JP6618602B2 - 1−o−アセチルブリタンニラトンスピロアリールイソオキサゾリン化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Description
XはCまたはNであり;
R2は、水素、アルキル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロアルキル基、OH、CN、NO2、またはハロゲンであり、ただし、XがNである場合、R2には何の原子もない。
Xは、Cであり、
R2は、H、F、Cl、Br、CN、CH3、OCH3、NO2、またはOHである。
XはCまたはNであり;
R2は、水素、アルキル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロアルキル基、OH、CN、NO2、またはハロゲンであり、ただし、XがNである場合、R2には何の原子もない。さらに、化学式Iおよび化学式IIにおいて、スピロ炭素はキラル原子である。化学式Iおよび化学式IIの化合物は、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。
(a)1)NCS、DMF、40℃;2)NH2OH・HCl、H2O、室温;(b)1a〜1j、Et3N、CH2Cl2、室温;(c)1)Ac2O、Et3N、DMAP、乾燥CH2Cl2、室温;2)1a〜1j、Et3N、CH2Cl2、室温;(d)1)DMP、CH2Cl2、室温;2)1a〜1j、Et3N、CH2Cl2、室温;
反応フラスコ中のアセトニトリルと水の混合物(体積比=1:1)にアリールアルデヒド(反応式1の化学式IVの化合物)を溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1当量)を室温で反応フラスコに加えた。反応物を室温で撹拌し、薄層クロマトグラフ(TLC)でモニターした。反応完了時、減圧下で溶媒を除去して中間体を得た。中間体をジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、DMF溶液にN−クロロスクシンイミド(NCS)(1当量)を少しずつ加えた。反応溶液を40℃で撹拌し、TLCでモニターした。反応完了時、酢酸エチル(反応混合物の20倍)を加えて反応混合物を希釈し、酢酸エチル溶液を水で洗浄した(20mL、5回)。酢酸エチル層を収集し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物1a〜1jとした。化合物1a〜1jを精製せずに次の工程で使用した。
化合物1a〜1j(0.16mmol)をフラスコ中の0.75mLのCH2Cl2に溶解した。次に、0.75mLのCH2Cl2中のトリエチルアミン(Et3N)(0.13mmol)および1−O−アセチルブリタンニラトン(0.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、TLCでモニターした。反応完了時、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(抽出溶媒 PE:EA=6:1〜3:1、体積比)で精製して化合物2a〜2jを得た。
1−O−アセチルブリタンニラトン(1当量)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(1.1当量)および無水酢酸(1.5当量)を6mLの新しい無水CH2Cl2にフラスコ中で溶解した。混合物を室温で20分間反応させた。反応が完了した後、氷水10mLを反応混合物に加え、20分間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2で抽出(15mL、3回)し、塩化メチレン溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、粗製1,6−O,O−ジアセチルブリタンニラトン(OBAL)に濃縮した。粗製の1,6−O,O−ジアセチルブリタンニラトンを、次の工程で使用するために、新しいクロマトグラフによって精製した。化合物1a〜1j(0.16mmol)をフラスコ中の0.3mLのCH2Cl2に溶解した。次いで、0.75mLのCH2Cl2中のトリエチルアミン(Et3N)(0.13mmol)および1,6−O,O−ジアセチルブリタンニラトン(0.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、TLCでモニターした。反応完了時、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(抽出溶媒 PE:EA=6:1〜3:1、体積比)で精製して化合物3a〜3jを得た。
デス−マーチンペルヨージナン(1.1当量)を、0.3mLのCH2Cl2に0℃で溶解した。0.6mLのCH2Cl2中の1−O−アセチルブリタンニラトン(1当量)を、ペルヨージナン溶液に添加した。次いで、混合物を室温で18時間反応させ、TLCでモニターした。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮して、1−O−アセチル−6−オキソブリタンニラトン粗生成物を得た。1−O−アセチル−6−オキソブリタンニラトン粗生成物を、次の工程で使用するために新しいクロマトグラフィー(抽出溶媒 PE:EA=8:1〜4:1、体積比)により精製した。化合物1a〜1j(0.16mmol)をフラスコ中の0.3mLのCH2Cl2に溶解した。次いで、0.75mLのCH2Cl2中のトリエチルアミン(Et3N)(0.13mmol)および1−O−アセチル−6−オキソブリタンニラトン(0.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、TLCでモニターした。反応完了時、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(抽出溶媒 PE:EA=6:1〜3:1、体積比)で精製して化合物4a〜4jを得た。
マウス骨髄由来肥満細胞(BMMC)におけるロイコトリエンC4(LTC4)産生に対する化合物の阻害効果
(1)実験動物
6週齢の雌Balb/Cマウス(特定の病原体なし)。
頸部脱臼によりマウスを屠殺した。マウスの死を確認した後、アルコールに3〜5分間浸漬した。クリーンベンチ上でピンセットとはさみでマウスの背中の皮膚を切断した。脾臓を取り出し、フィルターに入れた。フィルターを無血清培地を含むペトリ皿に入れた。脾臓を2×106細胞/mLの細胞濃度を有する細胞懸濁液に粉砕した。2.5μg/mLのレクチンを加え、細胞懸濁液をRPMI1640培地で5日間培養した。上清を回収した。マウスの大腿骨を除去し、骨の関節を切断した。無血清培地を用いて骨髄を遠心チューブに洗浄した。次いで、骨髄含有培地を遠心分離し、上清を捨て、ペレットを赤色骨髄とした。
RPMI1640、10% Gibco FBS、20%脾臓上清、1%AEPS、1%MEM、1%二重抗体で4週間培養した。
(1)MTT溶液の調製MTT((2−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−3,5−ジフェニル−2H−テトラゾールの量を秤量し、5mg/mLのMTT溶液を調製した。MMTをPBS(溶媒)に溶解し、0.22μmの微多孔膜を用いて濾過した。溶液は淡黄色で−20℃で保存した。
ウェル当り100μLで2×105/mLの密度で96ウェルプレートにBMMCを播種し、異なる濃度の化合物を添加した。ブランク対照として100μLの培養培地および100μLのPBSを使用した。7時間後、20μLのMMT(5mg/mL)を各ウェルに添加した。次いで、プレートをインキュベーター(5%CO2、37℃)中に4時間置いた。反応が完了した後、上清を捨て、150μLのDMSOを各ウェルに添加した。混合後、吸光度(OD値)をマイクロプレートリーダーを用いて、波長490nmにおいて測定した。
この実験は、LTC4抗血清の量を決定するための、LTC4のLTC4−アセチルコリンエステラーゼコンジュゲート(LTC4トレーサー)への競合的結合に基づくものである。LTC4トレーサーの濃度は一定であり、LTC4の濃度は変化するので、LTC4抗血清に結合したLTC4トレーサーの量は、LTC4の量に反比例する。抗体−LTC4複合体はネズミモノクローナル抗ウサギIgGに結合するが、ネズミモノクローナル抗ウサギIgGはあらかじめキットにコンジュゲートされている。反応系が安定化した後、未結合試薬を洗い流した。エルマン試薬(アセチルコリンエステラーゼを含む基質)を添加した。酵素反応は明確な黄色反応を示し、405nmにおいて強い吸収を示した。色深度を分光光度法により測定し、ここで色深度はLTC4トレーサーの量に比例し、LTC4トレーサーの量はLTC4の量に反比例する。
(a)サンプルの調製
成熟BMMCを培養し、一晩IgEを添加し、PBSで3回洗浄し、次いで96ウェルプレート(1×106細胞/ウェル)に広げた。試験化合物溶液をプレートに添加し、プレートを1〜1.5時間インキュベートし、DNP−HSAで15分間刺激した。次いで、溶液を3000rpmで3分間、4℃で遠心分離し、上清を回収し、RPMI1640で5倍に希釈して試料溶液を得た。
キット説明書に従って試薬を添加し、4℃で18時間反応させ、洗浄緩衝液で洗浄した。エルマン試薬200μLを各ウェルに添加し、40分間反応させた。
吸光度を405nmにおいて測定した。
10μMの濃度でのBMMCによるLTC4の産生に対する前記化合物の阻害率を表3に示す。
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