JP6595340B2 - C4sプロテオグリカン特異的トランスポーター分子 - Google Patents
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Description
(i) Arg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9−(LD10)n−(XD11)m、又は
(ii) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9
[式中、
(a)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し; LD10又はLD −1は、D−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のL−又はD−アミノ酸を表し、n は0〜10であり;XD11又はXD−2は、D−アルギニン又はD−リシン以外の任意のD−アミノ酸を表し、mは0又は1であり;残りのアミノ酸は、L−リシン、D−リシン、L−アルギニン又はD−アルギニン以外の任意のL−又はD−アミノ酸であってもよく、但し、X3又はX7のいずれか一方が、L−リシン又はL−アルギニンを表す;
又は(b)Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し; LD10又はLD −1は、D−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のL−又はD−アミノ酸を表し、n は0〜10であり;XD11又はXD−2は、D−アルギニン又はD−リシン以外の任意のD−アミノ酸を表し、mは0又は1であり;残りのアミノ酸は、L−リシン、D−リシン、L−アルギニン又はD−アルギニン以外の任意のL−又はD−アミノ酸であってもよく、但し、X3又はX7のいずれか一方が、D−リシン又はD−アルギニンを表す]
の共通配列、又はその逆の配列を有する。
(iii) Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg
9−(LD10)n−(XD11)m;
(iv) Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg
9−(LD10)n−(XD11)m;
(v)(XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPA) Arg5−(SPB
)−X−(SPC)−Arg9;又は
(vi) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPC)−X−(SP
B)−Arg5−(SPA)−Arg9
又はこの逆の配列を有し、LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;
(a)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表し、又は
(b)Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;XはD−リシン又はD−アルギニンを表し、
(SPA)は化学リンカーであり、
(a)3つのアミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよく;又は
(b)隣接するアミノ酸残基間の間隔は12.9+1.5Åであり;
(SPc)は化学リンカーであり、
(a)1つのアミノ酸残基からなり、当該残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基であり;又は
(b)当該分子が伸長したコンフォーメーションをとるとき隣接するアミノ酸残基との間隔は7.5+1.5Åであり;
(SPB)−X−(SPC)又はその逆の(SPC)−X−(SPB)は、化学リンカーであり、
(a)SPB及びSPCがそれぞれ独立してD−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外のアミノ酸残基から選択され得る単一のアミノ酸残基を表し;又は
(b)当該構築物が伸長したコンフォーメーションをとるとき、隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9の間隔が12.9+1.5Åである。
(i) Arg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9−(LD10)n−(XD11)m又は
(ii) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9
又はその逆の配列を有し、
(a)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;LD10又はLD −1はD−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;そして残りのアミノ酸X2〜X4及びX6〜X8はL−リシン、D−リシン、L−アルギニン又はD−アルギニン以外の任意のL−又はD−アミノ酸であり、但し両方ではないがX3又はX7がL−リシン又はL−アルギニンを表し;又は
(b)Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;LD10又はLD −1はD−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;そして残りのアミノ酸X2〜X4及びX6〜X8はL−リシン、D−リシン、L−アルギニン又はD−アルギニン以外の任意のL−又はD−アミノ酸であり、但し両方ではないがX3又はX7がD−リシン又はD−アルギニンを表す。
(vii) Arg1−(CLA)−Arg5−(CLB)−X−(CLC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(viii) Arg1−(CLC)−X−(CLB)−Arg5−(CLA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(ix) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(CLA) Arg5−(CLB)−X−(CLC)−Arg9;又は
(x) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(CLC)−X−(CLB)−Arg5−(CLA)−Arg9
のいずれかの共通構造を有し、LD10又はLD −1はD−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;
(a)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表し、又は
(b)Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;XはD−リシン又はD−アルギニンを表し、
(SPA)は化学リンカーであり、隣接するアミノ酸残基を12.9+1.5Å隔て;
(SPc)は化学リンカーであり、当該分子が伸長したコンフォーメーションをとるとき隣接するアミノ酸残基を7.5+1.5Å隔て;
(SPB)−X−(SPC)又はその逆の(SPC)−X−(SPB)は、化学リンカーであり、当該構築物が伸長したコンフォーメーションをとるとき、隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9の間隔が12.9+1.5Åである。
(1)Arg1、Arg5、Arg9は、同一のアルギニンの光学異性体でなければならない。即ち、それぞれL−アルギニンであるか、それぞれD−アルギニンでなければならない。
(2)Arg1は、Arg5と1つ以上の化学スペーサー(1つ以上のアミノ酸残基のみからなってもよく、アミノ酸残基及び化学スペーサー/リンカーの両方を含んでもよい)を用いて連結してもよく、それらの間隔は、伸長したコンフォーメーションをとるときに12.9+1.5Åである;Arg5は、Arg9と1つ以上の化学スペーサー(1つ以上のアミノ酸残基のみからなってもよく、アミノ酸残基及び化学スペーサー/リンカーの両方を含んでもよい)を用いて更に連結してもよく、それらの間隔も、伸長したコンフォーメーションをとるときに12.9+1.5Åである;
(3)標的部分は、Arg1及びArg5の間、又はArg5及びArg9の間(両方ではない)の連結中に存在する、Arg1、Arg5及びArg9と同一のキラリティ―である、1つのリシン又はアルギニンも有しなければならない(この残基は、共通配列(i)及び(ii)における位置3又は7(両方ではない)としての残基、及び共通配列(iii)〜(x)における残基「X」に対応する)。言い換えると、Arg1、Arg5及びArg9がL−アルギニンである場合、リシン/アルギニンはL−リシン又はL−アルギニンでなければならず;Arg1、Arg5及びArg9がD−アルギニンである場合、リシン/アルギニンはD−リシン又はD−アルギニンでなければならない。
(4)リシン/アルギニンがArg1及びArg5の間に位置している場合、それはArg1から7.5+1.5Å隔てられており;リシン/アルギニンがArg5及びArg9の間に位置している場合、それはArg9から7.5+1.5Å隔てられている。
(5)残りの連結は、Arg1、Arg5及びArg9及びXの所望の間隔を維持するのに適し、かつ共通配列(i)及び(ii)における対応する残基と類似又は同様のアミノ酸及びそれらの側鎖の3D構造及び/又は3D提示を維持するのに適した、当該技術分野で公知の、及び/又は本明細書中に記載の、(1つ以上のアミノ酸残基のみからなってもよく、アミノ酸残基及び化学スペーサー/リンカーの両方を含んでもよい)任意の化学的スペーサー又はリンカーを含んでもよい。Arg1、Arg5及びArg9及びXの間の連結は、好ましくは正に荷電するものではない。Arg1、Arg5及びArg9及びXの間の連結がアミノ酸残基であるか、アミノ酸残基を含む場合、当該残基は、D−若しくはL−アルギニン又はD−若しくはL−リシン以外のD−又はL−アミノ酸であり得る。
(P1)Arg1、Arg5、Arg9は、同一のアルギニンの光学異性体でなければならない。即ち、それぞれL−アルギニンであるか、それぞれD−アルギニンでなければならない(上記ルール(1)に対応する)。
(P2)残基X3又はX7は(両方ではない)は、Arg1、Arg5及びArg9と同一のキラリティーであるリシン又はアルギニン。即ち、Arg1、Arg5及びArg9がL−アルギニンである場合、X3又はX7(両方ではない)はL−リシン又はL−アルギニンでなければならず;Arg1、Arg5及びArg9がD−アルギニンである場合、X3又はX7(両方ではない)はD−リシン又はD−アルギニンでなければならない(上記ルール3及び4に対応する)。
(P3)残りの残基、即ちX2、X4、X6、X8及びX3(X7が上記P2に従い選択される場合)又はX7(X3が上記P2に従い選択される場合)は、L−又はD−アルギニン又はL−又はD−リシン以外の任意のアミノ酸であってもよい。
(xi) (BAM)−(LINK)−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(xii) (BAM)−(LINK)−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(xiii) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPA) Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LINK)−(BAM);又は
(xiv) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LINK)−(BAM);
又はその逆で表される共通構造を有し、(BAM)は、生物活性部分を表し;(LINK)は任意のリンカー基を表し;LD10又はLD−1は任意のL−又はD−アミノ酸を表し、nは、0〜10の数字であり;XD11又はXD−2はD−アミノ酸を表し、mは0又は1の数字であり;
(a) Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表し、又は
(b) Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;XはD−リシン又はD−アルギニンを表し;
(SPA)は化学リンカーを表し
(a)3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は
(b)隣接するアミノ酸残基を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する;
(SPC)は化学リンカーを表し
(a)1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基であってもよい;又は
(b)隣接するアミノ酸残基を、当該分子が伸長したコンフォーメーションをとるとき7.5+1.5 Åの間隔で隔離する;そして
(SPB)−X−(SPC)又はその反対の(SPC)−X−(SPB)は化学リンカーを表し
(a)SPB及びSPCはそれぞれ1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は
(b)隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9を当該構築物が伸長したコンフォーメーションをとるとき12.9+1.5 Åの間隔で隔離する。
・本開示全体に詳述される共通配列(i)及び(ii)の態様(及びそれらの組み合わせ)に従い、これらの化学スペーサーがアミノ酸残基のみからなり、又は含むことの選択、及び
・本開示全体に詳述される共通構造(vi)〜(x)の態様(及びそれらの組み合わせ)に従い、これらの化学スペーサーがアミノ酸残基及び化学リンカーの両方を含むことの選択
を含む。
本明細書中で使用されるとき、用語「白血球が病理学的関与を有する疾患又は症状」及びこれに類似する用語は、i)全ての種類の白血病を含む悪性の形質転換、及び白血球の機能の遺伝的障害を含む非悪性の白血球障害等の、疾患の病院が骨髄球系又はリンパ球系細胞内に主に存在する場合の症状;ii)毒物の投与、又はウイルス、細菌、原生動物若しくは他の寄生生物の白血球への感染による、白血球の二次的な障害;又はiii)一般的な炎症及び免疫応答における白血球の普遍的な関与による、疾患及び症状又はそれらの兆候であって、白血球によって一次的又は二次的に引き起こされるものではなく、白血球の活性を調整する(刺激又は阻害)ことにより治療、予防、無害化又は緩和され得るもの;を示す。
本発明は、特定の共通配列又は構造を有する、分子、ペプチド、ポリペプチド及びそのような分子、ペプチド、ポリペプチドを含有し、又はこれからなる化合物、並びにそれらの、生物活性部分(BAM)の、細胞内環境、即ち細胞質及び/又は核への特異的な輸送のための使用に関する。驚くべきことに、発明者らは、分子及びペプチドの特定の共通構造又は配列が、特定のプロテオグリカン、特にコンドロイチン−4−硫酸(C4S)を選択的に標的にし得ることを発見した。従って、本明細書中に開示の、1つ以上の共通配列を含有する、又はこれからなる、分子、タンパク質、ポリペプチド、及びそのような分子、タンパク質、ポリペプチドを含有する、又はこれからなる化合物は、BAMの、C4Sを発現する細胞への標的化された送達のための、輸送部分としての特有の使用を見出し得る。
本発明の上記発見は、共通構造として表現されてもよい。本発明は、一般に、1つ以上の単離された分子、又は当該分子を含む、又はこれからなる化合物に関し、当該分子は、以下の共通配列(iii)〜(vi)
(iii) Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg
9−(LD10)n−(XD11)m;
(iv) Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg
9−(LD10)n−(XD11)m;
(v)(XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPA) Arg5−(SPB
)−X−(SPC)−Arg9;又は
(vi) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPC)−X−(SP
B)−Arg5−(SPA)−Arg9
又はこの逆の配列を有し、LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;
(a)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表し、又は
(b)Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;XはD−リシン又はD−アルギニンを表し、
(SPA)は化学リンカーであり、
(a)3つのアミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよく;又は
(b)隣接するアミノ酸残基間の間隔は12.9+1.5Åであり;
(SPc)は化学リンカーであり、
(a)1つのアミノ酸残基からなり、当該残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基であり;又は
(b)当該分子が伸長したコンフォーメーションをとるとき隣接するアミノ酸残基との間隔は7.5+1.5Åであり;
(SPB)−X−(SPC)又はその逆の(SPC)−X−(SPB)は、化学リンカーであり、
(a)SPB及びSPCがそれぞれ独立してD−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外のアミノ酸残基から選択され得る単一のアミノ酸残基を表し;又は
(b)当該構築物が伸長したコンフォーメーションをとるとき、隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9の間隔が12.9+1.5Åである。
共通構造(iii)〜(vi)のいずれかの分子及び/又は化合物がアミノ酸残基のみを含み、又はこれからなる本発明の態様において、当該共通構造は、ペプチド又はポリペプチドの共通配列により表されてもよい。従って、幾つかの態様において、本発明は、以下の共通配列(i)又は(ii):
(i) Arg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9−(LD10)n−(XD11)m又は
(ii) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9
又はその逆の配列を有する1つ以上の単離されたペプチド又はポリペプチドを含み、又はこれからなる化合物に関し、
(a)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;LD10又はLD −1はD−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;そして残りのアミノ酸X2〜X4及びX6〜X8はL−リシン、D−リシン、L−アルギニン又はD−アルギニン以外の任意のL−又はD−アミノ酸であり、但し両方ではないがX3又はX7がL−リシン又はL−アルギニンを表し;又は
(b)Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;LD10又はLD −1はD−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;そして残りのアミノ酸X2〜X4及びX6〜X8はL−リシン、D−リシン、L−アルギニン又はD−アルギニン以外の任意のL−又はD−アミノ酸であり、但し両方ではないがX3又はX7がD−リシン又はD−アルギニンを表す。
共通構造(iii)〜(vi)のいずれかにおいてSPA、SPB、及びSPCで表される化学リンカー/スペーサーがアミノ酸残基を含まない本発明の態様において、当該共通構造は、残基−スペーサー構築物における共通構造により表されてもよい。そのような態様において、本発明は、1つ以上の残基−スペーサー構築物、又はそれらを含む、又はそれらからなる化合物に関するものとして定義され得る。当該構築物は、以下の(vii)〜(x)
(vii) Arg1−(CLA)−Arg5−(CLB)−X−(CLC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(viii) Arg1−(CLC)−X−(CLB)−Arg5−(CLA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(ix) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(CLA) Arg5−(CLB)−X−(CLC)−Arg9;又は
(x) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(CLC)−X−(CLB)−Arg5−(CLA)−Arg9
又はその逆のいずれかの共通構造を有し、LD10又はLD −1はD−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;
(a)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表し、又は
(b)Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;XはD−リシン又はD−アルギニンを表し、
(SPA)は化学リンカーであり、隣接するアミノ酸残基を12.9+1.5Å隔て;
(SPc)は化学リンカーであり、当該分子が伸長したコンフォーメーションをとるとき隣接するアミノ酸残基を7.5+1.5Å隔て;
(SPB)−X−(SPC)又はその逆の(SPC)−X−(SPB)は、化学リンカーであり、当該構築物が伸長したコンフォーメーションをとるとき、隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9の間隔が12.9+1.5Åである
共通配列(iii)〜(vi)に記載の分子及び化合物は、例えば細胞の表面に発現しているプロテオグリカンを特異的に認識及び/又は結合する、特に他のプロテオグリカンよりもプロテオグリカンC4Sに選択的に結合する、輸送及び/標的部分としての特定の使用を見出す。C4Sプロテオグリカンと特異的に結合する標的部分として機能する上記共通配列(iii)〜(vi)の部分は、Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9又はArg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9として表され(Arg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9 (配列番号:17又は配列番号:18の断片の場合に配列番号:21; 配列番号:19又は配列番号:21の断片の場合に配列番号:20)、Arg1−(CLA)−Arg5−(CLB)−X−(CLC)−Arg9及びArg1−(CLC)−X−(CLB)−Arg5−(CLA)−Arg9)の標的部分共通配列又は構造を有する特定の態様を含む)、Arg1、Arg5、Arg9及びArg/Lys3又はArg/Lys7、特にこれらの残基の側鎖に対応するアミノ酸残基の3D提示に関して同一の分子である。従って、共通配列(iii)〜(vi)の3つのアルギニン残基及び1つのリシン残基を含むいずれかの分子は、以下のルールに従い、標的部分として開発出来る。
(1)Arg1、Arg5、Arg9は、同一のアルギニンの光学異性体でなければならない。即ち、それぞれL−アルギニンであるか、それぞれD−アルギニンでなければならない。
(2)Arg1は、Arg5と1つ以上の化学スペーサー(1つ以上のアミノ酸残基のみからなってもよく、アミノ酸残基及び化学スペーサー/リンカーの両方を含んでもよい)を用いて連結してもよく、それらの間隔は、伸長したコンフォーメーションをとるときに12.9+1.5Åである;Arg5は、Arg9と1つ以上の化学スペーサー(1つ以上のアミノ酸残基のみからなってもよく、アミノ酸残基及び化学スペーサー/リンカーの両方を含んでもよい)を用いて更に連結してもよく、それらの間隔も、伸長したコンフォーメーションをとるときに12.9+1.5Åである;
(3)標的部分は、Arg1及びArg5の間、又はArg5及びArg9の間(両方ではない)の連結中に存在する、Arg1、Arg5及びArg9と同一のキラリティ―である、1つのリシン又はアルギニンも有しなければならない(この残基は、共通配列(i)及び(ii)における位置3又は7(両方ではない)としての残基、及び共通配列(iii)〜(x)における残基「X」に対応する)。言い換えると、Arg1、Arg5及びArg9がL−アルギニンである場合、リシン/アルギニンはL−リシン又はL−アルギニンでなければならず;Arg1、Arg5及びArg9がD−アルギニンである場合、リシン/アルギニンはD−リシン又はD−アルギニンでなければならない。
(4)リシン/アルギニンがArg1及びArg5の間に位置している場合、それはArg1から7.5+1.5Å隔てられており;リシン/アルギニンがArg5及びArg9の間に位置している場合、それはArg9から7.5+1.5Å隔てられている。
(5)残りの連結は、Arg1、Arg5及びArg9及びXの所望の間隔を維持するのに適し、かつ共通配列(i)及び(ii)における対応する残基と類似又は同様のアミノ酸及びそれらの側鎖の3D構造及び/又は3D提示を維持するのに適した、当該技術分野で公知の、及び/又は本明細書中に記載の、(1つ以上のアミノ酸残基のみからなってもよく、アミノ酸残基及び化学スペーサー/リンカーの両方を含んでもよい)任意の化学的スペーサー又はリンカーを含んでもよい。Arg1、Arg5及びArg9及びXの間の連結は、好ましくは正に荷電するものではない。Arg1、Arg5及びArg9及びXの間の連結がアミノ酸残基であるか、アミノ酸残基を含む場合、当該残基は、D−若しくはL−アルギニン又はD−若しくはL−リシン以外のD−又はL−アミノ酸であり得る。
(P1)Arg1、Arg5、Arg9は、同一のアルギニンの光学異性体でなければならない。即ち、それぞれL−アルギニンであるか、それぞれD−アルギニンでなければならない(上記ルール(1)に対応する)。
(P2)残基X3又はX7は(両方ではない)は、Arg1、Arg5及びArg9と同一のキラリティーであるリシン又はアルギニン。即ち、Arg1、Arg5及びArg9がL−アルギニンである場合、X3又はX7(両方ではない)はL−リシン又はL−アルギニンでなければならず;Arg1、Arg5及びArg9がD−アルギニンである場合、X3又はX7(両方ではない)はD−リシン又はD−アルギニンでなければならない(上記ルール3及び4に対応する)。
(P3)残りの残基、即ちX2、X4、X6、X8及びX3(X7が上記P2に従い選択される場合)又はX7(X3が上記P2に従い選択される場合)は、L−又はD−アルギニン又はL−又はD−リシン以外の任意のアミノ酸であってもよい。
共通配列(iii)〜(xiv)中のSPA、SPB、及びSPCは、本発明の分子の骨格の一部を形成し、1つ以上のアミノ酸残基を含み、又はこれのみからなってもよく;1つ以上の化学リンカー(即ちアミノ酸残基ではない)を含み、又はこれからなってもよく;又はアミノ酸残基及び化学リンカーの両方を含んでもよい、化学リンカー/スペーサーを表す。本発明の方法に使用されるアミノ酸残基ではない化学リンカーは、共通配列(i)及び(ii)中の対応する残基と同等の、3つのアルギニン残基(即ちArg1、Arg5、及びArg9)及び1つのアルギニン又はリシン(即ち両方ではないがArg/Lys3又はArg/Lys7)の空間配置及び相対的3D配置/提示を維持するのに適した任意の適切な化学リンカー又は化学スペーサーであってもよい。当該技術分野で知られ、又は本明細書中に記載の、任意のそのような化学リンカー/スペーサーは、本発明の分子の構築に使用されてもよく、そのようなリンカーを本発明の方法に選択し、適合させることは、当業者の能力の範疇である。適切な化学リンカー/スペーサーの非限定的な例は、例えばSeebach et al.., Chem. Biodivers. 1(2004), 1111−1239に開示及び記載されるベータ−及びガンマ−ペプチド;例えばChakraborty et al., Comb. Chem. High Throughput Screen. 5(2002), 373−387に開示及び記載される糖アミノ酸ベースの足場;例えばRobinson, Acc. Chem. Res. 41(2008), 1278−1288に開示及び記載されるベータ−ヘアピンペプチド模倣物;例えばHershberger et al., Curr. Top. Med. Chem. 7(2007), 928−924に開示及び記載されるアルファ−ヘリックス模倣物、ベータ−シート/ベータ−スタンド模倣物及びベータ−ターン模倣物;並びに例えばJagadish and Camarero, Biopolymers 94(2010), 611−616に開示及び記載されるシクロチドである。好ましい態様において、化学リンカー/スペーサーは正に荷電していない。
本明細書中に記載されるとき、共通配列及び構造(i)〜(x)の分子、ペプチド及び/又はポリペプチドを含有し、又はこれからなる本発明の分子及び化合物は、好ましい態様において、結合している荷物分子/部分を特異的に輸送できるトランスポーター部分として機能することが想定される。好ましい態様において、本発明の分子及び化合物は、共通配列(i)〜(x)のいずれかの配列及び/又は構造が、更に、生物活性部分(BAM)とコンジュゲートしたものを含み、又はこれからなり;当該構造は、本記載全体で、BAM−コンジュゲートと称される。BAMは、生物に投与され、又はインビトロ又はインビボで細胞に導入されたときに、治療的効果を呈することが知られ、又は期待される任意の部分である。好ましい態様において、本発明の化合物は、BAM−コンジュゲートを含み、又はこれからなり、本明細書中に記載されるとき、共通配列又は構造(i)〜(x)の末端にBAMがコンジュゲートしている。従って、好ましい態様において、
Therefore, in these preferred embodiments, the BAM−conjugate has a consensus structure according to the following consensus structures (xi)〜(xiv), or the reverses thereof:
以下の共通構造(xi)〜(xiv):
(xi) (BAM)−(LINK)−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(xii) (BAM)−(LINK)−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(xiii) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPA) Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LINK)−(BAM);又は
(xiv) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LINK)−(BAM);
又はその逆で表される共通構造を有し、(BAM)は、生物活性部分を表し;(LINK)は任意のリンカー基を表し;LD10又はLD−1は任意のL−又はD−アミノ酸を表し、nは、0〜10の数字であり;XD11又はXD−2はD−アミノ酸を表し、mは0又は1の数字であり;
(a) Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表し、又は
(b) Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;XはD−リシン又はD−アルギニンを表し;
(SPA)は化学リンカーを表し
(a)3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は
(b)隣接するアミノ酸残基を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する;
(SPC)は化学リンカーを表し
(a)1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基であってもよい;又は
(b)隣接するアミノ酸残基を、当該分子が伸長したコンフォーメーションをとるとき7.5+1.5 Åの間隔で隔離する;そして
(SPB)−X−(SPC)又はその反対の(SPC)−X−(SPB)は化学リンカーを表し
(a)SPB及びSPCはそれぞれ1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は
(b)隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9を当該構築物が伸長したコンフォーメーションをとるとき12.9+1.5 Åの間隔で隔離する。
共通配列(xi)〜(xiv)は、共通配列(iii)〜(vi)と同一であるが、BAM−部分及び任意のリンカー基(LINK)が存在している。従って、化学スペーサー(SPA)、(SPB)及び(SPC)(本明細書中に記載される、アミノ酸残基からなり、又はこれのみを含み、又は化学リンカー及びアミノ酸残基の両方を含むものであってもよい)の選択は、共通配列(iii)〜(vi)に関して本明細書中に記載されるように進行し、
・本開示全体に詳述される共通配列(i)及び(ii)の態様(及びそれらの組み合わせ)に従い、これらの化学スペーサーがアミノ酸残基のみからなり、又は含むことの選択、及び
・本開示全体に詳述される共通構造(vi)〜(x)の態様(及びそれらの組み合わせ)に従い、これらの化学スペーサーがアミノ酸残基及び化学リンカーの両方を含むことの選択
を含む。
本発明は、疾患、障害又は症状の治療又は予防、又はそれらの兆候の緩和のための、治療活性化合物として知られ、又は予想される、例えば化合物、タンパク質、リポソーム、ナノ粒子及び(ポリ−)ペプチド等の、任意のBAMを包含する。加えて、又は或いは、当該BAMは、蛍光色素、放射性標識又は化学発光基等の、疾患又は症状の診断に使用される検出マーカーであってもよい。
好ましくは、本発明の「BAM−コンジュゲート」のBAMは、例えば化学治療薬剤として適切な細胞毒性又は抗腫瘍剤から選択される、医薬的薬剤である。一般に、成分(B)として適切な化学治療薬剤は、それらの作用機序に基づいて以下の3つの主要なカテゴリーに分類できる。
(a)プレDNA分子構築ブロックの合成の停止
これらの薬剤は、多くの異なる方法で作用する。DNA構築ブロックは、葉酸、複素環塩基、及びヌクレオチドであり、細胞内で天然に生産される。これらの薬剤の全ては、ヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチド(DNAの形成に必須)の形成における幾つかの工程を阻害するように作用する。これらの工程が阻害されると、DNA及びRNAの構築ブロックであるヌクレオチドが合成できない。従って、細胞がヌクレオチド無しにDNAを合成できないため、細胞が複製できない。このクラスにおける薬物の例は、メトトレキサート(Abitrexate(登録商標))、フルオロウラシル(Adrucil(登録商標))、ハイドロキシウレア(Hydrea(登録商標))、及びメルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、チオグアニン、トコフェロール、又はより一般的には、任意のヌクレオチド類似体、例えば2’−デオキシシチジン類似体を含む。
(b)細胞の核内のDNAに直接ダメージを与える
これらの薬剤は、DNA及びRNAを化学的に攻撃するものである。これらは、DNAの複製を阻害して、増幅を完全に停止させ、又はナンセンスDNA又はRNAの形成を引き起こす(即ち、新しいDNAが意味のあるコードを有しない)。このクラスの薬剤の例は、シスプラチン(Platinol(登録商標))及び抗生物質−ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、抗サイクリン抗腫瘍剤に属するドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))及びエトポシド(VePesid(登録商標))、又は任意のインターカレーターを含み;更に、標的癌治療に通常用いられる放射性ヌクレオチド(例えばアルファ−放射性ヌクレオチド)(例えばBismuth−213)を含む。
(c)有糸分裂紡錘体の合成又は分解の阻害
有糸分裂紡錘体は、細胞が2つの新しい細胞に分裂を開始するとき、細胞内に「北極及び南極」への線路を形成する分子である。これらの紡錘体は、細胞分裂の過程で新しい2つの細胞のそれぞれに納まる新しくコピーされたDNAが分配されるのを助けるので、非常に重要である。これらの薬物は、この紡錘体の形成を阻害し、細胞分裂を阻害する。このクラスの有糸分裂阻害剤は:ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))及びパクリタキセル(Taxol(登録商標))を含む。
本明細書中、構造(iii)〜(vi)の本発明の分子又は化合物の共通構造がアミノ酸残基からなり、又はそれのみを含む場合、C4Sと特異的に相互作用する標的部分は、以下の配列
Arg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9
(配列番号:21、配列番号:17又は配列番号:18のルールに従う; 配列番号22、配列番号:19又は配列番号:20のルールに従う)
で表される。
それぞれ独立して、アミノ酸フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、メチオニン、イソロイシン及びロイシンから選択される。上記自由に選択できる位置の3つ以下がアラニン残基であることも好ましい。加えて、上記自由に選択できる位置にプロリン残基が存在しないことが好ましい。
Ala > Arg+ > Leu > Lys+ > Gluo > Met > Gln > Glu− > Ile > Tyr > Hiso > Ser > Cys > Asn > Asp− > Asp > Trp > Phe > Val > Thr >His+ >Gly > Pro
本発明の共通配列(i)〜(x)は、細胞の細胞質及び/又は核内に、細胞膜を透過して輸送されるトランスポーター部分として想定される。本明細書中に開示の治療化合物(即ちBAM)が、抗癌剤として作用するために、細胞膜を透過しなければならないことは、それらの全てで共通している。これらのクラスに属する化合物(細胞の核内のDNAを直接攻撃し、有糸分裂紡錘体の合成又は分解に影響し、又はプレDNA分子構築ブロックの合成を停止させる化合物)と、本発明の共通配列(i)〜(x)とのカップリングにより、当該抗癌化合物の細胞内への侵入が促進され、及び/又はそれらの溶解性が促進され、それにより、これらの治療化合物の有効性が増大する。一方、増大した細胞への取り込み、及び好ましくは水性環境(例えば細胞質)中のこれらの化合物の良好な溶解性は、治療的抗癌化合物の用量の減少を達成し得る。
好ましい態様において、本発明の「BAM−コンジュゲート」は、急性リンパ芽球白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、全ての型のリンパ腫及び骨髄腫、特に、全ての型の旧姓骨髄性白血病(AML)等の、様々な悪性血液疾患の治療又は緩和に使用されてもよい。
・8番及び21番染色体の間の転位を有するAML
・16番染色体に転移又は逆位を有するAML
・11番染色体に変化を有するAML
・しばしば15番及び17番染色体の間の転位を有するAPL(M3)
を含む遺伝的以上を有するAML;
多血球系異形成(multilineage dysplasia)を有する(2つ以上の異常な骨髄細胞型が含まれる)AML;
事前の化学療法又は放射線照射に関連するAML;
・未分化AML(M0)
・骨髄芽球性白血病(M1)
・骨髄芽球性白血病(M2)
・前骨髄球性白血病(M3)
・骨髄単球性白血病(M4)
・単芽球性白血病(M5a)急性単球性白血病(M5b)
・赤白血病(M6)
・巨核芽球性白血病(M7)
・急性好塩基球性白血病
・線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨髄性肉腫(顆粒球性肉腫又は緑色腫としても知られる)
を含む、特定不能のAML;
未分化又は混合型急性白血病(リンパ球性及び骨髄性の両方の特徴を有する白血病)。
・シタラビンを含むシトシンアラビノシド等の抗代謝物質、チオグアニン等のプリン類似体、トリメトピン及びペメトレドを含む抗葉酸剤、又はゲムシタビン及びフルオロウラシルを含むピリミジンアナログ;
・ダウノルビシン、アドリアマイシン(ドキソルビシン)エピルビシン、イダルビシン、アナマイシン及びMEN10755を含むアントラサイクリン等のトポイソメラーゼ阻害剤;カムプトテシン、SN−38、DX−8951f、トポテカン、9−アミノカムプトテシン、BN80915、イリノテカン、DB67、BNP1350、エキサテカン、ルルトテカン、、ST1481及びCDK602を含むキノリンアルカロイド;ポドフィロトキシン類似体エトポシド及びテニポシド、及びアントラセンジオン、ミトキサントロン及びアムサクリン又は他の天然の産物、例えばアザチオプリン;ブレキナル;フェノキシゾンビスシクロペプチド、例えばダクチノマイシン;塩基性糖ペプチド、例えばブレオマイシン;アントラキノングリコシド、例えばプリカマイシン(ミツルマイシン);アントラセジオン、例えばミトキサントロン;アジリノピロロインドレジオン、例えばマイトマイシン;大環状免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、FK−506(タクロリムス、プログラフ)、ラパマイシン等;並びにそれらに類するもの;
・微小管構築に干渉する薬剤、例えばビンカアルカロイドのファミリー、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン;ビノレルビン、ビノデシン;ビンドリネアンドビンカミン;テキサン及びジテルペン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル、
・金属複合体、例えばシスプラチン(cis−DDP)、カルボプラチン等;尿素、例えばヒドロキシウレア;及びヒドラジン、例えばN−メチルヒドラジン、三酸化ヒ素;
・レチノイド、例えばビタミンA、13−cis−レチノイン酸、トランス−レチノイン酸、イソトレチノイン等;カロテノイド、例えばベータ−カロテン、ビタミンD等。
本発明の分子及び化合物は、炎症性症状;自己免疫疾患及び障害に関連する疾患又は症状の治療又は予防;及び/又はそのような炎症性症状及び/又は自己免疫疾患の緩和にも使用されてもよい。 本発明の化合物及び方法を用いて治療され得る症状の非限定的な例は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、アディソン症、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性蕁麻疹、自己免疫性ブドウ膜炎、バロー病/バロー同心円性硬化症、ベーチェット病、ベルジェ病、ビッカースタッフ型脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、癌、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、慢性再発性多巣性骨髄炎、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補体成分2欠乏症、接触性皮膚炎、頭部動脈炎、CREST症候群、クローン病(2種類の特発性炎症性腸疾患「IBD」の1つ)、クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、デゴス病、ダーカム病、ヘルペス状皮膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、汎発性皮膚全身性硬化症、ドレスラー症候群、薬物誘導性ループス、円板状エリテマトーデス、湿疹、子宮内膜症、腱付着部炎付随関節炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、胎児赤芽球症、本態性混合型クリオグロブリン血症、エヴァンス症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維性肺胞炎(又は特発性肺線維症)、胃炎、胃腸性類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本脳症、橋本甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性類天疱瘡としても知られている妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ・ストーヴィン症候群、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫性血小板減少性紫斑病を参照)、IgAネフロパシー、封入体筋炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、間質性膀胱炎、若年性関節リウマチとしても知られている若年性特発性関節炎、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状IgA病(LAD)、ルー・ゲーリック病(また筋萎縮性側索硬化症)、自己免疫性肝炎としても知られているルポイド肝炎、エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、ギラン・バレー症候群、混合型結合組織疾患、モルフェア、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹としても知られているムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(またデビック病)、神経性筋強直症、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺炎、回帰性リウマチ、PANDAS(連鎖球菌に付随する小児自己免疫神経精神病学的障害)、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、ペイリーロンベルグ病、パーソネージ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、POEMS症候群、結節性多発性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコイドーシス、統合失調症、APSの別の形態であるシュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、血清病、シェーグレン症候群、脊椎関節症、スチル病、若年性関節リウマチ、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、スイート症候群、シデナム舞踏病、PANDAS、交感性眼炎、全身性エリテマトーデス、エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎(また「巨細胞性動脈炎」としても知られている)、血小板減少症、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎(2種の特発性炎症性腸疾患「IBD」のうちの1つ)、混合型結合組織疾患とは異なる未分化結合組織疾患、未分化脊椎関節症、蕁麻疹様血管炎、血管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症を含む。
本発明の分子及び化合物は、原生動物の感染に関連する疾患及び症状、又は他の感染性症状の治療又は予防、及び/又はそれらに関連する兆候の改善にも使用されてもよい。本発明の化合物及び方法を用いて治療され得るそのような疾患及び症状の非限定的な例は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病(アフリカトリパノソーマ症)、AIDS(後天性免疫不全症候群)、アシネトバクター感染症、放線菌症、アデノウイルス感染症、アフリカ睡眠病(アフリカトリパノソーマ症)、AIDS、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽菌、アルカノバクテリウム・ヘモリティクム(Arcanobacterium haemolyticum)感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性腟症(BV)、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、ベイリスアスカリス感染症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス(Blastocystis hominis)感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、カリシウイルス感染症、カンピロバクター症、カンジダ症(モニリア症;鵞口瘡)、ネコひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病、軟性下疳、水疱、クラミジア感染症、クラミジア・ニューモニエ感染症、コレラ、クロモブラストミコーシス、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス真菌症、コロラドダニ熱、感冒、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症(CLM)、シクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エールリヒア症、ぎょう虫症(ぎょう虫感染)、エンテロコッカス感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症(FFI)、フィラリア症、食中毒、自由生活性アメーバ性感染症、フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽(クロストリジウム性筋壊死)、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群(GSS)、ジアルジア鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫(ドノヴァン症)、A型連鎖球菌感染症、B型連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病(HFMD)、ハンタウイルス肺症候群(HPS)、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群(HUS)、腎症候性出血熱(HFRS)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、またはE型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア・エウィンギ症(Hhman ewingii ehrlichiosis)、ヒト顆粒球アナプラズマ症(human granulocytic anaplasmosis)(HGA)、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エールリヒア症、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン−バーウイルス伝染性単核球症(Mono)、インフルエンザ(flu)、イソスポラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ(Kingella kingae)感染症、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症、リーシュマニア症、らい病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ管フィラリア、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱(MHF)、麻疹、類鼻疽(ウィットモア病)、髄膜炎、髄膜炎菌病、横川吸虫症、微胞子虫症、微胞子虫類、伝染性軟属腫(MC)、おたふくかぜ、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエウジ病、新生児結膜炎(新生児眼炎)、(New)変異クロイツフェルド−ヤコブ病(vCJD、nvCJD)、ノカルジア症、オンコセルカ症(河川盲目症)、パラコクシジオイドミコーシス(南アメリカブラストミセス症)、肺吸虫症、パスツレラ症、骨盤腹膜炎(PID)、百日咳(Pertussis)(百日咳(Whooping cough))、ペスト、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎(PCP)、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染、原発性アメーバ性髄膜脳炎(PAM)、進行性多中心性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、鼠咬熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘、リフトバレー熱(RVF)、ロッキー山紅斑熱(RMSF)、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、SARS(重症急性呼吸器症候群)、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹(帯状ヘルペス)、天然痘、スポロトリクス症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、梅毒、条虫症、破傷風(開口障害)、須毛白癬(毛瘡)、頭部白癬(Tinea capitis)(頭部白癬(Ringworm of the Scalp))、体部白癬(Tinea corporis)(体部白癬(Ringworm of the Body))、股部白癬(たむし)、手白癬(Tinea manuum)(手白癬(Ringworm of the Hand))、黒癬、足白癬(汗疱状白癬)、爪白癬(爪真菌症)、黒なまず(癜風)、トキソカラ症(眼幼虫移行症(OLM))、トキソカラ症(内臓幼虫移行症(VLM))、トキソプラスマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症(鞭虫病感染症)、結核、ツラレミア、ウレアプラズマ・ウレアリチカム(Ureaplasma urealyticum)感染症、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、西ナイル熱、白色砂毛(Tinea blanca)、エルシニア・シュードツベルクローシス、エルジニア症、黄熱病、及び接合真菌症を含む。
白血球、特にマクロファージがHIV−1感染に重要な役割を果たすことは周知である。それらはHIV−1に最初に感染する細胞で、感染者内でHIV−1の受容体を提示している。それらは、脳等の他の組織にウイルスを拡散する。更に、当該ウイルスはマクロファージ内に保持されて、中和抗体や他の免疫応答から隠れ続ける。
・NRTI(ヌクレオシド又はヌクレオチドリバーストランスフェラーゼ阻害剤)、例えばジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカビル及びテノフォビル、アプリシタビンエルブシタビン、OBP−601、アムドキソビル、エピビル、レトロビル、スタブジン、ザルシタビン、AZT;、スタブジン、4−Ed4T、アムドキソビル、デキセルブシタビン、DOT(ジオキソランチミジン)、フォサルブジン、GS−9131、GS−9148、IDX12899、IDX12989、キノロン、ラシビル、チオビル、TSAO−T誘導体;
・NNRTI(非ヌクレオシドリバーストランスフェラーゼ阻害剤)、例えばネビラピン、デラビラドム、エファビレンズ、エトラビン及びリルピビ(ピ)ン、エトラビリン、HBY097、IDX899、V026048、RDEA806、RDEA427、RDEA640、UK−435061;又は
・プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アムプレナビル、フォサムプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ダルナビル(TMC−114)、ラシナビル及びブレカナビル(VX−385)、GRL−02031、SPI−256。
リーシュマニアは、キネトプラスチダ(Kinetoplastida)及びトリパノソマチダエ(Trypanosomatidae)科に属する原生動物である。リーシュマニア症は、サシチョウバエにより媒介される生物媒介性の疾患である。ヒトへの感染は、哺乳類に感染する約30種の当該原生動物により引き起こされる。これらは、3種のL. donovaniコンプレックス(L. donovani、L. infantum、及びL. chagasi);3つの主要な種を含むL. mexicanaコンプレックス(L. mexicana、L. amazonensis、及びL. venezuelensis);L. tropica;L. major;L. aethiopica;及び4つの主要な種を含むViannia亜属(L.(V.) braziliensis、L.(V.) guyanensis、L.(V.) panamensis、及びL.(V.) peruviana)を含む。異なる種は形態的には区別し難いが、それらはアイソザイム解析、分子的手法、又はモノクローナル抗体を用いて区別できる。
本発明は、BAM−コンジュゲート等の本発明の分子及び化合物を含有する医薬組成物にも関する。そのような組成物は、治療有効量の前記化合物及び医薬として許容される担体又は賦形剤を含有する。そのような担体又は賦形剤は、限定されないが、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及び/又はそれらの組み合わせである。また、当該医薬組成物は、治療される所定の疾患の治療のための追加の治療剤を含有してもよい。当該製剤は、投与様式に沿うように作製される。一般に、ポリペプチド投与方法は当業者に周知であり、本発明のコンジュゲートの投与に適用できる。
Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPA) Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9;又は
(XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9;
の共通構造の1つを含み、又はこれからなる分子又は化合物。ここで、LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸を表し、nは0〜10であり;XD11又はXD−2はD−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸であり、mは0又は1であり;
(a)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表し、又は
(b)Arg1、Arg5、及びArg9はD−アルギニンを表し;XはD−リシン又はD−アルギニンを表し、
(SPA)は化学リンカーであり、
(a)3つのアミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよく;又は
(b)隣接するアミノ酸残基間の間隔は12.9+1.5Åであり;
(SPc)は化学リンカーであり、
(a)1つのアミノ酸残基からなり、当該残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基であり;又は
(b)当該分子が伸長したコンフォーメーションをとるとき隣接するアミノ酸残基との間隔は7.5+1.5Åであり;
(SPB)−X−(SPC)又はその逆の(SPC)−X−(SPB)は、化学リンカーであり、
(a)SPB及びSPCがそれぞれ独立してD−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外のアミノ酸残基から選択され得る単一のアミノ酸残基を表し;又は
(b)当該構築物が伸長したコンフォーメーションをとるとき、隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9の間隔が12.9+1.5Åである。
(SPC)は、隣接するアミノ酸残基を7.5+1.5 Åの間隔で隔離する化学リンカーを表し;
(SPB)−X−(SPC)又はその反対の(SPC)−X−(SPB)は、は、隣接するアミノ酸残基Arg1 及びArg5又はArg5及びArg9を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する
項目1に記載の分子又は化合物。
RSTqRYRVRh (配列番号:1);
RYFvRIKYRh (配列番号:2);
RYFvRIKARh (配列番号:3);
RAAvRAKYRh (配列番号:4);
RAAvRIKYRh (配列番号:5);
RSTqRYRVRh (配列番号:6);
RSTqRYKVRh (配列番号:7);
RGGgRGKGRh (配列番号:8);
RHHhRHKHRh (配列番号:9);
RVVvRVKVRh (配列番号:10);
RLLlRLKLRh (配列番号:11);
RMMmRMKMRh (配列番号:12);
RIIiRIKIRh (配列番号:13);
RYFVRiKYRh (配列番号:25);
RSTqRYRVR (配列番号:26);
RYFvRIKYR (配列番号:15);
RYFvRIKAR (配列番号:27);
RAAvRAKYR (配列番号:28);
RAAvRIKYR (配列番号:29);
RSTqRYRVR (配列番号:30);
RSTqRYKVR (配列番号:31);
RGGgRGKGR (配列番号:32);
RHHhRHKHR (配列番号:33);
RVVvRVKVR (配列番号:34);
RLLlRLKLR (配列番号:35);
RMMmRMKMR (配列番号:36);
RIIiRIKIR (配列番号:37);又は
RYFVRiKYR (配列番号:16);
を有する、項目1又は4〜8のいずれか1項に記載の分子又は化合物。
(VII)(BAM)−(LINK)−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(II) (BAM)−(LINK)−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(III) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LINK)−(BAM);又は
(IV) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)
−Arg5−(SPA)−Arg9−(LINK)−(BAM);
[式中、
(a)(BAM)は生物活性部分を表す;
(b)(LINK)は任意のリンカー基を表す;
(c) LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸のいずれかを表し、nは、0〜10の数字である;
(d)XD11又はXD−2は、D−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸のいずれかを表し、mは0又は1の数字である;
(e)(i)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表す、又は(ii)Arg1、Arg5、及びArg9は、D−アルギニンを表し;X はD−リシン又はD−アルギニンを表す;
(f)(SPA)は化学リンカーを表し、(i)3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する;
(g)(SPC)は化学リンカーを表し、(i)1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基であってもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基を7.5+1.5 Åの間隔で隔離する;
(h)(SPB)−X−(SPC)又はその反対の(SPC)−X−(SPB)は化学リンカーを表し、(i)SPB及びSPCはそれぞれ1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する;
(i)そして、(i)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表す;(ii)(SPA)は3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり;及び(iii)(SPB)及び(SPC)は、それぞれ1つのアミノ酸残基を表す]
のいずれか1つで表され、当該共通構造(VII)〜(X)は、
(XI) (BAM)−(LINK)−Arg1−X2−X3−X4−Arg5− X6−X7−X8−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;又は
(XII) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1− X2−X3−X4−Ar
g5− X6−X7−X8−Arg9−(LINK)−(BAM);
[式中、
Arg1、Arg5及びArg9は前記のようにL−アルギニンであり;X3又はX7は
、前記のようにL−リシン又はL−アルギニンである]
で表されてもよく、構造(XI)又は(XII)において、X4又はX6はD−アミノ酸である、1つの共通構造の末端にコンジュゲートしている、BAM−コンジュゲート。
(I) Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(II) Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(III) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9;又は
(IV) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)
−Arg5−(SPA)−Arg9;
[式中、
(a) LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸のいずれかを表し、nは、0〜10の数字である;
(b)XD11又はXD−2は、D−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸のいずれかを表し、mは0又は1の数字である;
(c)(i)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表す、又は(ii)Arg1、Arg5、及びArg9は、D−アルギニンを表し;X はD−リシン又はD−アルギニンを表す;
(d)(SPA)は化学リンカーを表し、(i)3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する;
(e)(SPC)は化学リンカーを表し、(i)1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基であってもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基を7.5+1.5 Åの間隔で隔離する;
(f)(SPB)−X−(SPC)又はその反対の(SPC)−X−(SPB)は化学リンカーを表し、(i)SPB及びSPCはそれぞれ1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する]
のいずれか1つを含み、又はこれからなり、更にBAMとコンジュゲートしている、分子又は化合物を含有する、医薬組成物。
(I) Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(II) Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(III) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9;又は
(IV) (XD−2)m−(LD −1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)
−Arg5−(SPA)−Arg9;
[式中、
(a) LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン;L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸のいずれかを表し、nは、0〜10の数字である;
(b)XD11又はXD−2は、D−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸のいずれかを表し、mは0又は1の数字である;
(c)(i)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表す、又は(ii)Arg1、Arg5、及びArg9は、D−アルギニンを表し;X はD−リシン又はD−アルギニンを表す;
(d)(SPA)は化学リンカーを表し、(i)3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する;
(e)(SPC)は化学リンカーを表し、(i)1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基であってもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基を7.5+1.5 Åの間隔で隔離する;
(f)(SPB)−X−(SPC)又はその反対の(SPC)−X−(SPB)は化学リンカーを表し、(i)SPB及びSPCはそれぞれ1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択されてもよい;又は(ii)隣接するアミノ酸残基Arg1及びArg5又はArg5及びArg9を12.9+1.5 Åの間隔で隔離する]
のいずれか1つを含み、又はこれからなる、分子又は化合物の使用。
C4Sと相互作用するTATペプチドの推定は、コンピューターシミュレーション中のモデルにより実施された。このシミュレーションは、溶液中の最も一般的な形態である伸長したコンフォーメーションのTATペプチド及びC4S分子をモデル化した。モデルの結果は、本発明の9量体(例えばArg1−X2−X3−X4−Arg5−X6−X7−X8−Arg9(配列番号:21、配列番号:17又は配列番号:18のルールに従う; 配列番号22、配列番号:19又は配列番号:20のルールに従う))の位置1、5及び9の位置のアルギニンに対応するTAT残基のArg残基は、C4Sの反復する硫酸基と任意で相互作用するための望ましい間隔で配置されていたことを示唆する。TATのArg残基間の距離は13.2Åであり、12.9Åの間隔で隔離されているC4S上の硫酸基の反復する位置と最適に適合する(図1)。加えて、同等な位置X3又はX7のリシン又はアルギニンは、Arg1又はArg9からそれぞれ約6.6Å離れており、C4S上に硫酸基から7.5Åに位置するカルボン酸基と最適に相互作用する(図1)。このモデルは、TAT配列がC4Sと相互作用する伸長したコンフォーメーションを有し、効果的かつ選択的な結合にとって制約となるヘリックスを有しないことを示唆した。
本明細書全体で説明したように、本発明の分子は、他のプロテオグリカンよりも、C4Sに選択的に結合できる。本発明のFITCコンジュゲートペプチドRYFvRIKYRh (“RYF”; 配列番号:2)の結合選択性は、C4Sを発現する細胞(CHO細胞)及びC4Sを発現しない細胞(Sog9細胞;コンドロイチン4−o−スルホトランスフェラーゼ1(C4ST−1、別名CHST11)が欠損した細胞)において評価された。Sog9(C4ST−)及びCHO細胞を、RYF(配列:RYFvRIKYRh)ペプチド(2.5M)の存在下で24時間インキュベーションした。細胞をPBSで3回洗浄し、メタノール−アセトン(1:1)中で固定し、UMASCOPE(商標)蛍光顕微鏡で撮像した。図7は、本発明のRYFペプチドがC4Sを発現しないSog9細胞に結合せず;対照的に、C4Sを発現するCHO細胞は、強力で均一な結合を呈することを示す。
担体部分として作用する本発明のペプチドの能力及びその中のD−アミノ酸残基のレベル及び配置への依存を、マクロファージ抽出物によるペプチドからのFITC部分の放出により試験した。D−アミノ酸のレベル及び位置の異なる本発明のFITC−標識ペプチド1μgを、「生の」マクロファージ抽出物(例えばJ Exp Med. 129(1969), 227-245参照)中37℃で、最大48時間インキュベーションした。対照となる遊離FITCと共に0.5μgのペプチドをセルロース紙(Whitman #1)に滴下し、溶媒としてn−ブタノール、酢酸、水(4:1:1)を使用して、(薄層)クロマトグラフィーに供した。残りの試料0.5μgは、HPLC−MS/MS解析に使用した。図10に使用されるペプチドの構成は、以下のようになる。ペプチド1,5及び6は共通配列:RXXxRXXXRhを有し;ペプチド14、15及び16は共通配列:RXxXRXXXRhを有し;ペプチド23、24及び25は共通配列:rXXXrXXXrを有する(例えばWO 2010/072228を参照されたい)。前記ペプチドとFITCとの間のコンジュゲートは、当該ペプチドのN末端のアミノ酸に結合する通常の共有結合ペプチドを介して形成される。N末端の「r」(「d」−アミノ酸)にコンジュゲートするため、ペプチド23、24及び25において分解は観察されなかった。前記ペプチドから放出される遊離FITCの量は、100%(#5)(共通配列:RXXxRXXXRh)〜30%(#15)(共通配列:RXxXRXXXRh)であった。当該データは、前記ペプチドの位置4のD−アミノ酸の存在が安定性及び遊離BAM部分を放出する能力を変化させ得ることを示唆した。
本明細書中に記載のTATの変異形成の研究は、残基Arg1、Lys/Arg3又は7、Arg5、及びArg9が、C4Sへの結合に最も重要な残基であることを実証した。加えて、伸長したコンフォーメーションでのTAT及びC4Sの3D構造の比較は、TATの側鎖n及びn+3の間の平均距離が、C3Sの残基n及びn+1の硫酸基及びカルボン酸基の間の平均距離に非常に近いことを明らかにした(図15)。
担体分子としての本発明のペプチドの使用が、ヒト癌細胞株のスクリーニングパネルにおいて調査された。癌スクリーニングパネルのヒト腫瘍細胞株は、5%ウシ胎児血清及び2mM L−グルタミンを含有するRPMI1640中で培養された。典型的なスクリーニング実験のために、細胞は、個別の細胞株のダブリングタイムに依存して、5000〜40000細胞/ウェルの播種密度で100μLの体積の96ウェルマイクロタイタープレートに播種された。細胞の播種後、当該マイクロタイタープレートを、37℃、5%CO2、95%大気及び100%相対湿度で24時間インキュベーションし、その後、実験の薬物を添加した。
Ti≧Tzの場合[(Ti−Tz)/(C−Tz)] x 100
Ti<Tzの場合[(Ti−Tz)/Tz] x 100
Claims (24)
- 分子又は化合物であって、以下の共通構造(I)〜(IV):
(I) Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(II) Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(III) (XD−2)m−(LD−1)n−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9;又は
(IV) (XD−2)m−(LD−1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9;
のいずれか1つを含み、又はこれからなり、
(a)LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸のいずれかを表し、nは、0〜10の数字である;
(b)XD11又はXD−2は、D−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸のいずれかを表し、mは0又は1の数字である;
(c)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表す;
(d)(SPA)は、3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択される;
(e)(SPC)は、1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基である;そして、
(f)(SPB)は1個のD−アミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン又はD−リシン以外の任意のアミノ酸残基である;分子又は化合物。 - (SPA)、(SPB)及び(SPC)が共に3つ以上のアラニン残基を含まない請求項1に記載の分子又は化合物。
- (SPA)、(SPB)及び(SPC)が共にプロリン残基を含まない請求項1又は2のいずれかに記載の分子又は化合物。
- (SPA)、(SPB)及び(SPC)が共にPhe、Trp、Tyr、Val、Met、Ile、及びLeuから選択される1つ以上のアミノ酸を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の分子又は化合物。
- LD10がL−又はD−ヒスチジンを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の分子又は化合物。
- XD11がD−ヒスチジンを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の分子又は化合物。
- mが1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の分子又は化合物。
- nが0である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の分子又は化合物。
- 以下の配列:
RSTqRYRVRh (配列番号:1);
RYFvRIKYRh (配列番号:2);
RYFvRIKARh (配列番号:3);
RAAvRAKYRh (配列番号:4);
RAAvRIKYRh (配列番号:5);
RSTqRYRVRh (配列番号:6);
RSTqRYKVRh (配列番号:7);
RGGgRGKGRh (配列番号:8);
RHHhRHKHRh (配列番号:9);
RVVvRVKVRh (配列番号:10);
RLLlRLKLRh (配列番号:11);
RMMmRMKMRh (配列番号:12);
RIIiRIKIRh (配列番号:13);
RYFVRiKYRh (配列番号:25);
RSTqRYRVR (配列番号:26);
RYFvRIKYR (配列番号:15);
RYFvRIKAR (配列番号:27);
RAAvRAKYR (配列番号:28);
RAAvRIKYR (配列番号:29);
RSTqRYRVR (配列番号:30);
RSTqRYKVR (配列番号:31);
RGGgRGKGR (配列番号:32);
RHHhRHKHR (配列番号:33);
RVVvRVKVR (配列番号:34);
RLLlRLKLR (配列番号:35);
RMMmRMKMR (配列番号:36);
RIIiRIKIR (配列番号:37);又は
RYFVRiKYR (配列番号:16);
を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の分子又は化合物。 - 更に生物活性部分(BAM)がコンジュゲートした、請求項1〜9のいずれか1項に記載の分子又は化合物。
- 請求項10に記載のBAMコンジュゲートであって、前記BAMが、以下の共通構造:
(VII)(BAM)−(LINK)−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(VIII) (BAM)−(LINK)−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(IX) (XD−2)m−(LD−1)n−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LINK)−(BAM);又は
(X) (XD−2)m−(LD−1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LINK)−(BAM);
[式中、
(a)(BAM)は生物活性部分を表す;そして
(b)(LINK)は任意のリンカー基を表す]
の1つの末端にコンジュゲートしている、BAM−コンジュゲート。 - 前記リンカー基(LINK)がL−又はD−Gluである、請求項11に記載のBAM−コンジュゲート。
- 前記BAMが、共有N−末端アミド結合又はC−末端エステル結合によりArg1又はArg9とコンジュゲートしている、請求項10又は11のいずれかに記載のBAM−コンジュゲート。
- 前記BAMが、(SPA)、(SPB)又は(SPC)の中のアミノ酸残基とコンジュゲートしている、請求項10に記載のBAMコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートが、前記ペプチド配列の内側の残基への直接のコンジュゲート、又はリンカー基を介した間接的コンジュゲートである、請求項14に記載のBAMコンジュゲート。
- 前記BAMが、単糖類又は多糖類、毒素、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、又は原生動物感染の治療剤である、請求項10〜15のいずれか1項に記載のBAM−コンジュゲート。
- 前記BAMがデオキシリボース又はリボースである、請求項10〜16のいずれか1項に記載のBAM−コンジュゲート。
- 請求項10〜17のいずれか1項に記載のBAM−コンジュゲートを含有する、医薬組成物。
- 腫瘍性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、免疫不全性疾患、ウイルス、細菌、原生動物又は寄生虫の感染から選択される白血球が関与する障害の治療に使用される医薬組成物であって、当該医薬組成物が、分子又は化合物であって、以下の共通構造(I)〜(IV):
(I) Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(II) Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(III) (XD−2)m−(LD−1)n−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9;又は
(IV) (XD−2)m−(LD−1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9;
[式中、
(a) LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸のいずれかを表し、nは、0〜10の数字である;
(b)XD11又はXD−2は、D−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸のいずれかを表し、mは0又は1の数字である;
(c)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表す;
(d)(SPA)は3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択される;
(e)(SPC)は1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基である;
(f)(SPB)は1個のD−アミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン又はD−リシン以外の任意のアミノ酸残基である;]
のいずれか1つを含み、又はこれからなり、更にBAMとコンジュゲートしている、分子又は化合物を含有する、医薬組成物。 - HIV、エプスタインバーウイルス、麻疹ウイルス、パラミクソウイルス、ルビウイルス、ヘルペスウイルス、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、天然痘ウイルス、水痘、フラビウイルス、ヒトT−リンパ球ウイルス、A、B、C、D、又はE型肝炎ウイルス、ラッサウイルス、又はインフルエンザウイルスの治療に使用される、請求項18又は19のいずれかに記載の医薬組成物。
- 白血球が以下の病理的関与:好中球増加症、好中球減少症、白血球減少症、好塩基球減少症、好塩基球増加症、好酸球減少症、好酸球増加症、突発性好酸球増多症候群、リンパ球性白血球増加症、リンパ球増加症、リンパ球減少症、単球増加症、単球減少症、メイ−ヘグリン異常、ペルゲル−フエット異常、アルダー−ライリー異常、チェディアック−東症候群、ヨブ症候群(高IgE症候群)、怠けもの白血球症候群、先天性補体第3成分欠損症、慢性肉芽腫症、白血球グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、良性ミエロペルオキシダーゼ欠損症、重症複合型免疫欠損症、ディ・ジョージ症候群、ネゼロフ症候群、乳児伴性無ガンマグロブリン血症、分類不能型低ガンマグロブリン血症、ムコ多糖体症、リポドーズ(lipodoses)、ゴーシェ病、ニーマン−ピック病、ファブリー病、ファーバー病、ガングリオシドーシス、テイ−サックス病、ザントホフ病、クラッベ病、異染色性白質萎縮症、ウォルマン病、白血病、急性リンパ性白血病(L1、L2、L3)、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3)、骨髄単球性白血病(M4)、単芽球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、巨核芽球性白血病(M7)、慢性骨髄球性白血病、ホジキンリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫を有する疾患又は症状の治療に使用される、請求項18又は19のいずれかに記載の医薬組成物。
- リーシュマニア症の治療に使用される、請求項18又は19のいずれかに記載の医薬組成物。
- 生物活性分子の骨髄性細胞への輸送を促進するための医薬組成物であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の分子又は化合物、又は分子又は化合物であって、以下の共通構造(I)〜(IV):
(I) Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(II) Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9−(LD10)n−(XD11)m;
(III) (XD−2)m−(LD−1)n−Arg1−(SPA)−Arg5−(SPB)−X−(SPC)−Arg9;又は
(IV) (XD−2)m−(LD−1)n−Arg1−(SPC)−X−(SPB)−Arg5−(SPA)−Arg9;
[式中、
(a) LD10又はLD−1は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外のL−又はD−アミノ酸のいずれかを表し、nは、0〜10の数字である;
(b)XD11又はXD−2は、D−アルギニン又はD−リシン以外のD−アミノ酸のいずれかを表し、mは0又は1の数字である;
(c)Arg1、Arg5、及びArg9はL−アルギニンを表し;XはL−リシン又はL−アルギニンを表す;
(d)(SPA)は3アミノ酸残基のペプチド鎖からなり、各残基は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択される;
(e)(SPC)は1個のアミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン、D−リシン、L−アルギニン又はL−リシン以外の任意のアミノ酸残基である;
(f)(SPB)は1個のD−アミノ酸残基で構成され、当該アミノ酸は、D−アルギニン又はD−リシン以外の任意のアミノ酸残基から独立して選択される]
のいずれか1つを含み、又はこれからなる、分子又は化合物を含有する、医薬組成物。 - 薬物ペプチドコンジュゲートの調製のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の分子又は化合物の使用。
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