JP6568515B2 - ステープルドおよびステッチドポリペプチドならびにその使用 - Google Patents

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Description

関連出願
本願は、参照によって本明細書に組み込まれる２０１３年３月１３日出願の米国仮特許出願U.S.S.N.61/779,917の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における優先権を請求する。
ペプチドおよびポリペプチドがホルモン、酵素阻害剤および基質、神経伝達物質、およびニューロメディエーターとして果たす重要な生物学的役割は、ペプチドまたはペプチドミメティックの治療剤としての幅広い使用に至った。ペプチドの生物活性な立体配座は、αヘリックス、βシート、ターン、およびループなどの構造要素を組み合わせており、重要である。なぜならば、それは受容体または酵素の選択的な生物学的認識を可能にし、それによって、細胞−細胞情報交換に影響を与えるならびに／または不可欠な細胞機能、例えば代謝、免疫防御、および生殖を制御するからである（Babine et al., Chem. Rev. (1997) 97: 1359）。αヘリックスはペプチドの主な構造成分の１つである。しかしながら、αヘリックスペプチドは解けてランダムコイルを形成する傾向を有し、それらは多くの場合に生物学的により少なく活性であるかまたはさらには不活性であり、蛋白質加水分解に対して高度に敏感である。
多くの研究グループが、治療薬としてのより堅牢なペプチドの設計および合成のための戦略を開発して来た。例えば、１つの戦略は、ペプチド鎖中により堅牢な官能性を組み込みながら、ペプチドの固有の立体配座および二次構造をなお維持することであった（例えば、Gante et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33: 1699-1720、Liskamp et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1994) 113: 1、Giannis et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993) 32: 1244、P. D. Bailey, Peptide Chemistry, Wiley, New York, 1990, p. 182、およびそれらに引用された参照物参照）。別の手法は、共有結合的な架橋によってペプチドを安定化することであった（例えば、Phelan et al., J. Am. Chem. Soc. (1997) 119:455、Leuc et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA (2003) 100: 11273、Bracken et al., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116:6432、およびYan et al., Bioorg. Med. Chem. (2004) 14: 1403参照）。αヘリックス二次構造を有しやすいポリペプチドを架橋することは、ポリペプチドをその固有のαヘリックス立体配座に拘束し得る。拘束された二次構造は、蛋白質加水分解による切断に対するペプチドの耐性を増大させ、ペプチドの疎水性を増大させ、（例えば、エネルギー依存的な輸送機構、例えばピノサイトーシスによる）標的細胞の膜中へのペプチドのより良い貫入を可能にし、および／または対応する未架橋のペプチドに対して相対的なペプチドの生物学的活性の改善に至り得る。
ペプチドを架橋するための１つのかかる技術は「ペプチドステープリング」である。「ペプチドステープリング」は、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応を用いて架橋を形成し、ポリペプチド中に存在する２つのオレフィン含有側鎖が共有結合的に連結される（「ステープリングされた（ステープルド）」）合成方法論を記載するために新造された用語である（J. Org. Chem. (2001) vol. 66, issue 16の表紙絵（αヘリックスペプチドのメタセシスに基づく架橋を記載している）、Blackwell et al., Angew Chem. Int. Ed. (1994) 37:3281、およびUS7,192,713参照）。「ペプチドステッチ」は、多重ステープルド（「ステッチド（ステッチされた）」としても公知の）ポリペプチドを提供するための、単一のポリペプチド鎖中の複数の「ステープリング」事象を伴う（WO2008/121767およびWO2011/008260参照）。全炭化水素架橋を用いるペプチドのステープリングは、その固有の立体配座および／または二次構造を維持することを、特に生理的に関係する障害において助けることが示されている（Schafmiester et al., J. Am. Chem. Soc. (2000) 122:5891-5892、Walensky et al., Science (2004) 305: 1466-1470参照）。このステープリング技術はアポトーシス誘導性のＢＩＤ−ＢＨ３のαヘリックスに適用されて、非ステープルドポリペプチドと比較して、動物モデルにおける白血病の悪性増殖のより高い抑圧をもたらした。Walensky et al., Science (2004) 305: 1466-1470、米国特許出願公開第2005/02506890号、および米国特許出願公開第 2006/0008848号参照。しかしながら、治療薬または研究ツールとして有用であり得るポリペプチドをステープリングおよびステッチするための新たな技術の開発には必要および関心が残っている。
「ペプチドステープリング」は、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応を用いてオレフィン部分同士を共有結合的に連結することによって（すなわち「一緒になってステープリングされた」）、ポリペプチド鎖の側鎖を架橋することを指す。「ペプチドステッチ」は、単一のポリペプチド鎖中の複数の「ステープル」を包含し、多重ステープルド（「ステッチド」としてもまた公知の）ポリペプチドを提供する（国際ＰＣＴ公開WO2008/121767およびWO2011/008260参照）。ペプチドステープリングおよびステッチは、ポリペプチドのαヘリックス立体配座を安定化する。本発明は、αヘリックス中の２つのアミノ酸のα炭素同士を繋ぐへテロ脂肪族または環含有架橋を有する、ステープルドおよびステッチドポリペプチドを提供する。本発明は、ステープルドまたはステッチドポリペプチドの医薬組成物、本発明のポリペプチドを調製する方法、さらには本発明のポリペプチドを用いる方法をさらに提供する。本発明は、ステープルの閉環メタセシス（ＲＣＭ）後の改変、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−逆挿入、もたらされたオレフィンの還元、または標的化部分の付加もまた提供する。
１つの側面において、本発明は式（Ｉ）のステープルドポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、およびｑは本明細書において定義される通りである。
別の側面において、本発明は、式（ＶＩ）のステッチドポリペプチド（すなわち、多重ステープルドポリペプチド（polpeptide））、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｓ、ｔ、ｙ、ｚ、ｎ、およびｑは本明細書において定義される通りである。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）のステープルドポリペプチドを作る方法を提供する。かかる方法は、式（ｉ）、
またはその塩を閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒によって処理することを含む。
別の側面において、本発明は、式（ＶＩ）のステッチドポリペプチドを作る方法を提供する。かかる方法は、式（ｉｉ）、
またはその塩を閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒によって処理することを含む。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＶＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および任意に医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）もしくは（ＶＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含む。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（ＶＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはその医薬組成物を含むキットを提供する。ある態様において、キットは、式（Ｉ）もしくは（ＶＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはその医薬組成物を投与するための指示書きをさらに含む。キットは、対象またはヘルスケア専門家のために使用または処方情報を記載する容器詰め情報もまた含み得る。かかる情報は規制当局、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって要求され得る。キットは、化合物または組成物の投与のためのデバイス、例えば非経口投与のためのシリンジもまた任意に含み得る。
別の側面において、本発明は障害をインビボまたはインビトロで治療する方法を提供し、これは対象に式（Ｉ）または（ＶＩ）の化合物の治療有効量を投与することを含む。例示的な障害は、増殖性障害、神経系障害、免疫系障害、内分泌系障害、心血管系障害、血液系障害、炎症性障害、および尚早なまたは望まれない細胞死によって特徴づけられる障害である。
本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願、雑誌記事、および他の公開を参照しているが、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の種々の態様の詳細が本明細書において示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、発明を実施するための形態、図面、例、および特許請求の範囲から明らかである。
定義
具体的な官能基および化学用語の定義を下により詳細に記載する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表ＣＡＳ版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載の通りに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物、アミノ酸、およびポリペプチドは１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物、アミノ酸、およびポリペプチドは、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つまたは２つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。異性体は当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体およびその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物、アミノ酸、およびポリペプチドを包含する。
値の範囲が挙げられているときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図されている。
本明細書において用いられる場合、接尾辞「エン」で終わる置換基名は、本明細書において定義されるモノラジカル基からの追加の水素原子の除去に由来する、ビラジカルを指す。それゆえに、例えば、本明細書において定義されるモノラジカルのアルキルは、追加の水素原子の除去によってビラジカルのアルキレンとなる。同様に、アルケニルはアルケニレンであり、アルキニルはアルキニレンであり、ヘテロアルキルはヘテロアルキレンであり、ヘテロアルケニルはヘテロアルケニレンであり、ヘテロアルキニルはへテロアルキニレンであり、カルボシクリルはカルボシクリレンであり、ヘテロシクリルはヘテロシクリレンであり、アリールはアリーレンであり、ヘテロアリールはへテロアリーレンである。
用語「脂肪族」は、本明細書において用いられる場合、飽和および不飽和の非芳香族、直鎖（すなわち非分岐）、分岐、非環式、および環式（すなわち炭素環式）炭化水素を両方含む。いくつかの態様において、脂肪族基は１つまたは２つ以上の官能基によって任意に置換される。当業者には当然のことながら、「脂肪族」は本明細書においてはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分を含むことが意図されている。
用語「へテロ脂肪族」は、本明細書において用いられる場合、１つまたは２つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を、例えば炭素原子の代わりに含有する脂肪族部分を指す。へテロ脂肪族部分は分岐、非分岐、環式、もしくは非環式であり得、飽和および不飽和ヘテロ環、例えばモルフォリノ、ピロリジニルなどを含む。ある態様において、へテロ脂肪族部分は、１つまたは２つ以上の部分によるその上の水素原子の１つまたは２つ以上の独立の置き換えによって置換される。部分は、脂肪族、へテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２（Ｒｘ）、−ＣＯＮ（Ｒｘ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘａ、−ＯＣＯ２Ｒｘａ、−ＯＣＯＮ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−ＮＲｘａ（ＣＯ）Ｒｘａを含むが、それらに限定されない。Ｒｘａのそれぞれは独立して脂肪族、へテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むが、それらに限定されない。上および本明細書に記載の脂肪族、へテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基のいずれかは、置換もしくは無置換の分岐もしくは非分岐の環式もしくは非環式であり得、上および本明細書に記載のアリールもしくはヘテロアリール置換基のいずれかは置換もしくは無置換であり得る。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の例において示される具体的な態様によって例示される。
本明細書において用いられる場合、「アルキル」は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−３０アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−２０アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル、（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基の追加の例はｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。ある態様においてアルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。ある態様においてアルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
「ペルハロアルキル」は本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の全てが独立してハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられる。いくつかの態様においてアルキル部分は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ペルハロアルキル」）。いくつかの態様においてアルキル部分は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ペルハロアルキル」）。いくつかの態様においてアルキル部分は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ペルハロアルキル」）。いくつかの態様においてアルキル部分は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ペルハロアルキル」）。いくつかの態様においてアルキル部分は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ペルハロアルキル」）。いくつかの態様において水素原子の全てはフルオロによって置き換えられる。いくつかの態様において水素原子の全てはクロロによって置き換えられる。ペルハロアルキル基の例は−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、および同様のものを含む。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」は、１〜３０個の炭素原子を有し、主鎖中に含まれる酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子をさらに含む、直鎖もしくは分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−３０ヘテロアルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１〜２０個の炭素原子および１〜１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ１−２０ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１〜２０個の炭素原子および１〜１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ１−１０ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１〜９つの炭素原子および１〜６つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１−９ヘテロアルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は１〜８つの炭素原子および１〜５つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１−８ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１〜７つの炭素原子および１〜４つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１−７ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１〜６つの炭素原子および１〜３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１−６ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１〜５つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１−５ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１〜４つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１−４ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１〜３つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１−３ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１〜２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１−２ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１ヘテロアルキル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキル基は２〜６つの炭素原子および１〜３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−６ヘテロアルキル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様においてヘテロアルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキルである。ある態様においてヘテロアルキル基は置換Ｃ１−１０ヘテロアルキルである。
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」は、２〜３０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖もしくは分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−３０アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−２０アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば１−ブテニル中）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルケニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある態様においてアルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある態様においてアルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」は、２〜３０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、三重結合を有さず、主鎖中に含まれる酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子をさらに含む、直鎖もしくは分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−３０ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜２０個の炭素原子および１〜１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ２−２０ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜１０個の炭素原子および１〜１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ２−１０ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は２〜９つの炭素原子および１〜６つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−９ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜８つの炭素原子および１〜５つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−８ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜７つの炭素原子および１〜４つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−７ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜６つの炭素原子および１〜３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−６ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜５つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−５ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜４つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−４ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜３つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−３ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２ヘテロアルケニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルケニル基は２〜６つの炭素原子および１〜３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−６ヘテロアルケニル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様においてヘテロアルケニル基は無置換Ｃ２−１０ヘテロアルケニルである。ある態様においてヘテロアルケニル基は置換Ｃ２−１０ヘテロアルケニルである。
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」は、２〜３０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合、および任意に１つまたは２つ以上の二重結合を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−３０アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−２０アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様においてアルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル中）または末端（例えば１−ブチニル中）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なしにエチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルキニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキニル」）、または１つまたは２つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある態様においてアルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある態様においてアルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキニル」は、２〜３０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合、任意に１つまたは２つ以上の二重結合を有し、主鎖中に含まれる酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子をさらに含む、直鎖もしくは分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−３０ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜２０個の炭素原子および１〜１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ２−２０ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜１０個の炭素原子および１〜１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ２−１０ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜９つの炭素原子および１〜６つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−９ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜８つの炭素原子および１〜５つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−８ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜７つの炭素原子および１〜４つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−７ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜６つの炭素原子および１〜３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−６ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜５つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−５ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜４つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−４ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜３つの炭素原子および１〜２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−３ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２ヘテロアルキニル」）。いくつかの態様においてヘテロアルキニル基は２〜６つの炭素原子および１〜３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２−６ヘテロアルキニル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様においてヘテロアルキニル基は無置換Ｃ２−１０ヘテロアルキニルである。ある態様においてヘテロアルキニル基は置換Ｃ２−１０ヘテロアルキニルである。
本明細書において用いられる場合、「カルボシクリル（carbocyclyl）」または「炭素環式」は、３〜１０個の環内炭素原子（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する、非芳香族の環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしにシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに前述のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに前述のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同様のものを含む。前述の例が例示する通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系を含有する。例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）または三環式系（「三環式カルボシクリル」））であり、飽和であり得るか、あるいは１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合に、炭素数は、炭素環式環系中の炭素数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、カルボシクリル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある態様においてカルボシクリル基は無置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。ある態様においてカルボシクリル基は置換Ｃ３−１０カルボシクリルである。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されていない限り、シクロアルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある態様においてシクロアルキル基は無置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。ある態様においてシクロアルキル基は置換Ｃ３−１０シクロアルキルである。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する３〜１４員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環内に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたヘテロシクリル環が１つまたは２つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系、あるいは上で定義されたヘテロシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合に、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様においてヘテロシクリル基は無置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様においてヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチオレニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は限定なしにトリアジナニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、および同様のものを含む。
本明細書において用いられる場合、「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様においてアリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様においてアリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上で定義されたアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合に、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、アリール基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある態様においてアリール基は無置換Ｃ６−１４アリール基である。ある態様においてアリール基は置換Ｃ６−１４アリール基である。
「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または多環式（例えば二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環内に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合に、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を継続して指定する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合に、環員数は縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリルおよび同様のもの）は、結合点はいずれの環、すなわちヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）上でもあり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されていない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある態様においてヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様においてヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにトリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は限定なしにテトラゾリルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は限定なしにピリジニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしにアゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含む。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしにフェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含む。
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
本明細書において用いられる場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することは意図されているが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されていない。
本明細書において用いられる場合、用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち全て単結合を含有する基を指す。
本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意に置換される（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、用語「任意に」が先行しているか否かにかかわらず、基（例えば炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応による変換を自発的に受けることがない化合物）をもたらす置換基によって置き換えられるということを意味する。別様に指示されない限り、「置換」された基は基の１つまたは２つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つより多い位置が置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なる。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれか、による置換を含むと考えられる。本発明は、安定な化合物に到達するためにいずれかおよび全てのかかる組み合わせを考える。本発明の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たして安定な部分の形成をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１４カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
あるいは炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられる。
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｃｃのそれぞれは独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｄｄのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。あるいは２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｆｆのそれぞれは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｇｇのそれぞれは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３ ＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２ ＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３ ＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３ −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである。あるいは２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る。Ｘ−は対イオンである。
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子に直接的に結合された酸素原子が水素より他の基によって置換されたヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含む。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は基−ＳＨを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接的に結合された硫黄原子が水素より他の基によって置換されたチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含む。ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、本明細書において定義される一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。
本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に結合された窒素原子が１つの水素および水素より他の１つの基によって置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含む。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素でない。
本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に結合された窒素原子が水素より他の２つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含む。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、ただし親分子に直接的に結合された窒素原子は水素によって置換されない。
本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」または「第４級アミノ塩」または「第４級塩」は、窒素がカチオン性となるように４つの基に共有結合的に結合された窒素原子を指し、カチオン性窒素原子はさらにアニオン性対イオン（例えば式−Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ−および−Ｎ（Ｒｂｂ）２−＋Ｘ−の基など）と錯化し、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するためにカチオン性第４級アミノ基と結びついた負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４ −、ＨＳＯ４ −、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同様のもの）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同様のもの）を含む。
本明細書において用いられる場合、用語「スルホニル」は−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「スルフィニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「アシル」は、親分子に直接的に結合された炭素がｓｐ２混成しており、酸素、窒素、または硫黄原子によって置換された基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ）、チオエステル（−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ）チオアミド（−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
本明細書において用いられる場合、用語「アジド」は式−Ｎ３の基を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「シアノ」は式−ＣＮの基を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「イソシアノ」は式−ＮＣの基を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「ニトロ」は式−ＮＯ２の基を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は式＝Ｏの基を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「チオオキソ」は式＝Ｓの基を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「イミノ」は式＝Ｎ（Ｒｂ）の基を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「シリル」は基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
窒素原子は原子価が許す限り置換もしくは無置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない。あるいは窒素原子に結合された２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義された通りである。
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基はアミノ保護基（本明細書においては「窒素保護基」ともまた言われる）である。アミノ保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、それらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。アミノ保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
例えば、アミノ保護基、例えばアミド基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、それらに限定されない。
アミノ保護基、例えばカルバメート基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ethyl carbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、それらに限定されない。
アミノ保護基、例えばスルホンアミド基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、それらに限定されない。
他のアミノ保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）アミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、それらに限定されない。
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基はヒドロキシル保護基（本明細書においては「酸素保護基」ともまた言われる）である。ヒドロキシル保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、それらに限定されない。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ヒドロキシル保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフトチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を含むが、それらに限定されない。
「チオール保護基」は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。保護されたチオール基の例は、チオエステル、炭酸エステル、スルホン酸アリルチオエーテル、チオエーテル、シリルチオエーテル、アルキルチオエーテル、アリールアルキルチオエーテル、およびアルキルオキシアルキルチオエーテルをさらに含むが、それらに限定されない。エステル基の例は、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロプリオナート（proprionate）、吉草酸エステル、クロトン酸エステル、および安息香酸エステルを含む。エステル基の具体的な例は、蟻酸エステル、蟻酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタノアート、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート、ピバロエート（pivaloate）（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルを含む。炭酸エステルの例は、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ−ニトロベンジルカーボネートを含む。シリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルを含む。アルキル基の例は、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、およびアリルエーテル、またはその誘導体を含む。アリールアルキル基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルを含む。
用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基を両方含有する分子を指す。アミノ酸はα−アミノ酸およびβ−アミノ酸を含み、それらの構造は下に説明されている。ある態様においてアミノ酸はα−アミノ酸である。ある態様においてアミノ酸は非天然アミノ酸である。ある態様においてアミノ酸は天然アミノ酸である。ある態様においてアミノ酸は非天然アミノ酸である。
例示的なアミノ酸は、限定なしに、天然α−アミノ酸、例えばペプチド中に見いだされる２０個の普通の天然に起こるα−アミノ酸のＤおよびＬ異性体、非天然α−アミノ酸、天然β−アミノ酸（例えばβ−アラニン）、ならびに非天然（unnnatural）β−アミノ酸を含む。本発明のペプチドの構築に用いられるアミノ酸は有機合成によって調製され得るか、または他の経路、例えば天然供給源の分解またはそれからの単離などによって得られる。アミノ酸は市販であり得るか、または合成され得る。
「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド（アミド）結合によって一緒になって連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語（単数または複数）は、本明細書において用いられる場合、いずれかのサイズ、構造、または機能の蛋白質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。この用語（単数または複数）は、本明細書において用いられる場合、ステープルド、非ステープルド、ステッチド、および非ステッチドポリペプチドを含む。典型的には、ペプチドまたはポリペプチドは少なくとも３アミノ酸の長さである。ペプチドまたはポリペプチドは、個別の蛋白質または一連の蛋白質を指し得る。本発明の蛋白質は好ましくは天然アミノ酸のみを含有するが、当分野において公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然には起こらないがポリペプチド鎖中には組み込まれ得る化合物）および／またはアミノ酸アナログがその代わりに用いられ得る。ペプチドまたはポリペプチド中のアミノ酸の１つまたは２つ以上は、例えば化学的実体、例えば炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、複合体化、官能化、または他の改変のためのリンカーの付加によって改変され得る。ペプチドまたはポリペプチドは、単一の分子でもまたあり得るか、または複数分子複合体、例えば蛋白質であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に起こる蛋白質またはペプチドのただの断片であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に起こる、組み換え、もしくは合成、またはそのいずれかの組み合わせであり得る。
本明細書において用いられる場合、用語「塩」または「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、および同様のものがなく、適当な効果／リスク比に見合った塩を指す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えばBerge et al.は医薬的に許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19に記載している。本発明の化合物、アミノ酸、およびポリペプチドの医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換を用いることによって、形成される。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同様のものを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同様のものを含む。さらなる医薬的に許容される塩は、適切なときには、第４級アミノ塩、例えば本明細書において定義される三置換アミノ基を含む。
それらおよび他の例示的な官能基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に記載される。本発明は、置換基の上の例示的なリストによっていかにも限定されることは意図されていない。
ピロリジン側鎖からのＡｌｌｏｃ部分からの例示的なステープルの形成および続いてのＣＯ２逆挿入を示す。
ステープルドまたはステッチドポリペプチドを形成するための化学反応を示す。
アミノステープルドｉ，ｉ＋７ペプチドの予備的な特徴づけを示す。（ａ）アミノステープリングされたステープルドｉ，ｉ＋７ペプチドを調製する一般的なスキーム。（Ｒ）−Ａｌｌｏｃ−ピロリジンアミノ酸はＳＡＨ−ｐ５３−８ペプチド配列中のｉ位置に、Ｓ８アミノ酸はｉ＋７位置に組み込まれた。ＲＣＭの後、Ａｌｌｏｃステープルド中間体へのほぼ完全な変換が得られた。この中間体は次にＰｄによって媒介されるＣＯ２逆挿入に供され、これは指示されているｉ，ｉ＋７アミノステープルドペプチドへのほぼ完全な変換を与えた。アミノステープル中の二重結合はＥまたはＺ立体配座であり得る。（ｂ）ＳＡＨ−ｐ５３−８ペプチド中の第１世代ステープル（長い点線、ＦＩＴＣ−β−ａｌａ−ｐ５３−８のＲ５／Ｓ８炭化水素ステープルド）およびアミノステープルド版（実線、ＦＩＴＣ−β−ａｌａ−ｐ５３−８のＰｙｒＲ／Ｓ８アミノステープルド）による同等レベルのヘリックス誘導を示す、円偏光二色性（ＣＤ）スペクトル。未改変親ペプチドもまた示されている（短い点線）。未改変ペプチド、全炭化水素ステープルドペプチド、およびアミノステープルドペプチドの配列比較を表（ｉ）に示す。 αヘリックスペプチドは、特徴的な２つの最小値を２０８ｎｍおよび２２２ｎｍに有するＣＤスペクトルを示す。
（ｃ）ＳＡＨ−ｐ５３−８のアミノステープルド版は、元の炭化水素ステープルド版よりも堅牢な細胞貫入を示す。ＨｅＬａ細胞を、β−アラニンリンカーによってペプチドから分離されたフルオレセインイソチオシアネートによってＮ末端標識した１０μΜのペプチドによって、３７℃で４時間、１０％ウシ胎児血清を含有する培地中で処理した。細胞を洗浄し、パラホルムアルデヒドによって固定し、次にオリンパスＦＶ３００フロービュー共焦点蛍光顕微鏡を用いてイメージングした。アミノステープルドペプチドは、それらの条件においてより高い細胞内蓄積を示す。これはより堅牢なフルオレセイン信号によって立証されている。装置の設定は、示されている各画像の取得について同一であった。
アミノステープルドポリペプチドおよび非ステープルドポリペプチドのトリプシン処理スキームを示す。第１の星印に位置するアミノ酸はＰｙｒＲであり、第２の星印に位置するアミノ酸はＳ８である。トリプシンはポリペプチドのＫおよびＲのＣ末端側でペプチドを切断する。非ステープルドペプチドのトリプシン蛋白質加水分解は２つの断片をもたらす。共有結合的な架橋を有するのアミノステープルドペプチドの蛋白質加水分解は、トリプシンによる蛋白質加水分解後に単一の断片を生ずる。
非ステープルドポリペプチドおよびアミノステープルドポリペプチドのトリプシン処理前およびトリプシン処理後のＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。トリプシン処理実験はＬＣ／ＭＳによって分析され、ＰｙｒＲアミノ酸のＡｌｌｏｃ基およびＳ８のオレフィンのＲＣＭ、その後のＰｄ（ＰＰｈ３）４によって触媒されるＣＯ２逆挿入が、共有結合的な架橋を有するアミノステープルドペプチドを生成するということを確認している。（Ａ）はトリプシン処理前の非ステープルドポリペプチドのＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。（Ｂ）はトリプシン処理後の非ステープルドポリペプチドのＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。（Ｃ）はトリプシン処理前のアミノステープルドポリペプチドのＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。（Ｄ）はトリプシン処理後のアミノステープルドポリペプチドのＬＣ／ＭＳスペクトルを示す。
異なるピロリジン側鎖（２〜５と付番）を有する非ステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。用いられた元ペプチドはＲＮＡｓｅＡ野生型ペプチド配列ＥＷＡＥＴＡＡＡＫＦＬＡＡＨＡである。下線の残基は凡例に示されたアミノ酸と置き換えられた。アセチルキャップまたはＡｌｌｏｃ保護基を側鎖窒素上に有するピロリジンアミノ酸は、シクロペンタンアミノ酸よりも高いαヘリックス性を誘導した。これは、それらが架橋の非存在下であってもαヘリックス性を誘導するのに有用であるということを示唆している。第２級アミンを含有するピロリジンアミノ酸は架橋の非存在下ではヘリックス性を減少させるように見えた。
異なる立体化学をα炭素に有するＡｌｌｏｃステープルドｉ，ｉ＋４ピロリジンペプチドのＣＤスペクトルを示す。対応する配列はＥＷＡ＊ＴＡＡ＊ＫＦＬＡＡＨＡである。星印は、指示された立体化学を有するＳ５アミノ酸またはピロリジンアミノ酸に対応する。ピロリジンアミノ酸の複数の組み合わせは、かなりのヘリックス安定化を有するＡｌｌｏｃステープルドペプチドを生ずる。
異なる異なるアゼチジン（Ａｚ）側鎖を有する非ステープルドペプチドのＣＤスペクトルを示す。用いられた元ペプチドはＲＮＡｓｅＡ野生型ペプチド配列ＥＷＡＥＴＡＡＡＫＦＬＡＡＨＡである。下線の残基は凡例に示されたアミノ酸（２〜４と付番）と置き換えられた。Ａｌｌｏｃ保護基を側鎖窒素上に有するアゼチジンアミノ酸は、シクロブタンアミノ酸と同じくらいαヘリックス性を誘導した。これは、架橋の非存在下であってもαヘリックス性を誘導するのに有用であるということを示唆している。第２級アミンを含有するアゼチジンアミノ酸は架橋の非存在下ではヘリックス性を減少させるように見えた。
Ａｌｌｏｃステープルドｉ，ｉ＋４アゼチジンペプチドを示している。元配列はＥＷＡ＊ＴＡＡ＊ＫＦＬＡＡＨＡである。星印はＳ５アミノ酸またはアゼチジンアミノ酸に対応する。図８は、Ａｌｌｏｃステープリングがアゼチジンペプチドのαヘリックス性を増大させるということを示している。
Ａｌｌｏｃステープルドハイブリッドｉ，ｉ＋４ピロリジン／アゼチジンペプチドを示す。元配列はＥＷＡ＊ＴＡＡ＊ＫＦＬＡＡＨＡである。星印は、指示された立体化学を有するＳ５アミノ酸、アゼチジンアミノ酸、またはピロリジンアミノ酸に対応する。ＰｙｒＲ．．．ＡｚおよびＡｚ．．．ＰｙｒＳのＡｌｌｏｃステープルドペプチドは、全炭化水素ステープルドペプチドと同等のヘリックス安定化を生ずる。
本明細書に記載の例示的なアミノステープルドおよびａｌｌｏｃステープルドペプチドを形成するために用いられた、Ｆｍｏｃによって保護されたアミノ酸の構造（およびそれらの略語）を示す。アミノステープルドペプチドは１つまたは２つの第３級アミンをステープル中に含有し、ａｌｌｏｃステープルドペプチドは１つまたは２つのカルバメートをステープル中に含有する。
円偏光二色性（ＣＤ）スペクトルを例示的なアミノステープルドおよびａｌｌｏｃステープルドペプチドについて示す。ＣＤスペクトルは野生型ペプチドおよび／または炭化水素ステープルドペプチドと比較されている。Ａｃはアセチルキャップの略語である。ｂ−ａｌａはβ−アラニンの略語である。
蛍光偏光（ＦＰ）結合試験データを示す。ＦＡＭは５−カルボキシフルオレセインの略語である。ＦＩＴＣはフルオレセインイソチオシアネート異性体１の略語である。
例示的な標識ペプチドについて、共焦点顕微鏡法を用いる細胞貫入試験データを示す。
例示的な標識ペプチドについて、フローサイトメトリーを用いる細胞貫入試験データを示す。
本発明は、１つまたは２つ以上のステープルを含有する本発明のポリペプチドを提供し、ただしステープルの少なくとも１つはへテロ脂肪族基または環式基を含む。ステープル中のへテロ脂肪族部分または環式部分の存在は、ポリペプチドのαヘリックス構造を安定化することを助ける。本発明は、本発明のステープルドまたはステッチドポリペプチドを含む医薬組成物、ならびに本発明のポリペプチドを調製するおよび用いる方法もまた提供する。本発明は、ステープルが１つまたは２つのカルバメート部分（「Ａｌｌｏｃステープルドペプチド」）または１つもしくは２つの第３級アミン部分（「アミノステープルドペプチド」）を含有することを可能にする。本発明は、ステープルの閉環メタセシス（ＲＣＭ）後の改変、例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−逆挿入もまた提供する。例えば、ピロリジン側鎖上のＡｌｌｏｃ部分を含有するステープルドポリペプチドをパラジウム触媒によって処理することは、ＣＯ２が除かれたポリペプチド中の減少したサイズのステープルを提供する（図１）。
本明細書に記載の本発明のステープルドおよびステッチドポリペプチドは、かかる安定化された二次構造モチーフが有利であるあらゆる場合に、例えば治療剤、生物学的プローブ、または薬物送達剤として有用であり得る。本発明のステープルドまたはステッチドポリペプチドは、蛋白質−蛋白質、蛋白質−リガンド、細胞−細胞、または蛋白質−受容体の結合相互作用のモジュレータとして機能し得る。ある態様において、それらのステープルドポリペプチドは対象の障害（例えば、増殖性障害、神経系障害、免疫系障害、内分泌系障害、心血管系障害、血液系障害、炎症性障害、および尚早なまたは望まれない細胞死によって特徴づけられる障害からなる群から選択される障害）の治療に有用である。本発明は、研究ツールとしての、例えば細胞または生化学研究における本発明のステープルドおよびステッチドポリペプチドの使用もまた考える。
ポリペプチド
本発明は、少なくとも１つのステープル中にへテロ脂肪族部分または環式部分を有するステープルドまたはステッチドポリペプチドを提供する。１つの側面において、本発明は式（Ｉ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、
のそれぞれの場合は独立して単結合、二重結合、または三重結合を表し、
Ｒ１のそれぞれの場合は独立して水素、アシル、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは独立して置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、または置換もしくは無置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは独立して置換もしくは無置換アルキレン、無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、または置換もしくは無置換ヘテロシクリレンであるか、あるいは任意にＲ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素が連結されて環を形成するか、あるいは任意にＲ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素が連結されて環を形成し、
Ｌ１は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
Ｌ２は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、ただしＲ２ａおよびＲ３ａもＲ２ｂおよびＲ３ｂも環を形成しないときにはＬ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であるかまたはＬ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは独立して任意に置換Ｃ１−１０アルキレンであり、
ＲＡは独立して−ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＣ）２、または−ＳＲＣであり、ＲＣのそれぞれの場合は独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、ヒドロキシル、アミノ、またはチオール保護基であり、あるいは２つのＲＣ基が一緒になって５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成し、
ＲＢは独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、アミノ保護基、任意にリンカーによって連結された標識であり、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアシレン（acylene）から選択されるか、あるいはＲＡおよびＲＢが一緒になって５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成し、
ＸＡＡのそれぞれの場合は独立してアミノ酸であり、
ｍは独立して２〜６の整数であり（両端を含む）、
ｐおよびｎのそれぞれの場合は独立して０または１〜１００の整数であり（両端を含む）、
ｑは１〜１０の整数である（両端を含む）。
別の側面において、本発明は式（ＶＩ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩を提供し、
のそれぞれは独立して単結合、二重結合、または三重結合を表し、
Ｒ１のそれぞれは独立して水素、アシル、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは独立して置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは独立して置換もしくは無置換アルキレン、無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、または置換もしくは無置換ヘテロシクリレンであるか、あるいは任意にＲ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素が連結されて環を形成するか、あるいは任意にＲ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素が連結されて環を形成し、
Ｌ１は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
Ｌ２は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、ただしＲ２ａおよびＲ３ａもＲ２ｂおよびＲ３ｂも環を形成しないときにはＬ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であるかまたはＬ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは独立して任意置換Ｃ１−１０アルキレンであり、
ＲＡは独立して−ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＣ）２、または−ＳＲＣであり、ＲＣのそれぞれは独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、ヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であるか、あるいは２つのＲＣ基が一緒になって５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成し、
ＲＢは独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、アミノ保護基、任意にリンカーによって連結された標識であり、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアシレンから選択されるか、あるいはＲＡおよびＲＢが一緒になって５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成し、
ＸＡＡのそれぞれは独立してアミノ酸であり、
ｐおよびｎのそれぞれは独立して０または１〜１００の整数であり、
ｍおよびｓのそれぞれは独立して２〜６の整数であり、
ｑ、ｔ、ｓ、ｙ、およびｚのそれぞれは独立して１〜１０の整数である。
式（Ｉ）および（ＶＩ）について上で一般的に記載された通り、Ｒ３ａは独立して置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、または置換もしくは無置換ヘテロシクリレンであるか、あるいは任意にＲ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素が連結されて環を形成する。ある態様においてＲ３ａは置換もしくは無置換アルキレンである。ある態様においてＲ３ａは置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲ３ａは置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲ３ａは無置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲ３ａは置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある態様においてＲ３ａは置換ヘテロアルキレンである。ある態様においてＲ３ａは無置換ヘテロアルキレンである。ある態様においてＲ３ａは少なくとも１つの窒素を含有する置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある態様においてＲ３ａは−（ＣＨ２）ｊ−Ｘ１−であり、ｊは独立して０〜１０の整数であり、Ｘ１は独立して結合、−ＣＲ５Ｒ６−、または−ＮＲ１−であり、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３ａは−（ＣＨ２）ｊ−である。ある態様においてＲ３ａは−（ＣＨ２）ｊ−ＮＲ１−である。ある態様においてＲ３ａは−（ＣＨ２）ｊ−ＮＨ−である。ある態様においてＲ３ａは−（ＣＨ２）ｊ＋１−である。ある態様においてｊは０である。ある態様においてｊは１である。ある態様においてｊは２である。ある態様においてｊは３である。ある態様においてｊは４である。ある態様においてｊは５である。ある態様においてｊは６である。ある態様においてｊは７である。ある態様においてｊは８である。ある態様においてｊは９である。ある態様においてｊは１０である。
式（Ｉ）および（ＶＩ）について上で一般的に記載された通り、Ｒ２ａは独立して置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリルである。ある態様においてＲ２ａは置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ２ａは置換メチルである。ある態様においてＲ２ａは無置換メチルである。ある態様においてＲ２ａは置換エチルである。ある態様においてＲ２ａは無置換エチルである。ある態様においてＲ２ａは置換ｎ−プロピルである。ある態様においてＲ２ａは無置換ｎ−プロピルである。ある態様においてＲ２ａは置換イソプロピルである。ある態様においてＲ２ａは無置換イソプロピルである。ある態様においてＲ２ａは置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ２ａは少なくとも１つの窒素を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ２ａは少なくとも１つの窒素を含有する無置換ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ２ａは少なくとも１つの窒素を含有する置換ヘテロアルキルである。
ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ３ａの少なくとも１つは、それらが結合された炭素原子と一緒になって連結されて環を形成する。この場合には、ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ａおよびＲ３ａによって形成される環は、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリルもしくはヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ａおよびＲ３ａによって形成される環は、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ａおよびＲ３ａによって形成される環は、置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ａおよびＲ３ａによって形成される環は、少なくとも１つのＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含有する置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ａおよびＲ３ａによって形成される環は、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ａおよびＲ３ａによって形成される環は、１つの窒素原子を含有する置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ａおよびＲ３ａによって形成される環は、１つの窒素（nitogen）原子を含有する無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。
ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素は連結されて環を形成する。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
であり、Ｘ１は独立して−ＣＲ５−または−Ｎ−であり、ｊ１は独立して０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様においてｊ１は０であり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は、式
である。ある態様においてｊは０であり、Ｘ１はアミノ酸のα炭素に直接的に連結される。ある態様においてｊは１である。ある態様においてｊは２である。ある態様においてｊは３である。ある態様においてｊは４である。ある態様においてｊは５である。ある態様においてｊは６である。ある態様においてｊは７である。ある態様においてｊは８である。ある態様においてｊは９である。ある態様においてｊは１０である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。
ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。
ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素によって形成される環は式
である。
本明細書において用いられる場合、ｊおよびｊ１のそれぞれは独立して１〜１０の整数である。ある態様においてｊは１である。ある態様においてｊは２である。ある態様においてｊは３である。ある態様においてｊは４である。ある態様においてｊは５である。ある態様においてｊは６である。ある態様においてｊは７である。ある態様においてｊは８である。ある態様においてｊは９である。ある態様においてｊは１０である。ある態様においてｊ１は１である。ある態様においてｊ１は２である。ある態様においてｊ１は３である。ある態様においてｊ１は４である。ある態様においてｊ１は５である。ある態様においてｊ１は６である。ある態様においてｊ１は７である。ある態様においてｊ１は８である。ある態様においてｊ１は９である。ある態様においてｊ１は１０である。
ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素は、連結されて環を形成しない。この場合には、Ｒ３ａは独立して置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ３ａは独立して置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲ３ａは置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲ３ａは独立して−（ＣＨ２）ｊ−であり、ｊは０〜１０の整数である。
ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素は、連結されて環を形成しない。この場合には、Ｒ２ａは独立して置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ２ａは独立して置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキルである。ある態様において、Ｒ２ａは独立して置換メチルである。ある態様において、Ｒ２ａは独立して無置換メチルである。ある態様において、Ｒ２ａは独立して置換エチルである。ある態様において、Ｒ２ａは独立して無置換エチルである。ある態様において、Ｒ２ａは独立して置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキルである。
上で一般的に記載された通り、Ｒ３ｂは独立して置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、または置換もしくは無置換ヘテロシクリレンであるか、あるいは任意にＲ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素が連結されて環を形成する。ある態様においてＲ３ｂは置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲ３ｂは置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲ３ｂは無置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲ３ｂは置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある態様においてＲ３ｂは置換ヘテロアルキレンである。ある態様においてＲ３ｂは無置換ヘテロアルキレンである。ある態様においてＲ３ｂは少なくとも１つの窒素を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある態様においてＲ３ｂは−（ＣＨ２）ｋ−Ｘ２−であり、ｋは独立して０〜１０の整数であり、Ｘ２は独立して結合、−ＣＲ５Ｒ６−、または−ＮＲ１−であり、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３ｂは−（ＣＨ２）ｋ−である。ある態様においてＲ３ｂは−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１−である。ある態様においてＲ３ｂは−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨ−である。ある態様においてＲ３ｂは−（ＣＨ２）ｋ＋１−である。ある態様においてｋは０である。ある態様においてｋは１である。ある態様においてｋは２である。ある態様においてｋは３である。ある態様においてｋは４である。ある態様においてｋは５である。ある態様においてｋは６である。ある態様においてｋは７である。ある態様においてｋは８である。ある態様においてｋは９である。ある態様においてｋは１０である。
上で一般的に記載された通り、Ｒ２ｂは独立して置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、または置換もしくは無置換ヘテロシクリルである。ある態様においてＲ２ｂは置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ２ｂは置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。ある態様においてＲ２ｂは少なくとも１つの窒素原子を有する置換もしくは無置換ヘテロアルキルである。ある態様においてＲ２ｂは少なくとも１つの窒素原子を有する無置換ヘテロアルキルである。ある態様においてＲ２ｂは少なくとも１つの窒素原子を有する置換ヘテロアルキルである。
ある態様において、少なくとも１つの場合には、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素は連結されて環を形成する。この場合には、ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ｂおよびＲ３ｂによって形成される環は、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリルもしくはヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ｂおよびＲ３ｂによって形成される環は、置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ｂおよびＲ３ｂによって形成される環は、置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ｂおよびＲ３ｂによって形成される環は、少なくとも１つのＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を有する置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ｂおよびＲ３ｂによって形成される環は、少なくとも１つのＮを有する置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ｂおよびＲ３ｂによって形成される環は、１つのＮを有する置換もしくは無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。ある態様において、それらが結合された炭素原子と一緒のＲ２ｂおよびＲ３ｂによって形成される環は、１つのＮを有する無置換Ｃ３−６ヘテロシクリルである。
ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
であり、ｋは本明細書において定義される通りであり、Ｘ２は独立して−ＣＲ５−または−Ｎ−であり、ｋ１は独立して０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様においてｋ１は０であり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様においてｋ１は１である。ある態様においてｋ１は２である。ある態様においてｋ１は３である。ある態様においてｋ１は４である。ある態様においてｋ１は５である。ある態様においてｋ１は６である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素によって形成される環は式
である。
本明細書において用いられる場合、ｋは０〜１０の整数であり、ｋ１は独立して１〜１０の整数である。ある態様においてｋは０である。ある態様においてｋは１である。ある態様においてｋは２である。ある態様においてｋは３である。ある態様においてｋは４である。ある態様においてｋは５である。ある態様においてｋは６である。ある態様においてｋは７である。ある態様においてｋは８である。ある態様においてｋは９である。ある態様においてｋは１０である。ある態様においてｋ１は１である。ある態様においてｋ１は２である。ある態様においてｋ１は３である。ある態様においてｋ１は４である。ある態様においてｋ１は５である。ある態様においてｋ１は６である。ある態様においてｋ１は７である。ある態様においてｋ１は８である。ある態様においてｋ１は９である。ある態様においてｋ１は１０である。
ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素は、連結されて環を形成しない。この場合には、Ｒ３ｂは独立して置換もしくは無置換アルキレン、置換もしくは無置換アルケニレン、置換もしくは無置換アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ３ｂは独立して置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様において、Ｒ３ｂは置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様において、Ｒ３ｂは独立して−（ＣＨ２）ｋ−であり、ｋは上で定義された通りである。
ある態様において、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素は、連結されて環を形成しない。この場合には、ある態様において、Ｒ２ｂは独立して置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換ヘテロシクリルである。ある態様において、Ｒ２ｂは独立して置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキルである。ある態様において、Ｒ２ｂは独立して置換メチルである。ある態様において、Ｒ２ｂは独立して無置換メチルである。ある態様において、Ｒ２ｂは独立して置換エチルである。ある態様において、Ｒ２ｂは独立して無置換エチルである。ある態様において、Ｒ２ｂは独立して置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキルである。
ある態様において、少なくとも１つの場合には、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素は連結されて環を形成せず、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素は連結されて環を形成しない。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素は連結されて環を形成せず、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素は連結されて環を形成する。ある態様において、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素は連結されて環を形成し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素は連結されて環を形成しない。ある態様において、少なくとも１つの場合には、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａが結合された炭素は連結されて環を形成し、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂが結合された炭素は連結されて環を形成する。
上で一般的に記載された通り、Ｌ１は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、ＲＬ１は任意に置換Ｃ１−１０アルキレンである。いくつかの態様においてＬ１は置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレンである。いくつかの態様においてＬ１は置換Ｃ１−１０アルキレンである。いくつかの態様においてＬ１は−（ＣＨ２）ｇ−であり、ｇは０または１〜１０の整数である。いくつかの態様においてｇは０であり、Ｌ１は結合である。いくつかの態様においてｇは１である。いくつかの態様においてｇは２である。いくつかの態様においてｇは３である。いくつかの態様においてｇは４である。いくつかの態様においてｇは５である。いくつかの態様においてｇは６である。いくつかの態様においてｇは７である。いくつかの態様においてｇは８である。いくつかの態様においてｇは９である。いくつかの態様においてｇは１０である。ある態様においてＲＬ１は置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲＬ１は−（ＣＨ２）ｇ１−であり、ｇ１は１〜１０の整数である。いくつかの態様においてｇ１は１である。いくつかの態様においてｇ１は２である。いくつかの態様においてｇ１は３である。いくつかの態様においてｇ１は４である。いくつかの態様においてｇ１は５である。いくつかの態様においてｇ１は６である。いくつかの態様においてｇ１は７である。いくつかの態様においてｇ１は８である。いくつかの態様においてｇ１は９である。いくつかの態様においてｇ１は１０である。
上で一般的に記載された通り、Ｌ２は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、ＲＬ２は任意に置換Ｃ１−１０アルキレンである。いくつかの態様においてＬ２は置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレンである。いくつかの態様においてＬ２は置換Ｃ１−１０アルキレンである。いくつかの態様においてＬ２は−（ＣＨ２）ｈ−であり、ｈは０または１〜１０の整数である。いくつかの態様においてｈは０であり、Ｌ２は結合である。いくつかの態様においてｈは１である。いくつかの態様においてｈは２である。いくつかの態様においてｈは３である。いくつかの態様においてｈは４である。いくつかの態様においてｈは５である。いくつかの態様においてｈは６である。いくつかの態様においてｈは７である。いくつかの態様においてｈは８である。いくつかの態様においてｈは９である。いくつかの態様においてｈは１０である。ある態様においてＲＬ２は置換Ｃ１−１０アルキレンである。ある態様においてＲＬ２は−（ＣＨ２）ｈ１−であり、ｈ１は１〜１０の整数である。いくつかの態様においてｈ１は１である。いくつかの態様においてｈ１は２である。いくつかの態様においてｈ１は３である。いくつかの態様においてｈ１は４である。いくつかの態様においてｈ１は５である。いくつかの態様においてｈ１は６である。いくつかの態様においてｈ１は７である。いくつかの態様においてｈ１は８である。いくつかの態様においてｈ１は９である。いくつかの態様においてｈ１は１０である。
ある態様において、ステープルの少なくとも１つでは、同じステープルのＲ２ａおよびＲ３ａもＲ２ｂおよびＲ３ｂも連結されて環を形成しない。この場合には、Ｌ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であるかまたはＬ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは任意に置換Ｃ１−１０アルキレンである。この場合には、ある態様においてＲＬ１は置換Ｃ１−１０アルキレンである。この場合には、ある態様においてＲＬ１は−（ＣＨ２）ｇ１−であり、ｇ１は上で定義された通りである。この場合には、ある態様においてＲＬ２は置換Ｃ１−１０アルキレンである。この場合には、ある態様においてＲＬ２は−（ＣＨ２）ｈ１−であり、ｈ１は上で定義された通りである。
ある態様においてｑは０である。ある態様においてｑは１である。ある態様においてｑは２である。ある態様においてｑは３である。ある態様においてｑは４である。ある態様においてｑは５である。ある態様においてｑは６である。ある態様においてｑは７である。ある態様においてｑは８である。ある態様においてｑは９である。ある態様においてｑは１０である。
ある態様において、−［ＸＡＡ］−は式
に対応し、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して水素または本明細書において定義される好適なアミノ酸側鎖であり、Ｒ１は本明細書において定義される通りである。好適なアミノ酸側鎖は、表１〜３において提供されるおよび本明細書に記載の天然および非天然アミノ酸側鎖を両方含むが、それらに限定されない。ある態様においてＸＡＡのそれぞれはα−アミノ酸である。ある態様において、ＸＡＡのそれぞれは表１において提供される天然Ｌ−アミノ酸である。ある態様において、ＸＡＡのそれぞれは独立して表１において提供される天然Ｌ−アミノ酸、または表２において提供される非天然Ｄ−アミノ酸である。
ある態様においてＸＡＡのそれぞれは天然アミノ酸である。ある態様においてＸＡＡのそれぞれはα−アミノ酸である。ある態様においてＸＡＡのそれぞれは表１において提供される天然Ｌ−アミノ酸である。ある態様においてＸＡＡのそれぞれは独立して表１において提供される天然Ｌ−アミノ酸、または表２、３、４、および／もしくは５において提供される非天然アミノ酸である。
それらのいずれかが本発明のペプチド中に含まれ得る多くの公知の非天然アミノ酸が存在している。例えば、S. Hunt, The Non-Protein Amino Acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, edited by G. C. Barrett, Chapman and Hall, 1985参照。非天然アミノ酸のいくつかの追加の例は、４−ヒドロキシプロリン、デスモシン、γ−アミノ酪酸、β−シアノアラニン、ノルバリン、４−（Ｅ）−ブテニル−４（Ｒ）−メチル−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニン、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−シクロブタンカルボン酸、４−アミノ−シクロペンテンカルボン酸、３−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸、４−ピペリジル酢酸、４−アミノ−１−メチルピロール−２−カルボン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、２−アミノヘプタン二酸、４−（アミノメチル）安息香酸、４−アミノ安息香酸、オルト、メタ、およびパラ置換フェニルアラニン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ３によって置換される）、二置換フェニルアラニン、置換チロシン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ３によってさらに置換される）、ならびにスタチンである。さらに、本発明における使用のためのアミノ酸は誘導体化されて、ヒドロキシル化、リン酸化、スルホン化、アシル化、アルキル化、ファルネシル化、ゲラニル化（geryanylated）、および／またはグリコシル化されたアミノ酸残基を含み得る。
基ＲＡはポリペプチドのＮ末端に対応する。例えば−［ＸＡＡ］−が式
のα−アミノ酸に対応する場合、結果として、ある態様において、ＲＡ−［ＸＡＡ］ｐ−は式
に対応し、ｐ、Ｒ、およびＲ'は本明細書において定義される通りであり、
ＲＡは水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換へテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、好適なアミノ保護基、任意にリンカーによって連結された標識であり、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルキニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換アシレンであるか、あるいはＲＡおよびＲ１が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成する。
ある態様においてＲＡは水素である。ある態様においてＲＡはＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲＡは−ＣＨ３である。ある態様においてＲＡはアミノ保護基である。ある態様においてＲＡは−Ｂｏｃである。ある態様においてＲＡは−Ｆｍｏｃである。ある態様においてＲＡはアシルである。ある態様においてＲＡは−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である。ある態様においてＲＡは標識である。ある態様においてＲＡは樹脂である。ある態様においてＲＡは固体担持体である。
ある態様において、ＲＡは任意にリンカーによって連結された標識であり、リンカーは、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルキニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルキニレン、置換もしくは無置換アリーレン、置換もしくは無置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは無置換アシレンである。
上で一般的に記載された通り、基ＲＢはペプチド鎖のＣ末端に対応し、変数−ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＣ）２、または−ＳＲＣに対応し、ＲＣは本明細書において定義される通りである。例えば−［ＸＡＡ］−が式
のα−アミノ酸に対応する場合、結果として、ある態様において−［ＸＡＡ］ｎ−ＲＢは式
に対応し、ＲＣのそれぞれは独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、または好適なヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基である。２つのＲＣ基は一緒になって任意に置換もしくは無置換ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成し得る。
ある態様においてＲＢは−ＯＲＣであり、ＲＣは水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換へテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、または好適なヒドロキシル保護基である。
ある態様においてＲＢは−ＳＲＣであり、ＲＣは水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換へテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、または好適なチオール保護基である。
ある態様においてＲＢは−Ｎ（ＲＣ）２であり、ＲＣのそれぞれは独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換へテロ脂肪族、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、置換もしくは無置換アシル、樹脂、好適なアミノ保護基であるか、あるいは２つのＲＣ基が一緒になって置換もしくは無置換ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成する。
本明細書において用いられる場合、「標識」は、標識が結合された本発明のポリペプチドの検出を可能にする部分に組み込まれた少なくとも１つの元素、同位体、または官能基を有する部分を指す。標識は、ポリペプチドに直接的に（すなわち結合によって）結合された部分または連結基によってポリペプチドに結合された部分を包含する。当然のことながら、標識は、検出されようとする本発明のポリペプチドの生物学的活性または特徴と干渉しないいずれかの位置で、ポリペプチドに結合され得る。一般的に、標識は５つの種類のいずれか１つ（または２つ以上）に属し得る。ａ）同位体部分（これは放射性または重同位体であり得、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ（Ｔｃ−９９ｍ）、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１６９Ｙｂ、および１８６Ｒｅを含むが、それらに限定されない）を含有する標識、ｂ）免疫部分（これは抗体または抗原であり得、酵素（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼなど）に結合され得る）を含有する標識、ｃ）有色、発光、燐光、または蛍光部分である標識（例えば蛍光標識ＦＩＴＣなど）、ｄ）１つまたは２つ以上の光親和性部分を有する標識、ならびにｅ）１つまたは２つ以上の公知の結合パートナーを有するリガンド部分を有する標識（例えばビオチン−ストレプトアビジン、ＦＫ５０６−ＦＫＢＰ）。上記の標識のそれらの型のいずれかは、本明細書において定義される「診断剤」とも言われ得る。例示的な標識はＦＩＴＣ、５−カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、およびビオチンを含むが、それらに限定されない。
ある態様において、標識は本発明のポリペプチドに直接的に（すなわち結合によって）結合される。ある態様において、標識は本発明のポリペプチドに間接的に（すなわちリンカーによって）結合される。ある態様において、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルキレンである。ある態様において，リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルケニレンである。ある態様において、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換アルキニレンである。ある態様において、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルキレンである。ある態様において、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンである。ある態様において、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンである。ある態様において、リンカーは置換もしくは無置換アリーレンである。ある態様において、リンカーは置換もしくは無置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、リンカーは置換もしくは無置換アシレンである。ある態様において、リンクされているのはβ−アラニン（β−ａｌａ）リンカーである。
本明細書において用いられる場合、「診断剤」はイメージング剤を指す。例示的なイメージング剤は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）、単一光子放射断層撮影法、ｘ線、蛍光透視、および核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に用いられるもの、ならびに造影剤を含むが、それらに限定されない。
ある態様において、例えば生物学的標的の同定において、標識は、放射性同位体、好ましくは検出可能な粒子（例えばβ粒子）を放出する同位体を含む。ある態様において、標識は、生物学的系における分子間相互作用の直接的な解明のための１つまたは２つ以上の光親和性部分を含む。種々の公知の光反応基が用いられ得、主にジアゾ化合物、アジ化物、またはジアジリンからニトレンまたはカルベンへの光変換に頼る（その全内容が参照によって本明細書に組み込まれるBayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam参照）。本発明のある態様において、用いられる光親和性標識は１つまたは２つ以上のハロゲン部分によって置換されたｏ−、ｍ−、およびｐ−アジドベンゾイルであり、４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸を含むが、それに限定されない。ある態様において標識は１つまたは２つ以上の蛍光部分を含む。ある態様において標識は蛍光標識ＦＩＴＣである。ある態様において、標識は、１つまたは２つ以上の公知の結合パートナーを有するリガンド部分を含む。ある態様において標識はリガンド部分ビオチンを含む。
本明細書において用いられる場合、「固体担持体」は、ポリペプチドが結合される固体の不溶性表面を含むが、それに限定されない。固体担持体はガラス板、ガラスビーズ、樹脂、および同様のものを含むが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる場合、「樹脂」は、固相合成に有用であり、それにポリペプチドが結合される物質を指す。固相合成は周知の合成技術である。一般的に、Atherton, E., Sheppard, R.C. Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press, Oxford, England, 1989およびStewart J.M., Young, J. D. Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984参照。それらのそれぞれの全内容はここで参照によって本明細書に組み込まれる。本発明によって用いられ得る例示的な樹脂は、アルケニル樹脂、アミン官能化樹脂、ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂、Ｂｒ官能化樹脂、クロロメチル樹脂、ＣＨＯ官能化樹脂、Ｃｌ官能化樹脂、ＣＯ２Ｈ官能化樹脂、Hypo-Gel樹脂、Ｉ官能化樹脂、ＭＢＨＡ樹脂、ＯＨ官能化樹脂、オキシム樹脂、ＰＥＧ樹脂、Ｂｏｃ−Ｂｌｚペプチド合成樹脂、Ｆｍｏｃ−ｔＢｕペプチド合成樹脂、チオール官能化樹脂、およびWang樹脂を含むが、それらに限定されない。
例示的なアルケニル樹脂はＲＥＭ樹脂、ビニルスルホンポリマー結合樹脂、およびビニル−ポリスチレン樹脂を含むが、それらに限定されない。
例示的なアミン官能化樹脂は、アミジン樹脂、Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）ヒドロキシルアミン（ポリマー結合）、（アミノメチル）ポリスチレン、ポリマー結合（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、２−クロロトリチルKnorr樹脂、２−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ−ジベンゾシクロヘプタ−１，４−ジエン（ポリマー結合樹脂）、４−［４−（１−Ｆｍｏｃ−アミノエチル）−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ］ブチルアミド（butyramido）メチル−ポリスチレン樹脂、４−ベンジルオキシベンジルアミン（ポリマー結合）、４−カルボキシベンゼンスルホンアミド（ポリマー結合）、ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チオイソ尿素（ポリマー結合）、ジメチルアミノメチル−ポリスチレン、Ｆｍｏｃ−３−アミノ−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ポリマー結合）、Ｎ−メチルアミノメチル化ポリスチレン、ＰＡＬ樹脂、Sieberアミド樹脂、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メルカプトエチル）カルバメート（ポリマー結合）、およびトリフェニルクロロメタン−４−カルボキサミドポリマー結合樹脂を含むが、それらに限定されない。
例示的なベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂は、２−クロロベンズヒドリルクロリド（ポリマー結合）、ＨＭＰＢ−ベンズヒドリルアミン（ポリマー結合）、４−ｍ（ポリマー結合）、ベンズヒドリルクロリド（ポリマー結合）、およびベンズヒドリルアミンポリマー結合樹脂を含むが、それらに限定されない。
例示的なＰＥＧ樹脂はエチレングリコールポリマー結合樹脂を含むが、それに限定されない。
変数ｍは、変数ＸＡＡによって定義されるどれだけ多くのアミノ酸が、式（Ｉ）〜（Ｖ）のポリペプチド中の末端不飽和（unstaturated）側鎖を含有するアミノ酸間に存在するかを指示する。式（Ｉ）〜（Ｖ）のポリペプチドについて下で説明される通り、変数ｍは、ｉのＣ末端側の末端不飽和側鎖を含有するアミノ酸の位置、例えば位置ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、ｉ＋６、およびｉ＋７に関する情報を提供する。表６は、式（Ｉ）中に存在する末端不飽和側鎖の具体的な位置を相関付けている。
変数ｍおよびｓは、変数ＸＡＡによって定義されるどれだけ多くのアミノ酸が、式（ＶＩ）〜（ＩＸ）のビスポリペプチド中の末端不飽和側鎖を含有するアミノ酸間に存在するかを指示する。ある態様においてｍは２である。ある態様においてｍは３である。ある態様においてｍは４である。ある態様においてｍは５である。ある態様においてｍは６である。例えば、式（ＶＩ）のポリペプチドについて下で説明される通り、変数ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ｐ、ｍ、ｓ、ｔ、ｎ、およびｑは上で定義された通りであり、ｉはα，α−二置換（末端不飽和アミノ酸側鎖）アミノ酸の１つの部位を表し、変数ｍは、ｉのＮ末端側の末端不飽和側鎖を含有するアミノ酸の位置、例えば位置ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、ｉ＋６、およびｉ＋７に関する情報を提供する。ｓは、ｉのＣ末端側の末端不飽和側鎖を含有するアミノ酸の位置、例えば位置ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、ｉ＋６、およびｉ＋７に関する情報を提供する。表３は、それらの具体的なｉの位置を式（ＶＩ）〜（ＩＸ）について変数ｍおよびｓと相対的に相関付けている。
ある態様においてｍのそれぞれは独立して２〜６の整数である。ある態様においてｍは２である。ある態様においてｍは３である。ある態様においてｍは４である。ある態様においてｍは５である。ある態様においてｍは６である。
ある態様においてｓのそれぞれは独立して２〜６の整数である。ある態様においてｓは２である。ある態様においてｓは３である。ある態様においてｓは４である。ある態様においてｓは５である。ある態様においてｓは６である。
ある態様においてｍは２であり、ｓは２である。ある態様においてｍは２であり、ｓは３である。ある態様においてｍは２であり、ｓは４である。ある態様においてｍは２であり、ｓは５である。ある態様においてｍは２であり、ｓは６である。
ある態様においてｍは３であり、ｓは２である。ある態様においてｍは３であり、ｓは３である。ある態様においてｍは３であり、ｓは４である。ある態様においてｍは３であり、ｓは５である。ある態様においてｍは３であり、ｓは６である。
ある態様においてｍは４であり、ｓは２である。ある態様においてｍは４であり、ｓは３である。ある態様においてｍは４であり、ｓは４である。ある態様においてｍは４であり、ｓは５である。ある態様においてｍは４であり、ｓは６である。
ある態様においてｍは５であり、ｓは２である。ある態様においてｍは５であり、ｓは３である。ある態様においてｍは５であり、ｓは４である。ある態様においてｍは５であり、ｓは５である。ある態様においてｍは５であり、ｓは６である。
ある態様においてｍは６であり、ｓは２である。ある態様においてｍは６であり、ｓは３である。ある態様においてｍは６であり、ｓは４である。ある態様においてｍは６であり、ｓは５である。ある態様においてｍは６であり、ｓは６である。
本明細書において用いられる場合、「ステープル」は、１つのα−アミノ酸を第２のα−アミノ酸に結合している架橋全体を包含するが、各アミノ酸のα炭素およびそれらが一部をなすポリペプチド鎖は除外する。
ある態様において、ステープル中の２つのアミノ酸は（ｉ，ｉ＋３）または（ｉ，ｉ−３）によって関係づけられ、式（Ｉ）または（ＶＩ）のポリペプチド中に提供されたステープルのα炭素からα炭素まで、１０個未満の連続して結合された原子を含む。
ある態様において、ステープル中の２つのアミノ酸は（ｉ，ｉ＋４）または（ｉ，ｉ−４）によって関係づけられ、式（Ｉ）または（ＶＩ）のポリペプチド中に提供されたステープルのα炭素からα炭素まで、８〜１５個の連続して結合された原子を含む。
ある態様において、ステープル中の２つのアミノ酸は（ｉ，ｉ＋７）または（ｉ，ｉ−７）によって関係づけられ、、式（Ｉ）または（ＶＩ）のポリペプチド中に提供されたステープルのα炭素からα炭素まで、１１〜２０個の連続して結合された原子を含む。
上で一般的に定義された通り、ｐおよびｎのそれぞれは独立して０または１〜１００の整数である。
ある態様においてｐは０または１〜１００の整数である。ある態様においてｐは０である。ある態様においてｐは１〜１００の整数である。ある態様においてｐは７５〜１００の整数である。ある態様においてｐは５０〜１００の整数である。ある態様においてｐは２５〜１００の整数である。ある態様においてｐは１５〜１００の整数である。ある態様においてｐは１０〜１００の整数である。ある態様においてｐは５〜１００の整数である。ある態様においてｐは１０〜７５の整数である。ある態様においてｐは２５〜５０の整数である。ある態様においてｐは１〜１０の整数である。ある態様においてｐは３〜６の整数である。
ある態様においてｎは０または１〜１００の整数である。ある態様においてｎは０である。ある態様においてｎは１〜１００の整数である。ある態様においてｎは７５〜１００の整数である。ある態様においてｎは５０〜１００の整数である。ある態様においてｎは２５〜１００の整数である。ある態様においてｎは１５〜１００の整数である。ある態様においてｎは１０〜１００の整数である。ある態様においてｎは５〜１００の整数である。ある態様においてｎは１０〜７５の整数である。ある態様においてｎは２５〜５０の整数である。ある態様においてｎは１〜１０の整数である。ある態様においてｎは１〜５の整数である。
上で一般的に定義された通り、ｑは１〜１０の整数である。ある態様においてｑは１〜９の整数である。ある態様においてｑは１〜８の整数である。ある態様においてｑは１〜７の整数である。ある態様においてｑは１〜６の整数である。ある態様においてｑは１〜５の整数である。ある態様においてｑは１〜４の整数である。ある態様においてｑは１〜３の整数である。ある態様においてｑは１〜２の整数である。ある態様においてｑは１０である。ある態様においてｑは９である。ある態様においてｑは８である。ある態様においてｑは７である。ある態様においてｑは６である。ある態様においてｑは５である。ある態様においてｑは４である。ある態様においてｑは３である。ある態様においてｑは２である。ある態様においてｑは１である。
ある態様においてｍは６であり、ｐは３または６であり、ｎは０または２であり、ｑは１である。ある態様においてｍは６であり、ｐは６であり、ｎは２であり、ｑは１である。ある態様においてｍは６であり、ｐは３であり、ｎは０であり、ｑは１である。ある態様において、ポリペプチドは１つの第３級アミンを有するステープルを有する。ある態様において、ポリペプチドは２つの第３級アミンを有するステープルを有する。ある態様において、ポリペプチドは１つのカルバメートを有するステープルを有する。ある態様において、ポリペプチドは２つのカルバメートを有するステープルを有する。ある態様において、ポリペプチドは、ＥおよびＺ配置（confirguration）を有する両方のステープルを含む。ある態様において、ステープルは、Ｅ配置を有する二重結合を有する。ある態様において、ステープルは、Ｚ配置を有する二重結合を有する。
上で一般的に定義された通り、ｙは１〜１０の整数である。ある態様においてｙは１０である。ある態様においてｙは９である。ある態様においてｙは８である。ある態様においてｙは７である。ある態様においてｙは６である。ある態様においてｙは５である。ある態様においてｙは４である。ある態様においてｙは３である。ある態様においてｙは２である。ある態様においてｙは１である。
上で一般的に定義された通り、ｚは１〜１０の整数である。ある態様においてｚは１０である。ある態様においてｚは９である。ある態様においてｚは８である。ある態様においてｚは７である。ある態様においてｚは６である。ある態様においてｚは５である。ある態様においてｚは４である。ある態様においてｚは３である。ある態様においてｚは２である。ある態様においてｚは１である。
ある態様においてｙは１であり、ｚは１である。ある態様においてｙは１であり、ｚは２である。ある態様においてｙは１であり、ｚは３である。ある態様においてｙは１であり、ｚは４である。ある態様においてｙは１であり、ｚは５である。ある態様においてｙは１であり、ｚは６である。ある態様においてｙは２であり、ｚは１である。ある態様においてｙは２であり、ｚは２である。ある態様においてｙは２であり、ｚは３である。ある態様においてｙは２であり、ｚは４である。ある態様においてｙは２であり、ｚは５である。ある態様においてｙは２であり、ｚは６である。ある態様においてｙは３であり、ｚは６である。ある態様においてｙは３であり、ｚは１である。ある態様においてｙは３であり、ｚは２である。ある態様においてｙは３であり、ｚは３である。ある態様においてｙは３であり、ｚは４である。ある態様においてｙは３であり、ｚは５である。ある態様においてｙは３であり、ｚは６である。ある態様においてｙは４であり、ｚは６である。ある態様においてｙは４であり、ｚは１である。ある態様においてｙは４であり、ｚは２である。ある態様においてｙは４であり、ｚは３である。ある態様においてｙは４であり、ｚは４である。ある態様においてｙは４でありｚは５である。ある態様においてｙは４であり、ｚは６である。ある態様においてｙは５であり、ｚは６である。ある態様においてｙは５であり、ｚは１である。ある態様においてｙは５であり、ｚは２である。ある態様においてｙは５であり、ｚは３である。ある態様においてｙは５であり、ｚは４である。ある態様においてｙは５であり、ｚは５である。ある態様においてｙは５であり、ｚは６である。ある態様においてｙは６であり、ｚは６である。ある態様においてｙは６であり、ｚは１である。ある態様においてｙは６であり、ｚは２である。ある態様においてｙは６であり、ｚは３である。ある態様においてｙは６であり、ｚは４である。ある態様においてｙは６であり、ｚは５である。ある態様においてｙは６であり、ｚは６である。
ポリペプチドおよび蛋白質の例示的な二次構造モチーフはαヘリックス、α−Ｌ、３１０ヘリックス、πヘリックス、およびＩＩ型ヘリックス（例えば左巻きヘリックス）を含むが、それらに限定されない。ある態様において、本発明のポリペプチドの主な二次構造モチーフはαヘリックスである。
ある態様において、上の式（Ｉ）〜（Ｘ）またはその下位集合のポリペプチドはαヘリックスポリペプチドである。ある態様において、上の式（Ｉ）〜（Ｘ）またはその下位集合のポリペプチドは実質的にαヘリックスのポリペプチドである。本明細書において用いられる場合、表現「実質的にαヘリックス」は、（Ｉ）平均して約（−９０°，−１５°）〜約（−３５°，−７０°）の範囲の主鎖（φ，ψ）二面角および／もしくは（ｉｉ）１つの残基のψ二面角および次の残基のφ二面角が合計で平均して約−８０°〜約−１２５°になるような二面角を含む、ならびに／または（ｉｉｉ）ポリペプチド鎖中に提供されたアミノ酸の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％にαヘリックス立体配座をとらせるポリペプチドを指す。
ある態様において、本発明のポリペプチドは、１つの残基のψ二面角および次の残基のφ二面角が合計で平均して約−１００°〜約−１１０°になるような二面角をとる。ある態様において、本発明のポリペプチドは、１つの残基のψ二面角および次の残基のφ二面角が合計で平均して約−１０５°になるような二面角をとる。ポリペプチドのαヘリックス二次構造の確認は、周知の分析技術、例えばｘ線結晶解析、電子結晶解析、繊維回折、蛍光異方性、円偏光二色性（circular dichrosim）（ＣＤ）、および核磁気共鳴分光法によって確認され得る。
ある態様において、本発明のポリペプチドは公知のαヘリックスペプチドと相同である。ある態様において、本発明のポリペプチドは公知のαヘリックスペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％相同である。
ある態様において、本発明は、本発明のポリペプチドの合成に用いられる中間体および出発物質もまた提供する。例えば、本発明は式（Ｄ）のアミノ酸を提供し、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｌ１、Ｘ１、ｊ１、およびｊは本明細書において定義される。
ある態様において、本発明は、本発明のポリペプチドの合成に用いられる中間体もまた提供する。例えば、本発明は次の構造のいずれか１つのアミノ酸、
およびその塩を提供し、ｇは０または１〜１０の整数である。
ある態様において、本明細書において提供されるアミノ酸は次の構造、
およびその塩のいずれか１つから選択され、ｇは０または１〜１０の整数である。
ある態様においてｇは０である。ある態様においてｇは１である。ある態様においてｇは２である。ある態様においてｇは３である。ある態様においてｇは４である。ある態様においてｇは５である。ある態様においてｇは６である。ある態様においてｇは７である。ある態様においてｇは８である。ある態様においてｇは９である。ある態様においてｇは１０である。
ある態様において、式（Ｉ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ−ａ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ−ａ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ−ａ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ−ａ−３）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ−ａ−４）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｉｌ−ｂ）もしくは（ＩＩ−ｃ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ−ｂ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ−ｂ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩ−ｃ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
請求項８に記載のポリペプチド。ポリペプチドは式（ＩＩ−ｃ−２）、
またはその医薬的に許容される塩である。
ある態様において、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ−３）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ａ−４）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｂ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｂ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｂ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｂ−３）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｂ−４）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｃ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｃ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＩＩ−ｃ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ａ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ａ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ａ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ａ−３）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ａ−４）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ｂ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ｂ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ｂ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ｂ−３）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ｂ−４）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ｃ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ｃ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＶ−ｃ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ａ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ｂ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ｂ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ｃ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ｃ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ｄ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ｄ−１）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ｄ−２）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｖ−ｄ−３）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＶＩ）のポリペプチドが提供される。
ある態様において、式（ＶＩＩ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＶＩＩＩ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（ＩＸ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、式（Ｘ）のポリペプチド、
またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある態様において、ステープルは、それぞれカルバメート部分を含む２つのアミノ酸を用いて調製される。ある態様において、ステープルは、カルバメート部分を有さない１つから選択されるアミノ酸を用いて調製され、別のアミノ酸はカルバメート部分を有する１つから選択される。ある態様において、ステープルは、ＰｙｒＲ、ＰｙｒＳ、Ａｚ、ＳＧＮ、ＳＤＮ、ＳＥＮ、ＲＧＮ、ＲＤＮ、ＲＥＮ、Ｓ５、Ｓ８、Ｒ５、およびＲ８から選択される２つのアミノ酸を用いて調製される。ある態様において、用いられるアミノ酸は図１０に示されている例示的なアミノ酸の１つのアナログである。例えば、追加のメチレン単位を含有するＳ５、Ｓ８、Ｒ５、またはＲ８のアナログ（例えばＳ１０またはＲ１０）が用いられ得る。ある態様において、ステープルは、Ｒ５、Ｒ８、Ｓ５、Ｓ８、またはそのアナログから選択されるアミノ酸、およびＰｙｒＲ、ＰｙｒＳ、Ａｚ、ＳＧＮ、ＳＤＮ、ＳＥＮ、ＲＧＮ、ＲＤＮ、またはＲＥＮから選択される別のアミノ酸を用いて調製される。ある態様において、ステープルは、Ｒ８またはＳ８から選択されるアミノ酸、およびＰｙｒＲ、ＰｙｒＳ、Ａｚ、ＳＧＮ、ＳＤＮ、ＳＥＮ、ＲＧＮ、ＲＤＮ、またはＲＥＮから選択される別のアミノ酸を用いて調製される。ある態様において、ステープルはＰｙｒＲおよびＳ８から調製される。ある態様においてステープルはＲ８およびＰｙｒＳを用いている。ある態様においてステープルはＡｚおよびＳ８を用いて調製される。ある態様において、ステープルはＲ８およびＡｚを用いて調製される。ある態様においてステープルはＲ８およびＳＧＮを用いて調製される。ある態様においてステープルはＲ８およびＳＤＮを用いて調製される。ある態様においてステープルはＲ８およびＳＥＮを用いて調製される。ある態様において、ステープルはＳ１０およびＳＥＮを用いて調製される。ある態様において、ステープルはＲＤＮおよびＳ８を用いて調製される。ある態様において、ステープルはＲＤＮおよびＳＥＮを用いて調製される。ある態様において、ステープルは１つまたは２つのカルバメート部分を含むＡｌｌｏｃステープルである。ある態様において、ステープルは２つのカルバメート部分を含むＡｌｌｏｃステープルである。ある態様において、ステープルは１つのカルバメート部分を有するＡｌｌｏｃステープルである。ある態様において、ステープルは１つまたは２つのアミノ部分を含むアミノステープルである。ある態様において、ステープルは２つのアミノ部分を含むアミノステープルである。ある態様において、ステープルは１つのアミノ部分を有するアミノステープルである。ある態様において架橋アミノ酸は位置ｉおよびｉ＋７に位置する。ある態様においてステープルドペプチドはｐ５３のペプチドセグメントから調製される。ある態様において、ステープルドペプチドはｐ５３−４親ペプチドから調製される。ある態様において、ステープルドペプチドはｐ５３−８親ペプチドから調製される。ある態様において、ステープルドペプチドはＰＭ２親ペプチドから調製される。
本発明のペプチドの例を表８に挙げる。
ステープルドおよびステッチドポリペプチドを調製する方法
本発明は、式（Ｉ）〜（Ｘ）のポリペプチドおよびその塩を調製する方法にもまた関する。本発明は、本発明のポリペプチド（polypetide）の合成の中間体もまた提供する。合成は、式（ｉ）もしくは（ｉｉ）の非ステープルドポリペプチド前駆体またはその塩を調製することを典型的には含み、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｌ１、Ｌ２、ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｓ、ｔ、ｙ、ｚ、およびＸＡＡは式（Ｉ）および（ＶＩ）において定義された通りである。次に、非ステープルドポリペプチド前駆体は閉環メタセシス触媒によって処理されて、式（Ｉ）または（ＶＩ）の本発明のステープルドポリペプチドを提供する。
本発明の非ステープルドポリペプチドの合成は、アミノ酸およびアミノ酸アナログの所望の配列および数の選択を第１に含む。当業者には当然のことながら、選択されるアミノ酸構造（天然または非天然）の数、立体化学、および型は、調製されるべきポリペプチドのサイズ、具体的なアミノ酸が所望の構造モチーフ（例えばαヘリックス）を生ずる能力、およびミミックすることが望ましいいずれかの具体的なペプチド配列（例えばｐ５３ドナーヘリックスペプチド）に依存する。
ひとたびアミノ酸が選択されたら、本発明の非ステープルドポリペプチドの合成は標準的な脱保護およびカップリング反応を用いて達成され得る。ペプチド結合の形成およびポリペプチド合成は当業者に周知の技術であり、固相および溶液相方法を両方包含する。一般的に、Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984、Atherton and Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press Oxford, England, 1989、およびStewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984参照。それらのそれぞれの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。溶液相および固相技術の両方において、保護基の選択肢、さらには用いられる具体的なカップリング技術が考慮されなくてはならない。溶液相および固相反応のためのペプチド合成技術の詳細な議論については、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるHecht, Bioorganic chemistry: Peptides and Proteins, Oxford University Press, New York: 1998参照。
ある態様において、方法は、国際出願第PCT/US2010/001952号（これもまた参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の戦略に従って、別のポリペプチドまたは蛋白質にライゲーションすることによって本発明のステープルドペプチドを結びつけることを含む。
ある態様において、方法は、式（ｉ）または（ｉｉ）の非ステープルドポリペプチド前駆体の溶液相合成を含む。上述の溶液相合成はポリペプチドの構築のための周知の技術である。例示的な溶液相合成は、（１）アミノ保護基によってＮ末端を保護されたアミノ酸を提供するステップ、（２）酸素保護基によってＣ末端を保護されたアミノ酸を提供するステップ、（３）Ｎ保護されたアミノ酸をＣ保護されたアミノ酸にカップリングするステップ、（４）カップリング反応の生成物をＮ末端またはＣ末端で脱保護するステップ、ならびに（５）所望のポリペプチドが得られるまでステップ（３）〜（４）を繰返すステップを含み、上のステップのいずれかでカップリングされたアミノ酸の少なくとも２つは、それぞれ少なくとも１つの末端不飽和アミノ酸側鎖を含み、任意にアミノ酸が２つの末端不飽和アミノ酸側鎖を含む。上の合成の過程で、種々のパラメータ（末端不飽和側鎖を有するアミノ酸の配置、アミノ酸の立体化学、末端不飽和側鎖の長さおよび官能性、ならびに用いられるアミノ酸残基を含むが、それらに限定されない）が変えられ得る。
ある態様において、方法は、式（ｉ）または（ｉｉ）の非ステープルドポリペプチド前駆体の固相合成を含む。上述の固相合成はポリペプチドの構築のための周知の技術である。例示的な固相合成は（１）樹脂結合アミノ酸を提供するステップ、（２）樹脂結合アミノ酸を脱保護するステップ、（３）脱保護された樹脂結合アミノ酸にアミノ酸をカップリングするステップ、（４）所望のペプチドが得られるまでステップ（３）を繰返すステップを含み、上のステップのいずれかにおいてカップリングされたアミノ酸の少なくとも２つは、それぞれ少なくとも１つの末端不飽和アミノ酸側鎖を含み、任意にアミノ酸が２つの末端不飽和アミノ酸側鎖を含む。上の合成の過程で、種々のパラメータ（末端不飽和側鎖を有するアミノ酸の配置、アミノ酸の立体化学、末端不飽和側鎖の長さおよび官能性、ならびに用いられるアミノ酸残基を含むが、それらに限定されない）が変えられ得る。
所望のポリペプチドが合成された後、式（ｉ）または（ｉｉ）のポリペプチドは具体的な触媒と接触させられて、ステープリングまたは複数のステープリングを促進し、式（Ｉ）または（ＶＩ）のポリペプチドを提供する。例えば、樹脂結合ポリペプチドが触媒と接触させられてステープリングを促進し得るか、第１に樹脂から切断され、次に触媒と接触させられてステープリングを促進し得る。そこで１〜２つの末端不飽和アミノ酸側鎖を含むアミノ酸が、近位の末端不飽和側鎖を提供するためにポリペプチド鎖中に組み込まれる。それらの近位の末端不飽和側鎖は、ポリペプチドのいずれかの所与の立体配座において、互いに同じ平面内またはポリペプチド鎖の同じ側にあり得る。触媒による処理によって、それらの近位の側鎖はステープリングによって互いと反応して、立体配座的に安定化されたポリペプチドを提供する。ある態様において、近位の末端不飽和側鎖は、もたらされたステープルが本発明のステープルドポリペプチドの生物学的／治療活性と干渉しないように配列される。
本発明のポリペプチドのステープリング後に、方法は追加の合成改変（単数または複数）をさらに含み得る。いずれかの化学的または生物学的改変が、ステープルドまたはステッチドポリペプチドに対してなされ得る。ある態様において改変はポリペプチドのＡｌｌｏｃ部分に行われる。ある態様において、改変はＣＯ２をステープルドペプチドのＡｌｌｏｃ部分から逆挿入する。ある態様においてＣＯ２逆挿入はパラジウム触媒の存在下で行われる。ある態様においてＣＯ２逆挿入はＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で行われる。ある態様において、約１０〜８０モル％のパラジウム触媒がＣＯ２逆挿入のために用いられる。ある態様において、約２０〜４０モル％のパラジウム触媒がＣＯ２逆挿入のために用いられる。
ある態様において、ステープルドまたはステッチドペプチドの追加の改変は、メタセシス反応から提供される二重結合に対する還元、酸化、および求核または求電子付加を含み、合成的に改変されたポリペプチドを提供する。他の改変は、ステープルドポリペプチド骨格のどこか、例えばステープルドポリペプチドのＮ末端、ステープルドポリペプチドのＣ末端、ステープルドポリペプチドのアミノ酸側鎖、または１つまたは２つ以上の改変されたもしくは未改変のステープルド部位（すなわちステープル）などにおいて、治療活性剤、標識、または診断剤によるステープルドポリペプチドの複合体化またはステープルドポリペプチドを合成的に改変することを含み得る。かかる改変は、ペプチドまたは治療活性剤の細胞、組織、または臓器への送達に有用であり得る。かかる改変は、ある態様において、細胞または組織の具体的な型への標的化を可能にし得る。
１つの側面において、式（Ｉ）のポリペプチドまたはその塩を作る方法が提供され、これは、
（ｉ）式（Ａ）のアミノ酸、
またはその塩を提供するステップと、
（ｉｉ）式（Ｂ）のアミノ酸、
またはその塩を提供するステップと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの追加のアミノ酸を提供するステップと、
（ｉｖ）式（Ａ）および（Ｂ）ならびに任意にステップ（ｉｉｉ）のアミノ酸をカップリングして、式（ｉ）のポリペプチド、
またはその塩を提供するステップとを含む。
別の側面において、式（ＶＩ）のポリペプチドまたはその塩を作る方法が提供され、これは、
（Ｉ）式（Ａ）のアミノ酸、
またはその塩を提供するステップと、
（ｉｉ）式（Ｂ）のアミノ酸、
またはその塩を提供するステップと、
（ｉｉｉ）式（Ｃ）のアミノ酸、
またはその塩を提供するステップと、
（ｉｖ）少なくとも１つのアミノ酸を提供するステップと、
（ｖ）（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）、ならびに任意にステップ（ｉｖ）のアミノ酸をカップリングして、式（ｉｉ）のポリペプチド、
またはその塩を提供するステップとを含む。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−２）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−３）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−４）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−５）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−６）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−７）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−８）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−９）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１０）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１１）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１２）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１３）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１４）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１５）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１６）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１７）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式（Ａ−１８）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は、
からなる群またはその塩から選択され、ｇおよびｇ１のそれぞれは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。
ある態様において、式（Ａ）は式
である。ある態様において、式（Ａ）は式
である。ある態様において、式（Ａ）は式
である。ある態様において、式（Ａ）は式
である。上で一般的に用いられた通り、ｏ１、ｏ２、ｏ３、ｏ４は本明細書において定義される通りである。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ａ）のアミノ酸は式
である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−２）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−３）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−４）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−５）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−６）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−７）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−８）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−９）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１０）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１１）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１２）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１３）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１４）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１５）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１６）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１７）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式（Ｂ−１８）、
またはその塩である。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は次の構造の１つ、
またはその塩であり、ｈおよびｈ１は本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。
ある態様において、式（Ｂ）は式
である。ある態様において、式（Ｂ）は式
である。ある態様において、式（Ｂ）は式
である。ある態様において、式（Ｂ）は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。ある態様において、式（Ｂ）のアミノ酸は式
である。
本明細書において用いられる場合、ｏ１、ｏ２、ｏ３、およびｏ４のそれぞれは独立して０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様においてｏ１は０である。ある態様においてｏ１は１である。ある態様においてｏ１は２である。ある態様においてｏ１は３である。ある態様においてｏ１は４である。ある態様においてｏ１は５である。ある態様においてｏ１は６である。本明細書において用いられる場合ｏ２のそれぞれは独立して０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様においてｏ２は０である。ある態様においてｏ２は１である。ある態様においてｏ２は２である。ある態様においてｏ２は３である。ある態様においてｏ２は４である。ある態様においてｏ２は５である。ある態様においてｏ２は６である。ある態様においてｏ３は０である。ある態様においてｏ３は１である。ある態様においてｏ３は２である。ある態様においてｏ３は３である。ある態様においてｏ３は４である。ある態様においてｏ３は５である。ある態様においてｏ３は６である。ある態様においてｏ４は０である。ある態様においてｏ４は１である。ある態様においてｏ４は２である。ある態様においてｏ４は３である。ある態様においてｏ４は４である。ある態様においてｏ４は５である。ある態様においてｏ４は６である。
ある態様において任意のアミノ酸は式（Ｃ）、
またはその塩であり、Ｒ１、ＲＡ、ＲＢ、ｙ、およびｚは本明細書において定義される通りである。
ある態様において、式（Ｃ）の任意のアミノ酸は、
およびその塩からなる群から選択される。
ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋３にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋４にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋５にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋６にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋７にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋８にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋９にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋１０にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において式（Ａ）は位置ｉにあり、式（Ｂ）は位置ｉ＋１１にあってステープルドペプチドを形成する。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ａ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉにある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ａ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉにある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋３にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋３にある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋４にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋４にある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋５にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋５にある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋６にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋６にある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋７にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋７にある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋８にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋８にある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋９にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋９にある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋１０にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋１０にある。ある態様において、Ｒキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋１１にある。ある態様において、Ｓキラリティを有する式（Ｂ）のアミノ酸のα炭素は位置ｉ＋１１にある。
本明細書において用いられる場合、ステップ（ｉｖ）の表現「少なくとも１つの追加のアミノ酸を提供する」は、本明細書において定義される少なくとも１つの天然または非天然アミノ酸を提供することを指す。上の合成方法は、ポリペプチド式（Ｉ）を生ずるためにいずれかおよび全ての公知のアミノ酸を用い得る。ある態様において、上の合成方法によって用いることが可能なアミノ酸は本明細書において定義および記載される。
ある態様において、ステップ（ｉｖ）は、（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）から少なくとも１つの構造的に異なるアミノ酸を提供する。ある態様において、ステップ（ｉｖ）は少なくとも２つの構造的に異なるアミノ酸を提供する。ある態様において、ステップ（ｉｖ）は少なくとも３つの構造的に異なるアミノ酸を提供する。ある態様において、ステップ（ｉｖ）は少なくとも４つの構造的に異なるアミノ酸を提供する。ある態様において、ステップ（ｉｖ）は少なくとも５つの構造的に異なるアミノ酸を提供する。異なるアミノ酸同士は、異なる二次構造を形成する異なる傾向を有する。例えば、メチオニン（Ｍ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびリシン（Ｋ）は全て、特に高いαヘリックスを形成する傾向を有する。対照的に、プロリン（Ｐ）およびグリシン（Ｇ）はαヘリックス遮断因子である。それゆえに、ある態様において、ステップ（ｉｖ）のアミノ酸の少なくとも１つは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから選択される基を指す。
ある態様において、ステップ（ｉｖ）の「少なくとも１つのアミノ酸」はジペプチドまたはポリペプチドである。ある態様において、ステップ（ｉｖ）はジペプチドを提供することを含む。ある態様において、ステップ（ｉｖ）はポリペプチドを提供することを含む。ある態様においてポリペプチドは少なくとも４つのアミノ酸を含む。ある態様においてポリペプチドは少なくとも５つのアミノ酸を含む。
ある態様において、カップリングステップ（ｖ）はカップリング試薬の使用を含む。例示的なカップリング試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒｏＰ）、１−エチル−３−（３−ジメチルｌアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ν，Ν'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、２−（６−クロロ−ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウム（aminium）ヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）ウラニウム（uranium）テトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルフォリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、およびＯ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウラニウム（uranium）テトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ））を含むが、それらに限定されない。
ある態様において、カップリングステップ（ｖ）は塩基を含む。例示的な塩基は、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化トリエチルベンジルアンモニウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ν，Ν−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはトリエチルアミン（ＮＥｔ３）を含むが、それらに限定されない。
ある態様において、カップリングステップ（ｖ）は媒体中で行われる。媒体は溶媒または溶媒混合物であり、組み合わせられた反応パートナーおよび試薬との組み合わせで、それらの間の反応の進行を容易にする。溶媒は反応成分の１つもしくは２つ以上を可溶化し得るか、またはその代わりに、溶媒は反応成分の１つまたは２つ以上の懸濁を容易にし得る。一般的にMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M.B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001およびComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999参照。それらのそれぞれの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。溶媒は、エーテル、ハロゲン化炭化水素、芳香族溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはその混合物を含む。他の態様において、溶媒はジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、またはその混合物である。
ある態様において、カップリングステップ（ｖ）は約０℃〜約１００℃の温度で行われる。
ある態様において、カップリングステップ（ｖ）はカップリング試薬、塩基、および媒体を含み、約０℃〜約１００℃の温度で行われる。
ある態様において、方法は、
（ｖ）式（ｉ）のポリペプチドを閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒によって処理して、式（Ｉ−ｘ）のポリペプチド、
またはその塩を提供するステップをさらに含む。
ある態様において、方法は、
（ｖｉ）式（ｉｉ）のポリペプチドを閉環メタセシス（ＲＣＭ）触媒によって処理して、式（ＶＩ−ｘ）のポリペプチド、
またはその塩を提供するステップをさらに含む。
ある態様において、ＲＣＭ触媒はタングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、またはルテニウム（Ｒｕ）触媒である。ある態様においてＲＣＭ触媒はルテニウム触媒である。好適なオレフィンメタセシス触媒の例は、シュロック触媒、第１世代グラブス触媒またはベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム、第２世代グラブス触媒またはベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ミダゾリジニリデン（midazolidinylidene）］ジクロロ−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、および第２世代ホベイダ−グラブス触媒または１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシｐ−フェニルメチレン）ルテニウムを含むが、それらに限定されない。上の合成方法によって用いることが可能なＲＣＭ触媒は、Grubbs et al. , Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452、U.S. Pat. No. 5,811,515、Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645、Gallivan et al., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577-2580、Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453、およびChem. Eur. J. (2001) 7:5299に記載されている。それらのそれぞれの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
メタセシス触媒は、それが重合を促進することを可能にするいずれかの好適な形態で提供され得る。例えば、触媒は、好適な担体物質、例えば溶媒または恐らくは固体などと組み合わせられて錠剤を形成し得る。当然のことながら、いずれかのかかる担体物質は硬化系の他の成分と適合するべきである。
また当然のことながら、ＲＣＭ触媒に加えて、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合の形成を促進することが可能な他の試薬もまた用いられ得る。例えば、用いられ得る他の反応は、パラジウムカップリング反応、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応、ピナコールカップリング（末端アルデヒド）、ヒドロジルコネーション（末端アルキン）、求核付加反応、およびＮＨＫ（野崎・檜山・岸（Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12349））カップリング反応、還元的アミノ化、マイケル付加、環式カーボネートアルキル化（Parrish et al., Perspectives on Alkyl Carbonates in Organic Synthesis, Tetrahedron, 2000, 56, 8207-8237）、エポキシド（expoxide）による求核置換、ヴィルゲロット・キンドラー反応、またはヒュスゲン環化付加（Mundy et al., Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, 2005, Wiley-Interscience, 2 Ed.）を含むが、それらに限定されない。炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合の形成の例が図２Ａおよび２Ｂに示されている。それゆえに、適切な反応性部分が所望のアミノ酸中に第１に組み込まれ、次にペプチドは１つまたは２つ以上のステープルの形成を実現する反応障害に供される。
ある態様において、ステープリングステップは、１つのステープルド生成物を好ましい生成物として生ずる。本明細書において用いられる場合、「好ましい生成物」は、異性体の混合物中に主な成分として存在する１つの構造異性体を指す。ある態様において、「好ましい生成物」は、異性体の混合物の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の成分として存在する１つの構造異性体を指す。
ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）式（Ｉ−ｘ）のポリペプチドの二重結合を改変して式（Ｉ−ｙ）のポリペプチド、
またはその塩を提供するステップをさらに含み、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、およびｑは上で定義された通りであり、ＲＩＹのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、任意置換脂肪族であり、ｖは０、１、または２である。
ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）式（ＶＩ−ｘ）のポリペプチドの二重結合を改変して式（ＶＩ−ｙ）の式のポリペプチド、
またはその塩を提供するステップをさらに含み、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、およびｑは式（ＶＩ）において定義される通りであり、ＲＩＩＹのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、任意置換脂肪族であり、ｖ１およびｖ２のそれぞれは独立して０、１、または２である。
当業者には当然のことながら、かかる変換を促進するために様々な反応、障害、および反応剤が用いられ得、したがって様々な反応、障害、および反応剤が考えられる。一般的に、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M.B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001、Advance Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis, Carey and Sundberg, 3rd Edition, Plenum Press, New York, 1993、およびComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999参照。それらのそれぞれの全体はここで参照によって本明細書に組み込まれる。例示的な反応剤は、二重結合と反応性のいずれかの剤であり得る。ある態様において、反応剤は、例えば水素化、オスミル化（osmylation）、ヒドロキシル化（モノまたはジ）、アミノ化、ハロゲン化、環化付加（例えば、シクロプロパン化、アジリジン化、エポキシ化）、オキシ水銀化、および／またはヒドロホウ素化（hydroboronation）反応によって、二重結合と反応して官能化ステープルを提供することが可能である。当業者には当然のことながら、それらの上記の変換は、具体的な安定化された構造および所望の生物学的相互作用と適合する官能基を導入するであろう。特に好ましい態様において、ほんの一例では、安定化された構造の親水性がヒドロキシル部分の導入によって増大させられ得る。当業者には当然のことながら、それらの合成改変は、具体的な安定化された構造および所望の生物学的相互作用と適合する官能性を導入するように選択されるであろう。
ある態様において、式（Ｉ−ｘ）のポリペプチドは式（Ｉ−ｚ１）であり、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｇ１、およびｈは式（Ｉ）において定義される通りである。ある態様において、方法は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するステップをさらに含まない。ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を式（Ｉ−ｚ１）から逆挿入して式（Ｉ−ｚ）のポリペプチドを提供するステップをさらに含む。
ある態様において式（Ｉ−ｘ）のポリペプチドは式（Ｉ−ｚ２）であり、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｇ、およびｈ１は、式（Ｉ）において定義された通りである。ある態様において、方法は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するステップをさらに含まない。ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を式（Ｉ−ｚ２）から逆挿入して式（Ｉ−ｚ）のポリペプチドを提供するステップをさらに含む。
ある態様において式（Ｉ−ｘ）のポリペプチドは式（Ｉ−ｚ３）であり、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、Ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｇ１、およびｈ１は、式（Ｉ）において定義された通りである。ある態様において、方法は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するステップをさらに含まない。ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を式（Ｉ−ｚ３）から逆挿入して式（Ｉ−ｚ１）、式（Ｉ−ｚ２）、もしくは式（Ｉ−ｚ）のポリペプチド、またはその混合物を提供するステップをさらに含む。
ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）式（ＶＩ−ｘ）のポリペプチドの二重結合を改変して、式（ＶＩ−ｙ）のポリペプチド、
またはその塩を提供するステップをさらに含み、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、およびｑは式（ＶＩ）において定義された通りであり、ＲＩＩＹのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１）２、任意置換脂肪族であり、ｖ１およびｖ２のそれぞれは独立して０、１、または２である。
ある態様において、式（ＶＩ−ｘ）のポリペプチドは式（ＶＩ−ｚ１）であり、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｓ、ｔ、ｇ１、およびｈは式（ＶＩ）において定義された通りである。ある態様において、方法は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するステップをさらに含まない。ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を式（ＶＩ−ｚｌ）から逆挿入して、式（ＶＩ−ｚ）のポリペプチドを提供するステップをさらに含む。
ある態様において、式（ＶＩ−ｘ）のポリペプチドは式（ＶＩ−ｚ２）であり、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｓ、ｔ、ｇ、およびｈ１は式（ＶＩ）において定義される通りである。ある態様において、方法は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するステップをさらに含まない。ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を式（ＶＩ−ｚ２）から逆挿入して式（ＶＩ−ｚ）のポリペプチドを提供するステップをさらに含む。
ある態様において、式（ＶＩ−ｘ）のポリペプチドは式（ＶＩ−ｚ３）であり、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＸＡＡ、ｐ、ｍ、ｎ、ｑ、ｓ、ｔ、ｇ１、およびｈ１は式（ＶＩ）において定義された通りである。ある態様において、方法は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するステップをさらに含まない。ある態様において、方法は、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を式（ＶＩ−ｚ３）から逆挿入して、式（ＶＩ−ｚ１）、式（ＶＩ−ｚ２）、もしくは式（ＶＩ−ｚ）のポリペプチド、またはその混合物を提供するステップをさらに含む。
ある態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するための触媒はパラジウム（Ｐｄ）触媒である。ある態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するための触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。ある態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するための触媒はルテニウム触媒である。ある態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するための触媒は［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４とｂｐｙ、または［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４とＴＭＥＤＡである。ある態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するための触媒は遷移金属触媒である。ある態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するための触媒は［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２またはＮｉ［Ｐ（ＯＥｔ）３］４である。ある態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するための触媒は第ＶＩ族金属触媒である。ある態様において、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を逆挿入するための触媒はＭｏ（ＣＯ）６−ｄｐｐｅである。（Chemical Reviews, (2011), 111, 1846-1913、Tet. Lett., 2007, 48(40). 7084-7098、Chemistry Letters, (1984), 1721-1724、Synlett, (2005), 18, 2759-2762参照）。
ある態様において、ステープリング方法は図２Ａおよび２Ｂに挙げられたいずれか１つであり得る。
別の側面において、ある態様において、上の方法は、式（Ｉ）または式（ＶＩ）の本発明のポリペプチドを活性化して、次に治療活性剤との複合体化を行い、治療活性剤と複合体化された式（Ｉ）または式（ＶＩ）のポリペプチドを提供することをさらに含む。
さらに、別の側面において、ある態様において、上の方法は、式（Ｉ）または式（ＶＩ）のポリペプチドを標識によって処理して、標識と複合体化された式（Ｉ）または式（ＶＩ）のポリペプチドを提供することをさらに含む。
別の側面において、ある態様において、上の方法は、式（Ｉ）または式（ＶＩ）のポリペプチドを診断剤によって処理して、診断剤と複合体化された式（Ｉ）または式（ＶＩ）のポリペプチドを提供することをさらに含む。
本明細書において用いられる場合、２つの実体が互いに「複合体化」されるときには、それらは直接的または間接的な共有結合的または非共有結合的な相互作用によって連結される。ある態様において結びつきは共有結合的である。他の態様において結びつきは非共有結合的である。非共有結合的な相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性相互作用、および静電的相互作用を含む。間接的な共有結合的な相互作用は、２つの実体が任意にリンカー基によって共有結合的に繋がれるときである。
剤（例えば、標識、診断剤、治療活性剤）の本発明のポリペプチドとの複合体化は、種々の異なる方法によって達成され得る。剤は、ステープリングの部位でポリペプチドと、またはポリペプチド（polypetide）鎖のＮ末端またはＣ末端と、直接的または間接的に共有結合的に複合体化され得る。その代わりに、剤は、ステープリングの部位でポリペプチドと、またはポリペプチド（polypetide）鎖のＮ末端またはＣ末端と、直接的または間接的に非共有結合的に複合体化され得る。間接的な共有結合的な複合体化は、１つまたは２つ以上の共有結合的な結合による。間接的な非共有結合的な複合体化は、１つまたは２つ以上の非共有結合的な結合による。複合体化は、非共有結合的および共有結合的な力／結合の組み合わせにもまたより得る。剤は、共有結合的または非共有結合的な連結基によってもまた複合体化され得る。
いずれかの結合が、治療活性剤、標識、および／または診断剤の本発明のポリペプチドとの複合体化に用いられ得る。かかる結合は、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、炭素−炭素結合、カルバメート、カーボネート、尿素、ヒドラジド、および同様のものを含む。いくつかの態様において、結合は、生理的障害下において切断可能である（例えば、酵素的に切断可能、高いまたは低いｐＨ、熱、光、超音波、ｘ線によって切断可能）。しかしながら、いくつかの態様において結合は切断可能でない。
また当業者には当然のことながら、上記の合成方法は本発明のポリペプチドのコンビナトリアル合成にもまた適用され得る。コンビナトリアル合成技術は溶液中で適用され得るが、コンビナトリアル技術は固相上でスプリット・アンド・プール技術を用いて実施されることがより典型的である。コンビナトリアル合成の過程で、種々のパラメータ（末端不飽和側鎖を有するアミノ酸の配置、アミノ酸の立体化学、末端不飽和側鎖の長さおよび官能性、ならびに用いられるアミノ酸残基を含むが、それらに限定されない）が変えられ得る。
使用および治療の方法
本発明は、その必要がある対象の障害を治療する方法を提供し、これは対象に式（Ｉ）〜（Ｘ）のポリペプチドまたはその塩の有効量を投与することを含む。
本発明は、その必要がある対象の障害を治療する方法を提供し、これは式（Ｉ）〜（Ｘ）のポリペプチドまたはその塩の有効量をとるように対象に指示することを含む。
本発明は、障害を治療する際の使用のための式（Ｉ）〜（Ｘ）のポリペプチドまたはその塩もまた提供する。
本明細書において用いられる場合、「疾患」または「障害」は交換可能に用いられる。
投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業的に関係する哺乳動物、例えば牛、ブタ、馬、羊、ヤギ、猫、および／または犬）および鳥類（例えば、商業的に関係する鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥）、爬虫類、両生類、および魚類を含むが、それらに限定されない。ある態様において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は発生のいずれかの時期にある雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が障害に罹患している間に起こり、障害の深刻さを減少させるかまたは障害の進行を遅延もしくは減速させる行為（「治療の治療」）を考え、対象が障害に罹患し始める前に起こり、障害を阻害するかまたは障害の深刻さを減少させる行為（「予防の治療」）もまた考える。
一般的に、化合物の「有効量」は所望の生物学的応答を惹起し、すなわち障害を治療するのに十分な量を指す。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されようとする障害、投与の様式、ならびに年齢、健康、および対象などの因子に依存して変わり得る。有効量は治療および予防の治療を包含する。
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「治療有効量」は、障害の治療に際して治療効果を提供するか、または障害と結びついた１つまたは２つ以上の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量を指す。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法との組み合わせで、障害の治療に際して治療効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全般的な療法を改善する、障害の症状もしくは原因を減少させるもしくは防ぐ、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「予防有効量」は、障害または障害と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を予防、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤との組み合わせで、障害の予防に際して予防効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全般的な予防を改善するまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
例示的な障害は、増殖性障害、神経系障害、免疫系障害、内分泌系障害、心血管系障害、血液系障害、炎症性障害、および尚早なまたは望まれない細胞死によって特徴づけられる障害を含むが、それらに限定されない。
本明細書において用いられる場合、増殖性障害は、癌、造血系の腫瘍性障害、増殖性乳部疾患、肺の増殖性障害、結腸の増殖性障害、肝臓の増殖性障害、および卵巣の増殖性障害を含むが、それらに限定されない。
例示的な癌は、癌腫、肉腫もしくは転移性障害、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭部および頸部の癌、皮膚癌、脳の癌、扁平上皮癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性腫瘍、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含むが、それらに限定されない。
例示的な造血系の腫瘍性障害は、造血系の起源の、例えば骨髄、リンパ球、もしくは赤血球系から生ずる過形成性／腫瘍性細胞、またはその前駆体細胞を含む障害を含むが、それらに限定されない。ある態様において、障害は、不十分に分化した急性白血病、例えば、赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病から生ずる。追加の例示的な骨髄障害は、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含むが、それらに限定されない。リンパ系の悪性腫瘍は、Ｂ系ＡＬＬおよびＴ系ＡＬＬを含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞性白血病（ＨＬＬ）、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を含むが、これらに限定されない。悪性リンパ腫の追加の形態は、非ホジキンリンパ腫およびその亜型、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病、ならびにリード・シュテルンベルク病を含むが、それらに限定されない。
例示的な増殖性乳部疾患は、上皮過形成、硬化性腺症、および小導管（small duct）乳頭腫、腫瘍（例えば、間質腫瘍（例えば、乳腺線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫）および上皮性腫瘍（例えば大導管（large duct）乳頭腫））、乳部の癌腫（非浸潤性乳管癌（パジェット病を含む）および非浸潤性小葉癌を含むインサイチュ（非浸潤性）癌腫、ならびに浸潤性（浸潤する）癌腫（浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、髄様癌、粘液（ムチン性）癌、管状癌、および浸潤性乳頭状癌を含むが、それらに限定されない）を含む）、ならびにその他の悪性新生物を含むが、それらに限定されない。男性乳部の障害は女性化乳房症および癌腫を含むが、それらに限定されない。
肺の例示的な増殖性障害は、気管支原性癌（傍腫瘍性症候群、細気管支肺胞上皮癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、その他の腫瘍、および転移性腫瘍を含む）、胸膜の病変（炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸、および胸膜腫瘍（孤在性線維性腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫を含む）を含む）を含むが、それらに限定されない。
結腸の例示的な増殖性障害は、非腫瘍性ポリープ、アデノーマ、家族性症候群、大腸癌、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍を含むが、それらに限定されない。
肝臓の例示的な増殖性障害は、結節性過形成、アデノーマ、および悪性腫瘍（肝臓の原発性癌および転移性腫瘍を含む）を含むが、それらに限定されない。
卵巣の例示的な増殖性障害は、卵巣腫瘍、例えば、体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜（endometeriod）腫瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表層上皮性腫瘍、胚細胞腫瘍、例えば、成熟（良性）奇形腫、単胚葉性奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌、性索間質性腫瘍、例えば、顆粒膜・莢膜細胞腫、莢膜細胞腫線維腫（thecomafibroma）、アンドロブラストーマ、ヒル（hill）細胞腫、および性腺芽腫、ならびに転移性腫瘍、例えばクルーケンベルグ腫瘍を含むが、それらに限定されない。
本明細書に記載のポリペプチドは、過活性な細胞死または生理的傷害を原因とする細胞死によって特徴づけられる障害を治療、予防、または診断するためにもまた用いられ得る。尚早なもしくは望まれない細胞死、またはその代わりに望まれないもしくは過剰な細胞増殖によって特徴づけられる障害のいくつかの例は、低細胞性／低形成、無細胞性／無形成、または高細胞性／過形成障害を含むが、それらに限定されない。かかる障害は、ファンコーニ貧血、再生不良性貧血、サラセミア（thalaessemia）、先天性好中球減少症、骨髄異形成を含むが、それらに限定されない。アポトーシスを減少させるように作用する本発明のポリペプチドは、望ましくないレベルの細胞死と結びついた障害を治療するために用いられ得る。それゆえに、本発明の抗アポトーシスペプチドは、ウィルス感染と結びついた細胞死をもたらすものなどの障害、例えばヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染と結びついた感染を治療するために用いられ得る。
様々な神経系疾患はニューロンの具体的なセットの漸次的な減少によって特徴づけられ、抗アポトーシスペプチドはそれらの障害の治療に用いられ得る。かかる障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症の種々の形態を含む。それらの障害における細胞減少は炎症性応答を誘導せず、アポトーシスが細胞死の機構であるように見える。加えて、いくつもの血液系疾患は血球の減少した生成と結びついている。それらの障害は、慢性疾患を結びついた貧血、再生不良性貧血、慢性好中球減少症、および骨髄異形成症候群を含む。血球生成の障害、例えば骨髄異形成症候群および再生不良性貧血の一部の形態は、骨髄内における増大したアポトーシス細胞死と結びついている。それらの障害は、アポトーシスを促進する遺伝子の活性化、間質細胞もしくは造血系の生存因子の後天的な不全、または毒素および免疫応答のメディエータの直接的な効果からもたらされ得る。細胞死と結びついた２つの普通の障害は心筋梗塞および卒中である。両方の障害において、虚血の中心領域（これは、血流の急性の減少の事象において生成する）内の細胞は壊死の結果として急速に死ぬように見える。しかしながら中心の虚血領域の外では、細胞はより延長された時間をかけて死に、形態的にはアポトーシスによって死ぬように見える。本発明の抗アポトーシスペプチドは、望ましくない細胞死と結びついた全てのかかる障害を治療するために用いられ得る。
本明細書に記載のポリペプチドによって治療され得る神経系障害のいくつかの例は、アルツハイマー病、ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、反応性アミロイドーシス、蕁麻疹および難聴を伴う家族性アミロイド腎症、マックル・ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、マクログロブリン血症型骨髄腫、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、限局性心アミロイド、全身性老人性アミロイドーシス、成人発症型糖尿病、インスリノーマ、限局性心房アミロイド、甲状腺の髄様癌、家族性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、家族性アミロイドポリニューロパチー、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、牛海綿状脳症、プリオン媒介型疾患、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症（Schlerosis）（ＡＬＳ）、パーキンソン病、およびレビー小体病を含むが、それらに限定されない。
本明細書に記載のポリペプチドによって治療され得る内分泌系障害のいくつかの例は、糖尿病、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、生殖障害を含むが、それらに限定されない。
本明細書に記載のポリペプチドによって治療され得る免疫系障害のいくつかの例は、臓器移植片拒絶、関節炎、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、喘息、多発性硬化症、糖尿病、移植片対宿主病、自己免疫疾患、乾癬、関節リウマチを含むが、それらに限定されない。
本明細書に記載のポリペプチドによって治療または予防され得る心血管系障害の例は、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、卒中、血栓症、動脈瘤、心不全、虚血性心疾患、狭心症、急性心臓死、高血圧性心疾患、非冠血管疾患（例えば細動脈硬化症、小血管疾患、腎症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、黄色腫症、喘息、高血圧、肺気腫、および慢性肺疾患）、あるいは、インターベンション処置に伴う心血管系の状態（「手術合併血管外傷」）、例えば、血管形成術、シャント、ステント、合成もしくは天然の移植片、留置カテーテル、弁、または他のインプラントデバイスの配置後の再狭窄を含むが、これらに限定されない。
本発明のポリペプチドは、固有の蛋白質−蛋白質、蛋白質−リガンド、および／または蛋白質−受容体相互作用を遮断することによって、上記の障害を治療するのに役立ち得る。例えば、多くの生物学的に重要な蛋白質／蛋白質相互作用、例えばｐ５３／ＭＤＭ２およびＢｃｌ−Ｘ１／Ｂａｋは、１つの蛋白質がヘリックスをそのヘリックス受容パートナーの割れ目の中に供与することによって媒介される。ｐ５３およびＭＤＭ２の相互作用ならびにｐ５３遺伝子の変異は、全ての報告された癌症例の実質的に半分において同定されている（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるShair Chem. & Biol. 1997, 4, 791参照）。細胞にストレスがかけられると、ｐ５３は細胞周期停止およびＤＮＡ修復またはプログラム細胞死をもたらす応答を指揮すると信じられている。ｐ５３蛋白質の機能を直接的に改変するｐ５３遺伝子の変異と同様に、ｐ５３はＭＤＭ２中の変更によって改変され得る。ＭＤＭ２蛋白質は、ｐ５３に結合して、ｐ５３のトランス活性化ドメインに結びつくことによって転写活性化を遮断することが示されている。例えば、ｐ５３のトランス活性化ドメインに由来する１１アミノ酸のペプチドは、ＭＤＭ２の割れ目の中に挿入する２．５巻きの両親媒性αヘリックスを形成する。
それゆえに、ある態様において、本発明のポリペプチドは、ヘリックスアクセプターにかたく結合して固有の蛋白質／蛋白質相互作用を遮断することが可能なαヘリックスポリペプチドである。次に、それらの構造は、最適な小分子ペプチドを同定するためのハイスループット技術を用いてスクリーニングされ得る。ある態様において、本発明のポリペプチドは、アフリカツメガエルＭＤＭ２蛋白質に結合することが可能なαヘリックスｐ５３ポリペプチドである。ＭＤＭ２相互作用を遮断する新規の構造は、軟部肉腫（これは野生型ｐ５３の存在下でＭＤＭ２を過剰発現する）の制御を含むが、それらに限定されない多くの適用にとって有用であり得る。それらの癌は、ＭＤＭ２を遮断して、それによってｐ５３の抑圧を予防し得る小分子によって抑えられ得る。加えて、ＭＤＭ２−ｐ５３相互作用の小分子遮断因子は、従来の化学療法におけるｐ５３依存的なアポトーシス応答の程度を制御および調節することを助けるアジュバント療法として用いられ得る。
加えて、本発明のポリペプチドは材料科学の分野において有用であり得る。例えば脂質および他のポリマー分子などの分子がペプチドに結合されて、それゆえにバイオ材料を生じ得る。
上述の使用に加えて、本発明のポリペプチドは生物無機化学または触媒反応の研究のために、重要な生物学的環境をミミックすることが可能な遷移金属に対する配位子として、または具体的な遷移金属触媒と協調して作用して所望の化学反応を実現することによって用いられ得る。
本発明は、細胞内の生物学的経路を改変する方法をさらに提供し、これは細胞を式（Ｉ）〜（Ｘ）のポリペプチドまたはその塩によって処理することを含む。かかる方法はインビトロまたはインビボの方法を含む。かかるポリペプチドは研究ツールとして例えば細胞試験にとって有用であり得る。
本発明は、式（Ｉ）〜（Ｘ）のポリペプチドまたはその塩、および医薬的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は治療の使用のための組成物、さらには美容組成物を含む。かかる組成物は１つまたは２つ以上の追加の治療活性剤を任意に含み得る。いくつかの態様に従って、本発明の組成物を含む医薬組成物をその必要がある対象に投与する方法が提供される。いくつかの態様において、本発明の組成物はヒトに投与される。本発明の目的のためには、「活性成分」は一般的に本明細書に記載の式（ＩＩ）のポリペプチドを指す。
本明細書において提供される医薬組成物の記載はヒトへの投与のための医薬組成物に主に関するが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、一般的に全ての種類の動物への投与に好適である。種々の動物への投与のための医薬組成物の改変は十分に理解されており、通常の獣医薬理学者はせいぜい単なる通常の実験によってかかる改変を設計および／または実施し得る。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において公知のまたは今後開発されるいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、活性成分を添加剤および／または１つもしくは２つ以上の他の補助成分と結びつけて、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の単一または複数用量単位に成形および／または容器詰めするステップを含む。
本発明の医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、調製、容器詰め、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な画分（例えばかかる投与量の１／２または１／３）に等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、医薬的に許容される添加剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対的な量は、治療される対象の素性、サイズ、および／または障害に依存して、さらに組成物が投与される経路に依存して変わるであろう。例えば、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
本明細書において用いられる場合、医薬的に許容される添加剤は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体基剤、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑剤、および同様のものを、所望の具体的な剤形に適するように含む。Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006)は、医薬組成物を製剤するのに用いられる種々の添加剤およびその調製のための公知技術を開示している。いずれかの従来の担体媒体がある物質またはその誘導体と不適合である（例えば、いずれかの望ましくない生物学的効果を生成すること、または別様に、医薬組成物のいずれかの他の成分（単数または複数）と有害に相互作用することによる）限りを除いて、その使用は本発明の範囲内だと考えられる。
いくつかの態様において、医薬的に許容される添加剤は少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％純粋である。いくつかの態様において、添加剤は、ヒトへの使用および獣医学的使用を認可されている。いくつかの態様において添加剤は米国食品医薬品局によって認可されている。いくつかの態様において添加剤は医薬グレードである。いくつかの態様において、添加剤は米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たす。
医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／または油を含むが、それらに限定されない。かかる添加剤は本発明の製剤中に任意に含まれ得る。ココアバターおよび座薬用ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの添加剤は製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ−２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ−６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ−８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ−４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ−６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ−６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ−８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ−４５］、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ−３０］）、ポリビニルピロリドン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
例示的な結合剤は、澱粉（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含み得る。例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含むが、それらに限定されない。例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、およびエデト酸三ナトリウムを含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含むが、それらに限定されない。例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含むが、それらに限定されない。例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含むが、それらに限定されない。例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含むが、それらに限定されない。他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含むが、それらに限定されない。ある態様において保存料は抗酸化剤である。他の態様において保存料はキレート剤である。
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
例示的な油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含むが、それらに限定されない。例示的な油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むが、それらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などを含み得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を含み得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の複合体は、可溶化剤、例えばクレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその組み合わせと混合される。
注射用調製物、例えば無菌の注射用の水性または油性懸濁物が、分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤され得る。無菌の注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容される基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的にはいずれかの無刺激性の不揮発性油が用いられ得、合成モノまたはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられる。
注射用製剤は、例えば細菌リテーナフィルタによる濾過によって、または無菌化剤を無菌固体組成物の形態（これは、使用前に無菌水または他の無菌の注射用媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、無菌化され得る。
薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、不十分な水可溶性を有する結晶または非結晶物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次に薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。その代わりに、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油基剤中に溶解または懸濁することによって達成され得る。
直腸または膣内投与のための組成物は典型的には座薬であり、本発明の複合体を非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬用ワックス）と混合することによって調製され得る。これらは、常温において固体であるが体温においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融けて活性成分を放出する。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤または担体と混合される。それらは例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシアなど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば 第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。それらは任意に乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを用いる。
活性成分は、上記の１つまたは２つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において公知の他のコーティングによって調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えばショ糖、ラクトース、または澱粉と混合され得る。かかる剤形は、正常な慣業として、不活性な希釈剤よりも他の追加の物質、例えば錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意に乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
本発明の複合体の外用および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、無菌の障害において、医薬的に許容される担体および／またはいずれかの必要とされる保存料および／または緩衝剤と、要求され得るように混合され得る。加えて、本発明は経皮パッチの使用も考え、これは多くの場合に、体への活性成分の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば活性成分を適切な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。その代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することによってならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することによって制御され得る。
本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する際の使用のための好適なデバイスは、短針デバイス、例えば米国特許4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496、および5,417,662に記載のものを含む。皮内組成物は、皮膚中への針の有効貫入長を限定するデバイス、例えばＰＣＴ公開WO99/34850に記載のものおよびその機能上の均等物によって投与され得る。噴射注射デバイスが、例えば米国特許5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460、ならびにＰＣＴ公開WO97/37705およびWO97/13537に記載されている。その代わりにまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー法に用いられ得る。
外用投与のための製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油および／または油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁物を含むが、それらに限定されない。外用投与可能な製剤は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は溶媒中への活性成分の可溶性限度まで高くあり得る。外用投与のための製剤は、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
本発明の医薬組成物は、口腔からの経肺投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含んで約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末レザーバ（これには噴射剤流が導かれて粉末を分散し得る）を含むデバイスを用いるおよび／または自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器（例えば、密閉容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイス）を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートルよりも小さい直径を有する粒子を含む。その代わりに、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートルよりも小さい直径を有する。乾燥粉末組成物は固体微粉末希釈剤、例えば糖を含み得、便利には単位剤形で提供される。
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、活性成分は組成物の０．１＝２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、追加の成分、例えば液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
経肺送達のために製剤された本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁物の液滴の形態の活性成分を提供し得る。かかる製剤は、活性成分を含む水性のおよび／または希アルコール性の任意に無菌の溶液および／または懸濁物として調製、容器詰め、および／または販売され得、便利にはいずれかのネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを用いて投与され得る。かかる製剤は１つまたは２つ以上の追加の成分をさらに含み得、それらは香料、例えばサッカリンナトリウム、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸を含むが、それらに限定されない。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
経肺送達に有用だとして本明細書に記載の製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与のための別の製剤は粗粒粉末であり、活性成分を含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、かぎタバコが吸われるやり方で、すなわち鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
鼻腔投与のための製剤は、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）ほど少し〜１００％（ｗ／ｗ）ほど多くの活性成分を含み得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上を含み得る。本発明の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分であり得、残部は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物ならびに任意に本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上を含む。その代わりに、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは霧化溶液および／または懸濁物を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたときに約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴サイズを有し得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
本発明の医薬組成物は、経眼投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば水性または油性液体担体中の活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁物を含む。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の追加の成分の１つもしくは２つ以上の他のものをさらに含み得る。有用な他の経眼投与可能な製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に含むものを含む。点耳薬および／または点眼薬は本発明の範囲内であると考えられる。
医薬剤の製剤および／または製造における一般的な考慮事項は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005に見いだされ得る。
本明細書において提供される本発明のポリペプチドは、典型的には、投与の容易さおよび投与量の統一性のために投与量単位形態で製剤される。しかしながら、当然のことながら、本発明の組成物の合計の１日使用量は、担当医によって正しい医学的判断の範囲内において判断されるであろう。いずれかの具体的な対象のための具体的な治療有効用量レベルは種々の因子に依存するであろう。それらは、治療される疾患、障害、または障害、および障害の深刻さ、用いられる具体的な活性成分の活性、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事、用いられる具体的な活性成分の投与時間、投与経路、および排泄速度、治療の長さ、用いられる具体的な活性成分と組み合わせでまたは同時に用いられる薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む。
式（Ｉ）〜（Ｘ）のポリペプチド、その塩、またはその医薬組成物はいずれかの経路によって投与され得る。いくつかの態様において、式（ＩＩ）のポリペプチド、その塩、またはその医薬組成物は種々の経路（経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬による）、粘膜、鼻腔、バッカル（bucal）、経腸、舌下、気管内点滴、気管支内点滴、および／もしくは吸入による、ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、を含む）によって投与される。具体的に考えられる経路は、全身静脈内注射、輸血および／またはリンパ輸注による局所投与、および／または患部への直接的な投与である。一般的に、最も適切な投与経路は種々の因子に依存するであろう。それらは剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の障害（例えば、対象が経口投与を忍容することが可能であるかどうか）を含む。現在のところ、経口および／または鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾル経路が、治療剤を直接的に肺および／または呼吸器系に送達するためには最も普通に用いられている。しかしながら、本発明は薬物送達の科学の起こりうる進歩を考慮に入れ、いずれかの適切な経路による本発明の医薬組成物の送達を包含する。
ある態様において、式（ＩＩ）のポリペプチド、その塩、またはその医薬組成物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ対象の体重／日をを１日１または２回以上送達して、所望の治療効果を得るのに十分な投与量レベルで投与され得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に送達され得る。ある態様において、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上の投与）を用いて送達され得る。
当然のことながら、本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のための案内を提供している。例えば児童または思春期に投与される量は、医療従事者または当業者によって決定され得、成人に投与されるものよりも低いかまたはそれと同じであり得る。有効量を達成するために要求される本発明のポリペプチドの正確な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的な障害、副作用または障害の深刻さ、具体的な化合物（単数または複数）の素性、投与の様式、および同様のものに依存して対象毎に変わる。
いくつかの態様において、本発明は、本発明のポリペプチドを含む「治療カクテル」を包含する。いくつかの態様において、本発明のポリペプチドは複数の標的に結合し得る単一の種を含む。いくつかの態様において、異なる本発明のポリペプチドは異なる標的化部分種を含み、異なる標的化部分種の全てが同じ標的に結合し得る。いくつかの態様において、異なる本発明のポリペプチドは異なる標的化部分種を含み、異なる標的化部分種の全てが異なる標的に結合し得る。いくつかの態様において、かかる異なる標的は同じ細胞型と結びついており得る。いくつかの態様において、かかる異なる標的は異なる細胞型と結びついており得る。
当然のことながら、本発明のポリペプチドおよび本発明の医薬組成物は併用療法に用いられ得る。併用レジメンに用いるための療法（治療薬または処置）の具体的な組み合わせは、所望の治療薬および／または処置ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。当然のことながら、用いられる療法は同じ目的（例えば、腫瘍を検出するために有用な本発明の複合体は、腫瘍を検出するために有用な別の剤と同時に投与され得る）の所望の効果を達成し得、またはそれらは異なる効果（例えばいずれかの副作用の制御）を達成し得る。
本発明の医薬組成物は、単独でまたは１つもしくは２つ以上の治療活性剤との組み合わせで投与され得る。「との組み合わせで」によって、剤が必ず同時に投与および／または一緒になっての送達のために製剤されなければならないということは意図されないが、送達のそれらの方法は本発明の範囲内である。組成物は、１つまたは２つ以上の他の所望の治療薬または医学的処置と同時、その前、またはそれに続いて投与され得る。一般的に、各剤はその剤について決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与され得る。加えて、本発明は、それらのバイオアベイラビリティを改善し得る、それらの代謝を減少させ得るおよび／または改変し得る、それらの排泄を阻害し得る、および／またはそれらの体内分布を改変し得る剤との組み合わせでの本発明の医薬組成物の送達を包含する。さらに当然のことながら、この組み合わせで用いられる治療活性剤および本発明のポリペプチドは単一の組成物として一緒になって投与または異なる組成物として別々に投与され得る。
併用レジメンに用いられる具体的な組み合わせは、治療活性剤および／または処置と本発明のポリペプチドおよび／または達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮に入れることになるであろう。当然のことながら、用いられる組み合わせは同じ障害について所望の効果を達成し得（例えば、本発明のポリペプチドは、同じ障害を治療するために用いられる別の治療活性剤と同時に投与され得る）、および／またはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの副作用の制御）を達成し得る。
本明細書において用いられる場合、「治療活性剤」は、障害の治療、予防、遅延、減少、または寛解のための医薬として用いられるいずれかの物質を指し、予防および治療の治療を含む療法にとって有用な物質を指す。治療活性剤は、例えば式（Ｉ）または（ＶＩ）の化合物の効果を増強することまたは副作用を減少させることによって、別の化合物の効果または有効性を増大させる化合物もまた含む。
ある態様において、治療活性剤は、抗癌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗ＨＩＶ剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、麻酔薬、抗凝固薬、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗腫瘍剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤、解熱剤、避妊薬、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン作用薬、抗緑内障薬、眼薬、抗コリン薬、鎮痛剤、抗うつ剤、抗精神病薬、神経毒、睡眠薬、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、抗れん縮薬、筋収縮剤、チャネル遮断剤、縮瞳薬、抗分泌薬、抗血栓薬、抗凝結薬、抗コリン薬、β−アドレナリン遮断薬、利尿剤、心血管系作用薬、血管作動薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管新生剤、細胞−細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ（例えば細胞増殖阻害剤および抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白質−蛋白質相互作用、蛋白質−受容体相互作用の阻害剤／挿入剤である。
いくつかの態様において、本発明の医薬組成物は、癌を治療する、軽減する、寛解させる、緩和する、癌の発症を遅延させる、癌の進行を阻害する、癌の深刻さを減少させる、および／または癌の１つまたは２つ以上の症状または特徴の発生を減少させるのに有用ないずれかの治療活性剤または処置（例えば、外科手術、放射線療法）との組み合わせで投与され得る。
キット
本発明は、本発明のポリペプチドの１つまたは２つ以上を含む種々のキットもまた提供する。例えば、本発明は、本発明のポリペプチドおよび使用のための指示書きを含むキットを提供する。キットは複数の異なるポリペプチドを含み得る。キットはいくつかの追加の成分または試薬のいずれかをいずれかの組み合わせで含み得る。種々の組み合わせの全ては明確には示されないが、各組み合わせは本発明の範囲に含まれる。
本発明のある態様に従って、キットは、例えば（ｉ）送達されるべき１つまたは２つ以上の本発明のポリペプチドおよび任意に１つまたは２つ以上の具体的な治療活性剤、（ｉｉ）その必要がある対象への投与のための指示書きを含み得る。
キットは典型的には指示書きを含み、これは例えばプロトコールを含み得るおよび／または本発明のポリペプチドの生成、その必要がある対象への本発明のポリペプチドの投与、新規の本発明のポリペプチドの設計のための障害を記載し得る。キットは、一般的に１つまたは２つ以上のベッセルまたは容器を含んでおり、個別の成分および試薬のいくつかまたは全てが別々に収容されるようになっており得る。キットは、個別の容器を相対的に密にまとめて市販用に納めるための手段、例えば、プラスチック箱もまた含み得る。その中には、指示書き、梱包材、例えばスタイロフォームなどが納められており得る。識別子、例えばバーコード、高周波数識別（ＩＤ）タグなどが、キット中もしくは表面、またはキットに含まれるベッセルもしくは容器の１つまたは２つ以上に存在し得る。識別子は、例えば、品質管理、在庫管理、トラッキング、ワークステーション間の移動の目的のために、キットを固有に同定するために用いられ得る。
本明細書に記載の発明をより完全に理解するために次の例を示す。当然のことながら、それらの例は説明の目的のために過ぎず、本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。
本明細書に記載の本発明をより完全に理解するために次の例を示す。当然のことながら、それらの例は説明の目的のために過ぎず、本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。
実施例１
アミノ酸１の調製をスキーム１に示す。
１００ｇ（０．５４３ｍｏｌ）の１（１００ｇ、５．４ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）中にとり、−７８℃まで冷却した。２２８ｍＬ（０．５７０モル）のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ＴＨＦ中）を３０分かけて液滴として追加した。次に溶液を追加の３０分間激しく攪拌した。８１ｇのヨウ化メチル（０．５７ｍｏｌ）をＴＨＦによって２５０ｍＬまで希釈し、−７８℃まで冷却した。ヨウ化メチルを次に３０分かけて液滴として追加した。ヨウ化メチルの追加の完了後に、反応を−７８℃で２時間攪拌した。次に、１Ｌのジエチルエーテル、その後に５００ｍＬのＨ２Ｏを混合物に追加した。反応を次に室温まで温めた。水性層を複数回ジエチルエーテルによって抽出し、有機層を組み合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウムによって洗浄し、ブラインによって一度洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。有機物を減圧下で（under vaccum）濃縮して残さを与え、これをクロマトグラフィーによって５０：１から２０：１の石油エーテル：ジエチルエーテルの勾配によって精製し、１１０ｇ（８０．５％）の２（淡黄色油）を生じた。1H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) ppm 0.60 - 0.72 (m, 3 H), 0.94 - 1.03 (m, 3 H), 1.26 - 1.35 (m, 3 H), 2.07 - 2.30 (m, 1 H), 3.53 - 3.70 (m, 6 H), 3.89 (br. s., 2 H).
４０ｇ（０．２０２ｍｏｌ）の２を４００ｍＬのＴＨＦ中にとり、−７８℃まで冷却した。８５ｍＬ（０．２１２ｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ＴＨＦ中）を２０分かけて液滴として追加した。溶液を次に追加の４０分間激しく攪拌した。３０ｇの１−ブロモ−２−クロロエタン（０．２１２モル）をＴＨＦによって２００ｍＬまで希釈し、−７８℃まで冷却した。１−ブロモ−２−クロロエタンを次に９０分かけて液滴として追加した。１−ブロモ−２−クロロエタンの追加の完了後に、反応を−７８℃で追加の９０分間攪拌した。５００ｍＬのジエチルエーテル、その後に５００ｍＬのＨ２Ｏを反応に追加した。反応を次に室温まで温めた。水性層をジエチルエーテルによって抽出し、組み合わせた有機物をＨ２Ｏによって一度、ブラインによって一度洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４によって乾燥した。次に、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して残さを与え、これをクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：ジエチルエーテル＝５０：１）、生成物３を淡黄色油として与えた（３６ｇ、収率７０％）。1H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) ppm 0.61 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.23 - 1.32 (m, 3 H), 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 - 2.32 (m, 2 H), 3.13 - 3.34 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 7.53 Hz, 6 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H).
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の３（２０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（３３ｇ、０．２２６ｍｏｌ）およびＮａＮ３（１５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を２５℃で追加し、次に混合物溶液を８０℃で一晩攪拌した。次に溶液を冷却して水を追加し、ジエチルエーテルによって抽出し（１５０ｍｌ＊３）、ブライン（５０ｍｌ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して粗製生成物を与え、これを次のステップに直接的に用いた。
１９ｇ（０．０７１１ｍｏｌ）の４を３００ｍＬのＴＨＦ中にとり、室温で攪拌した。７１ｍＬ（０．０７１１ｍｏｌ）の（ＣＨ３）３Ｐ（１Ｍ、ＴＨＦ中）を次にシリンジによって数分かけて追加した。４５分間の撹拌後に、９．２ｍＬ（０．８５０ｍｏｌ）のアリルクロロホルメートを追加し、反応を追加の６０分間室温で攪拌した。１００ｍＬの０．４ＭのＫ３ＰＯ４を次に追加して、ホスホニウム中間体を５に変換した。生成物を複数回ＤＣＭによって抽出し、組み合わせた有機物をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して残さを与えた。もたらされた黄色油をクロマトグラフィーによってシリカゲルによって３：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いて精製し、１７ｇ（７１．０％、３ステップ）の５を無色油として生じた。1H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) ppm 0.62 (d, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.00 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 2.96 - 3.14 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 3.76 Hz, 6 H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 4.46 (br. s., 2 H), 5.08 - 5.20 (m, 2 H), 5.77 - 5.95 (m, 1 H).
１７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）の５を３００ｍＬのＴＨＦ中にとり、室温で撹拌した。３．１２ｇ（０．０７８ｍｏｌ）のＮａＨ（６０％分散物、ミネラルオイル中）を追加した。反応を１０分間撹拌した後、２３ｇ（０．１５６モル）のＣＨ３Ｉをシリンジによって５分かけて追加した。３時間撹拌した後、反応を水の追加によってクエンチし、生成物を複数回ジエチルエーテルによって抽出した。組み合わせた有機物をＨ２Ｏ、飽和チオ硫酸ナトリウム、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して残さを与え、これをクロマトグラフィーによってシリカゲルによって精製して（５：１の石油エーテル：酢酸エチル）、１３ｇ（７３．１％）の６（微黄色油）を生じた。1H NMR:(400 MHz, CDCl3-d) ppm 0.64 - 0.73 (m, 3 H), 1.02 - 1.11 (m, 3 H), 1.28 - 1.38 (m, 3 H), 1.68 - 1.82 (m, 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.18 - 2.39 (m, 1 H), 2.76 - 2.89 (m, 3 H), 2.97 - 3.25 (m, 2 H), 3.67 (s, 6 H), 3.90 - 4.04 (m, 1 H), 4.46 - 4.70 (m, 2 H), 5.14 - 5.22 (m, 1 H), 5.25 - 5.36 (m, 1 H), 5.81 - 6.02 (m, 1 H).
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の６（６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ、０．２５Ｎ）を１８℃で追加した。次に、混合物溶液を１８℃で一晩撹拌し、次にａｑ．ＮａＯＨによってｐＨ＝８まで塩基性化し、ＤＣＭによって抽出し、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して残さを与え、これを次のステップに直接的に用いた。
ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中の７（１０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の溶液にＮａ２ＣＯ３（８．７ｇ、０．０８７ｍｏｌ）およびＦｍｏｃＣｌ（１０．３ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を１０℃で追加し、次に混合物溶液を１０℃で０．５時間撹拌し、複数の酢酸エチルによって抽出し、Ｈ２Ｏ、ブラインによって洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物を与え、これをクロマトグラフィーによってシリカゲルによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）、生成物を無色油として与えた（８．５ｇ、４５％）。1H NMR: (400 MHz, CDCl3-d) ppm 1.48 - 1.60 (m, 3 H), 2.01 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 - 2.50 (m, 1 H), 2.75 (br. s., 3 H), 2.96 - 3.39 (m, 2 H), 3.69 (br. s., 3 H), 4.04 - 4.21 (m, 1 H), 4.23 - 4.41 (m, 2 H), 4.43 - 4.55 (m, 2 H), 5.04 - 5.15 (m, 1 H), 5.15 - 5.20 (m, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 5.60 - 5.99 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.33 (t, J =7.40 Hz, 2 H), 7.55 (br. s., 2 H), 7.70 (d, J =7.53 Hz, 2 H).
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８０ｍｌ）中の８（８．５ｇ、０．０１８３ｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（４．３８ｇ、０．１０９ｍｏｌ）を１２℃で追加し、次に混合物を１２℃で一晩撹拌した。混合物溶液を１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝４まで酸性化し、次に減圧下で溶媒を除き、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）によって溶解し、Ｆｍｏｃ-ＯＳｕ（９．３ｇ、０．０２７５ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．５ｇ、０．０７３２ｍｏｌ）を１２℃で追加し、次に混合物溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルによって抽出し、１ＮのＨＣｌによって洗浄し、ブラインによって洗浄し、減圧下で濃縮して粗製生成物を与え、これをクロマトグラフィーによってシリカゲルによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：ｌ〜１：１）、生成物を淡色固体として与えた。生成物をＳＦＣを用いて分離して、最終生成物を淡色固体として与えた（３．８ｇ、４４％）。1H NMR: WH10057-012-1D1 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.35 (br. s., 3 H), 1.81 - 1.97 (m, 1 H), 1.99 - 2.20 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 12.05 Hz, 3 H), 3.09 - 3.28 (m, 2 H), 4.17 - 4.33 (m, 3 H), 4.41 - 4.60 (m, 2 H), 4.97 - 5.40 (m, 2 H), 5.78 - 6.08 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 12.37 - 12.75 (m, 1 H). LCMS: WH10057-012-1B3 (M+l: 232.13). SFC: WH10057-012-1B2_2 ee=100%.
実施例２
アミノ酸２の調製をスキーム２に示す。
７８．５ｇ（３９６．４２ｍｍｏｌ）の合成中間体２を１．１ＬのＴＨＦ中にとり、−７８℃まで冷却した。４３６ｍＬ（４３６ｍｍｏｌ）のｎ-ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、ヘキサン中）を次に１０分かけて液滴として追加し、反応を次に−７８℃で追加の６０分間撹拌した。２０３ｇ（１．１８９ｍｏｌ）のジブロモメタンを２００ｍＬのＴＨＦ中にとり、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ中のジブロモメタンの溶液を次に４０分かけて反応に液滴として追加した。追加の完了後に、反応を撹拌しながら、−２０℃まで３時間かけて温まることを可能にした。この３時間の終わりに、ＴＬＣ分析は反応が実質的に完全であるということを指示した。ジエチルエーテルおよびＨ２Ｏを追加し、反応を室温まで温めた。有機物が集められ、水性層は生成物を含有しなかった。有機物を次にＨ２Ｏ、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮した。もたらされた黄色油をシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけて、９５ｇ（８２．７％）の化合物１０（微黄色油）を生じた。1H NMR WH10098-005- 1A (400 MHz, CHLOROFORM-d) 0.61 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 2.13 - 2.32 (m, 1 H), 3.33 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 7.03 Hz, 6 H), 3.69 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 3.26 Hz, 1 H).
４０ｇ（１３７ｍｏｌ）の化合物１０を４００ｍＬのＤＭＳＯ中にとった。２４ｇ（３６９ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を追加し、反応を８０℃まで加熱し、ＴＬＣ分析（２０：１のヘキサン：酢酸エチル）によって化合物１１の消費が確認されるまで＞２４時間撹拌した。室温まで冷却後に、Ｈ２Ｏを反応に追加して、次に生成物を複数回ＤＣＭによって抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して油を与えた。結果の油を直接的に次のステップに用いた。LCMS: WH10098-007-1A (M+l=254.2)
１７．３（６８．５ｍｍｏｌ）の化合物１１を１６０ｍＬのＴＨＦ中にとり、室温で撹拌した。７０ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）の（ＣＨ３）３Ｐ（１Ｍ、ＴＨＦ中）を次にシリンジによって数分かけて追加した。４５分間の撹拌後に、８．８ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のアリルクロロホルメートを追加して、反応を追加の６０分間室温で撹拌した。６００ｍＬの０．４ＭのＮａ３ＰＯ４（ｐＨ７）を次に追加して、ホスホニウム中間体を化合物１２に変換した。生成物を複数回ＤＣＭによって抽出し、組み合わせた有機物をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮した。もたらされた黄色油をシリカゲルによって１０：１のヘキサン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、１３ｇ（６２％）の化合物１２（無色油）を生じた。1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) 0.71 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 0.83 - 0.93 (m, 1 H), 1.09 (d, J =6.78 Hz, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 2.26 (dq, J =10.29, 6.78 Hz, 1 H), 3.30 (dd, J =12.92, 5.65 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J =12.92, 6.65 Hz, 1 H), 3.68 (d, J =4.27 Hz, 6 H), 3.99 (d, J =3.26 Hz, 1 H), 4.50 - 4.64 (m, 2 H), 4.82 (br. s., 1 H), 5.19 - 5.38 (m, 2 H), 5.92 (ddt, J =16.75, 10.98, 5.46, 5.46 Hz, 1 H).
１３ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の化合物１２を１０５ｍＬのＴＨＦ中にとり、室温で撹拌した。２．５ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％分散物、ミネラルオイル中）を追加した。反応を１０分間撹拌した後、１７．８ｇ（１２５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｉをシリンジによって約５分かけて追加した。１時間後に、ＴＬＣ分析（５：１のヘキサン：酢酸エチル）によって反応が完全であることが確認され、反応をＫＨ２ＰＯ４の飽和溶液の追加によってクエンチした。Ｈ２Ｏを次に溶液に追加し、生成物を複数回ＤＣＭによって抽出した。組み合わせた有機物をＨ２Ｏ、飽和チオ硫酸ナトリウム、ブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮した。もたらされた黄色油をシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけて（２０：１のヘキサン：酢酸エチル）、１１．３ｇ（８３．７％）の化合物１３（微黄色油）を生じた。1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) 0.58 (d, J = 6.02 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 6.78 Hz, 3 H), 1.24 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 1.62 (s, 1 H), 2.20 (dtd, J = 13.58, 6.70, 6.70, 3.39 Hz, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 3.40 - 3.54 (m, 2 H), 3.55 - 3.64 (m, 6 H), 3.85 (br. s., 1 H), 4.47 (br. s., 2 H), 5.05 - 5.33 (m, 2 H), 5.84 (d, J = 5.02 Hz, 1 H).
４００ｍｌの０．２５ＮのＨＣＩを２５０ｍｌのＴＨＦ中の化合物１３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に追加して、撹拌を一晩１５℃で継続した。過剰なＨＣＩおよびＴＨＦを減圧下で蒸発させて、粗製化合物１４を油として得、これを次のステップにさらなる精製なしに用いた。
ＴＨＦ（１３５ｍｌ）および水（１３５ｍｌ）中の化合物１４（９ｇ、粗製）、ＦｍｏｃＣｌ（１３．９ｇ、５４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（７．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の混合物を、ＴＬＣ分析（１：１のヘキサン：酢酸エチル）によって化合物１５（９ｇ、７４％）の消費が確認されるまで室温で５ｈ撹拌した。1H NMR: WH10098-011-1A 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) 1.52 - 1.73 (m, 3 H), 2.81 (br. s., 3 H), 3.45 - 3.90 (m, 5 H), 4.17 (d, J = 6.53 Hz, 1 H), 4.20 - 4.40 (m, 2 H), 4.54 (br. s., 2 H) 5.05 - 5.32 (m, 2 H), 5.86 (d, J = 10.29 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 7.40 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 5.52 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 7.53 Hz, 2 H).
６Ｎの塩化水素酸の水性溶液（３２ｍｌ）を、ジオキサン（１６０ｍｌ）中の化合物１５（８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌された溶液に室温で追加した。次に、混合物を還流下で２ｄ撹拌した。５０％の生成物のみがＬＣ−ＭＳによって見いだされた。約４０％の非Ａｌｌｏｃ副生成物もまたＬＣ−ＭＳによって検出された。そこで混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（１ｍｏｌ／Ｌ）によってｐＨ＝８まで酸性化し、ジオキサンを減圧（reduce pressure）下において除き、水性残さをＥｔＯＡｃ（３＊２００ｍｌ）によって抽出した。抽出された有機物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、減圧（reduce pressure）下で濃縮して化合物２の混合物を与えた（８．１ｇ）。アミノ酸２の混合物（８．１ｇ）をジオキサン（１００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）中に溶解した。次にＫ２ＣＯ３（１２．９６ｇ、２ｅｑ．）、Ａｌｌｏｃ-Ｃｌ（２．８３５ｇ、１．５ｅｑ．）を追加した。混合物を１０℃で一晩撹拌した。反応を水性ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）によってｐＨ＝７まで酸性化した。混合物を減圧下で乾燥状態まで濃縮して、油を提供した。粗製生成物をクロマトグラフィーによってシリカゲルによって１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて精製し、７ｇ（９１％）のアミノ酸２（無色油、ｅｅは８０％）を生じた。エナンチオマーをＳＦＣによって精製して、アミノ酸２のｓ（５ｇ、ｅｅ＞９９％）を無色（colurless）固体として与えた。1HNMR: (400 MHz, DMSO-d6) 1.23 (br. s., 3 H), 2.64 - 2.84 (m, 3 H), 3.18 (d, J = 5.02 Hz, 1 H), 3.49 - 3.69 (m, 1 H), 3.86 (d, J = 14.05 Hz, 1 H), 4.17 - 4.32 (m, 2 H), 4.36 - 4.59 (m, 3 H), 5.09 - 5.34 (m, 2 H), 5.91 (d, J = 10.04 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.89 (d, J = 7.28 Hz, 2 H), 12.64 (br. s., 1 H). LCMS: WH10098-029-1C (M+l=439.2).
実施例３
アミノ酸３および４の調製をスキーム３に示す。
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中のＨＡＲＶ−１２０８２３−１（８０ｇ、０．４３２ｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（４６．６１ｇ、０．６０５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（２１．７１ｇ、０．４３２ｍｏｌ）を室温で追加した。追加後に、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／ｌ）によって反応が完全であることが示された。混合物を濃縮し、水（３００ｍＬ）を追加した。混合物をＤＣＭ（３＊４５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して粗製ＨＡＲＶ−１２０８２３＿２を与えた。粗製生成物を水性ＨＣｌ（＜１Ｎ）中に溶解し、ＤＣＭによって抽出した。水性層にＮａＨＣＯ３を追加してｐＨ＝８を調整し、ＤＣＭによって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、減圧下で濃縮して純粋な生成物ＨＡＲＶ−１２０８２３＿２を与えた（８５ｇ、収率９３％）。1HNMR (CDCl3, 400 MHz, WH10085-001-1A): δ3.76-3.73 (m, 1H), 3.61-3.43 (m, 3H), 2.34-2.32 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
ジオキサン（８００ｍＬ）中のＨＡＲＶ−１２０８２３−２（８５ｇ、０．４ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６７．６ｇ、０．８０４ｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（２００ｍＬ）中のＦｍｏｃ-Ｃｌ（１０４ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液を液滴として追加した。次に、もたらされた混合物を室温で別の３ｈｒ撹拌した。３００ｍＬの水を追加して、ＤＣＭ（２＊４５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、粗製生成物ＨＡＲＶ−１２０８２３−３を与え、これをシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な生成物ＨＡＲＶ−１２０８２３−３を与えた（１５０ｇ、収率８６％）。1HNMR (CDCl3, 400 MHz, WH10085-002-1A): δ7.77-7.75 (d, 2H), 7.57-7.55 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.50- 5.48 (m, 1H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 3H), 2.46-2.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).（図２６参照）
濃縮された水性ＨＣｌ（１０００ｍＬ）中のＨＡＲＶ−１２０８２３−３（１５０ｇ、０．３４６ｍｏｌ）の溶液を、２０ｍｉｎ室温で撹拌した。次に混合物を加熱して一晩還流させた。混合物を減圧下で濃縮して１２０ｇの粗製生成物ＨＡＲＶ−１２０８２３−４を与え、これをさらなる精製なしに次のステップに直接的に用いた。1HNMR (DMSO, 400 MHz, WH10085-005-1A): δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 4H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.74-3.29 (m, 4H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H).
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中のＨＡＲＶ−１２０８２３−４（１００ｇ、０．２８４ｍｏｌ）の溶液にピリジンを追加して、ｐＨ＝７を調整した。次に混合物を３０ｍｉｎ撹拌した。次にＡｌｌｏｃ−Ｃｌ（３４．２１ｇ、０．２８４ｍｏｌ）を液滴として追加した。追加後に、もたらされた混合物を１ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、残さをＤＣＭ中に溶解し、ＨＣｌ溶液によって洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮して粗製生成物ＨＡＲＶ−１２０８２３を与え、これをシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な生成物ＨＡＲＶ−１２０８２３を与えた（８０ｇ、収率７５％）。1HNMR (CDCl3, 400 MHz, WH10085-006-1A): δ 7.76-7.74 (d, 2H), 7.57-7.56 (d, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 5.93-5.89 (m, 1H), 5.32-5.19 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 3H), 2.53-2.27 (m, 2H).
５．０６ｇのアミノ酸３および５．０７ｇのアミノ酸４をキラル分離によって得た。
1HNMR (DMSO, 400 MHz, WH10085-006-2F): δ 12.91 (brs, 1 H); 8.067-8.054 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.90-7.88 (d, 2H), 7.71-7.69 (d, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 5.96-5.86 (m, 1H), 5.31-5.15 (m, 2H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.83-3.63 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H).
実施例４
アミノ酸５の調製をスキーム３に示す。
４０ｍＬの水中の２，４−ジメトキシベンジルアミン（２４．２ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）および酢酸（８．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に追加した。５分後に、１０ｍＬの水中のシアン化ナトリウム（１．０３ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を追加し、混合物を６０℃で１５時間加熱した。冷却後に、反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ＊２）によって抽出した。有機物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。もたらされた残さをシリカゲルカラムによってＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜５／１を用いて精製し、３５ｇの生成物を淡黄色油として与えた（収率８６．２４％）。
エタノール（４００ｍＬ）中の３−シアノ−３−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１２．０９ｇ、３００ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次にＮａＯＨの水性溶液（２００ｍＬ、５Ｍ）を追加し、混合物を９０℃で２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことが示された。室温まで冷却後に、残さを酢酸によってｐＨ約６まで中性化した。沈殿物を濾過し、水によって洗浄し、減圧下で乾燥して３０ｇの生成物（収率８１．２７％）を与えた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, WH10085-004-1A)δ7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 8H), 3.67 (s, 2H), 1.38 (s, 9H).
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｇ、５７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（６．２３ｇ、５７．３１ｍｍｏｌ）、ＦｍｏｃＣｌ（１４．８３ｇ、５７．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４．８１ｇ、１１４．６３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことが示された。次に水を追加し、混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３およびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮して残さを与え、これを直接的に次のステップに用いた。
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２００ｍＬ）中の３−［（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−アミノ］−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことが示された。室温まで冷却後に、混合物を濃縮して残さを与え、これを直接的に次のステップに用いた。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−アゼチジン−３−カルボン酸（３０ｇ、８８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）およびＡｌｌｏｃ−Ｃｌ（１１ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことが示された。次に水を追加して、混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、ブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥して濃縮した。残さをシリカゲルカラムによって精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５：１）、６．５ｇの生成物を与えた（３ステップの収率３０．２％）。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 4H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 4H). MS: m/z 445.2 [M+Na]+.
実施例５
ステープルドペプチドの調製
固相ペプチド合成：ペプチドは、Ｆｍｏｃ化学を用いて次の樹脂の１つを用いて調製した。Rink Amide MBHA、Rink Amide MBHA Low Loading、PAL-NovaSyn TG、NovaPEG Rink Amide樹脂、またはNovaPEG Rink Amide Low Loading樹脂。乾燥樹脂を典型的にはジクロロメタン中で、次にＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中で使用前に膨潤させた。Ｆｍｏｃ保護基を、ＮＭＰ中の２５％（ｖ／ｖ）ピペリジンを用いて除いた（４×５ｍｉｎ）。天然アミノ酸は、典型的には６０分間４当量のＦｍｏｃ保護したアミノ酸、カップリング試薬としての４当量の（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルフォリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、および塩基としての８当量のΝ，Ν−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いてカップリングした。非天然アミノ酸（例えば、Ｓ５、ＰｙｒＲおよびその他、例えば図１０に示されているもの）は、典型的には１２０分間３当量のＦｍｏｃ保護されたアミノ酸、カップリング試薬としての３当量の（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルフォリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、および塩基としての６当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いてカップリングした。ＮＭＰを用いて、樹脂（５×１ｍｉｎ）を各カップリングおよび脱保護ステップ間に洗浄した。
Ｎ末端アセチル化：円偏光二色性分光法（ＣＤ）に用いたペプチドが調製され、自由なＮ末端またはアセチル化Ｎ末端を有した。Ｎ末端を固相上でアセチル化するためには、Ｎ末端Ｆｍｏｃを脱保護し、樹脂を続いてＮＭＰによって洗浄した。アセチル化は、典型的には樹脂結合ペプチドを１〜２時間ＮＭＰ中の２０当量の無水酢酸および４０当量のＤＩＰＥＡの溶液によって処理することによって行った。反応の完了後に、樹脂を典型的にはＮＭＰ（５×１ｍｉｎ）、ＤＣＭ（３×１ｍｉｎ）によって洗浄し、メタノールによって乾燥した。
フルオレセインイソチオシアネート異性体Ｉ（ＦＩＴＣ）によるＮ末端標識：固相上でのＦＩＴＣによる標識前に、Ｆｍｏｃ−β−アラニンを天然アミノ酸について上記の手順を用いてペプチドのＮ末端にカップリングした。Ｎ末端Ｆｍｏｃの続いての脱保護後に、樹脂結合ペプチドをＮＭＰ中の７当量のＦＩＴＣおよび１４当量のＤＩＰＥＡの溶液によって４時間処理した。反応の完了後に、樹脂を典型的にはＮＭＰ（５×１ｍｉｎ）、ＤＣＭ（３×１ｍｉｎ）によって洗浄し、メタノールによって乾燥した。
５−カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）によるＮ末端標識：固相上でのＦＡＭによる標識前に、Ｆｍｏｃ−β−アラニンを天然アミノ酸について上記の手順を用いてペプチドのＮ末端にカップリングした。Ｎ末端Ｆｍｏｃの続いての脱保護後に、樹脂結合ペプチドを、典型的には８当量のＦＡＭ、８当量のΝ，Ν−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、および８当量のＨＯＢＴ・Ｈ２ＯのＮＭＰ中の溶液によって２時間処理した。カップリング反応後に、樹脂をＮＭＰ（５×１ｍｉｎ）によって洗浄し、その後にＮＭＰ中の２５％ピペリジン（３×１０ｍｉｎ、または溶液が有色でなくなるまで）によって洗浄した。ＮＭＰ中の２５％ピペリジンによる最終洗浄後に、樹脂を典型的にはＮＭＰ（５×１ｍｉｎ）、ＤＣＭ（３×１ｍｉｎ）によって洗浄し、メタノールによって乾燥した。
閉環メタセシス：閉環メタセシスは、固相上でＮ末端アセチルキャップまたはＮ末端Ｆｍｏｃを含有するペプチドを用い、次の一般的な手順を用いて実施した。樹脂を乾燥１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中で少なくとも２０分間膨潤させた。樹脂結合ペプチドを、次に（樹脂の初期量と相対的に）２５モル％の第１世代グラブスメタセシス触媒（ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド）（ＤＣＥ中におよそ８〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解した）によって２時間処理した。一般的に、炭化水素ステープルドまたはａｌｌｏｃステープルド生成物への完全な変換を達成するためには、触媒による２回または３回の処理を用いた。各処理間に、過剰な触媒をＤＣＥによる洗浄（３×１ｍｉｎ）によって除いた。触媒による最終処理後に、樹脂は典型的には複数回ＤＣＥによって洗浄し、複数回ＤＣＭによって洗浄し、メタノールによって乾燥した。
パラジウムによって触媒されるＣＯ２逆挿入：閉環メタセシスによって上の手順を用いて調製したａｌｌｏｃステープルドペプチドを含有する樹脂を、乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で少なくとも２０分間膨潤させた。樹脂を次におよそ５〜１０ｍＭの最終濃度まで乾燥ＤＣＭ中に溶解した２０〜４０モル％（ステープル中に存在するカルバメートのモルと相対的に、樹脂の初期量と相対的に計算した）のＰｄ（ＰＰｈ３）４によって１５〜３０分間処理した。典型的には、ａｌｌｏｃステープルド出発物質の完全な反応を保証するために２回の処理を実施した。各処理間に、樹脂を乾燥ＤＣＭ（３×１ｍｉｎ）によって洗浄した。
ペプチドの切断／脱保護および精製：側鎖保護基を除き、次の手順を用いて同時にペプチドを樹脂から切断した。乾燥樹脂をトリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：水（９５：２．５：２．５）の溶液によって３時間処理した。インキュベーションの完了後に、溶液の体積をＮ２（ｇ）の流れ下における蒸発によって減少させ、もたらされた残さを冷ジエチルエーテルによって処理した。沈殿したペプチドを遠心分離によってペレット化し、上清を傾瀉し、ペレットを風乾した。粗製ペプチドは典型的にはアセトニトリル：水の１：１溶液中に溶解し、次に逆相ＨＰＬＣによって０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルおよび０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含有する水を移動相の成分として用いて精製した。ＨＰＬＣ画分の純度をＬＣ／ＭＳによって評価し、きれいな画分を集め、speedvacによって濃縮した。ペプチドを次に乾燥状態まで凍結乾燥した。
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）：精製したＡｌｌｏｃステープルドおよびアミノステープルドペプチドを、逆相ＬＣ／ＭＳによってAgilent社1260シリーズ装置およびZorbax社SB-C18カラムを用いて分析した。移動相はアセトニトリルおよび水の勾配からなり、両方とも０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含有した。
表９は、（陽イオンまたは陰イオンモードによる）ＬＣ／ＭＳからのエレクトロスプレー質量スペクトルデータを例示的なペプチドについて提供している。
実施例６
ステープルドペプチドの特徴づけ
円偏光二色性（ＣＤ）分光法：ＣＤスペクトル（図１１Ａ〜１１Ｄ）は、未標識ペプチドを用いて１０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）緩衝液中で得た。生データは、モル楕円率の濃度とは独立の単位に変換した。αヘリックスは、典型的には２つの最小値をおよそ２０８ｎｍおよび２２２ｎｍに、最大値をおよそ１９２ｎｍに示す。図１１Ｄにおいては、同じ質量を有する２つの明確なＬＣ／ＭＳピークがＡｃ−ＰＭ２のＰｙｒＲ／ＰｙｒＳのＡｌｌｏｃステープルドペプチドについて見いだされた。これらは、ステープル中のオレフィンのＥおよびＺ異性体におそらく対応している。両方のペプチドはαヘリックスであるが、１つの異性体は微かにより高いαヘリックス性を示す。
蛍光偏光（ＦＰ）結合試験データ：ｐ５３−４、ｐ５３−８、およびＰＭ２ペプチド配列は全てＥ３ユビキチンリガーゼＨＤＭ２のｐ５３動員ポケットに結合することが公知である。それらの結合実験では、ＨＤＭ２（残基１７〜１２５）のヘキサヒスチジンタグ版をＥ．ｃｏｌｉ中で発現させて、＞９０％の純度まで精製した。標準的な蛍光偏光試験を用いて、このＨＤＭ２構築物へのＦＩＴＣ標識ペプチドの結合を検討した。試験は室温で実施し、用いた緩衝液は５０ｍＭのＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）、１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのβ−メルカプトエタノールであった。図１２Ａ〜１２Ｋに示すエラーバーは二重実験の標準偏差である。各プロットにおいて指示されている解離定数（Ｋｄ）は、データをヒルの式に対してフィッティングすることによって見いだされた。
共焦点顕微鏡法による細胞貫入：Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で増殖したＨｅＬａ細胞を１０μΜのＦＩＴＣ標識ペプチドによって３７℃で３．５時間処理し、次に洗浄して、パラホルムアルデヒドによって固定した。標識ペプチドの細胞内蓄積（図１３Ａ〜１３Ｃ）を次に２０×対物を用いてオリンパスＦＶ３００共焦点蛍光顕微鏡によってイメージングした。
フローサイトメトリーによる細胞貫入：Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＲＰＭＩ−１６４０／１０％ＦＢＳ中で増殖したＪｕｒｋａｔ細胞を５μΜのＦＩＴＣ標識ペプチドによって３７℃で４時間処理し、次に複数回洗浄して、ヨウ化プロピジウムを含有するＰＢＳ中に懸濁した。標識ペプチドの細胞内蓄積を次にフローサイトメトリーによって分析した。死細胞はヨウ化プロピジウムについて陽性であり、分析から除いた。試料は二重で実施した。平均の細胞蛍光を図１４Ａに示す。
Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを含むＥＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で増殖したＨｅｌａ細胞を５μΜのＦＡＭ標識ペプチドによって３７℃で４時間処理し、次に複数回洗浄して、ヨウ化プロピジウムを含有するＰＢＳ中に懸濁した。標識ペプチドの細胞内蓄積を次にフローサイトメトリーによって分析した。死細胞はヨウ化プロピジウムについて陽性であり、分析から除いた。試料は二重または三重で実施した。平均の細胞蛍光を図１４Ｂに示す。
均等物および範囲
特許請求の範囲において、冠詞、例えば「a」、「an」、および「the」は、逆に指示されていないかまたは文脈から別様に明らかでない限り、１つまたは１つよりより多くを意味し得る。「または」を群の１つまたは２つ以上のメンバー間に含む請求項または記載は、群のメンバーの１つ、１つより多く、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられる、または別様に関係する場合には、逆に指示されていないかまたは文脈から別様に明らかでない限り満たされていると考えられる。本発明は、所与の生成物またはプロセスにおいて群の正確に１つのメンバーが存在する、用いられる、または別様に関係する態様を含む。本発明は、所与の生成物またはプロセスにおいて群のメンバーの１つより多くまたは全てが存在する、用いられる、または別様に関係する態様を含む。
さらに、本発明は、挙げられた請求項の１つまたは２つ以上からの１つまたは２つ以上の限定、要素、節、および説明用語が別の請求項に導入される、全ての変形、組み合わせ、および並びかえを包含する。例えば、別の請求項に依存的ないずれかの請求項は、同じ元の請求項に依存的ないずれかの他の請求項に見いだされる１つまたは２つ以上の限定を含むように改変され得る。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式で示されている場合には、要素の各下位群もまた開示されるものであり、いずれかの要素（単数または複数）は群から除かれ得る。当然のことながら、一般的に、本発明または本発明の態様が具体的な要素および／または特徴を含むと言う場合には、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるかまたは本質的になる。簡単の目的のために、それらの態様は本明細書において一々具体的には示されなかった。尚、用語「を含む」および「を含有する」は開放的であることが意図されており、追加の要素またはステップの包含を許す。範囲が与えられている場合には、エンドポイントは含まれる。さらに、別様に指示されないかまたは文脈および当業者の理解から別様に明らかでない限り、範囲として表された値は、文脈が明らかに別様に指示しない限り、記載の範囲内のいずれかの具体的な値または部分範囲を、本発明の異なる態様において範囲の下限の単位の１／１０までとり得る。
本願は、種々の登録済み特許、公開済み特許願、雑誌記事、および他の公開を参照しているが、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれた参照物のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書が制御する。加えて、従来技術に属する本発明のいずれかの具体的な態様は、請求項のいずれか１つまたは２つ以上から明確に除外され得る。かかる態様は当業者に公知であると考えられるので、その除外が本明細書において明確に示されていない場合であっても、除外され得る。本発明のいずれかの具体的な態様は、従来技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの理由で、いずれかの請求項から除外され得る。
当業者は、ごく通常の実験を用いて、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するかまたは確認することが可能であろう。本明細書に記載の本発明の態様の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることを意図されておらず、正しくは添付の特許請求の範囲において示される通りとする。当業者には当然のことながら、本明細書に対する種々の変更および改変が、次の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく作られ得る。

Claims (47)

  1. のそれぞれの場合は独立して単結合または二重結合を表し、
    Ｒ１のそれぞれの場合は独立して水素、アシル、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは独立して置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリルであり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは独立して置換もしくは無置換アルキレン、無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、または置換もしくは無置換ヘテロシクリレンであるか、あるいは任意に、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａ が結合された炭素が連結されて環を形成するか、あるいは任意に、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ３ｂ 、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂ が結合された炭素が連結されて環を形成し、
    ここで、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ２ｂ およびＲ ３ｂ については、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、ならびにＲ ２ａ およびＲ ３ａ が結合された炭素が連結されて環を形成するか、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ３ｂ 、ならびにＲ ２ｂ およびＲ ３ｂ が結合された炭素が連結されて環を形成するかの、少なくとも一方の条件を満たし、
    Ｌ１は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
    Ｌ２は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、
    ここで−Ｒ３ａ−Ｌ１−および−Ｒ３ｂ−Ｌ２−の少なくとも１つは、アミノ基またはカルバメート基を含み、
    ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは独立して任意置換Ｃ１−１０アルキレンであり、
    Ｒ Ｂ は独立して−ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＣ）２、または−ＳＲＣであり、ＲＣのそれぞれの場合は独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、ヒドロキシル、アミノ、またはチオール保護基であるか、あるいは２つのＲＣ基が一緒になって５〜６員ヘテロ環式またはヘテロ芳香族環を形成し、
    Ｒ Ａ は独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、アミノ保護基、任意にリンカーによって連結された標識であり、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアシレンから選択されるか、あるいはＲＡおよびＲ １ が一緒になって５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成し、
    ＸＡＡのそれぞれの場合は独立してアミノ酸であり、
    ｍは独立して２〜６の整数であり（両端を含む）、
    ｐおよびｎのそれぞれの場合は独立して０または１〜１００の整数であり（両端を含む）、
    ｑは独立して１〜１０の整数である（両端を含む）、
    式（Ｉ）のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
  2. ポリペプチドが式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    式（ＩＩＩ）中、Ｘ １ は−Ｎ−であり、かつ、Ｘ ２ は結合、−ＣＲ ５ Ｒ ６ −、または−ＮＲ １ −であり、
    式（ＩＶ）中、Ｘ １ は結合、−ＣＲ ５ Ｒ ６ −、または−ＮＲ １ −であり、かつ、Ｘ ２ は−Ｎ−であり、
    Ｒ１は独立して水素、アシル、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
    Ｒ５およびＲ６のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１−６アルキルであり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  3. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ａ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、およびｊ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  4. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ａ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、およびｊ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  5. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ａ−２）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、およびｊ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇおよびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  6. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ｂ）、
    またはその医薬的に許容される塩である、
    請求項２に記載のポリペプチド。
  7. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ｂ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項２に記載のポリペプチド。
  8. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ｂ−２）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇ１およびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項２に記載のポリペプチド。
  9. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ｂ−３）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇおよびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項２に記載のポリペプチド。
  10. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ｂ−４）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇ１およびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項２に記載のポリペプチド。
  11. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ｃ）、
    またはその医薬的に許容される塩である、
    請求項２に記載のポリペプチド。
  12. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ｃ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項２に記載のポリペプチド。
  13. ポリペプチドが式（ＩＩＩ−ｃ−２）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇ１およびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項２に記載のポリペプチド。
  14. ポリペプチドが式（ＩＶ−ａ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  15. ポリペプチドが式（ＩＶ−ａ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１４に記載のポリペプチド。
  16. ポリペプチドが式（ＩＶ−ａ−２）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇ１およびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１４に記載のポリペプチド。
  17. ポリペプチドが式（ＩＶ−ｂ）、
    またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載のポリペプチド。
  18. ポリペプチドが式（ＩＶ−ｂ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１７に記載のポリペプチド。
  19. ポリペプチドが式（ＩＶ−ｂ−２）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇ１およびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１７に記載のポリペプチド。
  20. ポリペプチドが式（ＩＶ−ｂ−３）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇ１およびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１７に記載のポリペプチド。
  21. ポリペプチドが式（ＩＶ−ｂ−４）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇおよびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１７に記載のポリペプチド。
  22. ポリペプチドが式（ＩＶ−ｃ）、
    またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載のポリペプチド。
  23. ポリペプチドが式（ＩＶ−ｃ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項２２に記載のポリペプチド。
  24. ポリペプチドが式（ＩＶ−ｃ−２）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｇおよびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項２２に記載のポリペプチド。
  25. ポリペプチドが式（Ｖ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    Ｘ １ およびＸ ２ のそれぞれは独立して−Ｎ−または−ＣＲ ５ であり、
    Ｒ ５ は独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １−６ アルキルであり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  26. ポリペプチドが式（Ｖ−ｂ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  27. ポリペプチドが式（Ｖ−ｂ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇ１およびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  28. ポリペプチドが式（Ｖ−ｃ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  29. ポリペプチドが式（Ｖ−ｃ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇおよびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  30. ポリペプチドが式（Ｖ−ｄ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇおよびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  31. ポリペプチドが式（Ｖ−ｄ−１）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇ１およびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  32. ポリペプチドが式（Ｖ−ｄ−２）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇおよびｈ１のそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  33. ポリペプチドが式（Ｖ−ｄ−３）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数であり（両端を含む）、
    ｇ１およびｈのそれぞれは独立して０または１〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項１に記載のポリペプチド。
  34. のそれぞれの場合は独立して単結合、二重結合、または三重結合を表し、
    Ｒ１のそれぞれの場合は独立して水素、アシル、置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキル、またはアミノ保護基であり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂのそれぞれは独立して置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換ヘテロアルキル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリルであり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれは独立して置換もしくは無置換アルキレン、無置換ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換カルボシクリレン、または置換もしくは無置換ヘテロシクリレンであるか、あるいは任意に、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、ならびにＲ２ａおよびＲ３ａ が結合された炭素が連結されて環を形成するか、あるいは任意に、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ３ｂ 、ならびにＲ２ｂおよびＲ３ｂ が結合された炭素が連結されて環を形成し、
    ここで、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、Ｒ ２ｂ およびＲ ３ｂ については、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、ならびにＲ ２ａ およびＲ ３ａ が結合された炭素が連結されて環を形成しているか、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ３ｂ 、ならびにＲ ２ｂ およびＲ ３ｂ が結合された炭素が連結されて環を形成しているかの、少なくとも一方の条件を満たし、
    Ｌ１は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１−であり、
    Ｌ２は独立して結合、置換もしくは無置換Ｃ１−１０アルキレン、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２−であり、ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは独立して任意置換Ｃ１−１０アルキレンであり、
    ここで−Ｒ３ａ−Ｌ１−および−Ｒ３ｂ−Ｌ２−の少なくとも１つは、アミノ基またはカルバメート基を含み、
    ＲＡは独立して−ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｎ（ＲＣ）２、または−ＳＲＣであり、ＲＣのそれぞれの場合は独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、ヒドロキシル、アミノ、またはチオール保護基であるか、あるいは２つのＲＣ基が一緒になって５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成し、
    ＲＢは独立して水素、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐の脂肪族、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂、アミノ保護基、任意にリンカーによって連結された標識であり、リンカーは環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のアルキニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルケニレン、環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐のヘテロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアシレンから選択されるか、あるいはＲＡおよびＲＢが一緒になって５〜６員ヘテロ環式もしくはヘテロ芳香族環を形成し、
    ＸＡＡのそれぞれの場合は独立してアミノ酸であり、
    ｐおよびｎのそれぞれの場合は独立して０または１〜１００の整数であり（両端を含む）、
    ｍおよびｓのそれぞれは独立して２〜６の整数であり（両端を含む）、
    ｑ、ｔ、ｙ、およびｚのそれぞれは独立して１〜１０の整数である（両端を含む）、
    式（ＶＩ）のポリペプチド、またはその医薬的に許容される塩。
  35. ポリペプチドが式（ＶＩＩＩ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    Ｘ １ は−Ｎ−であり、Ｘ ２ は結合、−ＣＲ ５ Ｒ ６ −、または−ＮＲ １ −であり、Ｒ ５ およびＲ ６ のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １−６ アルキルであり、
    ｊ、ｋ、およびｊ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項３４に記載のポリペプチド。
  36. ポリペプチドが式（ＩＸ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    Ｘ １ は結合、−ＣＲ ５ Ｒ ６ −、または−ＮＲ １ −であり、Ｘ ２ は−Ｎ−であり、Ｒ ５ およびＲ ６ のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １−６ アルキルであり、
    ｊ、ｋ、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項３４に記載のポリペプチド。
  37. ポリペプチドが式（Ｘ）、
    またはその医薬的に許容される塩であり、
    Ｘ １ およびＸ ２ のそれぞれは独立して−Ｎ−または−ＣＲ ５ −であり、Ｒ ５ は水素、ハロゲン、−ＮＯ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ １−６ アルキルであり、
    ｊ、ｋ、ｊ１、およびｋ１のそれぞれは独立して０〜１０の整数である（両端を含む）、
    請求項３４に記載のポリペプチド。
  38. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリペプチドおよび医薬的に許容される添加剤を含む、組成物。
  39. 障害を治療する際の使用のための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のポリペプチド。
  40. 方法が、
    （ｉ）式（Ａ）のアミノ酸、
    またはその塩を提供するステップと、
    （ｉｉ）式（Ｂ）のアミノ酸、
    またはその塩を提供するステップと、
    （ｉｉｉ）少なくとも１つのアミノ酸を提供することが、天然アミノ酸および非天然アミノ酸からなる群から独立して選択されるステップと、
    （ｉｖ）式（Ａ）および（Ｂ）ならびに任意に（ｉｉｉ）のアミノ酸をカップリングするステップと、
    を含み、
    ここで、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、ならびにＲ ２ａ およびＲ ３ａ が結合された炭素が連結されて環を形成しているか、または、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ３ｂ 、ならびにＲ ２ｂ およびＲ ３ｂ が結合された炭素が連結されて環を形成している、
    請求項１に記載のポリペプチドを作る方法。
  41. ステップ（ｉｉｉ）のポリペプチドを触媒によって処理するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
  42. 触媒がルテニウム触媒である、請求項４１に記載の方法。
  43. ポリペプチドを処理するパラジウム触媒のステップをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
  44. 方法が、
    （ｉ）式（Ｃ）のビスアミノ酸
    を提供するステップと、
    （ｉｉ）式（Ａ）のアミノ酸、
    またはその塩を提供するステップと、
    （ｉｉｉ）式（Ｂ）のアミノ酸、
    またはその塩を提供するステップと、
    （ｉｖ）少なくとも１つのアミノ酸を提供するステップと、
    （ｖ）（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）、ならびに任意に（ｉｖ）のアミノ酸をカップリングするステップと、
    を含み、
    ここで、Ｒ ２ａ 、Ｒ ３ａ 、ならびにＲ ２ａ およびＲ ３ａ が結合された炭素が連結されて環を形成しているか、または、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ３ｂ 、ならびにＲ ２ｂ およびＲ ３ｂ が結合された炭素が連結されて環を形成している、
    請求項３４に記載のポリペプチドを作る方法。
  45. ステップ（ｖ）のポリペプチドを触媒によって処理するステップをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
  46. 触媒がルテニウム触媒である、請求項４５に記載の方法。
  47. （ｖ）のポリペプチドをパラジウム触媒によって処理するステップ（ｖｉ）をさらに含む、請求項４６に記載の方法。
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