JP6623150B2

JP6623150B2 - 変性ヒアルロネート親水性組成物、コーティングおよび方法

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Publication number: JP6623150B2
Application number: JP2016502478A
Authority: JP
Inventors: ピーターアンソニーエドワーズ
Original assignee: レイクリージョンマニュファクチュアリングインコーポレイテッド
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2019-12-18
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: CA2906042A1; US20140275340A1; MX2015013122A; EP2970566B1; JP2016515159A; CN105164178A; WO2014152632A1; EP2970566A4; EP2970566A1; BR112015023248A2

Description

発明の背景
本発明は、親水性ポリマー組成物および好ましい用途、結果として、換言すれば、親水性医療機器コーティングに関する。

特に、限定するものではないが、本発明に従って変性したヒアルロン酸(“HA”) (ヒアルロナンまたはヒアルロネートとも称する)のようなグリコサミノグリカンは、生体適合性の高潤滑性で耐久性のある親水性コーティング材料を提供する。任意のベースコートと一緒に使用するとき或いは任意のベースコートに架橋させたとき、本発明のHA系（HA-based）親水性コーティングは、金属およびポリマー基体の双方に適用することができる。急性期使用の、即ち、約30日間以下の期間血管内に配置した医療機器、例えば、カテーテルおよびガイドワイヤーは、本発明の組成物にとって特に好ましいコーティング用途を構成する。

従来技術
ヒアルロン酸、ヒアルロネート、ヒアルロノン(hyaluronon) (これらの塩を包含する)、以下まとめて、“HA”は、交互のβ1−3グルクロニドおよびβ1−4グルコサミニド結合を有する天然産生高粘度グリコサミノグリカンである。HAの分子量は、一般に、由来、分離方法および測定方法(Lifecore Biomedicalウェブサイト)に応じて、<10,000〜8,000,000の範囲内である。HAは、動物組織内、例えば、臍帯、硝子体液、滑液、雄鶏のとさか、病的関節、AおよびC群溶血連鎖球菌中並びに皮膚中で見出されている。

HAの分離および特性決定は、Meyer et al., J. Biol. Chem. 107, 629 (1934)；J. Biol. Chem. 114, 689 (1936)；Balazs, Fed. Proc. 17, 1086 (1958)；Laurent et al.; Biochem. Biophys. Acta 42, 476 (1960)に記載されている。HAの構造は、Weissman et al. J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1954) および Meyer, Fed. Proc. 17, 1057 (1958) によって解明されている。参考として本明細書に取入れるBalazsのU.S. 4,141,973号を参照されたい。HAの代表的な構造は、図面に示している。

変性していないHAのガイドワイヤーへの適用は、Deemへ付与されたU.S. 6,042,876号に記載されている；この米国特許の教示は、参考として本明細書に取入れる。
BelderおよびMalson等は、U.S. 4,886,787号において、アルカリ条件下ではエーテル結合がジエポキシドヒアルロナンのヒドロキシル官能基との反応から生成され、一方、酸条件はエステルを形成することを開示している。

Agerupは、U.S. 4,886,787号において、 HAをジエポキシドによって架橋させる方法を開示している。
自己架橋反応およびグリシジルカルバメート(“GC”)のオリゴマーは、Edwards等により、Prog. Org. Coat., 57, 128−139 (2006).において記載されている。
Edwards等は、JCT Research, 2(7), 517−528 (2005)において、グリシジルカルバメートの種々のアミンとの反応を記載している。

HYDAK A−16は、Biocoat社から入手し得るコーティング組成物であって、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸およびアジュバントを含むことが開示されている；Beavers等に付与された6,673,453号の第11欄54行を参照されたい、該特許は、参考として本明細書に取入れる。さらに、‘453号特許においては、遊離酸形のヒアルロン酸はBiocoat社から入手し得ることも記されている(第15欄29行)。

Webster等は、U.S. 7,776,956号(以下、“‘956号特許”)において、水分散性エポキシウレタン化合物およびコーティング組成物を開示している。‘956号特許の開示は、特に、本明細書に参考としてその全体を取り入れる。‘956号特許は、少なくとも２個のエポキシウレタン官能基とヒドロキシル化ポリアルキレンオキシド鎖とを有する多官能性オリゴマーを含む組成物を開示している。これらの組成物は、必要に応じて添加した界面活性剤によって水中に分散させ、揮発性有機溶媒を実質的に含まない分散液を調製し得ている。
‘956号特許においては、該特許組成物の他のポリマーを変性するという潜在的な使用については触れられていない。

発明の簡単な要約
本発明の組成物は、カテーテル、ガイドワイヤーまたはシースのような医療機器上のトップコート材料として、特に有利に使用する。該コーティングは、有利なことに、親水性であり、非血栓形成性であり、潤滑性であって且つ耐久性がある。

幾つかの局面においては、本発明の組成物は、下記のとおりである：
a. 上記‘956号特許の組成物と完全にまたは部分的に反応させたHA。
b. 自己架橋性‘956号特許成分をさらに含む、上記‘956号特許の組成物と完全にまたは部分的に反応させたHAのコーティング組成物。
c. 上記‘956号特許のmPEG末端封鎖（end-capped）で且つグリシドール末端封鎖のイソシアネート混合プレポリマーで変性したイソシアネートと反応させたHA。

さらなる局面においては、本発明は、上記のパラグラフにおいて説明したようにして変性したHAであって、さらに、上記変性HAトップコートとコーティングを施す構造体の外面との間に介在させるベースコートも包含する。

“ヒアルロン酸”(HA)の構造式を示す。本発明の組成物の一般的合成経路を示す。本発明の変性HA物質の同様な構造を示す。

HAは、本発明の目的において、図１に示す構造式を有する。上述したように、HAの分子量は、< 10,000乃至8,000,000程の高い、またはそれ以上の範囲内であって、図１のこの構造式における“n”が、一般に、約< 25〜約25,000またはそれ以上の範囲内であることを意味する。本出願の目的においては、略記“HA”は、遊離のヒアルロン酸およびその塩、およびヒアルロノンまたはヒアルノネート、およびまとめて説明するこれらの一般的な互換的用語または容易に化学的に互換的な種の関連物のいずれか、例えば、塩、エステル、アミド、酸ハライド等を意味するように広く解釈すべきことを理解しなければならない。一般的に言えば、HAは、本明細書において使用するとき、図１に示す構造を有し、且つ(C₁₄H₂₁NO₁₁)_nの構造式を有するであろう。

本発明の第１の実施態様においては、HAは、広く解釈し、‘956号特許の組成物と部分的にまたは完全に反応させる。本発明に従うHAとの反応に応用可能な‘956号特許化学の詳細は、後述する。
さらなる実施態様においては、上記パラグラフにおいて説明したような組成物を、例えば、加熱することによってさらに反応させて、‘956号特許成分の自己架橋を第２の‘956号特許成分によって誘発させる。

さらにさらなる実施態様においては、HAは、広く解釈し、mPEG末端封鎖しているこれも広く解釈したイソシアネートと反応させ、反応生成物を‘956号特許の組成物と反応させる(図２A、２B) (後述の合成詳細)。

本発明によれば、HAは、広く解釈し、これをイソシアネートプレポリマー、またはジまたはポリイソシアネートであるプレカーサーと反応させることによって変性する；上記ジまたはポリイソシアネートは、“mPEG”と称する略称形のメトキシポリ(エチレングリコール)のセグメント、成分または鎖によって末端封鎖されている。mPEGは、下記の構造式を有する：

(式中、“n”は、約5〜50、好ましくは約12.5〜42の値である)。
mPEGは、アルコキシポリアルキレングリコール群のポリマーの代表的な好ましい例であることを理解すべきである。

代表的なジイソシアネート、例えば、ヘキサメチレンジイソシアネートを使用すると、mPEGによるイソシアネート末端封鎖プレポリマーは、下記の式を有する：

(式中、“n”は、上記の値を有する)。

代表的なジイソシアネート、例えば、ヘキサメチレンジイソシアネートを使用すると、グリシドールによるイソシアネート末端封鎖プレポリマーは、下記の式を有する：

その後、上記mPEG末端封鎖およびグリシドール末端封鎖イソシアネート混合プレポリマーを上記のHAと反応させて、下記のような本発明に従う“mPEG‐NCO変性HA”と本明細書において称するものを生成させる：

mPEGおよびGCは、単官能性である。GCは、単独で混合することが困難であり、従って、ブレンドを必要とする。
‘956号特許の上記オリゴマーを上記のHAと完全に反応させて、本発明に従う“‘956号特許変性または部分変性HA”と本明細書においては称するものを生成させる。部分変性HAは、その後、さらにHAとまたは外的に添加した架橋剤と反応させ得る。下記の構造式(および図３)は、本発明の変性HA物質と同様な構造を示している：

何ら理論によって拘束することは望まないものの、ヒアルロナンのアルコールは、ポリエーテル化を促進させることまたは上記ヒアルロナン系を架橋させることを助長し得るものと理論付けする。

‘956号特許の上記オリゴマーを上記のHAと部分反応させ、自己架橋反応(温度 >75℃)を開始させて、本発明に従う“部分変性HA”と本明細書においては称するものを生成させる。下記の配列は、本発明の変性HA物質の同様な構造を示す。HAの変性中、上記ポリウレタンエポキシは、エーテル化または単独重合を受け得る。この反応は、開始し得、或いは、ヒアルロナンまたは上記GC成分の自己架橋を含み得る：

‘956号特許のオリゴマー
‘956号特許は、少なくとも２個のエポキシウレタン官能基とヒドロキシル化ポリアルキレンオキシド鎖とを有する多官能性オリゴマーを含む組成物を開示している。上記組成物は、必要に応じての添加界面活性剤によって水中に分散させて揮発性有機溶媒を含有していない分散液を調製し得る。

‘956号特許は、下記の式(I)または式(II)の水分散性エポキシウレタン樹脂を開示している：

(式中、R₂は、個々に、必要に応じて置換された２価のC₁〜C₁₅アルキル、必要に応じて置換された２価のC₃〜C₁₅シクロアルキル、または下記から選ばれる基であり；

そして、R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキル、または
必要に応じて置換された２価のC₃〜C₁₀シクロアルキルである)。

本発明の好ましい実施においては、n = 1、R₂ = (−CH₂−)₆、そして、R₃ = −CH₃ を使用する。
‘956号特許の多官能性オリゴマーは、二官能性イソシアネートを含む親水性変性多官能性樹脂とグリシドールとの反応から調製する。上記多官能性樹脂は、上記二官能性イソシアネートの制御された重合またはオリゴマー化に由来する。遊離のイソシアネートをグリシドールと反応させてエポキシウレタン官能性樹脂を調製する。また、上記多官能性樹脂は、多官能性ビウレットも含む。

脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)または芳香族ポリイソシアネートのような任意の適切な有機ジ‐、トリ‐またはポリイソシアネートを、単独または２種以上の混合物中のいずれかで使用し得る。脂肪族イソシアネートは、一般に、芳香族化合物よりも良好な光安定性をもたらす。一方、芳香族ポリイソシアネートは、一般に、脂肪族ポリイソシアネートよりも経済的であり且つポリオールおよび他のポリ(活性水素)化合物に対して反応性である。適切な芳香族ポリイソシアネートとしては、限定するものではないが、2,4−トルエンジイソシアネート、2,6−トルエンジイソシアネート、トルエンジイソシアネートのダイマー(ドイツ国レーバークーゼンのBayer Materials Science社からDesmodur (登録商標)として入手し得る)、ジフェニルメタン 4,4−ジイソシアネート(MDI)、1,5−ジイソシアネート‐ナフタレン、1,4−フェニレンジイソシアネート、1,3−フェニレンジイソシアネート、上述のフッ素化および／またはシリコーン含有誘導体、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれるポリイソシアネートがある。有用な脂環式ポリイソシアネートの例としては、限定するものではないが、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート(H₁₂ MDI、ドイツ国レーバークーゼンのBayer Materials Science社からDesmodur (登録商標)として商業的に入手し得る)、イソホロンジイソシアネート(IPDI)、1,4−シクロヘキサンジイソシアネート(CHDI)、1,4−シクロヘキサンビス(メチレンイソシアネート) (BDI)、1,3−ビス(イソシアネートメチル)シクロヘキサン(H₆ XDI)、およびこれらの混合物からなる群から選ばれるポリイソシアネートがある。有用な脂肪族ポリイソシアネートの例としては、限定するものではないが、ヘキサメチレン 1,6−ジイソシアネート(HDI)、1,12−ドデカンジイソシアネート、2,2,4−トリメチル−ヘキサメチレンジイソシアネート(TMDI)、2,4,4−トリメチル−ヘキサメチレンジイソシアネート(TMDI)、2−メチル−1,5−ペンタメチレンジイソシアネート、ダイマージイソシアネート、ヘキサメチルジイソシアネートの尿素、およびこれらの混合物からなる群から選ばれるポリイソシアネートがある。有用な芳香脂肪族ポリイソシアネートの例としては、限定するものではないが、m−テトラメチルキシリレンジイソシアネート(m−TMXDI)、p−テトラメチルキシリレンジイソシアネート(p−TMXDI)、1,4−キシリレンジイソシアネート(XDI)、1,3−キシリレンジイソシアネート、またはこれらの混合物からなる群から選ばれるポリイソシアネートがある。

好ましくは、イソシアネートまたはビウレットに由来する上記多官能性樹脂は、TDI (トルエンジイソシアネート)、TDIビウレット、MDI (ジフェニルメタンジイソシアネート)、MDIビウレット、HDI (ヘキサメチレンジイソシアネート)、HDIビウレット、NDI (ナフタレンジイソシアネート)、NDIビウレット、HMDI (水素化MDI)、HMDIビウレット、並びにIPDI (イソホロンジイソシアネート)およびIPDIビウレットからなる群から選ばれる。さらに好ましくは、イソシアネートまたはビウレットに由来する多官能性樹脂は、HDI (ヘキサメチレンジイソシアネート)またはHDIビウレットからなる。

本発明の多官能性オリゴマーは、親水性である。適切な官能基による応用可能な親水性官能性は、熟練者であれば、容易に付与し得ることである。好ましくは、上記多官能性オリゴマーは、1〜50個のアルキレンオキシド単位、好ましくは2〜20個のアルキレンオキシド単位を含むポリアルキレンオキシド鎖を有する。さらに好ましくは、上記ポリアルキレンオキシド鎖は、エチレンオキシド鎖、プロピレンオキシド鎖、またはエチレンプロピレンオキシド鎖であり得る。

ヘキサメチレンジイソシアネートをベースとし且つエチレンオキシド単位を有する好ましい多官能性イソシアネート樹脂は、商業的に入手可能であって、ドイツ国レーバークーゼンのBayer Materials Science社からBayhydur XP 7165の商標で販売されている。

用語“アルキル”は、線状および枝分れアルキル基を包含する。用語“シクロアルキル”は、本明細書において使用するとき、3〜10個、好ましくは3〜7個の炭素原子を有する基を称する。適切なシクロアルキルとしては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等がある。上述したように、R₂およびR₃は、任意の数の置換基または官能性成分によって置換し得る。置換基の例は、限定するものではないが、ハロ置換基、例えば、F、CI、BrまたはI；ヒドロキシル基；C₁〜C₆アルコキシ基、例えば,−OCH₃、−OCH₂CH₃または−OCH(CH₃)₂；C₁〜C₆ ハロアルキル基、例えば、−CF₃、−CH₂CF₃または−CHC1₂；C₁〜C₆アルキルチオ；アミノ；モノおよびジアルキルアミノ基；−NO₂；−CN；スルフェート基等がある。

任意構成成分としての界面活性剤は、一般に、コーティング配合物中で、コーティングによる基体の湿潤化および樹脂による顔料の湿潤化を改良するために使用する。また、これらの界面活性剤は、各種成分を添加するときのコーティング組成物の衝撃性を抑えることによって配合許容範囲を改良し得、且つ貯蔵安定性を増長させることによってコーティングの耐用寿命を増強し得る。典型的には、低量の界面活性剤を使用してこれらの目的を達成し、界面活性剤混合物を使用して１以上の上記性質を付与し得る。界面活性剤は、周囲条件下では概して揮発性物質ではなく、乾燥工程中はコーティング内に残存する。しかしながら、典型的に使用する低濃度においては、ポリマー硬度またはコーティング性能に対する影響は殆ど観察されていない。多過ぎる界面活性剤を水性コーティング組成物において使用する場合、液状コーティングが過剰の発泡および増粘剤による増粘作用の貧弱さを示す共に、硬化コーティングは、感水性、貧弱な外部耐久性並びに貧弱なブロッキング、汚染およびプリント抵抗性による問題を有し得る。従って、界面活性剤は、典型的には、界面活性剤の有益な性質を達成すると同時に如何なる有害な作用も回避するのに必要な最低量で使用する。

任意のアニオン系またはノニオン系界面活性剤並びに混合物を、本発明の水系ポリマーコーティング組成物において使用し得る。界面活性剤は、上記組成物から形成させたコーティングを安定化させる有効量で存在する。好ましくは、ノニオン系界面活性剤は、ポリエーテルノニオン系界面活性剤、より好ましくは、アルキルポリグリコールエーテル、アルキルフェノールポリグリコールエーテルまたはこれらの混合物である。好ましいアルキルフェノールポリグリコールエーテルとしては、オクチルフェノール、ノニルフェノール、ジイソプロピルフェノール、トリイソプロピルフェノールまたはこれらの混合物のエトキシ化生成物がある。好ましいアルキルポリグリコールエーテルとしては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコールまたはこれらの混合物のエトキシ化生成物がある。好ましいアニオン系界面活性剤としては、アルキル、アリールまたはアルキルアリールスルホン酸、硫酸、リン酸のアルカリ金属またはアンモニウム塩がある。さらに好ましくは、アニオン系界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチルフェノールグリコールエーテル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリルジグリコール硫酸ナトリウム、トリターシャリーブチルフェノールおよびペンタ−およびオクタ−グリコールスルホン酸アンモニウム；スルホコハク酸のエトキシ化ノニルフェノール半エステルの二ナトリウム塩、n−オクチルデシルスルホコハク酸二ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムのようなスルホコハク酸塩；並びにこれらの混合物から選ばれる。AEROSOL 18界面活性剤、即ち、n−オクチルデシルスルホコハク酸二ナトリウム（disodium N-octyldecyl sulfosuccinimate）の水中35％溶液およびAEROSOL OT−75界面活性剤、即ち、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの水中75％溶液(双方とも、Cytec Industries社から入手し得る)は、好ましいアニオン系界面活性剤である。また、Triton GR−7Mも、好ましいスルホコハク酸塩界面活性剤である。

本発明のHA系コーティングは、裸金属基体、即ち、例えば医療機器の金属表面上にコーティングし得る。必ずしも本発明の組成物／コーティングの好ましい使用ではないが、裸金属への適用も意図する。一般的には、ある種のタイプの接着促進剤を金属自体上で使用するのが好ましい。接着促進剤は、一般に、本明細書における用語“ベースコート”において意図される濃度よりもはるかに薄い。好ましい接着促進剤としては、Gelest社から入手し得るトリエトキシシラン類がある。

ベースコート(必要な場合)
本発明の材料は、必要に応じて、同時出願し且つ本明細書に参考として取入れる“Oxirane Polyurethane Coatings”と題する出願、即ち、代理人整理番号LRM−38016のベースコート材料上に適用し、これら材料と反応させ得る(即ち、これら材料に架橋させ得る)。

mPEG−NCO変性HAの代表的合成手順
1.1 全ての反応において使用する全ての反応フラスコおよび頂上物を100℃で１夜加熱して水分を除去する。
1.2 1モル、即ち、162グラムのヘキサメチレンジイソシアネート（hexamethylene dusocyanate）（HDI）(Sigma−Aldrich社)を、適切な加熱用マントルに装着した50mLの円筒状反応容器に、乾燥窒素掃気しながら装入する。

1.4 1/4モル、即ち、187.5グラムのメトキシ(ポリエチレングリコール) (Sigma−Aldrich社、750Mn)を添加する。
1.5 10分間反応させる。
1.6 次に、1/4モル、即ち、18.5グラムのグリシドールカルバメート(Dixie−Chemicals社)を添加する。
1.7 この樹脂溶液を500RPMで1時間30分の間十分に混合する。

1.8 1時間30分後、ガラスピペット1液滴のC−95％を添加する。
1.9 2時間後、J−KEMの温度を65℃に上げる。
1.10 J−KEMを使用して、反応器温度を保持し、ミキサーRPM数を調整し、NCO−mPEGとNCO−GCの混合物において80℃を1時間保持する。

mPEG−NCO変性HAの変性手順
2.1 前工程からのNCO−mPEGとNCO−GCの混合物(0.500±0.10g)を4オンス(113.4g)ジャーに加え、量を記録する。
2.2 次に、HA (Shandong Topscience Biotech社；3.0±050g、MW ≦ 2,000,000射出級)を上記4オンスボトルに添加し、量を記録する。

2.3 4オンスボトル内容物を500RPMで10分間混合して十分に混和させる。
2.4 十分な混和のためにボトルを左右交互に動かして十分に混和させる。
2.5 蓋をしていない４オンスボトルを、80℃に設定したオーブン内に入れる。
2.6 反応のために80℃に2時間加熱してmPEG−NCO変性HA成分を得る。

‘956号変性HAの代表的な合成手順
1.1 以下のような‘956号特許において使用しているような合成法またはDixie−Chemicals社から購入した材料：

下記の略号および用語を以下において使用する：
HDI：ヘキサメチレンジイソシアネート
PACM：パラアミノ−シクロヘキシルメタン
Anquamine 419：硬化剤
MEK：メチルエチルケトン
ASTM：米国材料試験協会
Materials

グリシドールは、Dixie Chemical社から供給され、冷蔵保存して不純物の形成を最小限にした。ポリエチレンオキシドを含むHDI（ヘキサメチレンジイソシアネート)のイソシアヌレートトリマー(Bayhydur XP 7165)を、230のイソシアネート当量を有する多官能性イソシアネート樹脂として使用した。K−KAT (登録商標) XC−6212は、King Industries社から供給された。Triton (登録商標) GR−7Mアニオン界面活性剤は、Union Carbide社から提供され、また、BYK 028脱泡剤は、BYK Chemie USA社から提供された。硬化剤として使用するアミン類は、Aldrich社から購入し、また、Air Products社によって提供された。これらは、それぞれ、ビス(パラ−アミノシクロヘキシル)メタン (PACM)およびAnquamine 419を含んでいた。D.E.R (登録商標) 332 (DGEBA)は、Dow Chemical Company社から供給された。

エポキシウレタン樹脂の合成
コンデンサー、窒素入口およびモデル210 J−KEM温度調節器、機械攪拌機を備え、加熱用マントルを備えた1000ml四口丸底フラスコを合成に使用した。反応容器に、225.21グラムのグリシドール、700グラムのBayhydur XP 7165多官能性イソシアネート樹脂および0.112グラムのK−KAT (登録商標) XC−6212 (0.0025質量%)を装入した。温度を60℃に保持し、反応をモニターし、±2℃内に制御した。赤外線分析を実施して、反応終了を、2270cm^-1におけるイソシアネートピークの消失をモニターすることによって判定した。エポキシ当量は、HBrによる滴定によって測定した(ASTM D1652)。生成物の理論エポキシド当量は304であった；この値は、滴定によって測定した303グラム/当量と匹敵している。

赤外線(FTIR)測定は、Nicolet Magna−850 FTIR分光計を使用して実施した。サンプルアリコートを採取し、臭化カリウム塩プレート上に直接コーティングした。Nicolet用のOmnic FTIRソフトウェアを使用して、吸光度の最終フォーマットによる伝送を行った。スペクトル取得は、64回走査、解像度4および1.98cm.sup.−1のデータ間隔に基づいていた。主コンパートメントを使用し、自動利得に設定して4000cm^-1〜400cm^-1のスペクトル範囲をモニターした。反応の種々の間隔をサンプル化してイソシアネートピークの消失をモニターした。GRAMS 32 v5 FTIRソフトウェアをスペクトル計算に使用した。

水性コーティング組成物
本発明の水生コーティング組成物を、実施例１のエポキシウレタン樹脂、アミン硬化剤、および有機共溶媒無添加水を使用して調製した。コーティングは、70%のエポキシウレタン樹脂と30%の共溶媒無添加水を使用して調製した。樹脂と水を混合した後、1滴のTriton GR−7M界面活性剤を分散のために添加し、BYK 028液滴の1/6希釈物を流動助剤として使用した。各配合物を、ガラス攪拌棒でもって、手動により、室温で混合した。樹脂を水中に分散させた後、アミン硬化剤、即ち、PACMまたはAnquamine 419を添加した。下記の表１は、使用した実量による配合を示している。本発明の水性コーティング組成物からのコーティングを、以下で説明するようにして調製し、試験した。

表１

‘956号特許変性HAの変性手順
2.1 上記‘956号特許材料(0.002153グラム)を4オンス(113.4g)ジャーに加え、量を記録する。
2.2 次に、HA Supplier B (3.0±050g) [MW ≦ 2,000,000] [射出級]を上記4オンスボトルに添加し、量を記録する。

2.3 4オンスボトル内容物を500RPMで１０分間混合して十分に混和させる。
2.4 十分な混和のためにボトルを左右交互に動かして十分に混和させる。
2.5 蓋をしていない４オンスボトルを、80℃に設定したオーブン内に入れる。
2.6 反応のために80℃に2時間加熱して上記‘956号変性HA成分を得る。

無変性ヒアルロナンでコーティングしたガイドワイヤーは、カテーテル内での装入および引抜きが困難である。mPEGイソシアネートおよびGCイソシアネートを使用しての変性は、潤滑性の実質的な低下を可能にし、カテーテルが容易にガイドするのを可能にする。無変性では、ガイドワイヤーを力無しでカテーテルに装入することができない。下記のパラグラフにおいて示す全てのコーティング(変性したおよび変性していない)は、ARMが任意構成成分である‘956号特許の架橋剤を含有している。全てに例において、mPEGイソシアネートおよびGCイソシアネートによる変性は、極めて潤滑性のコーティングをもたらしている。

mPEGイソシアネートおよびGCイソシアネート
による変性ヒアルロナン並びに潤滑性変化の表

上記の装入および引抜き力測定(グラム数での)は、測定毎に同じ装入および引抜き手順を使用するInstron(登録商標)テスターを使用して行った。それぞれの浸漬コーティング組成物を施したガイドワイヤーは、本明細書において使用するときに参考として取入れるOxirane (Ethylene Oxide) Polyurethane Coatings,と題する同時出願、即ち、代理人整理番号LRM−38016のベースコートを付着させているタングステン装填ポリウレタンジャケットを有していた。その後、本発明の各組成物を、上記ガイドワイヤーのベースコート上に浸漬コーティングした。

自己架橋反応
HAの変性中、上記ポリウレタンエポキシは、エーテル化または単独重合を受ける。
この反応は、それ自体によって開始され、ヒアルロナンまたは自己架橋を含む。

a. (完全変性mPEG/GC−カルバメートHA)
4オンスボトルにおいて、1.0グラムのmPEG/GCカルバメートを3.0グラムのヒアルロナンに添加した。その後、ボトルを80℃に2.0時間置いた。その後、内容物を32オンス(907.2グラム)ボトルに加え、700グラムの蒸留水を充たした。材料は、500RPMで2〜3時間混合することによって水中に溶解したヒドロゲルを形成した。

b. (部分変性HA)
4オンスボトルにおいて、0.005グラムのmPEG/GCカルバメートを3.0グラムのヒアルロナンに添加した。その後、ボトルを80℃のオーブンに2.0時間入れた。その後、内容物を32オンスボトルに加え、700グラムの蒸留水を充たした。材料は、500RPMで2〜3時間混合することによって水中に溶解したヒドロゲルを形成した。

c. (完全変性mPEG/GC−カルバメートHA)
4オンスボトルにおいて、1.0グラムのmPEG/GCカルバメートを3.0グラムのヒアルロナンに添加した。その後、ボトルを40℃のオーブンに１夜入れた。その後、内容物を32オンスボトルに加え、700グラムの蒸留水を充たした。材料は、500RPMで2〜3時間混合することによって水中に溶解したヒドロゲルを形成した。

D. (部分変性HA)
4オンスボトルにおいて、0.005グラムのmPEG/GCカルバメートを3.0グラムのヒアルロナンに添加した。その後、ボトルを80℃のオーブンに2.0時間入れた。その後、内容物を32オンスボトルに加え、700グラムの蒸留水を充たした。材料は、500RPMで2〜3時間混合することによって水中に溶解したヒドロゲルを形成した。

FTIR測定を、IRsolutionソフトウェアを使用するMIRacleシングルバウンスATRアクセサリーを備えたShimadze IRAffinity−1を使用して実施した。スペクトル取得は、100回の走査に基づいていた。FTIRを自動利得に設定して4000cm^-1〜700cm^-1のスペクトル範囲をモニターした。

エポキシドバンド(910cm^-1)のモニタリングを使用して、求核攻撃によって生じ得るヒドロキシル官能基（hydroxyl functionality）との反応または自己架橋反応を判定した。エポキシド吸光バンドの消失は、反応終了の結果である。ヒアルロナンからのヒドロキシル官能基を示したまたは該官能基によって熱くなったとき或いは独自で反応が終了に進むときは、分子量はその系が僅かしか架橋していないために未反応ヒアルロナンと同様なままであることを示している。

HAに加え、その後80℃に2時間加熱した‘956号特許材料変性剤の量が多いほど、良好な潤滑性および耐久性が得られる(下記の1.0)。HA 30の引抜き結果は、HA 28およびHA 29よりもはるかに低いことに注目されたい。引抜き結果は、ほぼ医師の感性による。

表1.0

裸金属基体上での接着促進剤の使用
工程１：接着促進剤の調製
1. 100mLのETOH (無水ETOH)
2. 5.0グラムの水を添加する
3. 10分間攪拌する
4. 3.84グラムのアミノシランを添加する
1. アミノシランの例は、下記のとおりである：
1. 3−アミノプロピルトリエトキシシラン (Gelest社からの提供)
2. 3−アミノエチルトリエトキシシラン (Gelest社からの提供)
3. 3−トリメトキシシリルプロピル−ジエチレントリアミン (Gelest社から
の提供)
5. 5分間混合する。
工程２：ワイヤー裸金属基体の接着促進剤によるコーティング
1. 接着促進剤を100mLのビューレットに注入する(シェーカーを使用して混合する)
2. ワイヤーをメスシリンダー溶液中に10分間入れる
3. ワイヤーを溶液から取出し、125℃のオーブン内に10分間入れる。

本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕下記のaとbの反応生成物を含むHA系組成物：
a. ヒアルロノン（HA）；および、
b. 下記IまたはIIの式を有する変性グリシドールカルバメート(GC)エポキシド：

(式中、nは、1〜50の範囲であり；
R ₂ は、個々に、必要に応じて置換された２価のC ₁ 〜C ₁₅ アルキル、必要に応じて置換された２価のC ₃ 〜C ₁₅ シクロアルキル、または下記から選ばれる基であり；

そして、R ₃ は、個々に、必要に応じて置換されたC ₁ 〜C ₁₅ アルキル、または
必要に応じて置換された２価のC ₃ 〜C ₁₀ シクロアルキルである)。
〔２〕前記変性グリシドールカルバメートエポキシドが、式Iを有する、前記〔１〕記載のHA系組成物。
〔３〕前記カルバメートエポキシドが、式Iを有し、n = 1、R ₂ = (−CH ₂ −) ₆ 、そして、R ₃ = −CH ₂ −である、前記〔２〕記載のHA系組成物。
〔４〕前記変性HAが、約10,000〜約8,000,000の範囲内の分子量を有する、前記〔１〕記載の組成物。
〔５〕前記GC成分が、自己架橋されている、前記〔２〕記載の組成物。
〔６〕下記のaとbの反応生成物を含むHA系組成物：
a. ポリアルキレングリコール末端封鎖イソシアネートにカップリングさせたヒアルロノン；および、
b. 下記IまたはIIの式を有する変性グリシドールカルバメート(GC)エポキシド：

そして、R ₃ は、個々に、必要に応じて置換されたC ₁ 〜C ₁₅ アルキル、または
必要に応じて置換された２価のC ₃ 〜C ₁₀ シクロアルキルである)。
〔７〕前記変性グリシドールカルバメートエポキシドが、式Iを有する、前記〔６〕記載のHA系組成物。
〔８〕前記カルバメートエポキシドが、式(I)を有し、n = 1、R ₂ = −(CH ₂ −) ₆ 、そして、R ₃ = −CH ₂ −である、前記〔７〕記載のHA系組成物。
〔９〕前記変性HAが、約10,000〜約8,000,000の範囲内の分子量を有する、前記〔６〕記載の組成物。
〔１０〕前記グリシジルカルバメートまたはポリウレタンエポキシが、HAのヒドロキシル官能基と反応する、前記〔６〕記載のコーティング組成物。
〔１１〕前記グリシジルカルバメートまたはポリウレタンエポキシが、HAのカルボン酸官能基と反応する、前記〔６〕記載のコーティング組成物。
〔１２〕前記〔４〕および前記〔５〕記載の反応と一緒に、水性ポリウレタンエポキシ剤の自己架橋反応(前記〔２〕)もさらに含む前記〔６〕記載のコーティング組成物。
〔１３〕前記〔１〕を部分的に反応させ且つ遊離のエポキシ官能基を含有する前記〔４〕および前記〔５〕記載の反応と一緒に、水性ポリウレタンエポキシ剤の自己架橋反応(前記〔１〕)もさらに含む前記〔６〕記載のコーティング組成物。
〔１４〕１種以上の硬化剤もさらに含む、前記〔１３〕記載のコーティング組成物。
〔１５〕前記硬化剤が、アミン硬化剤である、前記〔１４〕記載のコーティング組成物。
〔１６〕前記アミン硬化剤が、アミン末端4側鎖(ARM)ポリ(エチレンオキシド)（Poly(ethylene oxide), 4-arm, amine terminated (ARM)）、ポリアミン、またはこれらの組合せである、前記〔１５〕記載のコーティング組成物。
〔１７〕１種以上の末端基反応性薬剤および任意構成成分としての他のグリシジルカルバメート官能性化合物をさらに含む、前記〔１３〕記載のコーティング組成物。
〔１８〕前記末端基反応性薬剤が、末端官能基を有するアミンである、前記〔１７〕記載のコーティング組成物。
〔１９〕前記アミン末端基反応性薬剤が、ヒドロキシル‐O−スルホン酸および／または2−(2−アミノエトキシ)エタノールおよび2−アミノエタノールである、前記〔１８〕記載のコーティング組成物。
〔２０〕前記〔１〕のコーティング組成物を基体に適用する工程を含むことを特徴とする、基体を水分散性コーティング組成物でコーティングする方法。
〔２１〕前記基体が、プラスチックまたは金属からなる群から選ばれる、前記〔２０〕記載の方法。
〔２２〕前記〔６〕のコーティング組成物を基体に適用する工程を含むことを特徴とする、基体を水分散性コーティング組成物でコーティングする方法。
〔２３〕前記基体が、プラスチックまたは金属からなる群から選ばれる、前記〔２２〕記載の方法。
〔２４〕前記基体が、プラスチックおよび金属からなる群から選ばれる、前記〔２０〕記載の方法。
〔２５〕混合物の比が、0.01〜99.99%のmPEG末端封鎖およびグリシドール末端封鎖イソシアネート混合プレポリマー（0.01 to 99.99% mPEG end-capped and glycidol end capped isocyanate mixed pre-polymer.）であり得る、前記〔６〕記載のコーティング組成物。

Claims

下記のaとbの反応生成物を含むHA系組成物：
a) ヒアルロン酸、ヒアルロネート、ヒアルロナン及びそれらの塩からなる群より選ばれるＨＡ化合物；並びに、
b) 下記IまたはIIの式を有する水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）又はその自己架橋誘導体：

(式中、
ｉ）nは、1〜50の範囲であり；
ii）R₂は、個々に、必要に応じて置換された２価のC₁〜C₁₅アルキル、必要に応じて置換された２価のC₁₃〜C₁₅シクロアルキル、または下記から選ばれる基であり；

そして、
iii）R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキルである)。
前記水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）が、式Iを有する、請求項１記載のHA系組成物。
n = 1であり、
R₂は、(−CH₂−)₆ であり、そして、
R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキルである、請求項２記載のHA系組成物。
前記反応生成物の分子量が10,000〜8,000,000の範囲内である、請求項１記載のHA系組成物。
前記水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）成分が、自己架橋されている、請求項２記載のHA系組成物。
下記のaとbの反応生成物を含むHA系組成物：
a) ポリアルキレングリコール末端封鎖イソシアネートにカップリングさせたヒアルロン酸、ヒアルロネート、ヒアルロナン及びそれらの塩からなる群より選ばれるＨＡ化合物；並びに、
b) 下記IまたはIIの式を有する水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）：

(式中、
ｉ）nは、1〜50の範囲であり；
ii）R₂は、個々に、必要に応じて置換された２価のC₁〜C₁₅アルキル、必要に応じて置換された２価のC₁₃〜C₁₅シクロアルキル、または下記から選ばれる基であり；

そして、
iii）R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキルである)。
前記水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）が、式Iを有する、請求項６記載のHA系組成物。
n = 1であり、
R₂は、(−CH₂−)₆ であり、そして、
R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキルである、請求項７記載のHA系組成物。
前記反応生成物の分子量が10,000〜8,000,000の範囲内である、請求項６記載のHA系組成物。
前記水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）成分が、前記HA化合物のヒドロキシル官能基と反応する、請求項６記載のHA系組成物。
前記水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）成分が、前記HA化合物のカルボン酸官能基と反応する、請求項６記載のHA系組成物。
0.01%〜99.99%のmPEG末端封鎖を有する反応生成物と、
99.99%〜0.01%のグリシジル末端封鎖を有するイソシアネート混合プレポリマーとの混合物としての、請求項６記載のHA系組成物。
請求項６記載のHA系組成物を基体に適用する工程を含むことを特徴とする、基体を水分散性コーティング組成物でコーティングする方法。
プラスチック及び金属からなる群から基体を選択する工程を含む、請求項１３記載の方法。
請求項１記載のHA系組成物を基体に適用する工程を含むことを特徴とする、基体を水分散性コーティング組成物でコーティングする方法。
プラスチック及び金属からなる群から基体を選択する工程を含む、請求項１５記載の方法。
前記ポリアルキレングリコール末端封鎖イソシアネートにカップリングさせたヒアルロナンが、
ａ）ヒアルロナンと
ｂ）0.01〜99.99%のmPEG末端封鎖イソシアネートプレポリマーと、99.99%〜0.01%のグリシジル末端封鎖を有するイソシアネートプレポリマーとの混合物との
反応生成物である、請求項６記載のHA系組成物。
下記のaとbからなる反応生成物：
a) ヒアルロン酸、ヒアルロネート、ヒアルロナン及びそれらの塩からなる群より選ばれるＨＡ化合物；並びに、
b) 下記IまたはIIの式を有する水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）又はその自己架橋誘導体：

(式中、
ｉ）nは、1〜50の範囲であり；
ii）R₂は、個々に、必要に応じて置換された２価のC₁〜C₁₅アルキル、必要に応じて置換された２価のC₁₃〜C₁₅シクロアルキル、または下記から選ばれる基であり；

そして、
iii）R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキルである)。
前記水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）が、式Iを有する、請求項１８記載の反応生成物。
n = 1であり、
R₂は、(−CH₂−)₆ であり、そして、
R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキルである、請求項１９記載の反応生成物。
前記エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）成分が、自己架橋されている、請求項１９記載の反応生成物。
前記反応生成物の分子量が10,000〜8,000,000の範囲内である、請求項１８記載の反応生成物。
下記のaとbからなる反応生成物：
a) ポリアルキレングリコール末端封鎖イソシアネートにカップリングさせたヒアルロン酸、ヒアルロネート、ヒアルロナン及びそれらの塩からなる群より選ばれるＨＡ化合物；並びに、
b) 下記IまたはIIの式を有する水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）：

(式中、
ｉ）nは、1〜50の範囲であり；
ii）R₂は、個々に、必要に応じて置換された２価のC₁〜C₁₅アルキル、必要に応じて置換された２価のC₃〜C₁₅シクロアルキル、または下記から選ばれる基であり；

そして、
iii）R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキルである)。
前記水分散性エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）が、式（I）を有する、請求項２３記載の反応生成物。
n = 1であり、
R₂は、(−CH₂−)₆ であり、そして、
R₃は、個々に、必要に応じて置換されたC₁〜C₁₅アルキルである、請求項２４記載の反応生成物。
前記反応生成物の分子量が10,000〜8,000,000の範囲内である、請求項２３記載の反応生成物。
前記エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）成分が、前記HA化合物のヒドロキシル官能基と反応する、請求項２３記載の反応生成物。
前記エポキシウレタン（グリシジルカルバメート）成分が、前記HA化合物のカルボン酸官能基と反応する、請求項２３記載の反応生成物。
0.01%〜99.99%のmPEG末端封鎖を有する反応生成物と、
99.99%〜0.01%のグリシジル末端封鎖を有するイソシアネート混合プレポリマーとの混合物としての、請求項２３記載の反応生成物。