수득한 다음, B 세포 클론 또는 배양된 혈장 세포로부터 핵산(들)을 수득하기 위한 공정을 상이한 위치(예컨대, 상이한 국가)에서 상이한 사람들에 의해 상이한 시점에서 수행될 수 있다.

본 발명은 또한 (i) 선택된 B 세포 클론 또는 목적한 항체를 발현하는 배양된 혈장 세포로부터 하나 이상의 핵산(예컨대, 중쇄 및 경쇄 유전자)를 수득 및/또는 서열분석하는 단계; (ii) 핵산(들)을 삽입하거나 핵산(들) 서열(들)을 사용하여 발현 벡터를 제조하는 단계; (iii) 목적한 항체를 발현할 수 있는 숙주 세포를 형질감염시키는 단계; (iv) 목적한 항체가 발현되는 조건 하에서 형질감염된 숙주 세포를 배양 또는 아-배양(sub-culturing)하는 단계; 및, 임의로, (v) 목적한 항체를 정제하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 항체(예컨대, 약제 용도를 위한)의 제조 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 형질감염된 숙주 세포 집단, 예컨대, 안정하게 형질감염된 숙주 세포 집단을 목적한 항체가 발현되는 조건 하에서 배양 또는 아-배양하는 단계 및, 임의로, 목적한 항체를 정제하는 단계를 포함하는 목적한 항체의 제조 방법을 제공하며, 여기서 상기 형질감염된 숙주 세포 집단은 (i) B 세포 클론 또는 상술된 바와 같이 제조된 배양된 혈장 세포에 의해 생산된 선택된 목적한 항체를 암호화하는 핵산(들)을 제공하는 단계, (ii) 핵산(들)을 발현 벡터내로 삽입시키는 단계, (iii) 벡터를 목적한 항체를 발현할 수 있는 숙주 세포내에서 형질감염시키는 단계, 및 (iv) 삽입된 핵산을 포함하는 형질감염된 숙주 세포를 배양 또는 아-배양하여 목적한 항체를 생산하는 단계에 의해 제조되었다. 따라서, 재조합 숙주 세포를 우선 제조한 다음 이를 배양하여 항체를 발현시키는 과정은 상이한 위치(예컨대, 상이한 국가)에서 상이한 사람들에 의해 상이한 시점에서 수행될 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명은:

(i) 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편;

(ii) 본 발명에 따른 핵산 또는 핵산의 조합;

(iii) 본 발명에 따른 벡터 또는 벡터의 조합; 및/또는

(iv) 본 발명에 따른 항체를 발현하거나 본 발명에 따른 벡터를 포함하는 세포

및, 임의로 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다시 말해서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 항체, 본 발명에 따른 핵산, 본 발명에 따른 벡터 및/또는 본 발명에 따른 세포를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 임의로 함유할 수 있다. 담체 또는 희석제가 투여를 촉진할 수 있지만, 이는 자체적으로 조성물을 제공받은 개체에게 유해한 항체의 생산을 유도할 수 없다. 이는 독성이 아니다. 적합한 담체는 크고, 서서히 대사되는 거대분자, 예를 들면, 단백질, 폴리펩타이드, 리포좀, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 바이러스 입자일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 속의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제는 피. 팔시파룸 감염 및/또는 말라리아와 관련하여 활성 구성성분이 아니다.

약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 무기산 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이브로브로마이드, 포스페이트 및 설페이트, 또는 유기산의 염, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트 및 벤조에이트를 사용할 수 있다.

약제학적 조성물 중 약제학적으로 허용되는 담체는 액체, 예를 들면, 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올을 추가로 함유할 수 있다. 추가로, 보조 물질, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충 물질이 이러한 조성물 속에 존재할 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 조성물을 대상체가 섭취하기 위해 정제, 환제(pill), 당의정제(dragee), 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제 및 현탁제로 제형화되도록 할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 형태로 제조할 수 있다. 예를 들면, 조성물은 주사가능하게, 액체 액제 또는 현탁제로 제조할 수 있다. 주사 전에, 액체 비히클 속의 액제, 또는 현탁제에 적합한 고체 형을 또한 제조할 수 있다(예컨대, 방부제를 함유하는 멸균수와 재구성가능한 Synagis^TM 및 Herceptin^®과 유사한, 동결건조된 조성물). 조성물은 국소 투여용, 예를 들면, 연고제, 크림제 또는 산제로서 제조할 수 있다. 조성물은 경구 투여용, 예컨대, 정제 또는 캡슐제, 스프레이제, 또는 시럽제(임의로 풍미처리된)로서 제조할 수 있다. 조성물은 폐 투여용, 예를 들면, 미세 분말 또는 스프레이를 사용하여 흡입제(inhaler)로서 제조할 수 있다. 조성물은 비강, 귀 또는 눈 투여용, 예컨대, 점적제로 제조할 수 있다. 조성물은 조합된 조성물이 대상체에게 투여하기 직전에 재구성되도록 설계된 키트 형태일 수 있다. 예를 들면, 동결건조된 항체는 멸균수 또는 멸균 완충액과 함께 키트 형태로 제공될 수 있다.

일부 구현예에서, 조성물 속의 (유일한) 활성 성분은 본 발명에 따른 항체이다. 따라서, 이는 위장관내에서 분해되기 쉬울 수 있다. 따라서, 조성물이 위장관을 사용한 경로에 의해 투여되어야 하는 경우, 조성물은 분해로부터 항체를 보호하지만, 이것이 위장관으로부터 흡수되면 항체를 방출하는 제제를 함유할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 담체의 완전한 논의가 문헌: Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, ISBN: 0683306472에서 이용가능하다.

본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로, 5.5 내지 8.5의 pH를 가질 수 있고, 일부 구현예에서 이는 6 내지 8, 예를 들면 약 7일 수 있다. pH는 완충액의 사용에 의해 유지될 수 있다. 조성물은 멸균성이고/이거나 발열질이 없을 수 있다. 조성물은 사람과 관련하여 등장성일 수 있다. 일부 구현예에서 본 발명의 약제학적 조성물은 밀폐하여-밀봉된 용기로 제공된다.

수개의 투여 형태로 존재하는 조성물이 본 발명의 영역 내에 있고; 이러한 형태는 예컨대, 주사 또는 주입에 의해, 예를 들면, 거환 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 적합한 것을 포함한다. 생성물이 주사 또는 주입용인 경우, 이는 오일 또는 수성 비히클 속의 현탁제, 액제 또는 유제의 형태를 취할 수 있고 이는 제형화제, 예를 들면, 현탁제, 방부제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체는 적절한 멸균 액체와 함께 사용하기 전에 재구성용의 무수 형태일 수 있다.

비히클은 전형적으로 화합물, 예를 들면, 약제학적으로 활성인 화합물, 특히 본 발명에 따른 항체를 저장, 수송, 및/또는 투여하기에 적합한 물질인 것으로 이해된다. 예를 들면, 비히클은 생리학적으로 허용되는 액체일 수 있고, 이는 약제학적으로 활성인 화합물, 특히, 본 발명에 따른 항체의 저장, 수송 및/또는 투여에 적합하다. 제형화되면, 본 발명의 조성물은 대상체에게 직접 투여될 수 있다. 일부 구현예에서 조성물은 포유동물, 예컨대, 사람 대상체에게 투여하기 위해 채택된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 수의 경로, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 복강내, 척추강내, 심실내, 경진피(transdermal), 경피(transcutaneous), 국소, 피하, 비강내, 장내, 설하, 질내 또는 직장 경로에 의해 투여될 수 있다. 하이포스프레이(hypospray)를 또한 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 임의로, 약제학적 조성물은 경구 투여용, 예를 들면, 정제, 캡슐제 등으로서, 또는 국소 투여용, 또는 주사가능한 것으로서, 예컨대, 액체 액제 또는 현탁제로서 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사가능한 것이다. 주사 전에 액체 비히클 중 액제, 또는 현탁제용으로 적합한 고체 형태가 또한 고려되며, 예를 들면, 약제학적 조성물은 동결건조된 형태일 수 있다.

주사, 예컨대, 정맥내, 피부, 피하 주사, 또는 고통 부위에 주사를 위해, 활성 성분은 발열질이 없고 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용가능한 수용액의 형태일 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자는 예를 들면, 등장성 비히클, 예를 들면, 염화나트륨 주사액, 링커 주사액(Ringer's Injection), 락테이트화된 링커 주사액을 사용하여 적합한 액제를 잘 제조할 수 있다. 방부제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제가 필요한 경우 포함될 수 있다. 이것이 항체, 펩타이드, 핵산 분자, 또는 개체에게 제공되어야 하는 본 발명에 따른 다른 약제학적으로 유용한 화합물인 경우, 투여는 일반적으로 "예방학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"(존재할 수 있는 경우)이고, 이는 개체에게 유리하기에 나타내기에 충분하다. 투여된 실제 양, 및 투여 속도 및 투여 과정은 치료되는 것의 특성 및 중증도에 의존할 것이다. 주사를 위해, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들면, 예비-충전된 주사기로 제공될 수 있다.

상기 정의된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 경구적으로 허용되는 투여량 형태, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 캡슐제, 정제, 수성 현탁제 또는 액제로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 일반적으로 사용된 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 융활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘을 또한 통상적으로 가한다. 캡슐제 형태이 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토즈 및 무수 옥수수전분을 포함한다. 수성 현틱제가 경구용으로 필요한 경우, 활성 성분, 즉, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 수송인자 카고 접합체 분자(transporter cargo conjugate molecule)를 유화제 및 현탁제와 조합시킨다. 경우에 따라, 특정의 감미제, 풍미제 또는 착색제를 또한 가할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 특히 치료 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관, 예를 들면, 접근가능한 상피 조직을 포함하는 경우, 또한 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다. 국소 적용을 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체 속에 현탁되거나 용해된, 본 발명의 약제학적 조성물, 특히 상기 정의된 바와 같은 이의 구성성분을 함유하는 적합한 연고제로 제형화될 수 있다. 국소 투여용 담체는 광 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 로션제 또는 크림제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 적합한 담체는 광 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

투여량 투여는 단일 용량 스케쥴 또는 다중 용량 스케쥴일 수 있다. 특히, 약제학적 조성물은 단일-용량 생성물로서 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 특히 단일-용량 생성물로서 제공되는 경우, 약제학적 조성물 중 항체의 양은 200 mg을 초과하지 않으며, 예를 들면, 이는 100 mg 또는 50 mg를 초과하지 않는다.

단일 용량, 예컨대, 매일, 매주 또는 매달 용량을 위해, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 항체의 양은 1 g 또는 500 mg을 초과하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 용량의 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 속의 항체의 양은 200 mg, 또는 100 mg을 초과하지 않을 수 있다. 예를 들면, 경구 용량의 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 속의 항체의 양은 50 mg을 초과하지 않을 수 있다.

약제학적 조성물은 전형적으로 하나 이상의 본 발명의 항체의 "유효"량, 즉, 목적한 질환 또는 상태를 치료, 완화, 약화, 감소 또는 예방하거나, 검출가능한 치료학적 효과를 나타내기에 충분한 양을 포함한다. 치료학적 효과는 또한 병리학적 효능 또는 물리적 증상에서의 감소 또는 약화를 포함한다. 특수한 대상체에 대해 정밀한 유효량은 이의 체격, 체중, 및 건강, 상태의 특성 및 정도, 및 투여용으로 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 의존할 것이다. 주어진 상태에 대한 유효량은 통상의 실험에 의해 결정되며 임상의의 판단내에 있다. 본 발명의 목적을 위해, 유효 용량은 일반적으로 약 0.005 내지 약 100 mg/kg, 예를 들면, 약 0.0075 내지 약 50 mg/kg 또는 약 0.01 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 유효 용량은 이것이 투여되는 개체의 체중(예컨대, kg)에 대해 본 발명의 화합물 약 0.02 내지 약 5 mg/kg(예컨대, 약제학적 조성물 속의 항체의 양)일 것이다.

더욱이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 추가의 활성 구성성분을 포함할 수 있고, 이는 추가의 항체 또는 구성성분일 수 있고, 이는 항체가 아니다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 활성 구성성분을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 항체는 추가의 활성 구성성분과 동일한 약제학적 조성물로서 존재할 수 있거나, 대안적으로 본 발명에 따른 항체는 제1의 약제학적 조성물에 포함되며 추가의 활성성분은 제1의 약제학적 조성물과는 상이한 제2의 약제학적 조성물에 포함된다. 따라서, 하나 이상의 추가의 활성 구성성분이 고려된 경우, 각각의 추가의 활성 구성성분 및 본 발명에 따른 항체는 상이한 약제학적 조성물 속에 포함될 수 있다. 이러한 상이한 약제학적 조성물은 함께/동시에 또는 별개의 횟수로 또는 별도의 부위(예컨대, 신체의 별도의 부분)에 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 항체 및 추가의 활성 구성성분은 추가의 치료학적 효과, 예를 들면, 상승적 치료학적 효과를 제공할 수 있다. 용어 "상승작용"은 각각의 개개 활성제의 개개 효과의 합보다 더 큰 2개 이상의 활성제의 조합된 효과를 기술하기 위해 사용된다. 따라서, 2개 이상의 제제의 조합된 효과가 활성 또는 공정의 "상승적 억제"를 생성하는 경우, 활성 또는 공정의 억제는 각각의 개개 활성제의 억제 효과의 합보다 더 큼을 의도한다. 용어 "상승적 치료학적 효과"는 2개 이상의 치료요법의 조합으로 관찰된 치료학적 효과를 지칭하고 여기서 치료학적 효과(임의의 수의 매개변수로 측정됨)는 각각의 개개 치료요법으로 관찰된 개개의 치료학적 효과의 합보다 더 크다.

일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 항체를 포함할 수 있고, 여기서 항체는 조성물 속의 총 단백질의 적어도 50 중량%(예컨대, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상)를 구성할 수 있다. 본 발명의 조성물에서, 항체는 정제된 형태일 수 있다.

본 발명은 또한 (i) 본 발명의 항체를 제공하는 단계; 및 (ii) 정제된 항체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

다른 구현예에서, 항체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 형질전환된 B 세포 또는 본 발명의 배양된 혈장 세포로부터 수득된 모노클로날 항체이다.

치료 목적을 위하여 항체 또는 B 세포를 전달하기 위한 대안으로서, B 세포 또는 배양된 혈장 세포로부터 유래된 목적한 모노클로날 항체를 암호화하는 핵산(전형적으로 DNA)을 대상체에게 전달함으로써 핵산이 대상체내에서 그대로(in situ) 발현되도록 하여 목적한 치료학적 효과를 제공할 수 있는 것이 가능하다. 적합한 유전자 치료요법 및 핵산 전달 벡터가 당해 분야에 공지되어 있다.

약제학적 조성물은 특히 다중 용량 양식으로 패키징된 경우, 항미생물제를 포함할 수 있다. 이는 세제, 예컨대, 트윈(폴리소르베이트), 예를 들면, 트윈 80을 포함할 수 있다. 세제는 일반적으로 낮은 수준, 예컨대, 0.01% 미만으로 존재한다. 조성물은 또한 나트륨 염(예컨대, 염화나트륨)을 포함하여 강직성을 제공할 수 있다. 예를 들면, 10±2mg/ml의 NaCl의 농도가 대표적이다.

또한, 약제학적 조성물이 동결건조되어야 하거나 이것이 동결건조된 물질로부터 재구성된 물질을 포함하는 경우, 이는 당 알코올(예컨대, 만니톨) 또는 이당류(예컨대, 슈크로즈 또는 트레할로즈)를 예컨대, 대략 15 내지 30 mg/ml(예컨대, 25 mg/ml)을 포함할 수 있다. 동결건조를 위한 조성물의 pH는 동결건조 전에 5 내지 8, 또는 5.5 내지 7, 또는 대략 6.1로 조절될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 면역조절제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 면역조절제 중 하나 이상은 부형제를 포함한다.

의학적 치료 및 용도

추가의 양태에서, 본 발명은 말라리아의 예방 및/또는 치료시; 또는 (ii) 말라리아의 진단시 본 발명에 따른 항체, 또는 본 발명에 따른 이의 항원-결합 단편, 핵산 분자(또는 핵산 분자의 조합물), 본 발명에 따른 벡터(또는 벡터의 조합), 본 발명에 따른 세포 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 치료학적 유효량의 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 본 발명에 따른 핵산 분자(또는 핵산 분자의 조합), 본 발명에 따른 벡터(또는 벡터의 조합), 본 발명에 다른 세포 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 말라리아를 감소시키거나, 피. 팔시파룸 감염의 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 또한 말라리아의 예방, 치료 또는 약독화(attenuation)용 의약의 제조에서의, 본 발명에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 본 발명에 따른 핵산 분자(또는 핵산 분자의 조합), 본 발명에 따른 벡터(또는 벡터의 조합), 본 발명에 따른 세포 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

진단 방법은 항체를 샘플과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 샘플은 대상체로부터 단리된, 에를 들면, 비강 통과물, 부비동, 타액선, 폐, 간, 췌장, 신장, 귀, 눈, 태반, 소화관, 심장, 난소, 뇌하수체, 부신, 갑상선, 뇌, 피부 또는 혈액, 예를 들면, 혈장 또는 혈청으로부터 취한, 예를 들면, 단리된 조직 샘플일 수 있다. 진단 방법은 또한 특히 항체와 샘플의 접촉 후 항원/항체 복합체의 검출을 포함할 수 있다. 이러한 검출 단계는 전형적으로 벤치(bench)에서, 즉 사람 또는 동물 신체에 대한 어떠한 접촉없이 수행된다. 검출 방법의 예는 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있고 예컨대, ELISA(효소-연결된 면역흡착성 검정)를 포함한다.

말라리아의 예방은 특히 예방학적 설정을 지칭하고, 여기서 대상체는 말라리아로 진단되지 않았고/않았거나(진단이 수행되지 않았거나 진단 결과가 음성임) 대상체가 말라리아의 증상을 나타내지 않는다. 치료학적 설정에서, 대조적으로, 대상체는 전형적으로 말라리아로 진단되고/되거나 말라리아의 증상을 나타낸다. 주목하게도, 용어 말라리아의 "치료"/"치료학적"은 말라리아 및/또는 관련 증상의 (완전한) 치유 뿐만 아니라 약화/감소를 포함한다.

다음에서 첨부된 도면의 간단한 설명이 제공될 것이다. 도면은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 의도된다. 그러나, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 주제를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1은 실시예 3의 경우 각각의 항체에 대해 시험된 5개 희석물을 사용한 대조군 항체(A) 및 항체 MGU10(B), MGU10v2(C) 및 MGU10v2_LS(D)에 대한 포자소체 침입/성숙 검정의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 3의 경우 각각의 항체에 대해 시험된 5개의 희석물을 사용한 대조군 항체(A) 및 항체 MGU10(B) 및 MGU10v2_LS(C)에 대한 포자소체 활주 검정의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 5의 경우 각각의 항체에 대해 시험한 5개의 희석물을 사용하여 대조군 항체(A) 및 항체 MGU10(B) 및 MGU10v2_LS(C)에 대한 포자소체 횡단 검정의 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 6의 경우 나타낸 바와 같은 2개의 명백한 완충액 속에서 40℃에서 항체 MGU10v2_LS(상부 패널) 및 MGU10_LS(하부 패널)의 이량체화(이량체) 및 응집(HMW)을 나타낸다.
도 5는 실시예 7의 경우 생물발광성(A) 및 억제 퍼센트(B)를 사용하여, 챌린지 연구에서 MGU10 항체에 의해 부여된 생체내(in vivo) 보호의 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 8의 경우 생물발광성(A) 및 억제 퍼센트(B)를 사용하여, 챌린지 연구에서 MGH2 항체에 의해 부여된 생체내 보호의 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 9의 경우 펩타이드 NANP(A) 및 NPDP19(B)에 대한 MGU10v2 및 MGU10v8의 결합을 나타낸다.

실시예

다음에서, 본 발명의 다양한 구현예 및 양태를 나타내는 특수한 실시예가 나타나 있다. 그러나, 본 발명은 본원에 기술된 구체적인 구현예에 의해 영역이 한정되지 않아야 한다. 다음의 제조 및 실시예는 당해 분야의 기술자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명은 예시된 구현예에 의해 영역으로 제한되지 않으며, 이는 본 발명의 단일 양태의 설명으로서만 의도되고, 기능적으로 등가인 방법은 본 발명의 영역 내에 있다. 더욱이, 본원에 기술된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 앞서의 설명, 첨부된 도면 및 하기 실시예로부터 당해 분야의 기술자에게 용이하게 명백하게 될 것이다. 모든 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 영역 내에 속한다.

실시예 1: 항체 MGU10 및 MGH2의 변이체의 설계

최근에, 매우 강력한 항-말라리아 항체가 기술되었으며, 이는 플라스모디움 팔시파룸 주변포자체 단백질(CSP)에 대해 특이적이다(Tan J, Sack BK, Oyen D, et al. A public antibody lineage that potently inhibits malaria infection through dual binding to the circumsporozoite protein. Nat Med. 2018;24(4):401-407. doi:10.1038/nm.4513). 이러한 연구에 기술된 가장 강력한 이중-특이적인 항체는 항체 "MGU10" 및 "MGH2"를 포함한다.

이를 기반으로, 본 발명자는 다음의 MGU10(서열 번호: 1 내지 8) 및 MGH2(서열 번호: 17 내지 27)의 변이체를 설계하였으며, 이는 상기 참고 항체의 중쇄 및/또는 경쇄내에서 아미노산 변형을 나타낸다:

1. 중쇄 가변 영역(VH; 서열 번호: 11)의 골격 영역(FR)내 MGU10과는 상이한, MGU10변이체1(MGU10v1);

2. 중쇄 CDR3(CDRH3: 서열 번호: 12; VH: 서열 번호: 13)의 MGU10과는 상이한, MGU10변이체2(MGU10v2);

3. 경쇄 CDR3(CDRL3: 서열 번호: 14; 경쇄 가변 영역(VL): 서열 번호: 15)내 MGU10과는 상이한 MGU10변이체3(MGU10v3);

4. MGU10v1 및 MGU10v2의 조합을 나타내고, 따라서, 중쇄 CDR3(CDRH3; 서열 번호: 12) 및 중쇄 FR(VH; 서열 번호: 16)내 MGU10과는 상이한 MGU10변이체4(MGU10v4);

5. MGU10v1 및 MGU10v3(MGU10v1의 VH 및 MGU10v3의 VL 포함)의 조합을 나타내고, 따라서, 중쇄 FR(VH; 서열 번호: 11) 및 CDRL3(CDRL3: 서열 번호: 14; VL: 서열 번호: 15) 내 MGU10과는 상이한 MGU10변이체5 (MGU10v5);

6. MGU10v2 및 MGU10v3(MGU10v2의 VH 및 MGU10v3의 VL 포함)의 조합을 나타내고, 따라서, CDRH3(CDRH3: 서열 번호: 12; VH: 서열 번호: 13) 및 CDRL3(CDRL3: 서열 번호: 14; VL: 서열 번호: 15) 내 MGU10과는 상이한 MGU10변이체6(MGU10v6);

7. MGU10v1, MGU10v2 및 MGU10v3(MGU10v4의 VH 및 MGU10v3의 VL 포함)의 조합을 나타내고, 따라서, CDRH3(서열 번호: 12) 및 중쇄 FR(VH; 서열 번호: 16) 내 및 CDRL3(CDRL3: 서열 번호: 14; VL: 서열 번호: 15) 내 MGU10과는 상이한 MGU10변이체7(MGU10v7); 및

8. 경쇄 CDR3(CDRL3: 서열 번호: 28; VL: 서열 번호: 29) 내 MGH2와는 상이한, MGH2변이체1(MGH2v1).

MGU10 및 MGH2 각각과 비교하여 변이체의 CDR 및 VH/VL 서열의 서열번호에 걸친 개관을 표 2에 제공한다:

[표 2]

실시예 2: 본 발명의 항체는 이중 특이성을 나타낸다.

문헌: Tan et al., 2018은 MGU10 및 MGH2를 포함하는, 이의 연구의 가장 강력한 항체가 (i) CSP의 NANP-반복체 영역 및 (ii) N-말단 도메인과 NANP-반복체 사이의 연결부를 포함하는 CSP의 N-말단 영역내 에피토프를 동시에 표적화함을 나타내었다(Tan J, Sack BK, Oyen D, et al. A public antibody lineage that potently inhibits malaria infection through dual binding to the circumsporozoite protein. Nat Med. 2018;24(4):401-407. doi:10.1038/nm.4513). 더욱이, 본 연구는 이러한 항체의 극도의 잠재능이 이의 이중 특이성이 기인한 반면, CSP 에피토프 중 하나 만을 표적화하는 항체가 전형적으로 거의 강력하지 않았음을 나타내었다.

따라서, 본 발명에 따른 항체를 생산하고 문헌: Tan et al., 2018에 기술된 에피토프 둘 다: (i) CSP의 NANP-반복체 영역 및 (ii) N-말단 도메인과 NANP-반복체 사이의 연결부를 포함하는 CSP의 N-말단 영역에 결합하는 이의 능력에 대해 시험하였다.

이를 위해, 항체 MGU10v1, MGU10v2, MGU10v3 및 MGH2v1을 생산하였다. 즉, 항체를 Genscript로 합성하고 IgG1 및 카파 또는 람다 쇄의 발현을 위해 벡터내로 아클로닝하였다. 중쇄 및 경쇄의 정제된 플라스미드를 합하고 Expi293F 세포(ThermoFisher Scientific)를 폴리에틸렌이민(96-웰 플레이트내 미세-규모 형질감염(600 μl))을 사용하여 형질감염시키는데 사용하였다. 형질감염된 세포를 6일째에 수거하고 상층액을 원심분리 및 여과로 수집하였다.

상층액 속에 존재하는 총 IgG를 10 μg/ml의 염소 항-사람 IgG(SouthernBiotech)로 코팅된 96-웰 MaxiSorp 플레이트(Nunc)를 사용하여 정량하였다. 이후에, 플레이트를 1% BSA가 들어있는 PBS로 차단시키고 적정된 모노클로날 항체와 함께 표준물로서 증명된 참고 물질(Certified Reference Material) 470(ERMs-DA470, Sigma-Aldrich)을 사용하여 항온처리하였다. 이후에, 플레이트를 세척하고 1/500 알칼린 포스파타제(AP)-접합된 염소 항-사람 IgG(Southern Biotech)와 함께 항온처리하였다. 기질(파라-니트로페닐 포스페이트(p-NPP), Sigma)을 가하고 플레이트를 405 nm의 파장에서 판독하여 광학 밀도(OD) 값을 측정하였다.

(i) CSP의 NANP-반복체 영역 및 (ii) N-말단 도메인과 NANP-반복체 사이의 CSP의 N-말단 영역을 포함하는 CSP의 N-말단 영역에 대한 특이적인 항체 결합을 시험하기 위해, ELISA 플레이트를 10 μg/ml의 아비딘(Sigma)으로 코팅하였다. 플레이트를 1% BSA가 들어있는 PBS로 차단하고 1 μg/ml의 바이오티닐화된 NANP-펩타이드(서열 번호: 34) 또는 1 μg/ml의 바이오티닐화된 NPDP-펩타이드(서열 번호: 35)와 함께 항온처리하였다. 플레이트를 세척하고 적정된 모노클로날 항체와 함께 항온처리한 후, 1/500 AP-접합된 염소 항-사람 IgG(Southern Biotech) 및 pNPP 기질과 함께 항온처리하였다. EC50(ng/ml) 값을 GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 시험한 모든 샘플에 대해 계산하였다.

결과는 MGU10 및 이의 변이체 MGU10v1, MGU10v2 및 MGU10v3에 대해 표 3에 및 MGH2 및 이의 변이체 MGH2v1에 대해 표 4에 나타낸다:

[표 3]

[표 4]

놀랍게도, MGU10에 대해 시험한 모든 변이체는 CSP 에피토프 둘 다에 대해 증가된 결합 친화성을 나타내지만, MGH2v1은 MGH2와 비교하여 NANP-반복체 영역에 대해서만 증가된 결합 친화성을 나타낸다.

실시예 3: 포자소체 침입/성숙 검정

변이체 항체 MGU10v2를 기능 검정에서 추가의 특성화를 위해 선택하였다. 포자소체 침입/성숙 검정은 포자소체의 감염성에서 항체의 효과를 시험하기 위한 기능적 검정이다. 간세포의 포자소체 침입 및 적혈구외 형태로의 추가의 성숙은 말라리아 감염의 확립에서 필수적인 단계이다.

동결보존된 사람 1차 간세포를 미세역가 플레이트에 씨딩(seeding)하고 2일 동안 항온처리하였다. 타액 선 플라스모디움 팔시파룸 NF54 포자소체를 피. 팔시라룸으로 감염된 안. 스테펜시(An. stephensi) 모기로부터 단리하였다. 각각의 웰에 대해, 포자소체를 일련 희석된 항체 샘플과 함께 30분 동안 예비-항온처리한 다음 간세포 상에 이전시켰다. 3시간 후, 침입되지 않은 포자소체를 세척 제거하고 세포를 4일 동안 항온처리하였다. 세포를 고정시키고 항-HSP70 및 DAPI로 염색하였다. 간세포 핵 및 HSP70 양성 형태의 수를 자동화된 고 함량 영상으로 정량화하였다.

당해 검정에서, 변이체 항체 MGU10v2를 모 항체 MGU10과 비교하였다. 또한, MGU10v2의 Fc 변이체 "MGU10v2_LS"를 시험하였으며, 이는 중쇄 불변 영역(MGU10v2_LS 중쇄의 아미노산 서열: 서열 번호: 100) 내에 돌연변이 M428L 및 N434S(EU 번호매김)을 포함한다는 점에서만 변이체 항체 MGU10v2와 상이하다. 따라서, MGU10v2_LS의 가변 영역은 MGU10v2의 것과 동일하다. 무관한 항체는 대조군으로서 사용하였다. 5개의 희석물을 희석물당 2개의 반복물을 사용하여 항체 샘플에 대해 시험하였다. 3SP2/아토바쿠온 처리된 포자소체를 MIN 대조군으로서 및 비히클 처리된 포자소체를 MAX 대조군으로서 사용하였다.

데이타는 간세포 핵의 총 수, HSP70 양성 형태의 총 수, 감염된 간세포%로 나타낸다. IC50 값을 4 매개변수 비-선형 회귀 모델을 사용하여 최소 제곱법으로 평가하여 가장 우수한 핏(fit)을 발견하였다. 수득되는 값(μg/ml으로 나타냄)은 하기 표 5에 나타낸다:

[표 5]

결과의 그래프적 표시는 도 1에 나타낸다. 대조군 항체를 제외한, 모든 항체는 사람 1차 간세포에서 간 분열체 단계의 발달을 기능적으로 차단하였다. 흥미롭게도, 변이체 항체 MGU10v2는 모 항체 MGU10보다 더 효과적이고 추가의 Fc 변이체 MGU10v2_LS가 가장 효과적이었다.

실시예 4: 포자소체 활주 검정

포자소체 활주 검정은 기능적 검정이며, 여기서 포자소체의 활주 이동성에서 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 플라스모디움 포자소체를 감염성 모기의 물림을 통해 이의 척추동물 숙주의 피부내로 점염시킨다. 포자소체 이동성은 기생충 전염 및 척추동물 숙주의 성공적인 감염에 주요 전제조건이다. 이동성은 억제될 수 있는 제1의 기생충 메카니즘을 구성하므로, 개입 전략을 위해 흥미롭다.

플레이트를 항-CSP mAb 3SP2로 코팅하여 탈락된 CSP(주변포자체 단백질)를 포획하였다. 신선한 타액선 포자소체를 피. 팔시파룸으로 감염된 안. 스테펜시 모기로부터 단리하고 일련 희석된 샘플(5개의 희석물/샘플)과 함께 30분 동안 예비-항온처리한 다음 3SP2 코팅된 웰로 이전시켰다. 90분 후, 포자소체를 세척 제거하고 활주 흔적을 고정시키고 바이오티닐화된 항-CSP-항체에 이어서 스트렙타비딘-AF555로 염색하였다. 활주 흔적을 자동화된 고 함량 영상으로 포획하고 총 활주 흔적 길이를 기계 학습 알고리즘을 사용하여 분석하였다.

당해 검정에서, 변이체 항체 MGU10v2_LS를 모 항체 MGU10과 비교하였다. 비가역성 항체를 대조군으로 사용하였다. 5개의 희석물을 항체 샘플에 대해 희석당 2개의 반복물로 시험하였다. 3SP2/그라미시딘 처리된 포자소체를 MIN 대조군으로서 및 비히클 처리된 포자소체를 MAX 대조군으로서 사용하였다.

총 활주 흔적(trail)을 영상 분석으로 정량화하고 상대적인 형광성 수로 보고하였다. IC50 값을 4 매개변수 비-선형 회귀 모델을 사용하여 최소 제곱으로 평가함으로써 가장 우수한 핏을 발견하였다. 수득되는 값(μg/ml로 나타냄)을 하기 표 6에 나타낸다:

[표 6]

결과의 그래프적 표시는 도 2에 나타낸다. 대조군 항체를 제외한, 항체 MGU10 및 MGU10v2_LS는 피. 팔시파룸 포자소체의 활주 이동성을 기능적으로 차단하였다. 변이체 항체 MGU10v2_LS는 모 항체 MGU10보다 더 효과적이었다.

실시예 5: 포자소체 횡단 검정(traversal assay)

플라스모디움 포자소체는 척추동물 숙주의 피부 내에 침착된다. 포자소체는 간을 향해 이동하고, 이는 세포 횡단으로 공지된 공정인, 일시적인 액포 내에서 숙주 세포로 도입 및 배출될 수 있다. 횡단은 포자소체가 세포 장벽을 교차하여 숙주 면역 반응을 회피함으로써, 척추동물 숙주의 성공적인 감염을 위한 주요 전제조건을 나타낸다. 포자소체 횡단 검정은 기능적 검정이며, 여기서 포자소체의 세포 횡단에서 화합물의 효과를 평가할 수 있다.

사람 간종양(HC-O4) 세포를 미세역가 플레이트 속에 씨딩하고 합치성 근처로 성장시켰다. 신선한 피. 팔시파룸 타액선 포자소체를 안. 스테펜시 모기로부터 단리하고 희석된 IgG와 함께 30분 동안 예비-항온처리한 후 로다민-덱스트란을 가하였다. 37℃에서 1시간 동안 항온처리한 후, 세포 핵을 DAPI로 염색하였다. 횡단된 세포의 형광성 수준을 고 함량 자동화된 영상기를 사용하여 정량하였다.

당해 검정에서, 변이체 항체 MGU10v2_LS를 모 항체 MGU10과 비교하였다. 비가역적 항체를 대조군으로서 사용하였다. 5개의 희석물을 항체 샘플에 대해 희석당 2개의 반복물을 사용하여 시험하였다. 3SP2/사이토칼라신 D 처리된 포자소체를 MIN 대조군으로서 및 비히클 처리된 포자소체를 MAX 대조군으로서 사용하였다.

데이타를 검정 플레이트의 MIN 및 MAX 대조군에 대해 횡단된 세포%로서 나타내었다. IC50 값을 4 매개변수 비-선형 회귀 모델을 사용하여 최소 제곱으로 평가하여 가장 우수한 핏을 발견하였다. 수득되는 값(μg/ml로 나타냄)을 하기 표 7에 나타낸다:

[표 7]

결과의 그래프적 표시를 도 3에 나타낸다. 대조군 항체를 제외한, 항체 MGU10 및 MGU10v2_LS는 피. 팔시파룸 포자소체의 횡단을 기능적으로 차단하였다. 변이체 항체 MGU10v2_LS는 모 항체 MGU10보다 더 효과적이었다.

실시예 6: 항체의 안정성

이의 안정성을 시험하기 위하여, 변이체 항체 MGU10v2_LS를 이의 모 버젼 MGU10_LS와 비교하였다. MGU10_LS는 중쇄 불변 영역(MGU10_LS 중쇄의 아미노산 서열: 서열 번호: 101) 내에 돌연변이 M428L 및 N434S(EU 번호매김)을 포함한다는 점에서만 모 항체 MGU10과는 상이하다. 따라서, MGU10_LS의 가변 영역은 MGU10의 것과 동일하다. 변이체 항체 MGU10v2_LS 및 이의 모 버젼 MGU10_LS를 상이한 조건 하에서 열 스트레스(heat stress)에 노출시켰다.

이를 위해, 변이체 항체 MGU10v2_LS 및 이의 모 버젼 MGU10_LS를 40℃에서 아세트산나트륨 속에서 pH 5.6에서 2주 동안 항온처리하였다. 응집체 및 이량체(고 및 저 분자량 종)의 형성을 크기 배출 크로마토그래피로 평가하였다. 결과는 하기 표 8에 나타낸다:

[표 8]

mAb MGU10의 안정성 및 응집을 추가로 평가하기 위하여, 모 및 발달한 mAb를 pH가 상이한 2개의 상이한 완충액 속에서 시험하였다. 상이한 완충액 속에서 mAb 이량체화 및 응집을 비교하기 위해, mAb 배치를 50mM 아세트산나트륨, 50mM NaCl, pH 5.5으로 또는 정제시 20mM 시트르산나트륨, 50mM NaCl, pH 6.0로 완충액-교환하였다. 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 크기 계산을 위해 mAb 종의 분자량을 4 및 15일 후 40℃에서 BEH450 SEC 단백질 표준 혼합물 5 구성성분 단백질 혼합물(Thyroglobulin, IgG, BSA, Myoglobin, Uracil)을 사용하여 평가하였다.

결과는 도 4에 나타낸다. 변이체 항체 MGU10v2_LS은 이의 모 버젼 MGU10_LS와 비교하여 2주 동안 50mM 아세트산나트륨/50mM NaCl 완충액, pH 5.5 속에서 유지하는 경우 고 분자량 종을 거의 형성하지 않았다(응집체가 거의 없음). 따라서, 변이체 항체 MGU10v2_LS는 모 항체와 비교하여 증가된 안정성을 나타낸다.

실시예 7: 변이체 항체 MGU10v2에 의해 부여된 생체내 보호 - 챌린지 연구(challenge study)

전체 길이의 피. 팔시파룸 CSP를 발현하는 피. 베르게이(P. berghei) 키메라 기생충에 대한 생체내 보호를 평가하기 위해, C57BL/6 마우스(n = 그룹 당 5마리)에게 54.5 μg/마우스의 변이체 항체 MGU10v2_LS 또는 100 μg/마우스의 각각의 모 항체 MGU10_LS를 정맥내 주사하였다. 음성 대조군으로서, 관련되지 않은 항체 AB-1245(100 μg/마우스)를 사용하였다. 항체 주사 후 48시간째에, 항체-처리된 마우스 뿐만 아니라 나이브(naive) 마우스의 추가의 그룹(n = 5)을 정맥내 주사한 전체 길이의 피. 팔시파룸 CSP를 발현하는 2x10³개의 키메라 피. 베르게이 포자소체로 챌린지하였다. 챌린지 후 42시간 째에, 마우스에게 100 μl의 D-루시페린(30 mg/mL)을 주사하고, 이소플루란으로 마취시키고 IVIS 스펙트럼으로 영상화하여 키메라 기생충에 의해 발현된 생물발광성을 측정하였다. 억제%를 나이브 그룹(100% 감염을 나타냄)과 비교하여 계산하였다.

결과는 도 5에 나타낸다. 관련되지 않은 대조군 항체 AB-1245와는 대조적으로, 변이체 항체 MGU10v2_LS 및 각각의 모 항체 MGU10_LS는 생체내에서 기생충에 의한 감염을 각각 80.76(MGU10v2_LS) 및 69.60% 억제(MGU10_LS)로 유의적으로 억제하였다. 따라서, 감염의 보다 강력한 억제가 모 항체 MGU10_LS와 비교하여 변이체 항체 MGU10v2_LS로 달성되었다.

실시예 8: 변이체 항체 MGH2v1에 의해 부여된 생체내 보호 - 챌린지 연구

전체 길이의 피. 팔시파룸 CSP를 발현하는 피. 베르게이 키메라 기생충에 대한 생체내 보호를 평가하기 위하여, C57BL/6 마우스(n = 그룹 당 5마리)에게 100 μg/마우스의 변이체 항체 MGH2v1_LS 또는 각각의 모 항체 MGH2_LS를 정맥내 주사하였다. Fc 변이체 MGH2v1_LS 및 MGH2_LS는 Fc 영역 내에 단지 2개의 돌연변이로 각각 MGH2v1 및 MGH2와는 상이한데, 즉, 각각의 가변 영역은 유지된다. 즉, 변이체 항체 MGH2v1_LS는 중쇄 불변 영역(MGH2v1_LS 중쇄의 아미노산 서열: 서열 번호: 102)내 돌연변이 M428L 및 N434S(EU 번호매김)를 포함한다는 점에서 변이체 항체 MGH2v1와는 상이하다. 따라서, 항체 MGH2_LS는 중쇄 불변 영역(MGH2_LS 중쇄의 아미노산 서열: 서열 번호: 102) 내 돌연변이 M428L 및 N434S(EU 번호매김)을 포함한다는 점에서만 항체 MGH2와는 상이하다. 변이체 항체 MGH2v1은 경쇄 CDR3(VL) 내에서만 모 항체 MGH2와 상이하므로, MGH2_LS 및 MGH2v1_LS의 중쇄 아미노산 서열은 동일하다.

음성 대조군으로서, 관련되지 않은 항체 AB-1245(100 μg/마우스)를 사용하였다. 항체 주사 후 48시간째에, 항체-처리된 마우스 뿐만 아니라 나이브 마우스의 추가의 그룹(n = 5)을 실시예 7에 기술된 바와 같이 정맥내 주사된 전체 길이의 피. 팔시파룸 CSP를 발현하는 2x10³개의 키메라 피. 베르게이 포자소체로 챌린지하였다. 챌린지 후 42시간 째에, 마우스에게 100 μl의 D-루시페린(30 mg/mL)을 주사하고, 이소플루란으로 마취시키고 IVIS 스펙트럼으로 영상화하여 키메라 기생충에 의해 발현된 생물발광성을 측정하였다. 억제%는 나이브 그룹(100% 감염을 나타냄)과 비교하여 계산하였다.

결과는 도 6에 나타낸다. 관련되지 않은 대조군 항체 AB-1245와는 대조적으로, 변이체 항체 MGH2v1_LS 및 각각의 모 항체 MGH2_LS 둘 다는 생체내에서 기생충에 의한 감염을 각각 38.62%(MGH2v1_LS) 및 25.23% 억제(MGH2_LS)하였다. 따라서, 감염의 보다 강력한 억제는 이의 모 항체 MGH2v1_LS와 비교하여 변이체 항체 MGH2v1_LS로 달성되었다.

실시예 9: MGU10/MGU10v2의 추가의 변이체의 설계 및 시험

실시예 6에서 상기 나타낸 바와 같이, 돌연변이 D106E에서 MGU10와는 상이한 MGU10v2는 증가된 안정성을 나타낸다. 어떠한 이론에 얽메이지 않고, 본 발명자는 돌연변이 D106E가 이성체화 모티프를 제거함으로써 실시예 6에 나타낸 바와 같이 항체 MGU10v2의 안정성을 증가시키는 것으로 믿는다.

이의 관점에서, MGU10의 추가의 변이체를 설계하였고, 여기서 - MGU10v2와 비교하여 - 추가의 돌연변이 D97E를 MGU10v2의 중쇄(VH)의 골격 영역 내에 도입하여 추가의 이성체화 모티프(motif)를 제거하였다(항체의 안정성 및 제작능을 추가로 증가시키기 위해). 따라서, MGU10v8은 MGU10v2와 동일한 CDR 서열; 및 MGU10v2와 동일한 VL 서열 및 이의 모 항체 MGU10을 포함한다. MGU10v8의 VH는 서열 번호: 104에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 서열 번호: 106은 MGHv8 VH를 암호화하는 예시적인 뉴클레오타이드 서열을 제공한다.

새로운 변이체 항체 MGU10v8를 실시예 2에 기술된 바와 같이 ExpiCHO 세포(보다 높은 용적, 예컨대, 25ml 또는 100 ml 이상)를 사용하여 필수적으로 발현시키고, (i) CSP의 NANP-반복체 영역("NANP"-펩타이드)과 (ii) N-말단 도메인과 NANP-반복체("NPDP"-펩타이드) 사이의 연결부를 포함하는 CSP의 N-말단 영역에 대한 결합을 ELISA로 시험하였다. 이를 위해, Pierce^TM 스트렙타비딘 코팅된 플레이트(Life Technologies)를 사용하여 각각 차단 완충액(PBS, 1% BSA) 중 5 μg/ml에서, 바이오티닐화된 NANP-펩타이드(N-말단 바이오티닐화; 서열 번호: 34) 또는 바이오티닐화된 NPDP19-펩타이드(N-말단 바이오티닐화; 서열 번호: 105)로 코팅시켰다. 플레이트를 세척(PBS, 0.05% 트윈 20)한 후 적정된 항체 MGU10v2 또는 MGU10v8을 90분 동안 실온에서 첨가하였다. 다른 세척 단계 후, Fcg 특이적인 제2의 항체 염소 항-사람 IgG HRP F(ab')₂ 단편(Jackson ImmunoResearch)을 0.8 μg/ml에서 가하였다. Sure Blue TMB(Bioconcept)를 발색에 사용하고 이를 수중 1% HCl로 정지시켰다. 450nm에서의 광학 밀도를 ELISA Reader ELx808IU(Biotek)를 사용하여 검출하였다.

결과는 도 7에 나타낸다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 펩타이드, NANP 및 NPDP19 둘 다에 대한 결합은 변이체 항체 MGU10v2 및 MGU10v8에서 매우 유사하다.

서열 및 서열 번호의 표(서열 목록):

서열 번호	서열	비고
아미노산 서열
MGU10
서열 번호: 1	GFAFSNYG	CDRH1
서열 번호: 2	IWHDGSLK	CDRH2
서열 번호: 3	TVWYLETPDDGFDI	CDRH3
서열 번호: 4	HGHTSKA	CDRL1
서열 번호: 5	VNSDGSH	CDRL2
서열 번호: 6	QAWDSGIWV	CDRL3
서열 번호: 7	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSNYGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSLKYYTQSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMDSLSADDTAMYYCTVWYLETPDDGFDIWGRGTMVTVSS	VH
서열 번호: 8	QLVLTQPPSASASLGVSVTLTCTLSHGHTSKAIAWHQQQPGKGPRYLMKVNSDGSHTKGAAVPDRFSGSTSGAERHFTISNLQSDDEADYYCQAWDSGIWVFGGGTKLTVL	VL
서열 번호: 9	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSNYGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSLKYYTQSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMDSLSADDTAMYYCTVWYLETPDDGFDIWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK	중쇄
서열 번호: 10	QLVLTQPPSASASLGVSVTLTCTLSHGHTSKAIAWHQQQPGKGPRYLMKVNSDGSHTKGAAVPDRFSGSTSGAERHFTISNLQSDDEADYYCQAWDSGIWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	경쇄
MGU10변이체1 (MGU10v1)
서열 번호: 11	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSLKYYTQSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMDSLSADDTAMYYCTVWYLETPDDGFDIWGQGTMVTVSS	VH
MGU10변이체2 (MGU10v2)
서열 번호: 12	TVWYLETPD E GFDI	CDRH3
서열 번호: 13	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSNYGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSLKYYTQSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMDSLSADDTAMYYCTVWYLETPDEGFDIWGRGTMVTVSS	VH
MGU10변이체3 (MGU10v3)
서열 번호: 14	QAW E SGIWV	CDRL3
서열 번호: 15	QLVLTQPPSASASLGVSVTLTCTLSHGHTSKAIAWHQQQPGKGPRYLMKVNSDGSHTKGAAVPDRFSGSTSGAERHFTISNLQSDDEADYYCQAWESGIWVFGGGTKLTVL	VL
MGU10변이체4 (MGU10v4)
서열 번호: 16	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSNYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSLKYYTQSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMDSLSADDTAMYYCTVWYLETPDEGFDIWGQGTMVTVSS	VH
MGH2
서열 번호: 17	GFSFSSYA	CDRH1
서열 번호: 18	TRYDGSNK	CDRH2
서열 번호: 19	AKVGDGTVAGTIDY	CDRH3
서열 번호: 20	QSLVYSDGNTY	CDRL1
서열 번호: 21	KVS	CDRL2
서열 번호: 22	LIYKVSNRD	긴 CDRL2
서열 번호: 23	MQGTHWWT	CDRL3
서열 번호: 24	QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCTASGFSFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAYTRYDGSNKFYLDSVQGRFTISRDNSKNTLYLEMDSLRLEDTAVYFCAKVGDGTVAGTIDYWGQGTLVTVSS	VH
서열 번호: 25	YIVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLNWYQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWWTFGQGTKVEIK	VL
서열 번호: 26	QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCTASGFSFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAYTRYDGSNKFYLDSVQGRFTISRDNSKNTLYLEMDSLRLEDTAVYFCAKVGDGTVAGTIDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK	중쇄
서열 번호: 27	YIVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLNWYQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	경쇄
MGH2변이체1 (MGH2v1)
서열 번호: 28	MQGTHFWT	CDRL3
서열 번호: 29	YIVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLNWYQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHFWTFGQGTKVEIK	VL
불변 영역
서열 번호: 30	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK	중쇄 불변 영역
서열 번호: 31	GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS	람다 경쇄
서열 번호: 32	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	카파 경쇄
서열 번호: 33	MMRKLAILSVSSFLFVEALFQEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKNSRSLGENDDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPADGNPDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNKNNQGNGQGHNMPNDPNRNVDENANANSAVKNNNNEEPSDKHIKEYLNKIQNSLSTEWSPCSVTCGNGIQVRIKPGSANKPKDELDYANDIEKKICKMEKCSSVFNVVNSSIGLIMVLSFLFLN	PfCSP
서열 번호: 34	NANPNANPNANPNANPNA	NANP-펩타이드
서열 번호: 35	KQPADGNPDPNANPN	NPDP-펩타이드
핵산 서열
서열 번호: 36	CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGAGTGGTGCAGCCAGGCCGGTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCAGCGGCTTCGCCTTTTCCAACTACGGAATGCACTGGGTGCGGCAGGCACCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCCGTGATCTGGCACGACGGATCCCTGAAGTACTATACACAGTCTGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCTCGCGACAACGCCAAGAATACACTGTTTCTGCAGATGGATTCTCTGAGCGCCGACGATACCGCCATGTACTATTGTACAGTGTGGTATCTGGAGACCCCCGACGATGGCTTCGATATCTGGGGCCAGGGCACCATGGTGACAGTGAGCTCC	MGU10v1 VH
서열 번호: 37	CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGAGTGGTGCAGCCAGGCCGGTCCCTGAGACTGTCTTGCGCCGCCAGCGGCTTCGCCTTTTCCAACTACGGCATGAATTGGGTGCGGCAGGCACCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCCGTGATCTGGCACGACGGATCCCTGAAGTACTATACACAGTCTGTGAAGGGCAGGTTCACCATCTCTCGCGACAACGCCAAGAATACACTGTTTCTGCAGATGGATTCTCTGAGCGCCGACGATACCGCCATGTACTATTGTACAGTGTGGTATCTGGAGACCCCCGACGAGGGCTTCGATATCTGGGGCAGGGGCACCATGGTGACAGTGAGCTCC	MGU10v2 VH
서열 번호: 38	CAGCTGGTGCTGACACAGCCACCTAGCGCCTCCGCCTCTCTGGGCGTGAGCGTGACCCTGACATGCACCCTGTCCCACGGCCACACCTCTAAGGCAATCGCATGGCACCAGCAGCAGCCAGGCAAGGGACCACGGTACCTGATGAAGGTGAACAGCGACGGATCCCACACAAAGGGAGCAGCAGTGCCAGATCGGTTCAGCGGCTCCACATCTGGCGCCGAGAGACACTTTACCATCTCTAATCTGCAGAGCGACGATGAGGCCGACTACTATTGTCAGGCCTGGGAGTCCGGAATCTGGGTGTTCGGAGGAGGAACAAAGCTGACCGTGCTG	MGU10v3 VL
서열 번호: 39	TACATCGTGATGACCCAGTCCCCCCTGTCTCTGCCTGTGACACTGGGCCAGCCTGCCTCTATCAGCTGCCGGAGCTCCCAGAGCCTGGTGTACTCCGACGGCAACACCTACCTGAATTGGTATCAGCAGAGGCCAGGACAGTCCCCACGGAGACTGATCTATAAGGTGTCTAACAGGGACAGCGGAGTGCCAGATCGCTTCTCCGGATCTGGAAGCGGAACCGACTTTACACTGAAGATCTCTCGGGTGGAGGCCGAGGATGTGGGCGTGTACTATTGTATGCAGGGCACCCACTTCTGGACATTTGGCCAGGGCACAAAGGTGGAGATCAAG	MGH2v1 VL
서열 번호: 40	CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCGTGGTGCAGCCCGGCAGAAGCCTGAGACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCGCCTTCAGCAACTACGGCATGAACTGGGTGAGACAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCGTGATCTGGCACGACGGCAGCCTGAAGTACTACACCCAGAGCGTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACGCCAAGAACACCCTGTTCCTGCAGATGGACAGCCTGAGCGCCGACGACACCGCCATGTACTACTGCACCGTGTGGTACCTGGAGACCCCCGACGACGGCTTCGACATCTGGGGCAGAGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGC	MGU10 VHv1
서열 번호: 41	CAGGTTCAGTTAGTCGAGAGTGGGGGCGGGGTTGTGCAACCAGGGAGATCGTTGAGGCTCAGCTGCGCAGCCAGTGGCTTCGCCTTCAGTAATTACGGCATGAACTGGGTTAGGCAGGCTCCTGGCAAAGGTTTGGAGTGGGTAGCAGTGATTTGGCATGACGGCTCTTTGAAATATTACACACAGAGTGTGAAAGGAAGATTCACAATCAGCAGAGACAACGCCAAGAATACTCTGTTCCTGCAGATGGATTCCCTGTCAGCCGACGACACGGCCATGTATTACTGTACCGTGTGGTATCTCGAGACACCCGATGATGGCTTCGACATCTGGGGGAGAGGCACCATGGTTACCGTGAGCAGC	MGU10 VHv2
서열 번호: 42	CAGGTCCAGCTGGTCGAGTCAGGCGGGGGCGTTGTCCAACCGGGACGCTCTTTGCGATTATCTTGCGCAGCGTCCGGCTTTGCGTTCAGTAATTATGGCATGAACTGGGTCCGACAAGCTCCCGGAAAAGGGCTGGAATGGGTTGCGGTGATTTGGCATGACGGAAGCTTGAAGTACTATACGCAGTCAGTGAAAGGAAGGTTCACAATTTCACGGGATAATGCGAAGAACACTCTATTCCTACAGATGGACTCACTTTCCGCTGACGACACCGCCATGTATTACTGCACCGTTTGGTACTTGGAAACGCCGGACGACGGGTTTGATATCTGGGGCAGAGGGACAATGGTTACCGTTTCCTCA	MGU10 VHv3
서열 번호: 43	CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCGTGGTGCAGCCCGGCAGAAGCCTGAGACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCGCCTTCAGCAACTACGGCATGAACTGGGTGAGACAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCGTGATCTGGCACGACGGCAGCCTGAAGTACTACACCCAGAGCGTGAAGGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACGCCAAGAACACCCTGTTCCTGCAGATGGACAGCCTGAGCGCCGACGACACCGCCATGTACTACTGCACCGTGTGGTACCTGGAGACCCCCGACGACGGCTTCGACATCTGGGGCAGAGGCACCATGGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCAGAGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGCTGCACGAGGCCCTGCACAGCCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG	MGU10 중쇄 변이체 1
서열 번호: 44	CAGGTTCAGTTAGTCGAGAGTGGGGGCGGGGTTGTGCAACCAGGGAGATCGTTGAGGCTCAGCTGCGCAGCCAGTGGCTTCGCCTTCAGTAATTACGGCATGAACTGGGTTAGGCAGGCTCCTGGCAAAGGTTTGGAGTGGGTAGCAGTGATTTGGCATGACGGCTCTTTGAAATATTACACACAGAGTGTGAAAGGAAGATTCACAATCAGCAGAGACAACGCCAAGAATACTCTGTTCCTGCAGATGGATTCCCTGTCAGCCGACGACACGGCCATGTATTACTGTACCGTGTGGTATCTCGAGACACCCGATGATGGCTTCGACATCTGGGGGAGAGGCACCATGGTTACCGTGAGCAGCGCTTCCACCAAAGGCCCATCCGTCTTCCCACTGGCCCCCTCCTCAAAAAGTACCTCAGGAGGGACCGCCGCCTTGGGCTGCCTTGTAAAAGACTACTTCCCTGAGCCCGTTACTGTCTCTTGGAACTCCGGCGCTCTGACCTCCGGCGTTCATACGTTTCCTGCCGTGCTTCAGTCCAGTGGCTTGTATTCCCTGAGCTCTGTAGTCACCGTGCCGAGCAGTAGCCTCGGCACACAGACGTACATATGTAACGTGAATCACAAGCCATCTAACACTAAAGTCGATAAAAAAGTAGAGCCTAAAAGCTGTGATAAAACCCACACATGTCCGCCATGTCCCGCGCCCGAACTGTTGGGCGGGCCCAGTGTGTTCCTATTCCCACCAAAACCGAAAGACACCTTGATGATCAGTCGCACACCTGAGGTAACCTGCGTGGTCGTCGACGTCTCCCACGAAGACCCCGAGGTCAAGTTTAACTGGTATGTTGATGGCGTCGAGGTACACAATGCAAAAACCAAACCAAGGGAAGAACAATATAATAGTACATATCGCGTGGTGAGTGTCCTCACCGTGCTCCACCAGGACTGGCTAAATGGGAAGGAGTATAAATGCAAGGTGAGCAACAAGGCACTCCCGGCCCCAATTGAGAAAACCATTTCCAAAGCCAAGGGCCAACCACGAGAACCACAGGTCTACACCCTCCCACCTTCACGCGACGAGTTGACAAAGAATCAAGTGTCTCTCACCTGTCTTGTGAAGGGGTTTTATCCCAGTGATATCGCGGTGGAATGGGAGAGCAATGGACAACCAGAGAACAACTATAAGACCACCCCGCCTGTCCTGGATTCCGACGGATCTTTCTTCCTTTATTCAAAGTTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGGAATGTGTTCAGCTGCTCGGTGCTCCATGAGGCCCTTCACAGCCACTATACGCAGAAGAGCTTATCTCTGAGCCCTGGGAAG	MGU10 중쇄 변이체 2
서열 번호: 45	CAGGTCCAGCTGGTCGAGTCAGGCGGGGGCGTTGTCCAACCGGGACGCTCTTTGCGATTATCTTGCGCAGCGTCCGGCTTTGCGTTCAGTAATTATGGCATGAACTGGGTCCGACAAGCTCCCGGAAAAGGGCTGGAATGGGTTGCGGTGATTTGGCATGACGGAAGCTTGAAGTACTATACGCAGTCAGTGAAAGGAAGGTTCACAATTTCACGGGATAATGCGAAGAACACTCTATTCCTACAGATGGACTCACTTTCCGCTGACGACACCGCCATGTATTACTGCACCGTTTGGTACTTGGAAACGCCGGACGACGGGTTTGATATCTGGGGCAGAGGGACAATGGTTACCGTTTCCTCAGCCAGTACGAAGGGGCCCTCAGTATTTCCGCTAGCGCCGAGCTCAAAGTCGACATCTGGGGGCACAGCAGCACTGGGATGTCTGGTCAAAGATTACTTCCCCGAGCCTGTAACCGTTAGTTGGAATAGTGGTGCCTTAACGAGTGGGGTTCATACATTTCCAGCGGTACTCCAGTCCTCAGGGCTCTACTCCTTATCAAGCGTCGTTACAGTCCCAAGTTCATCGCTAGGTACTCAAACTTACATCTGCAATGTTAACCATAAGCCCAGCAATACCAAAGTCGACAAAAAAGTCGAACCGAAGTCCTGCGACAAGACGCACACGTGTCCACCTTGTCCTGCCCCGGAGTTATTGGGCGGCCCGTCGGTGTTCTTGTTTCCTCCCAAACCGAAGGATACCCTAATGATTTCGAGGACGCCAGAAGTAACATGTGTTGTGGTCGATGTATCTCATGAAGACCCAGAGGTTAAGTTCAACTGGTATGTCGATGGCGTCGAAGTACACAACGCAAAGACCAAACCCAGGGAAGAACAGTACAATAGTACTTATAGGGTTGTATCAGTACTTACGGTCCTGCATCAGGACTGGCTTAACGGTAAAGAGTACAAATGTAAGGTGTCTAATAAGGCACTGCCCGCGCCAATTGAAAAAACCATCTCGAAAGCTAAGGGCCAGCCCAGAGAACCTCAAGTGTACACGCTTCCGCCGAGTCGCGACGAACTGACTAAGAACCAGGTTTCTCTGACTTGCCTAGTTAAAGGTTTCTACCCGTCGGACATAGCAGTCGAATGGGAAAGCAACGGCCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCGGTGCTCGATTCGGATGGGTCTTTCTTTTTATATTCGAAATTAACCGTGGATAAAAGTCGGTGGCAACAAGGTAATGTTTTCAGTTGTTCTGTCCTTCACGAAGCCCTACATTCGCACTACACGCAAAAGAGTTTAAGTTTGTCACCGGGGAAG	MGU10 중쇄 변이체 3
서열 번호: 46	CAGCTGGTGCTGACCCAGCCCCCCAGCGCCAGCGCCAGCCTGGGCGTGAGCGTGACCCTGACCTGCACCCTGAGCCACGGCCACACCAGCAAGGCCATCGCCTGGCACCAGCAGCAGCCCGGCAAGGGCCCCAGATACCTGATGAAGGTGAACAGCGACGGCAGCCACACCAAGGGCGCCGCCGTGCCCGACAGATTCAGCGGCAGCACCAGCGGCGCCGAGAGACACTTCACCATCAGCAACCTGCAGAGCGACGACGAGGCCGACTACTACTGCCAGGCCTGGGACAGCGGCATCTGGGTGTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTG	MGU10 VLv1
서열 번호: 47	CAGTTGGTGTTGACCCAACCACCGTCTGCCTCTGCAAGTCTGGGGGTGTCTGTGACACTTACTTGCACGCTGTCTCACGGGCACACAAGCAAGGCCATTGCTTGGCACCAACAGCAGCCTGGCAAGGGACCTCGGTACTTGATGAAGGTCAACTCCGACGGCAGTCATACCAAAGGTGCAGCAGTGCCGGATAGATTTTCCGGCTCCACAAGTGGCGCGGAGCGCCACTTTACCATCTCCAACCTTCAGAGCGATGACGAAGCTGATTATTATTGTCAGGCCTGGGACTCAGGCATATGGGTATTCGGGGGGGGGACCAAGCTCACCGTGTTA	MGU10 VLv2
서열 번호: 48	CAACTCGTTCTCACCCAACCGCCTTCAGCCAGCGCCAGTCTCGGAGTATCGGTGACCCTTACGTGCACACTCTCACACGGCCACACGTCGAAGGCTATAGCCTGGCATCAGCAACAACCGGGCAAAGGACCGCGTTATCTAATGAAGGTCAATTCCGACGGATCTCATACAAAAGGCGCCGCCGTACCTGACCGCTTTAGCGGGAGTACGTCCGGGGCAGAGCGTCATTTCACGATAAGTAATCTCCAGTCGGATGACGAGGCTGACTATTATTGTCAGGCCTGGGACTCAGGTATTTGGGTATTTGGAGGGGGGACCAAGTTGACGGTCTTA	MGU10 VLv3
서열 번호: 49	CAGCTGGTGCTGACCCAGCCCCCCAGCGCCAGCGCCAGCCTGGGCGTGAGCGTGACCCTGACCTGCACCCTGAGCCACGGCCACACCAGCAAGGCCATCGCCTGGCACCAGCAGCAGCCCGGCAAGGGCCCCAGATACCTGATGAAGGTGAACAGCGACGGCAGCCACACCAAGGGCGCCGCCGTGCCCGACAGATTCAGCGGCAGCACCAGCGGCGCCGAGAGACACTTCACCATCAGCAACCTGCAGAGCGACGACGAGGCCGACTACTACTGCCAGGCCTGGGACAGCGGCATCTGGGTGTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGCCAGCCCAAGGCCGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCCGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAGAAGACCGTGGCCCCCACCGAGTGCAGC	MGU10 경쇄 변이체 1
서열 번호: 50	CAGTTGGTGTTGACCCAACCACCGTCTGCCTCTGCAAGTCTGGGGGTGTCTGTGACACTTACTTGCACGCTGTCTCACGGGCACACAAGCAAGGCCATTGCTTGGCACCAACAGCAGCCTGGCAAGGGACCTCGGTACTTGATGAAGGTCAACTCCGACGGCAGTCATACCAAAGGTGCAGCAGTGCCGGATAGATTTTCCGGCTCCACAAGTGGCGCGGAGCGCCACTTTACCATCTCCAACCTTCAGAGCGATGACGAAGCTGATTATTATTGTCAGGCCTGGGACTCAGGCATATGGGTATTCGGGGGGGGGACCAAGCTCACCGTGTTAGGGCAACCGAAAGCGGCACCCAGTGTGACCCTGTTTCCCCCCAGCAGTGAGGAACTCCAGGCAAATAAGGCCACTTTGGTCTGTCTGATTAGTGATTTTTATCCCGGGGCAGTCACCGTGGCTTGGAAAGCGGACTCTTCTCCCGTAAAAGCCGGAGTCGAGACCACTACACCGTCTAAGCAGAGTAATAACAAATATGCTGCTAGCTCTTACCTGTCCCTGACACCAGAACAGTGGAAGTCCCATAGGAGTTATAGCTGCCAGGTCACACACGAGGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTTGCACCCACTGAGTGCTCC	MGU10 경쇄 변이체 2
서열 번호: 51	CAACTCGTTCTCACCCAACCGCCTTCAGCCAGCGCCAGTCTCGGAGTATCGGTGACCCTTACGTGCACACTCTCACACGGCCACACGTCGAAGGCTATAGCCTGGCATCAGCAACAACCGGGCAAAGGACCGCGTTATCTAATGAAGGTCAATTCCGACGGATCTCATACAAAAGGCGCCGCCGTACCTGACCGCTTTAGCGGGAGTACGTCCGGGGCAGAGCGTCATTTCACGATAAGTAATCTCCAGTCGGATGACGAGGCTGACTATTATTGTCAGGCCTGGGACTCAGGTATTTGGGTATTTGGAGGGGGGACCAAGTTGACGGTCTTAGGCCAGCCTAAGGCGGCGCCGTCTGTTACTTTATTCCCTCCTTCTTCGGAGGAGCTTCAGGCCAACAAGGCCACCCTTGTATGTCTTATATCCGACTTTTATCCTGGAGCCGTTACTGTTGCGTGGAAGGCCGACTCGTCGCCTGTCAAGGCCGGGGTCGAGACTACGACCCCTTCAAAGCAAAGTAACAATAAGTACGCTGCAAGCTCTTATCTGTCACTAACGCCTGAGCAGTGGAAGTCGCACAGATCATATAGCTGCCAGGTTACCCATGAAGGGAGCACTGTGGAAAAAACCGTTGCACCAACTGAATGCAGC	MGU10 경쇄 변이체 3
서열 번호: 52	CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCGTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGCACCGCCAGCGGCTTCAGCTTCAGCAGCTACGCCATGCACTGGGTGAGACAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCTACACCAGATACGACGGCAGCAACAAGTTCTACCTGGACAGCGTGCAGGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGGAGATGGACAGCCTGAGACTGGAGGACACCGCCGTGTACTTCTGCGCCAAGGTGGGCGACGGCACCGTGGCCGGCACCATCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGC	MGH2 VHv1
서열 번호: 53	CAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGGGGGGGAGTCGTGCAGCCTGGCGGCTCTTTGCGGCTGTCTTGTACGGCTTCTGGATTCTCATTCTCTTCCTACGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCGCCCGGGAAGGGGCTGGAATGGGTTGCCTACACAAGGTATGATGGTTCAAACAAGTTCTACTTAGATTCAGTGCAGGGTAGATTCACTATAAGCCGGGACAATAGTAAGAACACTCTCTACCTAGAAATGGACTCTCTCAGACTGGAAGATACCGCTGTGTACTTCTGTGCTAAGGTTGGGGACGGCACCGTTGCCGGCACAATCGACTATTGGGGACAAGGGACCCTCGTCACAGTCAGCTCG	MGH2 VHv2
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서열 번호: 55	CAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGCGGCGGCGTGGTGCAGCCCGGCGGCAGCCTGAGACTGAGCTGCACCGCCAGCGGCTTCAGCTTCAGCAGCTACGCCATGCACTGGGTGAGACAGGCCCCCGGCAAGGGCCTGGAGTGGGTGGCCTACACCAGATACGACGGCAGCAACAAGTTCTACCTGGACAGCGTGCAGGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGAACACCCTGTACCTGGAGATGGACAGCCTGAGACTGGAGGACACCGCCGTGTACTTCTGCGCCAAGGTGGGCGACGGCACCGTGGCCGGCACCATCGACTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACCGTGAGCAGCGCCAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACCGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCCGCCCCCGAGCTGCTGGGCGGCCCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGAGCAACAAGGCCCTGCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCCAGAGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCAGAGACGAGCTGACCAAGAACCAGGTGAGCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGCTGCACGAGGCCCTGCACAGCCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG	MGH2 중쇄 변이체 1
서열 번호: 56	CAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGGGGGGGAGTCGTGCAGCCTGGCGGCTCTTTGCGGCTGTCTTGTACGGCTTCTGGATTCTCATTCTCTTCCTACGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCGCCCGGGAAGGGGCTGGAATGGGTTGCCTACACAAGGTATGATGGTTCAAACAAGTTCTACTTAGATTCAGTGCAGGGTAGATTCACTATAAGCCGGGACAATAGTAAGAACACTCTCTACCTAGAAATGGACTCTCTCAGACTGGAAGATACCGCTGTGTACTTCTGTGCTAAGGTTGGGGACGGCACCGTTGCCGGCACAATCGACTATTGGGGACAAGGGACCCTCGTCACAGTCAGCTCGGCCAGTACCAAGGGCCCCAGTGTGTTCCCTTTGGCCCCTTCTAGCAAATCAACGTCAGGGGGGACAGCCGCCCTTGGGTGTCTTGTGAAAGATTATTTTCCTGAGCCGGTGACCGTTTCCTGGAATAGTGGAGCACTGACAAGCGGCGTACATACCTTCCCAGCAGTGCTCCAATCAAGTGGGCTATACAGTCTGAGTAGCGTGGTCACCGTGCCATCTTCCTCTCTGGGAACTCAAACCTATATTTGCAACGTTAATCACAAACCTTCTAATACGAAAGTCGATAAGAAGGTAGAACCGAAGTCCTGCGACAAAACCCACACATGCCCTCCGTGCCCAGCCCCTGAGCTACTGGGCGGCCCCTCTGTGTTTTTGTTTCCCCCAAAACCTAAGGATACCTTAATGATCTCAAGAACACCCGAGGTGACCTGCGTCGTGGTAGATGTTTCTCACGAGGACCCTGAGGTTAAATTTAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTCCATAACGCCAAGACTAAACCAAGAGAAGAGCAGTACAACTCCACATACAGGGTTGTGTCTGTGCTGACGGTCTTACACCAAGACTGGCTTAACGGCAAAGAGTATAAATGCAAGGTGAGTAATAAAGCGCTTCCTGCCCCAATCGAAAAGACCATCAGTAAAGCCAAAGGACAGCCCAGGGAGCCTCAAGTCTACACGTTACCTCCCTCAAGGGATGAGCTCACCAAAAACCAGGTGTCTCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTTTATCCTTCAGACATCGCTGTTGAGTGGGAATCAAATGGGCAGCCAGAAAATAACTATAAAACTACCCCTCCTGTGCTGGACAGTGACGGTTCGTTCTTCCTCTATAGTAAGTTGACCGTGGATAAAAGCCGATGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTACTACATGAGGCCCTCCACAGTCACTATACGCAGAAGTCACTGAGTCTAAGTCCAGGGAAG	MGH2 중쇄 변이체 2
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서열 번호: 59	TACATTGTTATGACCCAGAGTCCTCTTTCACTGCCTGTGACCCTTGGCCAGCCTGCCTCCATCAGCTGCCGGTCCAGCCAATCTCTCGTGTACTCCGACGGCAATACCTACCTGAACTGGTATCAACAACGACCCGGCCAGTCACCCAGACGCCTGATCTATAAGGTCAGCAATCGGGACAGCGGCGTCCCGGATAGGTTCTCAGGTTCAGGTTCAGGCACCGATTTCACGCTGAAAATTAGTAGAGTTGAGGCAGAAGATGTCGGCGTGTACTACTGTATGCAGGGTACCCATTGGTGGACCTTTGGGCAGGGCACAAAAGTAGAGATTAAG	MGH2 VLv2
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서열 번호: 65	GGCTTCGCCTTCAGTAATTACGGC	MGU10 CDRH1v2
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서열 번호: 71	ACCGTGTGGTATCTCGAGACACCCGATGATGGCTTCGACATC	MGU10 CDRH3v2
서열 번호: 72	ACCGTTTGGTACTTGGAAACGCCGGACGACGGGTTTGATATC	MGU10 CDRH3v3
서열 번호: 73	CACGGCCACACCAGCAAGGCC	MGU10 CDRL1v1
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서열 번호: 75	CACGGCCACACGTCGAAGGCT	MGU10 CDRL1v3
서열 번호: 76	GTCAATTCCGACGGATCTCAT	MGU10 CDRL2v1
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서열 번호: 79	CAGGCCTGGGACAGCGGCATCTGGGTG	MGU10 CDRL3v1
서열 번호: 80	CAGGCCTGGGACTCAGGCATATGGGTA	MGU10 CDRL3v2
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서열 번호: 82	GGCTTCAGCTTCAGCAGCTACGCC	MGH2 CDRH1v1
서열 번호: 83	GGATTCTCATTCTCTTCCTACGCC	MGH2 CDRH1v2
서열 번호: 84	GGGTTTAGCTTCTCTTCCTATGCG	MGH2 CDRH1v3
서열 번호: 85	ACTCGGTATGACGGTTCGAATAAG	MGH2 CDRH2v1
서열 번호: 86	ACAAGGTATGATGGTTCAAACAAG	MGH2 CDRH2v2
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서열 번호: 90	GCTAAGGTAGGCGATGGTACGGTAGCAGGCACGATAGATTAC	MGH2 CDRH3v3
서열 번호: 91	CAGAGCCTGGTGTACAGCGACGGCAACACCTAC	MGH2 CDRL1v1
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서열 번호: 93	CAGTCCCTCGTGTACTCAGATGGAAATACGTAT	MGH2 CDRL1v3
서열 번호: 94	AAAGTTAGT	MGH2 CDRL2v1
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서열 번호: 96	AAGGTGAGC	MGH2 CDRL2v3
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서열 번호: 98	ATGCAGGGTACCCATTGGTGGACC	MGH2 CDRL3v2
서열 번호: 99	ATGCAGGGTACCCACTGGTGGACT	MGH2 CDRL3v3
아미노산 서열
서열 번호: 100	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSNYGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSLKYYTQSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMDSLSADDTAMYYCTVWYLETPDEGFDIWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK	MGU10v2_LS 중쇄
서열 번호: 101	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSNYGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSLKYYTQSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMDSLSADDTAMYYCTVWYLETPDDGFDIWGRGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK	MGU10_LS 중쇄
서열 번호: 102	QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCTASGFSFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAYTRYDGSNKFYLDSVQGRFTISRDNSKNTLYLEMDSLRLEDTAVYFCAKVGDGTVAGTIDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK	MGH2/MGH2v1_LS 중쇄
서열 번호: 103	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK	중쇄 불변 영역 LS
서열 번호: 104	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFSNYGMNWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSLKYYTQSVKGRFTISRDNAKNTLFLQMDSLSAEDTAMYYCTVWYLETPDEGFDIWGRGTMVTVSS	MGU10v8 VH
서열 번호: 105	KQPADGNPDPNANPNVDPN	NPDP19-펩타이드
핵산 서열
서열 번호: 106	ACCGGTGTACATTCTCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCCGGAGGAGGAGTGGTGCAGCCAGGCAGGAGCCTGAGGCTGTCTTGCGCTGCTTCCGGATTCGCCTTTAGCAACTACGGCATGAATTGGGTGAGGCAGGCTCCTGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGCTGTGATCTGGCACGACGGCAGCCTGAAGTACTATACACAGTCTGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTCGCGATAACGCTAAGAATACACTGTTTCTGCAGATGGACTCTCTGTCCGCCGAGGATACCGCTATGTACTATTGTACAGTGTGGTACTGGAGACCCCAGACGAGGGCTTCGATATCTGGGGCAGAGGCACCATGGTGACAGTGTCCAGCGCGTCGAC	MGU10v8 VH

SEQUENCE LISTING <110> Humabs Biomed SA <120> ANTIBODIES BINDING TO PLASMODIUM CIRCUMSPOROZOITE PROTEIN AND USES THEREOF <130> HB01P040WO1 <150> PCT/EP2019/061135 <151> 2019-04-30 <160> 106 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10 CDRH1 <400> 1 Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr Gly 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10 CDRH2 <400> 2 Ile Trp His Asp Gly Ser Leu Lys 1 5 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10 CDRH3 <400> 3 Thr Val Trp Tyr Leu Glu Thr Pro Asp Asp Gly Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10 CDRL1 <400> 4 His Gly His Thr Ser Lys Ala 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10 CDRL2 <400> 5 Val Asn Ser Asp Gly Ser His 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10 CDRL3 <400> 6 Gln Ala Trp Asp Ser Gly Ile Trp Val 1 5 <210> 7 <211> 121 <212> PRT <213> 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ctgggtg 27 <210> 80 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10 CDRL3v2 <400> 80 caggcctggg actcaggcat atgggta 27 <210> 81 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10 CDRL3v3 <400> 81 caggcctggg actcaggtat ttgggta 27 <210> 82 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH1v1 <400> 82 ggcttcagct tcagcagcta cgcc 24 <210> 83 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH1v2 <400> 83 ggattctcat tctcttccta cgcc 24 <210> 84 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH1v3 <400> 84 gggtttagct tctcttccta tgcg 24 <210> 85 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH2v1 <400> 85 actcggtatg acggttcgaa taag 24 <210> 86 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH2v2 <400> 86 acaaggtatg atggttcaaa caag 24 <210> 87 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH2v3 <400> 87 accagatacg acggcagcaa caag 24 <210> 88 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH3v1 <400> 88 gccaaggtgg gcgacggcac cgtggccggc accatcgact ac 42 <210> 89 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH3v2 <400> 89 gctaaggttg gggacggcac cgttgccggc acaatcgact at 42 <210> 90 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRH3v3 <400> 90 gctaaggtag gcgatggtac ggtagcaggc acgatagatt ac 42 <210> 91 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRL1v1 <400> 91 cagagcctgg tgtacagcga cggcaacacc tac 33 <210> 92 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRL1v2 <400> 92 caatctctcg tgtactccga cggcaatacc tac 33 <210> 93 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRL1v3 <400> 93 cagtccctcg tgtactcaga tggaaatacg tat 33 <210> 94 <400> 94 000 <210> 95 <400> 95 000 <210> 96 <400> 96 000 <210> 97 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRL3v1 <400> 97 atgcagggca cccactggtg gacc 24 <210> 98 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRL3v2 <400> 98 atgcagggta cccattggtg gacc 24 <210> 99 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2 CDRL3v3 <400> 99 atgcagggta cccactggtg gact 24 <210> 100 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10v2_LS heavy chain <400> 100 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Leu Lys Tyr Tyr Thr Gln Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Ser Ala Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Trp Tyr Leu Glu Thr Pro Asp Glu Gly Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu 420 425 430 His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 101 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10_LS heavy chain <400> 101 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Leu Lys Tyr Tyr Thr Gln Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Ser Ala Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Trp Tyr Leu Glu Thr Pro Asp Asp Gly Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu 420 425 430 His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 102 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGH2/MGH2v1_LS heavy chain <400> 102 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe Tyr Leu Asp Ser Val 50 55 60 Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Met Asp Ser Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Lys Val Gly Asp Gly Thr Val Ala Gly Thr Ile Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu 420 425 430 His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 103 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> heavy chain constant region LS <400> 103 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 104 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10v8 VH <400> 104 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Leu Lys Tyr Tyr Thr Gln Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Trp Tyr Leu Glu Thr Pro Asp Glu Gly Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 105 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NPDP19-peptide <400> 105 Lys Gln Pro Ala Asp Gly Asn Pro Asp Pro Asn Ala Asn Pro Asn Val 1 5 10 15 Asp Pro Asn <210> 106 <211> 386 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MGU10v8 VH <400> 106 accggtgtac attctcaggt gcagctggtg gagtccggag gaggagtggt gcagccaggc 60 aggagcctga ggctgtcttg cgctgcttcc ggattcgcct ttagcaacta cggcatgaat 120 tgggtgaggc aggctcctgg caagggactg gagtgggtgg ctgtgatctg gcacgacggc 180 agcctgaagt actatacaca gtctgtgaag ggcagattca ccatctctcg cgataacgct 240 aagaatacac tgtttctgca gatggactct ctgtccgccg aggataccgc tatgtactat 300 tgtacagtgt ggtatctgga gaccccagac gagggcttcg atatctgggg cagaggcacc 360 atggtgacag tgtccagcgc gtcgac 386

Claims

(i) 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는 (ii) 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는 (iii) 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는 (iv) 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열; 또는 (v) 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항에 있어서, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 70%의 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 7에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 11에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고 서열 번호: 16에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 24에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 또는 제2항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 7에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 11에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 24에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 75%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 7에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 11에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 24에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 80%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 7에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 11에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 24에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 85%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 7에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 11에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 24에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 7에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 11에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 13에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 16에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 24에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 제1항에 정의된 바와 같은 CDR 서열은 유지되고, 서열 번호: 104에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 서열 번호: 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호: 16에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 서열 번호: 11에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 서열 번호: 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 서열 번호: 16에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 서열 번호: 24에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 서열 번호: 104에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 서열 번호: 104에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 6 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제9항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 13에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 13에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 8에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 8에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제9항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제9항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 16에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 16에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 8에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 8에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제9항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제9항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 104에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 104에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 8에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 8에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제9항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 3 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제13항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 7에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 7에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 15에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제13항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제13항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 11에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 11에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 15에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제13항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 및 서열 번호: 12 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 및 서열 번호: 14 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제16항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 13에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 13에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 15에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제16항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제16항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 16에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 16에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 15에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제16항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제16항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 104에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 104에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 15에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 15에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제16항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 및 서열 번호: 19 각각에 나타낸 바와 같은 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열, 및 서열 번호: 20, 서열 번호: 22, 및 서열 번호: 28 각각에 나타낸 바와 같은 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제20항 또는 제21항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 24에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 24에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (ii) 서열 번호: 29에 따른 아미노산 서열 또는 서열 번호: 29에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 제18항 또는 제19항에 정의된 바와 같은 CDR 서열이 각각 유지되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
(i) 서열 번호: 11에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 서열 번호: 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iii) 서열 번호: 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (iv) 서열 번호: 16에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (v) 서열 번호: 11에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vi) 서열 번호: 13에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (vii) 서열 번호: 16에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (viii) 서열 번호: 24에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 29에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 서열 번호: 104에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ix) 서열 번호: 104에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 15에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제23항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열 번호: 11에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum) 포자소체에 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 플라스모디움 팔시파룸의 주변포자체 단백질에 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제26항에 있어서, 플라스모디움 팔시파룸의 주변포자체 단백질이 서열 번호: 33에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 플라스모디움 포자소체 활주 이동성(gliding motility)을 감소시키는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 플라스모디움 포자소체의 세포 횡단(cell traversal)을 감소시키는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 플라스모디움 포자소체의 침입 및/또는 성숙을 감소시키는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 플라스모디움에 대한 보호를 제공하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 플라스모디움 팔시파룸에 의한 감염을 중화시키는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 플라스모디움 팔시파룸의 주변포자체 단백질의 NANP-반복체 영역에 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 주변 포자체 단백질의 N-말단 도메인과 NANP-반복체 사이의 연결부를 포함하는 플라스모디움 팔시파룸 주변포자체 단백질의 N-말단 영역에 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제33항 또는 제34항에 있어서, 항체가 서열 번호: 34에 따른 펩타이드 및/또는 서열 번호: 35에 따른 펩타이드에 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체는 서열 번호: 34에 따른 펩타이드 및/또는 서열 번호: 105에 따른 펩타이드에 결합하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 사람 항체인 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체인 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체가 Fc 모이어티(moiety)를 포함하는 항체.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 중쇄 불변 영역 내에 돌연변이 M428L 및/또는 N434S를 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 항체가 IgG 유형의 것인 항체.
제41항에 있어서, 항체가 IgG1 유형의 것인 항체.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 정제된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 단일-쇄 항체인 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이 Fab, Fab', F(ab')₂, Fv 또는 scFv로부터 선택된 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄의 가변 영역이 VH3 유전자 계열, 예를 들면, 유전자 VH3-30의 유전자를 포함하는 핵산에 의해 암호화되는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제47항에 있어서, 말라리아의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자.
제49항에 있어서, 여기서 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 코돈-최적화된 핵산 분자.
제49항 또는 제50항에 있어서, 서열 번호: 36 내지 39 또는 106 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 핵산 서열; 또는 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 88%, 적어도　90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 서열 변이체를 포함하는 핵산 분자.
서열 번호: 40 내지 99 또는 106 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자.
제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 서열 번호: 40 내지 45 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 서열 번호: 46 내지 51 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드; 또는
(ii) 서열 번호: 64 내지 66 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 67 내지 69 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 70 내지 72 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 73 내지 75 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 76 내지 78 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및 서열 번호: 79 내지 81 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자.
제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 서열 번호: 36, 37, 40 내지 45 및 106 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 서열 번호: 38 및 46 내지 51 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드; 또는
(ii) 서열 번호: 64 내지 66 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 67 내지 69 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 70 내지 72 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 73 내지 75 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 76 내지 78 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및 서열 번호: 79 내지 81 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자.
제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 서열 번호: 52 내지 57 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 서열 번호: 58 내지 63 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드; 또는
(ii) 서열 번호: 82 내지 84 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 85 내지 87 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 88 내지 90 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 91 내지 93 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및 서열 번호: 97 내지 99 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자.
제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 서열 번호: 52 내지 57 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드 및 서열 번호: 39 및 58 내지 63 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드; 또는
(ii) 서열 번호: 82 내지 84 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 85 내지 87 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 88 내지 90 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 91 내지 93 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 서열 번호: 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드, 및 서열 번호: 97 내지 99 중 어느 하나에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 핵산 분자.
제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드(들)가 항체 또는 CDR 또는 이의 가변 영역을 암호화하는 핵산 분자.
제1 및 제2의 핵산 분자의 조합으로서, 여기서 제1의 핵산 분자가 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고; 제2의 핵산 분자가 동일한 항체, 또는 이의 동일한 항원-결합 단편의 상응하는 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합.
제58항에 있어서, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 및/또는 경쇄(들)를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 중 하나 또는 둘다가 코돈-최적화된 핵산 분자의 조합.
제58항 또는 제59항에 있어서, 서열 번호: 36 내지 39 또는 106 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 핵산 분자; 또는 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 88%, 적어도　90%, 적어도 92%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 서열 변이체를 포함하는 핵산 분자의 조합.
제1 및 제2의 핵산 분자의 조합으로서, 여기서
(i) 제1의 핵산 분자가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 폴리뉴클레오타이드는: (a) 서열 번호: 40 내지 45 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (b) 서열 번호: 64 내지 66 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호: 67 내지 69 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호: 70 내지 72 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하고;
(ii) 제2의 핵산 분자가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 폴리뉴클레오타이드는: (c) 서열 번호: 46 내지 51 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (d) 서열 번호: 73 내지 75 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호: 76 내지 78 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호: 79 내지 81 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합.
제1 및 제2의 핵산 분자의 조합으로서, 여기서
(i) 제1의 핵산 분자가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 폴리뉴클레오타이드는: (a) 서열 번호: 36, 37, 40 내지 45 및 106 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (b) 서열 번호: 64 내지 66 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호: 67 내지 69 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호: 70 내지 72 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하고;
(ii) 제2의 핵산 분자가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 폴리뉴클레오타이드는: (c) 서열 번호: 38, 46 내지 51 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (d) 서열 번호: 73 내지 75 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호: 76 내지 78 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호: 79 내지 81 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합.
제1 및 제2의 핵산 분자의 조합으로서, 여기서
(i) 제1의 핵산 분자가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 폴리뉴클레오타이드는: (a) 서열 번호: 52 내지 57 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (b) 서열 번호: 82 내지 84 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호: 85 내지 87 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호: 88 내지 90 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하고;
(ii) 제2의 핵산 분자가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 폴리뉴클레오타이드는: (c) 서열 번호: 58 내지 63 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (d) 서열 번호: 91 내지 93 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호: 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호: 97 내지 99 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합.
제1 및 제2의 핵산 분자의 조합으로서, 여기서
(i) 제1의 핵산 분자가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는: (a) 서열 번호: 52 내지 57 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (b) 서열 번호: 82 내지 84 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호: 85 내지 87 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호: 88 내지 90 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하고;
(ii) 제2의 핵산 분자가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 폴리뉴클레오타이드는: (c) 서열 번호: 39, 58 내지 63 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열; 또는 (d) 서열 번호: 91 내지 93 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 서열 번호: 94 내지 96 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열, 및 서열 번호: 97 내지 99 중 어느 하나에 따른 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 제1 및 제2의 핵산 분자의 조합.
제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 핵산 분자 또는 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 핵산 분자의 조합을 포함하는 벡터.
제1 및 제2의 벡터의 조합으로서, 여기서 제1의 벡터가 제 58항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 제1의 핵산 분자를 포함하고 제2의 벡터가 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 상응하는 제2의 핵산 분자를 포함하는, 제1 및 제2의 벡터의 조합.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 발현하거나, 제65항에 따른 벡터 또는 제66항에 따른 벡터의 조합을 포함하는 세포.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 핵산, 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 핵산의 조합, 제65항에 따른 벡터, 제66항에 따른 벡터의 조합, 제67항에 따른 세포, 및 임의로, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
말라리아의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 핵산, 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 핵산의 조합, 제65항에 따른 벡터, 제66항에 따른 벡터의 조합, 제67항에 따른 세포, 또는 제68항에 따른 약제학적 조성물.
말라리아의 예방, 치료 또는 약화(attenuation)용 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 핵산, 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 핵산의 조합, 제65항에 따른 벡터, 제66항에 따른 벡터의 조합, 제67항에 따른 세포, 또는 제68항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 따른 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따른 핵산, 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 핵산의 조합, 제65항에 따른 벡터, 제66항에 따른 벡터의 조합, 제67항에 따른 세포, 또는 제68항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 말라리아를 감소시키거나, 플라스모디움 팔시파룸 감염의 위험성을 저하시키는 방법.