JP6629782B2 - 加齢黄斑変性症のリスク評価方法及びシステム - Google Patents
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Description
本発明は、加齢黄斑変性症のリスク評価方法及びシステムに関し、さらに言えば、人の血清中に含まれる元素群の濃度バランス（評価用元素群の濃度間の相関関係）を利用した加齢黄斑変性症のリスク評価方法と、その方法に用いるリスク評価システムに関する。
加齢黄斑変性症（age-related macular degeneration, 以下、ＡＭＤともいう）とは、モノを見るときに重要な働きをする黄斑という組織が、加齢とともに損傷を受けて変化し、視力の障害を引き起こす病気である。
ＡＭＤは、欧米では珍しくない病気であるが、食生活の欧米化に伴って、近年は日本でも患者が増加傾向にある。以前から、日本の中途失明原因になる病気の１位は緑内障、２位は糖尿病網膜症であるが、最近はＡＭＤの患者が急増していて、現在は４位になっている。ＡＭＤは、加齢によって眼の網膜の中央にある「黄斑」に異常が発生することにより発症する。黄斑は、網膜の中心部にあって、視力を司る重要な細胞が集中しており、モノの形、大きさ、色、奥行き、距離など、光の情報の大半を識別する機能を持つ。黄斑が障害されると、モノの中央部が歪んで見える、モノの中央部が見えなくなる、視力が低下する等の症状を呈する。ＡＭＤの患者のほとんどが５０歳以上で、男性患者数が女性患者数の約３倍である。
ＡＭＤの原因としては、加齢以外に、喫煙・太陽光・過度の飲酒・ビタミンの不足など、様々な生活環境が関与していると言われている。特に、たばこがＡＭＤの危険因子であることは、欧米の調査で明確となっている。また、微量元素の関与も示唆されている。例えば、非特許文献１では、ＡＭＤ患者の眼房水では、ＡＭＤのない一般人と比較して、Ｃｄ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｚｎは高濃度、Ｃｕは低濃度であり、Ｍｇ、Ｓｅは同濃度である、との報告がされている。非特許文献２では、血中の微量元素のうちＰｂ、Ｈｇ、ＣｄはＡＭＤと負の関連性を有し、Ｍｇ、Ｚｎは正の関連性を有しているとの報告がされている。非特許文献３では、ＡＭＤ患者にはＦｅの蓄積が見られること、Ｚｎが低濃度であることが報告されている。これらの報告から、ＡＭＤの発症と微量元素の間には何らかの深い関係が存在するものと推定される。
他方、特許文献１には、癌の発症と人の血清中の元素濃度の相関関係を利用した癌評価方法が開示されている。この方法は、本出願の出願人のうちの一者が開発したものであり、対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者が何らかの癌を発症しているか否かの指標を得る指標取得ステップとを備えている。そして、前記評価用元素群として、Ｓ，Ｐ，Ｍｇ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｔｉ，Ｒｂの７種の元素の組み合わせ、または、Ｎａ，Ｍｇ，Ａｌ，Ｐ，Ｋ，Ｃａ，Ｔｉ，Ｍｎ，Ｆｅ，Ｚｎ，Ｃｕ，Ｓｅ，Ｒｂ，Ａｇ，Ｓｎ，Ｓの１６種の元素の組み合わせが選択される。この方法によれば、高い精度で対象者の癌罹患リスクを推定することができると共に、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がなく、しかも、集団検診にも容易に適用可能であるという効果が得られる（請求項１及び２、段落００３６、段落００５７〜００６１、段落００７０〜００７４、図１及び図１４を参照）。
Junemann AG et al., Levels of aqueous humor trace elements in patients with non-exsudative age-related macular degeneration: a case-control study. PLoS ONE. 2013; 8(2): e56734
Park SJ et al., Five heavy metallic elements and age-related macular degeneration: Korean National Health and Nutrition Examination Survey, 2008-2011. Ophthalmology, 2015 Jan; 122(1): 129-37
Ugarte M et al., Iron, zinc, and copper in retinal physiology and disease, Surv Ophthalmol 2013 Nov-Dec; 58(6): 585-609
上述したように、非特許文献１〜３の報告からは、ＡＭＤの発症と微量元素の間には何らかの深い関係が存在していると推定される。そこで、本発明者らは、非特許文献１〜３の報告から推定される事項と、特許文献１に記載された癌評価方法の開発で得た知見とに基づき、特定の元素群の血清中濃度の間の相関関係を知ることによって、ＡＭＤ罹患リスクを推定できる可能性を見出し、本発明をするに至ったものである。
そこで、本発明の目的は、高い精度で対象者のＡＭＤ罹患リスクを推定することができると共に、血液中のアミノ酸濃度を使用する場合のようなサンプル採取後の早期変性や高コストという難点がないＡＭＤリスク評価方法及びシステムを提供することにある。
本発明の他の目的は、集団検診にも容易に適用可能であるＡＭＤリスク評価方法及びシステムを提供することにある。
ここに明記しない本発明の他の目的は、以下の説明及び添付図面から明らかになる。
（１）本発明の第１の観点によれば、ＡＭＤリスク評価方法が提供される。この方法は、
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別するための指標を得る指標取得ステップとを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されていることを特徴とする。
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別するための指標を得る指標取得ステップとを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されていることを特徴とする。
本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法では、上述したように、前記対象者から採取した前記血清中の前記評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、得られたその相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別するための指標を得る。また、前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた（換言すれば、濃度測定が可能であった）特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されている。このため、高い精度で対象者のＡＭＤ罹患リスクを推定することができ、しかも、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がない。
さらに、前記対象者から採取した前記血清中の前記評価用元素群の濃度データを得た後は、コンピュータで自動演算することにより、前記対象者が前記対照群と前記症例群のいずれに属しているかを判別できるから、前記対象者が多数であっても容易且つ迅速に判別することが可能である。よって、集団検診にも容易に適用可能である。
（２）本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法の好ましい例では、前記評価用元素群が、前記特定元素の全部を選択することによって規定される。
（３）本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法の他の好ましい例では、前記評価用元素群が、変数増減法によって前記特定元素の中から一部を選択することによって規定される。
（４）本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法のさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、前記特定元素の任意の組み合わせにおける前記判別能が所望値あるいはそれ以上となる元素の組み合わせを選択することによって規定される。
（５）本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法のさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓの１５元素と規定される。
（６）本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法のさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓの５元素と規定される。
（７）本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法のさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｓ、Ｓｒ、Ｒｂ、Ｓｅ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１７元素と規定される。
（８）本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法のさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、Ｓ，Ｋ，Ｃａ，Ｆｅ，Ｓｅ，Ｍｏの６元素と規定される。
（９）本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法のさらに他の好ましい例では、前記血清中の前記評価用元素群の前記濃度データを得る前に、前記血清に対して予備検査を実施する予備検査ステップをさらに含んでおり、前記予備検査ステップによって前記評価用元素群が規定される。
（１０） 本発明の第２の観点によれば、ＡＭＤリスク評価システムが提供される。このシステムは、
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されていることを特徴とする。
対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されていることを特徴とする。
本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムでは、上述したように、前記対象者から採取した前記血清中の前記評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、得られたその相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する評価結果を得る。また、前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた（換言すれば、濃度測定が可能であった）特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されている。このため、高い精度で対象者のＡＭＤ罹患リスクを推定することができ、しかも、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がない。
さらに、前記対象者から採取した前記血清中の前記評価用元素群の濃度データを得た後は、コンピュータで自動演算することにより、前記対象者が前記対照群と前記症例群のいずれに属しているかを判別できるから、前記対象者が多数であっても容易且つ迅速に判別することが可能である。よって、集団検診にも容易に適用可能である。
（１１）本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムの好ましい例では、前記評価用元素群が、前記特定元素の全部を選択することによって規定される。
（１２）本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムの他の好ましい例では、前記評価用元素群が、変数増減法によって前記特定元素の中から一部を選択することによって規定される。
（１３）本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、前記特定元素の任意の組み合わせにおける前記判別能が所望値あるいはそれ以上となる元素の組み合わせを選択することによって規定される。
（１４）本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓの１５元素とされる。
（１５）本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓの５元素とされる。
（１６）本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｓ、Ｓｒ、Ｒｂ、Ｓｅ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１７元素とされる。
（１７）本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムのさらに他の好ましい例では、前記評価用元素群が、Ｓ，Ｋ，Ｃａ，Ｆｅ，Ｓｅ，Ｍｏの６元素とされる。
（１８）本発明の第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムのさらに他の好ましい例では，前記血清中の前記評価用元素群の前記濃度データを得る前に、前記血清に対して予備検査を実施する予備検査部をさらに含んでおり、前記予備検査によって前記評価用元素群が規定される。
本発明の第１の観点によるＡＭＤリスク評価方法及び第２の観点によるＡＭＤリスク評価システムによれば、高い精度で対象者のＡＭＤ罹患リスクを推定することができると共に、血液中のアミノ酸濃度を使用する場合のようなサンプル採取後の早期変性や高コストという難点がなく、しかも、集団検診にも容易に適用可能である、という効果が得られる。
以下、本発明の好適な実施の形態について、添付図面を参照して詳細に説明する。
（本発明のＡＭＤリスク評価方法の基本原理）
本発明者らは、対象者の血清中に含まれる元素群の濃度（含有量）を用いた、新たなＡＭＤスクリーニング法を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、次のような知見を得た。第１の知見は、ＡＭＤ患者と健康人（検診を受診した時点でＡＭＤ罹患が認められなかった一般人）との血清中の元素群の濃度の比較を行うことによって、元素群の濃度の変動によるＡＭＤ罹患リスクを推定できるのではないか、というものである。そして、第２の知見は、血清中の元素群の濃度の測定に、半導体分野で一般的に使用されているＩＣＰ（誘導結合プラズマ）質量分析法（Inductively-Coupled Plasma Mass Spectrometry, ICP-MS）を利用できるのではないか、というものである。
本発明者らは、対象者の血清中に含まれる元素群の濃度（含有量）を用いた、新たなＡＭＤスクリーニング法を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、次のような知見を得た。第１の知見は、ＡＭＤ患者と健康人（検診を受診した時点でＡＭＤ罹患が認められなかった一般人）との血清中の元素群の濃度の比較を行うことによって、元素群の濃度の変動によるＡＭＤ罹患リスクを推定できるのではないか、というものである。そして、第２の知見は、血清中の元素群の濃度の測定に、半導体分野で一般的に使用されているＩＣＰ（誘導結合プラズマ）質量分析法（Inductively-Coupled Plasma Mass Spectrometry, ICP-MS）を利用できるのではないか、というものである。
そこで、本発明者らは、上記の二つの知見に基づき、まず、測定対象とする元素群を「評価用元素群」として規定（選択）するために、以下のように、予備検査を２回実施した。１回目の予備検査では、酸またはアルカリを用いた前処理を行ったため、そして、酸とアルカリのいずれを用いるかによって測定対象とする元素が異なったことから、以下では、酸を用いた前処理をする場合とアルカリを用いた前処理をする場合とを分けて説明する。
（酸を用いた前処理をする場合）
１回目の予備検査： これは、血清中の元素群の濃度測定に最適な測定条件を見出すために行うものである。ここでは、まず、硝酸を用いた前処理を行った。この前処理は、血清中の元素群の濃度の測定に支障が生じないようにするためである。支障とは、例えば、元素の含有量が濃度測定装置の測定限界に近いために元素濃度が測定できない、測定の度に元素濃度が大きく変動して測定値が安定しないといった問題を指す。
１回目の予備検査： これは、血清中の元素群の濃度測定に最適な測定条件を見出すために行うものである。ここでは、まず、硝酸を用いた前処理を行った。この前処理は、血清中の元素群の濃度の測定に支障が生じないようにするためである。支障とは、例えば、元素の含有量が濃度測定装置の測定限界に近いために元素濃度が測定できない、測定の度に元素濃度が大きく変動して測定値が安定しないといった問題を指す。
上記前処理は次のようなものである。すなわち、血清サンプル５０マイクロリットル（μｌ）を密閉可能な容器に入れ、それぞれ濃度調整した硝酸溶液と過酸化水素水とを適量、同容器に加えて前記血清サンプルと混合させた。その後、この混合物を所定温度で所定時間加熱した。こうして、血清サンプルに含まれているタンパク質やアミノ酸を分解させ、前記血清サンプル中の元素濃度の測定に支障がないようにした。その後、前記混合物を純水で５０倍に希釈した。こうして、「測定用血清サンプル」（前処理を完了した血清サンプル）を作製した。他方、ＩＣＰ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）用の混合標準液を濃度調整した硝酸溶液で適宜希釈して、Ｆｅ，Ｃｕ，Ｚｎ，Ａｓ，Ｓｒ，Ｒｂ，Ｓｅ，Ｍｏ，Ｃｓの９元素用の検量線を作成した。また、Ｎａ，Ｍｇ，Ｐ，Ｓ，Ｋ，Ｃａ用の単体元素標準液を互いに混合させてから、濃度調整した硝酸溶液で適宜希釈し、Ｎａ，Ｍｇ，Ｐ，Ｓ，Ｋ, Ｃａの６元素用の検量線を作成した。これら１５種の検量線は、対応する１５元素（上記１８元素からＮｉ，Ｃｏ，Ｌｉを除いたもの）のいずれについても、相関係数が０．９９９８以上であった。なお、ここで除外したＮｉ，Ｃｏ，Ｌｉについても検量線は作成し、これら三つの元素濃度の測定を試みたが、安定して元素濃度を測定できなかったため、濃度測定対象からは除外した。
そして、公知のＩＣＰ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）装置に、所定の高周波電力を供給すると共に、プラズマガス、ネブライザーガス及び補助ガスを適宜流量で供給しながら、上記の測定用血清サンプルとＩＣＰ質量分析用内部標準液とを、所定流量比となるように調整して同装置に導入させた。ここで使用した内部標準液は、Ｂｅ，Ｔｅ，Ｙ，Ｒｈ用の４種類であり、所定の流量比となるように調整してから同装置に導入させた。こうして、測定用血清サンプルに含まれているＮａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１８元素の濃度（含有量）を測定した。これら１８元素に限定したのは、酸を用いた前処理（及び後述するアルカリを用いた前処理）をした際に安定して元素濃度を測定できる元素に限定したためである。濃度測定時には、測定条件を少しずつ変えるようにした。その結果、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの３元素については、濃度測定値が不安定であることが判明したため、濃度測定の対象から除外し、残りの１５元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ）についてのみ濃度データが得られた。その結果の例を図１０に示す。同図において濃度の単位はｐｐｂである。こうして得た各元素の濃度データに基づき、最適な測定条件を見出した。
多種の元素の濃度測定を行うには、ＩＣＰ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ）以外に、ＩＣＰ発光分光分析法（Inductively-Coupled Plasma Optical Emission Spectroscopy, ICP-OES）や、ＩＣＰ質量分析法（Inductively-Coupled Plasma Mass Spectroscopy, ICP-MS）、原子吸光分析法（Atomic Absorption Spectrometry, AAS）、蛍光Ｘ線分析法（X-Ray Fluorescence analysis，XRF）等が使用可能であるが、ＩＣＰ質量分析法を選択したのは、この分析法が、最も簡便で測定結果の定量性が厳密な手法と認識されているからである。したがって、この条件が変われば、また、より好適な他の分析法が開発されれば、ＩＣＰ質量分析法以外の分析法を使用しても良いことは言うまでもない。
２回目の予備検査： これは、濃度測定を行う評価用元素群を決定するために行うものである。１回目の予備検査で判明した最適な測定条件で、１回目の予備検査に使用したのと同じ対照群の２０例の血清（測定用血清サンプル）と、症例群の１２例の血清（測定用血清サンプル）を用いて、ＩＣＰ質量分析法を利用してそれら血清中に含まれている上記１８元素の濃度（含有量）を測定した。そして、得られた対照群と症例群の血清中の上記１８元素の濃度の差異を、統計学的に解析した。
１回目の予備検査では、上述した１８元素のうち、対照群と症例群の双方つまり、全員（全測定用血清サンプル）について測定値（濃度データ）が得られたのは、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉを除く、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓの１５元素であったため、これら１５元素について統計学的解析を行った。換言すれば、統計学的解析の対象元素として、これらの１５元素を選択したのである。統計学的解析には、平均値（観測値、ランク化）の差の検定（ｔ検定及びＷｅｌｃｈの検定）と、判別分析（全変数投入法及び変数増減法）を用いた。データ解析結果を図４に示す。図４より明らかなように、有意差が認められた（すなわちｐ＜０．０５）のは、Ｐ、Ｋ、Ｆｅ、Ｓｅの４元素のみであった。
そこで、続いて、有意差が認められたＰ、Ｋ、Ｆｅ、Ｓｅの４元素については、各元素単独の濃度データを用いた場合と、それら４元素の濃度データをすべて用いた場合とについて、それぞれ判別分析を行った。また、対照群と症例群の双方、つまり対象者全員（全測定用血清サンプル）について測定値（濃度データ）が得られたＮａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓの１５元素の濃度データをすべて用いた場合、すなわち全変数投入法を使用した場合と、これら１５元素の中から変数増減法によって選択したＳ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓの５元素の濃度データのみを用いた場合についても、同様の判別分析を行った。この判別分析では、上記４元素（Ｐ、Ｋ、Ｆｅ、Ｓｅ）のそれぞれにおいて、症例群と対照群の差異に関与する元素を明らかにするために、判別分析と多重ロジスティックモデルを用いた。この時、元素同士の組み合わせを考慮し、双方の元素間に最も差が出る組み合わせを探索した。
その結果、図５（ａ）〜（ｇ）に示す判別結果が得られた。図５（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）は、それぞれ、有意差が見られたＰ、Ｋ、Ｆｅ、Ｓｅの各元素の濃度データを単独で用いた場合の判別結果を示す。図５（ｅ）は、上記４元素（Ｐ、Ｋ、Ｆｅ、Ｓｅ）の濃度データをすべて用いた場合の判別結果を示す。図５（ｆ）及び（ｇ）は、それぞれ、上記１５元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ）の濃度データのすべて用いた場合（全変数投入法）と、変数増減法によって選択した上記５元素（Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓ）の濃度データをすべて用いた場合の判別結果を示す。
図５（ａ）〜（ｇ）から分かるように、Ｐ、Ｋ、Ｆｅ、Ｓｅの各元素の濃度データを単独で用いた場合の判別的中率（判別能）は、約６０〜７５％であり、これら４元素の濃度データを組み合わせた場合の判別的中率は、７１．８８％であって、いずれの場合も、有効性の高い判別結果（高い判別能）は得られていない。しかし、図５（ｆ）から分かるように、上記の１５元素の濃度データをすべて用いた場合（全変数投入法）の判別的中率は、９０．６３％という高い判別能が得られており、高精度の評価結果が期待できる。また、図５（ｇ）から分かるように、Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓの５元素の濃度データを用いた場合（変数増減法）の判別的中率も、同じ９０．６３％という高い判別能が得られているから、この場合も高精度の評価結果が期待できる。
その結果、（Ｅ１）Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓの１５元素、または、（Ｅ２）Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓの５元素のいずれかの組み合わせを選択してこれらを「評価用元素群」として規定し、これら評価用元素群の血清中濃度（測定用血清サンプル中の濃度）を個々の対象者について測定してから統計学的に解析することで、症例群と対照群を高い精度を持って区別できることが判明した。これにより、人のＡＭＤ発症の有無を評価（診断）する新しい手法の開発が可能となることが明らかになった。
以上述べたように、本発明のＡＭＤリスク評価方法では、上述したような２回の予備検査を実施することにより、対象者の全血清（全測定用血清サンプル）中の全元素の中から、濃度測定を行う元素群を選択して「評価用元素群」を規定することができる。そこで、以下において、「評価用元素群」として、測定対象とした上記１５元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ）を選択した場合を例にとり、本発明のＡＭＤリスク評価方法における個々の測定用血清サンプルについての解析の詳細について説明する。
まず、「評価用元素群」として測定対象とした上記１５元素の血清（測定用血清サンプル）の濃度データについて、対照群と症例群という２つの群の判別分析を実施した。具体的には、対照群と症例群という２群の母平均値の差の検定（ｔ検定）を実施した。これは、これら１５元素がこれら２つの群識別にどの程度の影響を与えるかを調べるためである。その結果は図４に示すとおりである。
次に、以下のようにして、判別関数を求めた。これは、「評価用元素群」である上記１５元素の元素間濃度バランス（相関関係）を解析するためである。個々の元素の濃度は個人差があって指標とするのが難しいので、元素濃度間の相関関係を調べるのである。
判別関数は、一般に、次の数式（１）のように表せる。
判別値（Ｄ）＝関数（Ｆ）（説明変数１〜ｎ、判別係数） （１）
（ただし、ｎは２以上の整数）
数式（１）は、各説明変数１〜ｎの重み（判別に及ぼす影響度）を考慮すると、次の数式（２）のように書き変えることができる。
判別値（Ｄ）＝（判別係数１）×（説明変数１）＋
（判別係数２）×（説明変数２）＋
・・（判別係数ｎ）×（説明変数ｎ）＋定数 （２）
そこで、２群の母平均値の差の検定（ｔ検定）の結果（図４参照）から「評価用元素群」として選択された上記１５元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ）を説明変数とし、それらの重みとして判別係数を用いると、判別関数が得られる。所望の判別関数は、これら１５元素の濃度値（濃度データ）を公知の判別分析法プログラム（ＳＡＳ，ＳＰＳＳなど）に読み込ませることで、容易に得ることができる（図３を参照）。具体的には、判別関数は例えば、図６（ｂ）に示すようになる。なお、判別分析、重回帰分析、ロジスティック解析のいずれを用いても、導出される判別関数は上記数式（２）のようになる。
判別値（Ｄ）＝関数（Ｆ）（説明変数１〜ｎ、判別係数） （１）
（ただし、ｎは２以上の整数）
数式（１）は、各説明変数１〜ｎの重み（判別に及ぼす影響度）を考慮すると、次の数式（２）のように書き変えることができる。
判別値（Ｄ）＝（判別係数１）×（説明変数１）＋
（判別係数２）×（説明変数２）＋
・・（判別係数ｎ）×（説明変数ｎ）＋定数 （２）
そこで、２群の母平均値の差の検定（ｔ検定）の結果（図４参照）から「評価用元素群」として選択された上記１５元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ）を説明変数とし、それらの重みとして判別係数を用いると、判別関数が得られる。所望の判別関数は、これら１５元素の濃度値（濃度データ）を公知の判別分析法プログラム（ＳＡＳ，ＳＰＳＳなど）に読み込ませることで、容易に得ることができる（図３を参照）。具体的には、判別関数は例えば、図６（ｂ）に示すようになる。なお、判別分析、重回帰分析、ロジスティック解析のいずれを用いても、導出される判別関数は上記数式（２）のようになる。
こうして得た判別関数に上記１５元素の濃度データを入力すれば、判別値（判別得点）（Ｄ）が得られる。こうして算出された判別値（判別得点）（Ｄ）が０以下の所定の基準値以下であれば、対象者は症例群に入ると判断され、「ＡＭＤ罹患リスクが高い」と判断される。逆に、その判別値（Ｄ）が０以上の所定の基準値以上であれば、対照群に入ると判断され、「ＡＭＤ罹患リスクが低い」と判断される。
そこで、上記２回の予備検査で使用したのと同じ測定用血清サンプルを用いて、それらの中の上記「評価用元素群」の濃度を測定し、各元素の濃度データを図６（ｂ）の判別式に入力すると、判別値（判別得点）（Ｄ）が得られる。それを用いて個々の対象者が症例群と症例群のいずれに入るかを判別すると、図５（ｆ）に示したように、９０．６３％という高い判別的中率で判別されることができる。この判別結果（評価結果）をグラフ化すると、図１２のようになる。同図より明らかなように、判別値（判別得点）（Ｄ）が０以下の所定の基準値（図１２では−１．００）以下であれば、対象者は「黄斑変性症疑い域」に入り、「ＡＭＤ罹患リスクが高い」と評価される。逆に、その判別値（Ｄ）が０以上の所定の基準値（図１２では＋０．１５）以上であれば、「正常域」に入り、「ＡＭＤ罹患リスクが低い」と評価される。その判別値（Ｄ）が前記二つの基準値（図１２では−１・００と＋０．１５）の間であれば、「保留域」に入り、「経過観察」と評価される。
その後、必要に応じて、個々の対象者が症例群または対照群に入る確率を求めるため、多重ロジスティックモデルを用いて分析を実行して、「発生率」を求める。発生率は、一般に、上記の判別分析で求めた判別値（Ｄ）を用いて、次の数式（３）で与えられる。
発生率＝１／［１＋ｅｘｐ（−判別値）］ （３）
数式（３）により発生率が得られるので、対象者が症例群に入る確率まで求めることができる。つまり、本発明のＡＭＤリスク評価方法では、個々の対象者は、ＡＭＤ罹患リスクが高いか低いかだけでなく、自分の現在のＡＭＤ罹患リスクを数値（確率）によっても知ることができるのである。
発生率＝１／［１＋ｅｘｐ（−判別値）］ （３）
数式（３）により発生率が得られるので、対象者が症例群に入る確率まで求めることができる。つまり、本発明のＡＭＤリスク評価方法では、個々の対象者は、ＡＭＤ罹患リスクが高いか低いかだけでなく、自分の現在のＡＭＤ罹患リスクを数値（確率）によっても知ることができるのである。
なお、「評価用元素群」として、上記１５元素に代えて、上記５元素（Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓ）を選択・規定した場合（変数増減法の場合）も、同様であり、図５（ｇ）に示したように、上記１５元素を選択した場合と同様に、９０．６３％という高い判別的中率で判別されることができる。この場合の判別関数は図６（ｃ）に示すようになる。なお、有意差のあった上記４元素（Ｐ、Ｋ、Ｆｅ、Ｓｅ）を使用した場合の判別関数は、図６（ａ）に示すようになる。また、判別的中率は７１．８８％であり、上記１５元素あるいは上記５元素を「評価用元素群」として選択・規定した場合に比べて、やや低いものになる。
（アルカリを用いた前処理をする場合）
次に、アルカリを用いた前処理をする場合について説明する。
次に、アルカリを用いた前処理をする場合について説明する。
１回目の予備検査： まず、血清中の元素群の濃度測定に最適な測定条件を見出すため、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）を用いた前処理を行った。この前処理は、上述した酸を用いた前処理をする場合と同様に、血清中の元素群の濃度の測定に支障が生じないようにするためである。
上記前処理は次のようなものである。すなわち、血清サンプル１００マイクロリットル（μｌ）を密閉可能な容器に入れ、ＴＭＡＨ溶液とエチレンジアミン四酢酸とトリトンＸ−１００を所定濃度で含む水溶液を適量、同容器に加え、２０倍に希釈した。これは、酸を用いた前処理の場合と同様に、血清サンプルに含まれているタンパク質やアミノ酸を分解させ、前記血清サンプル中の元素濃度の測定に支障がないようにするためである。こうして、「測定用血清サンプル」（前処理を完了した血清サンプル）を作製した。また、作製した「測定用血清サンプル」に、ＩＣＰ質量分析用内部標準液を添加した。この内部標準液は、Ｂｅ，Ｔｅ，Ｙ，Ｒｈ用の４種類であり、所定の流量比となるように調整してから同サンプルに添加した。他方、ＩＣＰ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）用の混合標準液を、ＴＭＡＨとエチレンジアミン四酢酸とトリトンＸ−１００を所定濃度で含む水溶液で適宜希釈して、Ｆｅ，Ｃｕ，Ｚｎ，Ａｓ，Ｓｒ，Ｃｏ，Ｒｂ，Ｓｅ，Ｍｏ、Ｎｉ，Ｌｉの１１元素用の検量線を作成した。また、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｃｓの７元素用の単体元素標準液を互いに混合させてから、濃度調整したＴＭＡＨ溶液とエチレンジアミン四酢酸とトリトンＸ−１００を所定濃度で含む水溶液で適宜希釈し、Ｎａ，Ｍｇ，Ｐ，Ｓ，Ｋ，Ｃａ，Ｃｓの７元素用の検量線を作成した。これら１７種の検量線は、対応する１７元素（上記１８元素からＣｓを除いたもの）のいずれについても、相関係数が０．９９９８以上であった。なお、ここで除外したＣｓについても検量線は作成し、その元素濃度の測定を試みたが、安定して元素濃度を測定できなかったため、濃度測定対象からは除外した。
そして、公知のＩＣＰ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）装置に、所定の高周波電力を供給すると共に、プラズマガス、ネブライザーガス及び補助ガスを適宜流量で供給しながら、上記の測定用血清サンプル（ＩＣＰ質量分析用内部標準液が添加済み）を所定流量となるように調整して同装置に導入させた。ここで、ＩＣＰ質量分析用内部標準液は、上記の測定用血清サンプルに添加済みである。また、内部標準液は、Ｂｅ，Ｔｅ，Ｙ，Ｒｈ用の４種類であるが、上記の測定用血清サンプルに添加済みである。したがって、酸を用いた前処理の場合のように、上記の測定用血清サンプルと併行してこれらを別途導入する必要はない。こうして、測定用血清サンプルに含まれているＮａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１８元素の濃度（含有量）を測定した。これら１８元素に限定したのは、酸を用いた前処理の場合と同じである。濃度測定時には、測定条件を少しずつ変えるようにした。その結果、Ｃｓの１元素については、濃度測定値が不安定であることが判明したため、濃度測定の対象から除外した。このため、残りの１７元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｎｉ，Ｃｏ，Ｌｉ）について濃度データが得られた。その結果の例を図１１に示す。濃度の単位はｐｐｂである。こうして得た各元素の濃度データに基づき、最適な測定条件を見出した。
２回目の予備検査： これは、濃度測定を行う評価用元素群を決定するために行うものである。１回目の予備検査で判明した最適な測定条件で、１回目の予備検査に使用したのと同じ対照群の２０例の血清（測定用血清サンプル）と、症例群の１２例の血清（測定用血清サンプル）を用いて、ＩＣＰ質量分析法を利用してそれら血清中に含まれている上記１８元素の濃度（含有量）を測定した。そして、得られた対照群と症例群の血清中の上記１８元素の濃度の差異を、統計学的に解析した。
上述した１８元素のうち、対照群と症例群の双方つまり、全員（測定用血清サンプル）について測定値（濃度データ）が得られたのは、Ｃｓを除く、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１７元素であったため、これら１７元素について、統計学的解析を行った。換言すれば、統計学的解析の対象元素として、これら１７元素を選択したのである。統計学的解析の方法は、上記の酸を用いた前処理の場合に述べたのと同じである。データ解析結果を図７に示す。図７より明らかなように、有意差が認められた（すなわちｐ＜０．０１）のは、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｒｂ、Ｓｅの９元素であった。
そこで、続いて、有意差が認められた上記９元素については、各元素単独の濃度データを用いた場合と、それら９元素の濃度データをすべて用いた場合について判別分析を行った。また、対照群と症例群の双方、つまり、対象者全員（全ての測定用血清サンプル）について測定値（濃度データ）が得られたＮａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１７元素の濃度データをすべて用いた場合、すなわち全変数投入法を使用した場合と、これら１７元素の中から変数増減法によって選択したＳ，Ｋ，Ｃａ，Ｆｅ，Ｓｅ，Ｍｏの６元素の濃度データのみを用いた場合についても、同様の判別分析を行った。この判別分析では、上記９元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｒｂ、Ｓｅ）のそれぞれにおいて、症例群と対照群の差異に関与する元素を明らかにするために、判別分析と多重ロジスティックモデルを用いた。この時、元素同士の組み合わせを考慮し、双方の元素間に最も差が出る組み合わせを探索した。
その結果、図８Ａ（ａ）〜（ｇ）と図８Ｂの（ｈ）〜（ｌ）に示す判別結果が得られた。図８Ａ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）は、それぞれ、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｒｂ、Ｓｅの各元素の濃度データを単独で用いた場合の判別結果を示す。図８Ｂ（ｊ）は、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｒｂ、Ｓｅの９元素の濃度データをすべて用いた場合の判別結果を示す。図８Ｂ（ｋ）及び（ｌ）は、それぞれ、上記１７元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｎｉ，Ｃｏ，Ｌｉ）の濃度データをすべて用いた場合（全変数投入法）と、変数増減法によって選択した上記６元素（Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｓｅ、Ｍｏの）の濃度データをすべて用いた場合の判別結果を示す。
図８Ａ（ａ）〜（ｇ）と図８Ｂの（ｈ）〜（ｉ）から分かるように、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｒｂ、Ｓｅの各元素の濃度データを単独で用いた場合の判別的中率は、約６０〜８７％であり、酸を用いた前処理の場合より若干高い。図８Ｂの（ｈ）〜（ｊ）から分かるように、これら９元素を組み合わせた場合の判別的中率は、６２．５０％であって、酸を用いた前処理の場合よりも低い。いずれの場合も、有効性の高い判別結果（高い判別能）は得られていない。しかし、図８Ｂ（ｋ）から分かるように、上記の１７元素の濃度データをすべて用いた場合（全変数投入法）の判別的中率は、９０．６３％という高い判別能が得られており、高精度の評価結果が期待できる。また、図８Ｂ（ｌ）から分かるように、変数増減法によって選択したＳ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｓｅ、Ｍｏの６元素を用いた場合の（変数増減法）の判別的中率は、９３．７５％であり、全変数投入法より高い判別的中率が得られているから、この場合も高精度の評価結果が期待できる。
その結果、（Ｅ３）Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１７元素、または、（Ｅ４）Ｓ，Ｋ，Ｃａ，Ｆｅ，Ｓｅ，Ｍｏの６元素のいずれかの組み合わせを選択して「評価用元素群」として規定し、これら評価用元素群の対象者の血清中濃度（測定用血清サンプル中の濃度）を測定してから統計学的に解析することで、症例群と対照群を高い精度を持って区別できることが判明した。これによって、アルカリを用いた前処理をする場合も、酸を用いた前処理をする場合と同様に、人のＡＭＤ発症の有無を評価（診断）する新しい手法の開発が可能となることが明らかになった。
以上述べたように、アルカリを用いた前処理の場合でも、上述した酸を用いた前処理の場合と同様に、上述したような２回の予備検査を実施することにより、対象者の全血清（全測定用血清サンプル）中の全元素の中から、濃度測定を行う元素群を選択して「評価用元素群」を規定することができる。そして、そのように規定した「評価用元素群」を用いて、上述した酸を用いた前処理の場合と同じ方法で統計的解析を行うことにより、判別値（判別得点）（Ｄ）を算出することができる。こうして算出された判別値（判別得点）（Ｄ）が０以下の所定の基準値以下であれば、対象者は症例群に入ると判断され、「ＡＭＤ罹患リスクが高い」と判断される。逆に、その判別値（Ｄ）が０以上の所定の基準値以上であれば、対照群に入ると判断され、「ＡＭＤ罹患リスクが低い」と判断される。
そこで、上記２回の予備検査で使用したのと同じ測定用血清サンプルを用いて、それらの中の上記「評価用元素群」の濃度を測定し、各元素の濃度データを図９（ｂ）の判別式に入力すると、判別値（判別得点）（Ｄ）が得られる。それを用いて個々の対象者が症例群と症例群のいずれに入るかを判別すると、図８Ｂ（ｋ）に示したように、９０．６３％という高い判別的中率で判別されることができる。この判別結果（評価結果）をグラフ化すると、図１３のようになる。同図より明らかなように、判別値（判別得点）（Ｄ）が０以下の所定の基準値（図１３では−１．００）以下であれば、対象者は「黄斑変性症疑い域」に入り、「ＡＭＤ罹患リスクが高い」と評価される。逆に、その判別値（Ｄ）が０以上の所定の基準値（図１３では０．００）以上であれば、「正常域」に入り、「ＡＭＤ罹患リスクが低い」と評価される。その判別値（Ｄ）が前記二つの基準値（図１３では−１・００と０．００）の間であれば、「保留域」に入り、「経過観察」と評価される。
その後、必要に応じて、多重ロジスティックモデルを用いて分析を実行して、「発生率」を求めれば、対象者が症例群に入る確率まで求めることができる。つまり、本発明のＡＭＤリスク評価方法では、個々の対象者は、ＡＭＤ罹患リスクが高いか低いかだけでなく、自分の現在のＡＭＤ罹患リスクを数値（確率）によっても知ることができるのである。
なお、「評価用元素群」として、上記１７元素に代えて、上記９元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｓｅ、Ｒｂ）を選択・規定した場合（変数増減法の場合）も、同様であり、図８Ｂ（ｌ）に示したように、上記１７元素を選択した場合と同様に、９３．７５％という高い判別的中率で判別されることができる。この場合の判別関数は図９（ｃ）に示すようになる。なお、有意差のあった上記９元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｓｅ、Ｒｂ）を使用した場合の判別関数は、図９（ａ）に示すようになる。また、判別的中率は６２．５０％であり、上記１７元素あるいは上記９元素を「評価用元素群」として選択・規定した場合に比べて、やや低いものになる。
（本発明のＡＭＤリスク評価方法のプロセス）
次に、図１を参照しながら、本発明のＡＭＤリスク評価方法について説明する。
次に、図１を参照しながら、本発明のＡＭＤリスク評価方法について説明する。
本発明のＡＭＤリスク評価方法は、図１より明らかなように、最初に、上述した予備検査（２回）を実施する（ステップＳ０）。このステップＳ０は、予備検査ステップと言うことができる。予備検査ステップは、元素濃度の最適な測定条件を決定するため、そして、「評価用元素群」を選択・規定するためのステップであるが、後者のウェイトが大である。予備検査によって「評価用元素群」が決定されてしまえば、その後はこのステップＳ０の実行は不要であり、後述するステップＳ１〜Ｓ３のみを実行すればよい。予備検査（ステップＳ０）は、所定数の対象者から採取した一組の血清サンプル２が送られて来る毎に、実行すれば足りる。
次に、対象者から採取した血清サンプル２を例えば試験管１に入れ、これを適当な分析装置（例えばＩＣＰ質量分析装置）に導入して分析することで、血清サンプル２中の所定の元素群（評価用元素群）の濃度を測定する（ステップＳ１）。ここで濃度測定する評価用元素群としては、好ましくは、上述した（Ｅ１）〜（Ｅ４）のいずれかの元素群が使用される。
次に、ステップＳ１で得られた血清サンプル２中の評価用元素群の濃度データを、所定の判別関数に適用して演算する（ステップＳ２）。ここで使用する判別関数としては、例えば、図６（ｂ）または図６（ｃ）に示したもの、または、図９（ｂ）または図９（ｃ）に示したものが使用される。
最後に、ステップＳ２で得られた演算結果に基づいて、血清サンプル２を採取した対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する。その結果、図５または図８Ａ及び図８Ｂに示すような、ＡＭＤ発症の有無に関する所望の評価結果が得られる（ステップＳ３）。
このように、本発明のＡＭＤリスク評価方法では、対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを所定の判別関数に適用し、前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算してから、得られた前記評価用元素群の濃度間の相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤを発症しているか否かを判別するので、高い精度で対象者のＡＭＤ罹患リスクを推定することができ、しかも、血液中のアミノ酸濃度を利用する場合のような早期変性や高コストという難点がない。
さらに、対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを得た後は、コンピュータで自動演算することにより、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属しているかを判別できるから、集団検診にも容易に適用可能である。
（本発明のＡＭＤリスク評価システムの基本構成）
次に、本発明のＡＭＤリスク評価システムについて説明する。
次に、本発明のＡＭＤリスク評価システムについて説明する。
本発明のＡＭＤリスク評価システム１０の基本構成を図２に示す。本発明のＡＭＤリスク評価システム１０は、上述した本発明のＡＭＤリスク評価方法を実施するためのものであり、図２より明らかなように、データ記憶部１１と、判別関数生成部１２と、評価結果演算部１３とを備えている。
ＡＭＤリスク評価システム１０の外部には、予備検査部４と血清中元素群濃度測定部５が設けられている。
予備検査部４は、対象者から採取した血清サンプル２を例えば試験管１に入れたものを用いて、血清中の評価用元素群の濃度を測定する。予備検査部４は、上述した予備検査を実行する部位である。予備検査部４では、所定の予備検査を実行することで「評価用元素群」を選択・規定する。そして、決定された評価用元素群に対応する評価用元素群データを生成し、血清中元素群濃度測定部５に送る。予備検査は、ここでは、後述する血清中元素群濃度測定部５と判別関数生成部１２と評価結果演算部１３を利用して実施されるようになっているが、同様の機能を予備検査部４に組み込んで予備検査部４のみで予備検査を実施するようにしてもよい。
血清中元素群濃度測定部５は、予備検査部４から送られて来る評価用元素群データを用いて測定すべき評価用元素群を認識する。そして、血清サンプル２中に含まれているそれら評価用元素群の濃度を測定する。こうして血清中元素群濃度測定部５で得られた血清中の評価用元素群の濃度データが、データ記憶部１１に供給される。血清中元素群濃度測定部５としては、例えば、公知のＩＣＰ質量分析装置が使用される。
データ記憶部１１は、血清中元素群濃度測定部５で得られた前記評価用元素群の濃度データを記憶する部位であり、公知の記憶装置から構成されるのが通常である。データ記憶部１１は、前記対象者から採取した前記血清中の評価用元素群の濃度データを記憶する。
判別関数生成部１２は、評価結果演算部１３における演算で使用する、上述したような判別関数を生成する部位であり、公知のプログラムを含めて構成されるのが通常である。判別関数生成部１２は、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する。
評価結果演算部１３は、データ記憶部１１に記憶された前記対象者の濃度データを、判別関数生成部１２で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する、上述したような評価結果を出力する。そして、その評価結果により、前記対象者についてＡＭＤ発症リスクの有無を評価する。
上述した本発明のＡＭＤリスク評価方法をＡＭＤリスク評価システム１０で実施する際には、例えば、血清中の評価用元素群の濃度のパターン分析でＡＭＤ発症のリスクを計算し、そのリスクに基づいてＡＭＤ発症の可能性を確率的に表現した結果を提出する。具体的に言うと、医療機関あるいは検診機関で健康診断時に採血した血清（例えば０．５ｃｃ）を収集し、検査機関にて特定の評価用元素群の濃度測定を実施する。そして、検査機関で測定された評価用元素群の濃度データに基づいて、例えばリスク評価センター（仮称）のような機関にてＡＭＤ罹患リスクの計算を実施する。そのリスク計算結果を採血実施機関に送付し、その採血実施機関から受診者に渡す。ＡＭＤが疑われる場合には、当該採血実施機関より「現行のＡＭＤ検診」の受診を勧奨する。個人情報に関しては、採血実施機関において暗号化するか、連番を付し、検査機関やリスク評価センターには個人情報は届かないシステムとする。
上述した実施形態及び実施例は本発明を具体化した例を示すものである。したがって、本発明はこれらの実施形態及び実施例に限定されるものではなく、本発明の趣旨を外れることなく種々の変形が可能であることは言うまでもない。
例えば、上述した実施形態では、血清サンプルに対して酸またはアルカリを用いた前処理が施されているが、本発明はこれらの前処理に限定されないことは言うまでもない。これら以外の前処理も利用可能である。また、これらの前処理は必ずしも必要ではない。元素濃度の測定に支障がなければ、そのような前処理は不要である。血清サンプル中の元素濃度の測定法も任意であり、上述した実施形態で述べたもの（ＩＣＰ質量分析法、ＩＣＰ質量分析装置）に限定されない。血清サンプル中の元素濃度を精密に測定できれば、任意の方法および装置を使用可能である。
さらに、上述した実施形態では、濃度測定する元素を当初から１８元素に限定しているが、本発明はこれら１８元素に限定されない。評価用元素群を選択して規定する前に濃度測定の対象とする元素の種類と数は任意に変更可能である。
以下、実施例に基づき、本発明をより詳細に説明する。以下の実施例１〜４は、いずれも、図１に示した本発明のＡＭＤリスク評価方法に対応するものである。
評価対象の血清サンプル２として、１回目の予備検査で上述した酸利用の前処理をした対照２０人と症例１２人（合計３２人）の血清を用い、ＩＣＰ質量分析法を利用してそれら血清中に含まれている１５元素（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ）の濃度（含有量）を測定したところ、図１０に示す結果が得られた。本実施例では、これら１５元素が「評価用元素群」である。そして、得られた評価用元素群の濃度の差異を、次のようにして統計学的に解析した。
まず、対象者である３２人の血清（標本）について、２群（対照群と症例群）の母平均値の差の検定を行い、次に、対象者である３２人の血清（標本）に含まれる１５元素（評価用元素群）の濃度データを判別分析した。使用した判別関数は、図６（ｂ）に示されているもの（全変数投入法によるもの）とした。
最終的な判別解析の結果は、図５（ｆ）のようになった。この同図から明らかなように、対照群（健康人）の２０例は、判別に用いた評価用元素群（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓ）によって１８例が対照群と予測され、２例が症例群と推測されており、また、症例群（ＡＭＤ患者）の１２例のうち１１例が症例群と推測され、１例が対照群と推測されている。以上の結果より、判別能力は、感度（実際の患者を患者と判断できる割合）が９１．７％（１１／１２）となり、特異度（患者でない対照を患者でないと判断できる割合）が９０．０％（１８／２０）となった。
現行の加齢黄斑変性症の画像診断法の１つであるＴＤ−ＯＣＴ（タイムドメイン式光干渉断層計）では感度５９％、特異度６３％、もう１つのＳＤ−ＯＣＴ（スペクトトラルドメイン式光干渉断層計）では感度９０１％、特異度４７％と報告されているから、ここで新たに用いた血清中の特定元素の濃度パターンの相違によるＡＭＤ罹患の推測方法（スクリーニング）は意義ある方法になると期待される。
「評価用元素群」をＳ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓという５元素とした以外は、実施例１と同様にして、これら５元素の濃度を測定した。そして、得られた対照群と症例群の評価用元素群の濃度の差異を、実施例１と同様にして統計学的に解析した。使用した判別関数は、図６（ｃ）に示されているもの（変数増減法によるもの）とした。最終的な判別解析の結果は、図５（ｇ）のようになった。この表から明らかなように、対照群（健康人）の２０例は、判別に用いた評価用元素群（Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓ）によって１８例が対照群と予測され、２例が症例群と推測されており、また、症例群（ＡＭＤ患者）の１２例のうち１１例が症例群と推測され、１例が対照群と推測されている。以上の結果より、判別能力は、感度が９１．７％（１１／１２）となり、特異度が９０．０％（１８／２０）となった。
１回目の予備検査で酸ではなくアルカリを用いた前処理を行ったこと、そして「評価用元素群」をＮａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉという１７元素とした以外は、実施例１と同様にして、上記１７元素の濃度を測定したところ、図１１に示す結果が得られた。そして、得られた対照群と症例群の評価用元素群の濃度の差異を、実施例１と同様にして統計学的に解析した。使用した判別関数は、図６（ｂ）に示されているもの（全変数投入法によるもの）とした。最終的な判別解析の結果は、図８Ｂ（ｋ）のようになった。同図から明らかなように、対照群（健康人）の２０例は、判別に用いた評価用元素群（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉ）によって１９例が対照群と予測され、１例が症例群と推測されており、また、症例群（ＡＭＤ患者）の１２例のうち１０例が症例群と推測され、２例が対照群と推測されている。以上の結果より、判別能力は、感度が８３．３％（１０／１２）となり、特異度が９５．０％（１９／２０）となった。
「評価用元素群」をＳ，Ｋ，Ｃａ，Ｆｅ，Ｓｅ，Ｍｏの６元素とした以外は、実施例３と同様にして、上記９元素の濃度を測定した。そして、得られた対照群と症例群の評価用元素群の濃度の差異を、実施例１と同様にして統計学的に解析した。使用した判別関数は、図９（ｃ）に示されているもの（変数増減法によるもの）とした。最終的な判別解析の結果は、図８Ｂ（ｌ）のようになった。同図から明らかなように、対照群（健康人）の２０例は、判別に用いた評価用元素群（Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｓｅ、Ｒｂ）によって１９例が対照群と予測され、１例が症例群と推測されており、また、症例群（ＡＭＤ患者）の１２例のうち１１例が症例群と推測され、１例が対照群と推測されている。以上の結果より、判別能力は、感度が９１．７％（１１／１２）となり、特異度が９５．０％（１９／２０）となった。
本発明は、人（または動物）のＡＭＤ罹患リスクの有無を迅速かつ簡便に推測することが望まれる分野に広く適用可能である。
１ 試験管
２ 血清サンプル
４ 予備検査部
５ 血清中元素群濃度測定部
１０ 癌評価システム
１１ データ記憶部
１２ 判別関数生成部
１３ 評価結果演算部
２ 血清サンプル
４ 予備検査部
５ 血清中元素群濃度測定部
１０ 癌評価システム
１１ データ記憶部
１２ 判別関数生成部
１３ 評価結果演算部
Claims (10)
- 対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別するための指標を得る指標取得ステップとを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されており、
前記評価用元素群が、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓの１５元素とされていることを特徴とするＡＭＤリスク評価のための方法。 - 対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別するための指標を得る指標取得ステップとを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されており、
前記評価用元素群が、Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓの５元素とされていることを特徴とするＡＭＤリスク評価のための方法。 - 対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別するための指標を得る指標取得ステップとを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されており、
前記評価用元素群が、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｓ、Ｓｒ、Ｒｂ、Ｓｅ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１７元素とされていることを特徴とするＡＭＤリスク評価のための方法。 - 対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを、前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算する相関関係演算ステップと、
前記相関関係演算ステップで演算された前記相関関係に基づいて、前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別するための指標を得る指標取得ステップとを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されており、
前記評価用元素群が、Ｓ，Ｋ，Ｃａ，Ｆｅ，Ｓｅ，Ｍｏの６元素とされていることを特徴とするＡＭＤリスク評価のための方法。 - 前記血清中の前記評価用元素群の前記濃度データを得る前に、前記血清に対して予備検査を実施する予備検査ステップをさらに含んでおり、前記予備検査ステップによって前記評価用元素群が規定される請求項１〜４のいずれか１項に記載のＡＭＤリスク評価のための方法。
- 対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されており、
前記評価用元素群は、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｓｅ、Ｒｂ、Ｓｒ、Ａｓ、Ｍｏ、Ｃｓの１５元素とされていることを特徴とするＡＭＤリスク評価システム。 - 対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されており、
前記評価用元素群は、Ｓ、Ｃａ、Ｒｂ、Ａｓ、Ｃｓの５元素とされていることを特徴とするＡＭＤリスク評価システム。 - 対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されており、
前記評価用元素群が、Ｎａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｓ、Ｋ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｓ、Ｓｒ、Ｒｂ、Ｓｅ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｌｉの１７元素とされていることを特徴とするＡＭＤリスク評価システム。 - 対象者から採取した血清中の評価用元素群の濃度データを記憶するデータ記憶部と、
前記対象者が対照群と症例群のいずれに属するかを判別するための判別関数を生成する判別関数生成部と、
前記データ記憶部に記憶された前記対象者の濃度データを、前記判別関数生成部で生成された判別関数に適用して、前記血清における前記評価用元素群の濃度間の相関関係を演算し、その相関関係に基づいて前記対象者がＡＭＤに罹患しているか否かを判別する評価結果を出力する評価結果演算部とを備え、
前記評価用元素群は、前記対照群と前記症例群の双方について前記濃度データが得られた特定元素の任意の組み合わせにおける判別能に基づき、前記特定元素の中からその全部または一部を選択することによって規定されており、
前記評価用元素群が、Ｓ，Ｋ，Ｃａ，Ｆｅ，Ｓｅ，Ｍｏの６元素とされていることを特徴とするＡＭＤリスク評価システム。 - 前記血清中の前記評価用元素群の前記濃度データを得る前に、前記血清に対して予備検査を実施する予備検査部をさらに含んでおり、前記予備検査によって前記評価用元素群が規定される請求項６〜９のいずれか１項に記載のＡＭＤリスク評価システム。
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