TWI609871B - Mn診療配位子及mn診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法 - Google Patents

Mn診療配位子及mn診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法 Download PDF

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張瑜
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Abstract

本發明揭示一種MN診療配位子及其前驅物之高效液相色譜分析方法，其於沖提過程中，改變沖提劑之極性以帶出雜質；其係先以乙腈比例較低之第一沖提劑動相沖提分析物後，再將乙腈比例提高至97~99%作為第二沖提劑沖提至少20分鐘，接著再以第一沖提劑沖提至少60分鐘，如此，可避免雜質殘留於管柱中，亦可使分析物穩定滯留於管柱，獲得正確及具再線性之分析結果。

Description

MN診療配位子及MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法
本發明係關於一種分析方法，尤指用於MN診療配位子及MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法。
癌症患者中，罹患肝癌之比率居高不下，誘發肝癌之因子包括有慢性B型肝炎、慢性C型肝炎、酒精性肝炎及非酒精性脂肪肝等，並廣布亞洲、非洲及美國等區域，實為一重大的全球性健康問題。
目前治療肝癌的方式包括外科手術切除、化學治療、放射治療以及肝動脈栓塞等，於早期確診且沒有肝硬化之患者，普遍以外科手術切除進行治療，而有肝硬化之患者，則以原位肝臟移植治療，如因肝硬化導致無法執行手術切除，且不具移植資格之患者，即需仰賴其他有效的替代治療法。近年來已發展一種具有治療肝癌潛力之新藥188ReO-MN-16-Et，該藥物係以H3-MN-16-Et為配位子，與放射性錸(188Re)反應形成188ReO-MN-16-Et之後，再將其溶於利比多(Lipiodol)中，即可獲得兼具有診斷與治療雙重功能特性之188ReO-MN 16-Et/Lipiodol核醫藥物。
188ReO-MN-16-Et不具放射性的標準品(standards) 為ReO-MN-16-Et，ReO-MN-16-Et之製程步驟繁多，且並非每一步驟之中間物或前驅物都有可考的高效液相色譜(HPLC)分析方法。現有之少數分析方法常因低極性雜質未能於分析時沖出，常導致每次分析結果之間缺乏再現性。
習知技術係以單一比例的溶劑作為沖提液，雖可省去動相平衡時間而快速連續進樣分析，但當低極性雜質出現時，常因動相極性太低，無法將低極性雜質自管柱中沖提出因而無法偵測。若以面積百分比作為判斷HPLC純度之依據，當未考量低極性雜質之存在時，常造成純度過高之誤判。從另一角度而言，若未被沖提出之低極性雜質殘留於管柱中，可能造成管柱堵塞或干擾後續的HPLC分析，進而造成純度過低之誤判。因此，實務上係有必要開發新的高效液相色譜分析技術，以改善上述之問題。
根據先前技術(中華民國專利申請案號104131957)所述梯度沖提之概念，可解決上述低極性雜質影響分析準確性及殘留於管柱等問題，然由於該發明所使用之動相沖提劑，不相容於MN診療配位子製程中所使用之保護劑，因此，需進一步改良該發明之分析方法，以適用於MN診療配位子或其前趨物之分析。
本發明之主要目的，係提供一種MN診療配位子及MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其利用高比例之乙腈，將低極性雜質帶出管柱，進而確保分 析準確性以及減少雜質殘留於管柱之可能性。
本發明之另一目的，係提供一種MN診療配位子及MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其於分析過程中以波長210nm之紫外光偵測，可偵測大部分之分子，增加偵測訊號面積百分比之正確性。
本發明之再一目的，係提供一種MN診療配位子及MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其提出梯度沖提之概念，意即透過改變沖提劑之極性，將可能殘留於管柱中之雜質沖出，提高分析結果之可信度。
為了達到上述之目的，本發明揭示了一種MN診療配位子及MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中，該MN診療配位子係[N-(2-乙硫基)-3-氮雜-19-乙氧羰基-3-(2-硫乙基-十八醯胺]錸錯合物，且該MN診療配位子前驅物係包含下列物質所組成之群組其中之一者：2-[(三苯甲基)硫基]乙胺、N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]氯乙醯胺、N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基][2-((三苯甲基)硫基)]乙基胺基]乙胺以及N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-3-氮雜-18-乙氧基羰基-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]十八醯胺，該分析方法係包含步驟：放置該MN診療配位子或該MN診療配位子前驅物於一層析管柱；動相沖提該MN診療配位子或該MN診療配位子前驅物，並於該動相沖提之過程使用一紫外光偵測器紀錄一層析圖；其中，該第一沖提劑及該第二沖提劑係包含一乙腈及一三氟醋酸，且該第二沖提劑中該乙腈之體積比例較該第一沖提劑中該乙腈之體積比例高。
本發明之一實施例中，其亦揭露該三氟醋酸之重量百分濃度係0.1~1%。
本發明之一實施例中，其亦揭露該第一沖提劑中該乙腈之體積比例係35~85%。
本發明之一實施例中，其亦揭露該第二沖提劑中該乙腈之體積比例係97~99%。
本發明之一實施例中，其亦揭露動相沖提之一流速係0.5~1毫升/分鐘。
本發明之一實施例中，其亦揭露於使用該第一沖提劑，動相沖提該MN診療配位子或該前驅物之步驟中，動相沖提時間為至少20分鐘。
本發明之一實施例中，其亦揭露於使用該第二沖提劑，動相沖提該MN診療配位子或該前驅物之步驟中，動相沖提時間為至少20分鐘。
本發明之一實施例中，其亦揭露於最後使用該第一沖提劑，動相沖提該MN診療配位子或該前驅物之步驟中，動相沖提時間為至少60分鐘。
本發明之一實施例中，其亦揭露該紫外光偵測器之偵測波長係210奈米。
S10~S12‧‧‧步驟
第1圖：其係本發明之分析方法流程示意圖；第2圖：其係本發明之一較佳實施例之層析圖；第3圖：其係本發明之一較佳實施例之層析圖；第4圖：其係本發明之一較佳實施例之層析圖； 第5圖：其係本發明之一較佳實施例之層析圖；以及第6圖：其係本發明之一較佳實施例之層析圖。
為使 貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳細之說明，說明如後：
本實施案例提供一種MN診療配位子及MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其透過改變沖提劑之極性，將低極性雜質自層析管柱中沖出，解決習知以相同極性之沖提劑進行沖提時，造成低極性雜質殘留於層析管柱之可能性，藉此提高分析之準確性及可信度，進而排除對後續分析之影響，且延長層析管柱之壽命。
請參閱第1圖，其係本發明之分析方法流程示意圖，如圖所示，本發明之分析方法係包含：步驟S10：放置一MN診療配位子或一MN診療配位子前驅物於一層析管柱；以及步驟S12：動相沖提該MN診療配位子，並使用一紫外光偵測器紀錄一層析圖，其中，該動相沖提過程係先以一第一沖提劑沖提，再以一第二沖提劑沖提，最後以該第一沖提劑沖提。
本發明之分析方法，於沖提之過程中，並非使用一固定極性之沖提劑，其係先以乙腈體積比例為35~85%之該第一沖提劑動相沖提分析物至少20分鐘， 再將乙腈體積比例提高至97~99%，作為該第二沖提劑並動相沖提至少20分鐘，接著再以該第一沖提劑沖提至少60分鐘，使高效液相色譜分析方法之系統穩定回到起始點。其中，將該第一沖提劑轉換為該第二沖提劑之時間點，係根據紫外光偵測器偵測該第一沖提劑動相沖提該MN診療配位子或該前驅物之結果而定，進一步而言，其係使用波長為210奈米之紫外光，在偵測到標的物質存在且產生訊號後，再置換成該第二沖提劑進行動相沖提。
本發明之分析方法，使用波長為210)奈米之紫外光進行偵測，其分析所得之主成分吸收訊號面積百分比與純度之實際狀態較為接近。由於苯環衍生物於波長254奈米常有吸收訊號，因此生化檢測常以254奈米作為偵測波長，然而，並非所有雜質皆帶有苯環，意即並非所有雜質都能以254奈米偵測而獲得吸收訊號，故本發明以波長210奈米作為偵測波長，其可偵測大部分分子，藉以增益吸收訊號面積百分比之準確性。
基於前述步驟中，本發明以MN診療配位子或其前驅物為操作實施例，並使用Merck Chromolith RP-18e(100mmL*4.6mmOD)管柱為層析管柱。本發明之分析方法適用於ReO-MN-16-Et之製備過程中，其最終產物或其前趨物之分析。
於步驟S10前，一MN診療配位子或一MN診療配位子前驅物已依循先前技術之製程製備完成。該MN診療 配位子，下述為ReO-MN-16-Et，係依循以下式1、式2及式3之合成路徑製成：
Figure TWI609871BD00001
Figure TWI609871BD00002
Figure TWI609871BD00003
以式1當中之前趨物(1)為例，其係2-[(三苯甲 基)硫基]乙胺，英文名為2-[(Triphenylmethyl)thio]ethylamine，具有結構為：
Figure TWI609871BD00004
 其分析操作係於2.0毫升之棕色樣品瓶中，秤取3.7毫克前趨物(1)後，加入1.8毫升乙腈(HPLC級)。起始分析條件為以35%之乙腈/65%之0.1%三氟醋酸水溶液為第一沖提劑，等待20分鐘，再以60秒鐘置換成99%之乙腈/1%之0.1%三氟醋酸水溶液之第二沖提劑，接著等待30分鐘。再以60秒鐘置換成35%之乙腈/65%之0.1%三氟醋酸水溶液之第一沖提劑，最後等待68分鐘。主訊號(前趨物(1))之滯留時間約為9.33分鐘。可參考下表1以及第2圖之層析圖譜。
Figure TWI609871BD00005
以式1之前驅物(2)為例，其係N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]氯乙醯胺，英文名為N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl]chloroacetamide，具有結構為：
Figure TWI609871BD00006
 其分析操作係於2.0毫升之棕色樣品瓶中，秤取3.3毫克前驅物(2)後，加入1.8毫升乙腈(HPLC級)。起始分析條件為以50%之乙腈/50%之0.1%三氟醋酸水溶液為第一沖提劑，等待20分鐘，再以60秒鐘置換成99%之乙腈/1%之0.1%三氟醋酸水溶液之第二沖提劑，接著等待30分鐘。再在60秒鐘置換成以50%之乙腈/50%之0.1%三氟醋酸水溶液之第一沖提劑，最後等待68分鐘。主訊號(前驅物(2))之滯留時間約為8.73分鐘。可參考下表2以及第3圖之層析圖譜。
Figure TWI609871BD00007
以式1之前驅物(3)為例，其係N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基][2-((三苯甲基)硫基)]乙基胺基]乙醯胺，英文名為N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl][2-((triphenylmethyl)thio)ethylamino]acetamide，具有結構為：
Figure TWI609871BD00008
 其分析操作係於2.0毫升之棕色樣品瓶中，秤取3.8毫克前驅物(3)後，加入1.8毫升乙腈(HPLC級)。起始分析條件為以60%之乙腈/40%之0.1%三氟醋酸水溶液為第一沖提劑，等待20分鐘，再以60秒鐘置換成99%之乙腈/1%之0.1%三氟醋酸水溶液之第二沖提劑，接著等待30分鐘。再以60秒鐘置換成以60%之乙腈/40%之0.1%三氟醋酸水溶液之第一沖提劑，最後等待68分鐘。主訊號(前驅物(3))之滯留時間約為11.61分鐘。可參考下表3以及第4圖之層析圖譜。
Figure TWI609871BD00009
以式2之前驅物(5)H3-MN-16-Et為例，其係N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-3-氮雜-18-乙氧基羰基-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]十八醯胺，英文名為N-[2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl]-3-aza-18-ethyloxycarbonyl-3-[2-((triphenylmethyl)thio)-ethyl]octadecanamide，具有結構 為：
Figure TWI609871BD00010
 其分析操作係於2.0毫升之棕色樣品瓶中，秤取5.3毫克前驅物(5)後，加入1.8毫升乙腈(HPLC級)。起始分析條件為以85%之乙腈/15%之0.1%三氟醋酸水溶液為第一沖提劑，等待20分鐘，再以60秒鐘置換成99%之乙腈/1%之0.1%三氟醋酸水溶液之第二沖提劑，接著等待30分鐘。再以60秒鐘置換成以85%之乙腈/15%之0.1%三氟醋酸水溶液之第一沖提劑，最後等待68分鐘。主訊號(H3-MN-16-Et)之滯留時間約為9.8分鐘。可參考下表4以及第5圖之層析圖譜。
Figure TWI609871BD00011
以式3中之ReO-MN-16-Et為例，其係該MN診療配位子，全名為：[N-(2-乙硫基)-3-氮雜-19-乙氧羰基-3-(2-硫乙基-十八醯胺]錸錯合物，英文名為[N-(2-thioethyl)-3-aza-19-ethyloxycarbonyl-3-(2-thioethyl)-octadecanamido]oxorhenium，其具有結構為：
Figure TWI609871BD00012
 其分析操作係於2.0毫升之棕色樣品瓶中，秤取6.9毫克ReO-MN-16-Et後，加入1.8毫升乙腈(HPLC級)。起始分析條件為以80%之乙腈/20%之0.1%三氟醋酸水溶液為第一沖提劑，等待20分鐘，再以60秒鐘置換成99%之乙腈/1%之0.1%三氟醋酸水溶液之第二沖提劑，接著等待30分鐘。再以60秒鐘置換成以80%之乙腈/20%之0.1%三氟醋酸水溶液之第一沖提劑，最後等待68分鐘。主訊號(ReO-MN-16-Et)之滯留時間約為9.8分鐘。可參考下表5以及第6圖之層析圖譜。
Figure TWI609871BD00013
上述各例之分析，於各樣品分析前，係先以起始之乙腈及三氟醋酸水溶液比例，動相平衡兩小時以上，再以HPLC級乙腈為空白樣品分析至少三次，並將此三次空白測試比對，確認無來自先前分析所殘留物質之訊號後，再正式分析樣品，藉以確保分析之正確性。
上述之分析過程中，係以0.5毫升/分鐘之流速操作，可減少分析過程添加沖提劑之次數，進而排除因 氣泡干擾導致基線飄移之現象；此外，較高流速亦造成廢液量增加，因而提高分析成本。進一步而言，以0.5毫升/分鐘之流速進行分析，可將主成分之滯留時間控制在6~12分鐘，除可達到成分分離之效果，亦可避免成分因滯留時間過長所導致的擴散效應而造成嚴重拖尾現象。
本發明所揭示之MN診療配位子及MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，異於習知技術所使用之固定極性沖提劑，藉由改變沖提劑之極性，以高乙腈比例之沖提劑進行沖提，將管柱中可能殘留之物質沖出，排除因雜質存在而誤判訊號之可能性，藉以提高分析準確性及再現性，並能確保下一次分析時，不受前一次分析所殘留之雜質所影響；進一步而言，該分析方法以一較佳流速進行分析，節省分析所需之沖提劑體積，且能有效分離分析物，更可避免偵測訊號發生脫尾現象；綜合上述內容可以得知，本發明之分析方法，確具實用性及經濟價值。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍，舉凡依本發明申請專利範圍所述之形狀、構造、特徵及精神所為之均等變化與修飾，均應包括於本發明之申請專利範圍內。
S10~S12‧‧‧步驟

Claims (18)

  1. 一種MN診療配位子之高效液相色譜分析方法，該MN診療配位子係[N-(2-乙硫基)-3-氮雜-19-乙氧羰基-3-(2-硫乙基-十八醯胺]錸錯合物，其係包含化學結構為： 該分析方法係包含步驟：放置該MN診療配位子於一層析管柱；以及動相沖提該MN診療配位子，並使用一紫外光偵測器紀錄一層析圖，其中，該動相沖提過程係先以一第一沖提劑沖提，再以一第二沖提劑沖提，最後以該第一沖提劑沖提；其中該第一沖提劑及該第二沖提劑包含一乙腈及一三氟醋酸，且該第二沖提劑中該乙腈之體積比例較該第一沖提劑中該乙腈之體積比例高。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之MN診療配位子之高效液相色譜分析方法，其中該三氟醋酸之重量百分濃度係0.1~1%。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之MN診療配位子之高效液相色譜分析方法，其中該第一沖提劑中該乙腈之體積比例係35~85%。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之MN診療配位子之高效液相色譜分析 方法，其中該第二沖提劑中該乙腈之體積比例係97~99%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之MN診療配位子之高效液相色譜分析方法，其中動相沖提之一流速係0.5~1毫升/分鐘。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之MN診療配位子之高效液相色譜分析方法，其中於使用該第一沖提劑，動相沖提該MN診療配位子之步驟中，動相沖提時間為至少20分鐘。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之MN診療配位子之高效液相色譜分析方法，其中於使用該第二沖提劑，動相沖提該MN診療配位子之步驟中，動相沖提時間為至少20分鐘。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之MN診療配位子之高效液相色譜分析方法，其中於最後使用該第一沖提劑，動相沖提該MN診療配位子之步驟中，動相沖提時間為至少60分鐘。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之MN診療配位子之高效液相色譜分析方法，其中該紫外光偵測器之偵測波長係210奈米。
  10. 一種MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，該MN診療配位子前驅物係包含2-[(三苯甲基)硫基]乙胺、N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]氯乙醯胺、N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基][2-((三苯甲基)硫基)]乙基胺基]乙胺以及N-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]-3-氮雜-18-乙氧基羰基-3-[2-((三苯甲基)硫基)乙基]十八醯胺其中之一者，其分析方法係包含步驟：放置該MN診療配位子前驅物於一層析管柱；以及動相沖提該MN診療配位子前驅物，並使用一紫外光偵測器紀錄一層析圖，其中，該動相沖提過程係先以一第一沖提劑沖提，再以一第二沖提劑沖提，最後以該第一沖提劑沖提；其中，該第一沖提劑及該第二沖提劑包含一乙腈及一三氟醋酸， 且該第二沖提劑中該乙腈之體積比例較該第一沖提劑中該乙腈之體積比例高。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中該三氟醋酸之重量百分濃度係0.1~1%。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中該第一沖提劑中該乙腈之體積比例係35~85%。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中該第二沖提劑中該乙腈之體積比例係97~99%。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中動相沖提之一流速係0.5~1毫升/分鐘。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中於使用該第一沖提劑，動相沖提該MN診療配位子前驅物之步驟中，動相沖提時間為至少20分鐘。
  16. 如申請專利範圍第10項所述之MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中於使用該第二沖提劑，動相沖提該MN診療配位子前驅物之步驟中，動相沖提時間為至少20分鐘。
  17. 如申請專利範圍第10項所述之MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中於最後使用該第一沖提劑，動相沖提該MN診療配位子前驅物之步驟中，動相沖提時間為至少60分鐘。
  18. 如申請專利範圍第10項所述之MN診療配位子前驅物之高效液相色譜分析方法，其中該紫外光偵測器之偵測波長係210奈米。
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