JP6566607B2 - 生体試料中レナリドミドの前処理方法及び分析方法 - Google Patents
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Description
[1] レナリドミドのエナンチオマーを含有する生体試料を前処理するための方法であって、酸性条件下で生体試料の除タンパクが行われることを特徴とする方法。
[2] 前記酸性条件がpH5以下であることを特徴とする、[1]に記載の方法。
法。
[3] 過塩素酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタリン酸、塩酸、コハク酸、及びマレイン酸から選択される酸が添加されることを特徴とする、[1]又は[2]に記載の方法。
[4] 前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、唾液、母乳、髄液、精液、組織、又はミクロソームであることを特徴とする、[1]〜[3]のいずれかに記載の方法。
[5] 前記レナリドミドのエナンチオマーがS体であることを特徴とする、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6] 前記レナリドミドのエナンチオマーがR体であることを特徴とする、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[7] 生体試料中のレナリドミドのエナンチオマーを定量するための方法であって、[1]〜[6]のいずれかに記載の方法によって前処理したレナリドミドのエナンチオマーを含有する生体試料を高速液体クロマトグラフィーにより分離分析することを特徴とする、方法。
[8] レナリドミドのエナンチオマーを保存するための方法であって、レナリドミドのエナンチオマーを水性バッファーにおいて酸性条件下で維持することを特徴とする方法。
[9] 前記酸性条件がpH5以下であることを特徴とする、[8]に記載の方法。
[10] 前記水性バッファーが、クエン酸バッファーであることを特徴とする、[8]又は[9]に記載の方法。
[11] 前記レナリドミドのエナンチオマーがS体であることを特徴とする、[8]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12] 前記レナリドミドのエナンチオマーがR体であることを特徴とする、[8]〜[10]のいずれかに記載の方法。
試料として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル中の0.5mg/mLのレナリドミドのラセミ体(Selleck Chemicals(米))を室温又は50℃で24時間インキュベートし、以下のHPLC条件を用いて、レナリドミドのエナンチオマーを定量し、多様な溶媒におけるレナリドミドの安定性を評価した。
HPLC条件
装置: ナノスペース SI−2シリーズ(資生堂)
カラム: Chiralpak IA(4.6×250cm,5μm,株式会社ダイセル),RT
移動相: EtOH(100%)
流速: 1.0mL/分
注入体積: 5μL
検出: UV 230nm
レナリドミドのエナンチオマーのラセミ化速度を明らかにするために、レナリドミドの純粋なエナンチオマーを分離・定量することは極めて重要である。例1に示されるとおり、アルコール(特に、メタノールとエタノール)や水(>pH7)溶媒中のレナリドミドは不安定であるため、安定性の高い非プロトン性溶媒を移動相や試料溶媒として用いるべきである。
以下のHPLC条件に基づき、表1に示される多様な有機溶媒を移動相として用いた場合のレナリドミド(LL)及びサリドマイド(TD)のエナンチオマーの分離について試験した。試料は、アセトニトリル中に溶解した0.5mg/mLのLL(和光純薬工業)及びTD(シグマアルドリッチ)を用いた。
装置: ナノスペース SI−2シリーズ(資生堂)
カラム: Chiralpak IC(4.6×250cm,5μm,株式会社ダイセル),RT
移動相: 表1に示される溶媒
流速: 1.0mL/分
注入体積: 5μL
検出: UV 230nm又は254nm
RS=2×(T2−T1)/(W1+W2)
式中、数字1及び数字2は、それぞれ、エナンチオマー1及びエナンチオマー2に関することを意味し(ピーク1はピーク2よりも早く溶出する)、Tは保持時間を意味し、Wはピーク幅を意味する。移動相として、各種溶媒を用いた場合のLLエナンチオマーの分離度を表1に示す。
上記レナリドミドの安定性及びエナンチオマー分離における結果に基づき、レナリドミドの純粋なエナンチオマーを調製するための方法を確立した。具体的には、以下のスキーム及びHPLC条件に従い、レナリドミドの純粋なエナンチオマーを調製した。
装置: HPD PUMP 及び LAMBDA1010 (Bischoff社)
カラム: Chiralpak IC(2.0mm i.d.×250cm,5μm,株式会社ダイセル),RT
移動相: 酢酸エチル
流速: 10mL/分
注入体積: 5000μLのアセトニトリル中2.3μL/mLのLLラセミ体
検出: UV 254nm
LL1及びLL2の絶対配置は、LL1とLL2の溶出の順番を、商業的に入手可能なR−サリドマイド及びS−サリドマイド(シグマアルドリッチ)と比較することにより十分合理的に推定できる。溶出の順番は以下に示すHPLC条件を用いて確認した。
装置: ナノスペース SI−2 シリーズ(資生堂)
カラム: Chiralpak IA(4.6mm i.d.×250cm,5μm,株式会社ダイセル),RT
移動相: EtOH/H2O(95/5,v/v)中0.1%ギ酸
流速: 0.75mL/分
注入体積: 0.1mg/mLの(S)−TD,(R)−TD,5μL
検出: UV 230nm
レナリドミドのラセミ化半減期及びそのpH依存性を明らかにするために、以下のスキーム及びHPLC条件にしたがい実験を行った。
装置: ナノスペース SI−2 シリーズ(資生堂)
カラム: Chiralpak IA(4.6mm i.d.×250cm,5μm,株式会社ダイセル),RT
移動相: EtOH/H2O(95/5,v/v)中0.1%ギ酸
流速: 0.75mL/分
注入: 5μL
検出: UV 230nm
この直線性を用いて、直線近似式(y=ax+b)に基づきEE=50の時間を計算することによりラセミ化半減期を算定した。純粋なエナンチオマーの安定性は、pHにおける極めて強い依存性を示し、その半減期は、pHが1下がるごとに10倍も長くなり、pH4において、半減期の推定は不可能となった。一方、pH9においては、急激なラセミ化と分解が観察された。これの結果は、レナリドミドのエナンチオマーが、酸性条件(<pH4)で安定であることを明確に示すものである。
これまでに、HPLCを用いた血液(血清及び血漿)又は尿中におけるサリドマイドやレナリドミドの測定については多く報告されている。TDに関して、生体試料中におけるエナンチオマーの測定が報告されており、生体内又は試験管内におけるラセミ化半減期は明らかとなっている(Eriksson T et al., Chirality., 1995, 7(1), p.44-52及びKnoche B et al., J. Chromatogr. A., 1994, 666, p.235-240)。これらの測定は全て液−液抽出法に基づくものである。このような、従来の方法をスキーム(a)に示す。非プロトン性溶媒は、ラセミ化や分解に実質的に不活性であるため、この方法により測定が可能である。しかしながら、疎水性である有機溶媒中のサリドマイドやレナリドミドの溶解度は高くないため、多量の溶媒を用いて繰り返し抽出する必要があった。
得られた純粋なエナンチオマーを用いて、生体バッファー条件(pH7.4,37℃)及びヒト血清(37℃)におけるレナリドミドのラセミ化速度を、以下のスキームに従い評価した。
装置: ナノスペース SI−2シリーズ(資生堂)
カラム: Chiralpak IA(4.6mm i.d.×250cm,5μm)+Security guard C8(3.0mm i.d.×4mm)
温度: 40℃
移動相: EtOH/H2O(95/5,v/v)中0.1%ギ酸
流速: 0.75mL/分
注入: 20μL
検出: UV 230nm
Claims (12)
- レナリドミドのエナンチオマーを含有する生体試料を前処理するために、レナリドミドのエナンチオマーのラセミ化を抑制する方法であって、酸性条件下で生体試料の除タンパクが行われることを特徴とする方法。
- 前記酸性条件がpH5以下であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 過塩素酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタリン酸、塩酸、コハク酸、及びマレイン酸から選択される酸が添加されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、唾液、母乳、髄液、精液、組織、又はミクロソームであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レナリドミドのエナンチオマーがS体であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レナリドミドのエナンチオマーがR体であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 生体試料中のレナリドミドのエナンチオマーを定量するための方法であって、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法によって前処理したレナリドミドのエナンチオマーを含有する生体試料を高速液体クロマトグラフィーにより分離分析することを特徴とする、方法。
- レナリドミドのエナンチオマーを保存するために、レナリドミドのエナンチオマーのラセミ化を抑制する方法であって、レナリドミドのエナンチオマーを水性バッファーにおいて酸性条件下で維持することを特徴とする方法。
- 前記酸性条件がpH5以下であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記水性バッファーが、クエン酸バッファーであることを特徴とする、請求項8又は9に記載の方法。
- 前記レナリドミドのエナンチオマーがS体であることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記レナリドミドのエナンチオマーがR体であることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項に記載の方法。
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