JP6560465B1 - 無細胞核酸の多重解像度分析のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月30日に出願された米国仮出願番号第62/402,940号、2017年3月7日に出願された米国仮出願番号第62/468,201号、および2017年4月24日に出願された米国仮出願番号第62/489,391号に基づく優先権を主張しており、これら出願の各々は、全体が参考として本明細書中に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前記ASCIIコピーは、2017年9月27日に作成され、42534−733_601_SL.txtという名称であり、サイズが2,938バイトである。
腫瘍由来遺伝的バリアントのための無細胞核酸(例えば、デオキシリボ核酸またはリボ核酸)の分析は、がん検出、評価、およびモニタリング用途のための典型的な分析パイプラインにおける重要なステップである。無細胞核酸のがん診断アッセイの最新方法は、腫瘍関連体細胞バリアント、例えば、一塩基バリアント(SNV)、コピー数多型(CNV)、融合、および挿入/欠失(インデル)の検出に焦点を当てており、それらは全て液体生検の主流の標的である。典型的な分析アプローチは、ゲノムの標的領域についての核酸試料の富化、次いで、富化された核酸のシーケンシング、および目的の遺伝的バリアントについての配列リードデータの分析を含み得る。これらの核酸は、それぞれの目的のゲノム領域に関連する制限されたシーケンシングロードおよび有用性を含むアッセイ制約に従った、特定のアッセイのために選択されたベイト混合物を使用して、富化することができる。
本明細書において言及されているあらゆる刊行物、特許および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれていると特にかつ個々に示されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれている。参照によって組み込まれる文献および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲で、本明細書は、そのような矛盾する事柄に優先するおよび/または取って代わることが意図されている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
複数のゲノム領域を富化するための方法であって、
(a)所定量の試料由来の核酸を、
(i)前記試料由来の核酸のゲノム領域の第1のセットに選択的にハイブリダイズする第1のベイトセットであって、前記第1のベイトセットの飽和点未満である第1の濃度で提供される第1のベイトセットと、
(ii)前記試料由来の核酸のゲノム領域の第2のセットに選択的にハイブリダイズする第2のベイトセットであって、前記第2のベイトセットの飽和点か、またはそれより高い第2の濃度で提供される第2のベイトセットと
を含むベイト混合物と接触させるステップと、
(b)前記ゲノム領域の第1のセットおよび前記ゲノム領域の第2のセットについて前記試料由来の核酸を富化するステップであって、それにより、富化された核酸を生ずるステップと
を含む、方法。
(項目2)
前記第2のベイトセットが、第2のベイトセットのベイトを、
(i)前記第2のベイトセットのベイトの捕捉効率を、前記ベイトの濃度の関数として測定すること、および
(ii)滴定曲線内の変曲点を同定し、それにより、前記ベイトに関連する飽和点を同定すること
によって生成される前記滴定曲線に供するとき、前記第2のベイトセットのベイトに関連する実質的に全ての飽和点より大きい飽和点を有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記第1のベイトセットの前記飽和点が、観測された捕捉効率が第1の濃度の2倍のベイトの濃度で第1の濃度の捕捉効率の10%未満で増加するように選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記第1のベイトセットまたは前記第2のベイトセットが、ゲノムの1つまたは複数のヌクレオソーム関連領域について選択的に富化し、前記ヌクレオソーム関連領域が、差異のあるヌクレオソーム占有を伴う1つまたは複数のゲノム塩基位置を有するゲノム領域を含み、前記差異のあるヌクレオソーム占有が、起源の細胞もしくは組織型または疾患状態の特徴である、項目1に記載の方法。
(項目5)
(c)複数の配列リードを生ずるために、前記富化された核酸をシーケンシングするステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
(d)前記試料由来の核酸を表す核酸配列を含む出力を生じるステップをさらに含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
ベイトセットを生成するための方法であって、
(a)所定の1つまたは複数のバックボーンゲノム領域を同定するステップであって、前記1つまたは複数のバックボーンゲノム領域を同定するステップが、バックボーンゲノム領域のそれぞれに関連するシーケンシングロードおよび有用性の順位付け関数を最大化することを含む、ステップと、
(b)所定の1つまたは複数のホットスポットゲノム領域を同定するステップであって、前記1つまたは複数のホットスポットが、次の:
(i)前記ホットスポットゲノム領域のそれぞれに関連するシーケンシングロードおよび有用性の順位付け関数を最大化すること、
(ii)所定の1つまたは複数のゲノム領域にわたるヌクレオソームプロファイリング、
(iii)関連する患者コホートにわたる所定のがんドライバー変異または有病率、ならびに
(iv)経験的に同定されたがんドライバー変異
の1つまたは複数を使用して選択されるステップと、
(c)前記所定のバックボーンゲノム領域を選択的に捕捉する第1のベイトセットを創製するステップと、
(d)前記所定のホットスポットゲノム領域を選択的に捕捉する第2のベイトセットを創製するステップであって、前記第2のベイトセットが、前記第1のベイトセットより高い捕捉効率を有するステップと
を含む、方法。
(項目8)
前記所定の1つまたは複数のホットスポットを同定するステップが、ホットスポットゲノム領域のそれぞれに関連するシーケンシングロードおよび有用性の順位付け関数に基づいてホットスポットゲノム領域のセットを順位付けするためのプログラムされたコンピュータプロセッサを使用することを含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記所定の1つまたは複数のバックボーンゲノム領域を同定するステップが、
(i)前記所定のバックボーンゲノム領域のそれぞれに関連するシーケンシングロードおよび有用性の順位付け関数に基づいてバックボーンゲノム領域のセットを順位付けすること、
(ii)試料における最高推定ドライバーもしくはクローン変異との関係において経験的に決定されたマイナーアレル頻度(MAF)値またはそのMAFによって測定されたバリアントのクローン性のセットを利用すること、または
(iii)(i)と(ii)との組合せ
を含む、項目7に記載の方法。
(項目10)
ゲノム領域の前記シーケンシングロードが、
(i)塩基対における前記ゲノム領域のサイズ、
(ii)前記ゲノム領域へのシーケンシング断片マッピングに費やされるリードの相対分率、
(iii)前記ゲノム領域の配列バイアスの結果としての相対カバレッジ、
(iv)前記ゲノム領域の増幅バイアスの結果としての相対カバレッジ、および
(v)前記ゲノム領域の捕捉バイアスの結果としての相対カバレッジ
の1つまたは複数を一緒に乗算することによって計算される、項目7に記載の方法。
(項目11)
前記ゲノム領域の有用性が、
(i)前記ゲノム領域における1つまたは複数の行動指針を与え得る変異の頻度、
(ii)前記ゲノム領域の平均を上回るマイナーアレル頻度(MAF)に関連する1つまたは複数の変異の頻度、
(iii)前記ゲノム領域内に体細胞変異を抱えるコホートにおける患者の分率、
(iv)コホートにおける前記ゲノム領域内に体細胞変異を抱える患者におけるバリアントについてのMAFの合計、および
(v)(1)コホートにおける前記ゲノム領域内に体細胞変異を抱える患者におけるバリアントについてのMAFの(2)前記コホートにおける所与の患者についての最大MAFに対する比率
の1つまたは複数を一緒に乗算することによって計算される、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記1つまたは複数の行動指針を与え得る変異が、
(i)投薬標的化可能な変異、
(ii)治療モニタリングのための変異、
(iii)疾患特異的変異、
(iv)組織特異的変異、
(v)細胞型特異的変異、
(vi)耐性変異、および
(vii)診断上の変異
の1つまたは複数を含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
より高いマイナーアレル頻度に関連する前記変異が、1つまたは複数のドライバー変異を含むか、または外部データもしくは注釈ソースから公知である、項目11に記載の方法。
(項目14)
(a)複数のベイト混合物を提供するステップであって、前記複数のベイト混合物のそれぞれがゲノム領域の第1のセットに選択的にハイブリダイズする第1のベイトセットと、ゲノム領域の第2のセットに選択的にハイブリダイズする第2のベイトセットを含み、前記第1のベイトセットが前記複数のベイト混合物にわたって異なる濃度であり、前記第2のベイトセットが前記複数のベイト混合物にわたって同じ濃度である、ステップと、
(b)前記複数のベイト混合物のそれぞれを核酸試料と接触させるステップであって、前記第1のベイトセットおよび前記第2のベイトセットを用いて前記核酸試料から核酸を捕捉するステップであって、各ベイト混合物における前記第2のベイトセットが、前記第2のベイトセットの飽和点か、またはそれより高い第1の濃度で提供され、前記核酸試料由来の核酸が、前記第1のベイトセットおよび前記第2のベイトセットによって捕捉される、ステップと、
(c)各ベイト混合物を用いて捕捉された前記核酸の一部分をシーケンシングするステップであって、配列リードの割り当てられた数内の配列リードのセットを生ずるステップと、
(d)各ベイト混合物について前記第1のベイトセットおよび前記第2のベイトセットについての前記配列リードのリード深度を決定するステップと、
(e)前記ゲノム領域の第2のセットについてのリード深度を提供する少なくとも1つのベイト混合物を同定するステップと
を含み、前記ゲノム領域の第2のセットについてのリード深度が、少なくとも0.0001%のマイナーアレル頻度(MAF)の遺伝的バリアントを検出する感度を提供する、方法。
(項目15)
前記第2のベイトセットが、滴定に供するときに飽和点を有し、滴定が、
(i)前記第2のベイトセットの捕捉効率を、ベイトの濃度の関数として測定すること、および
(ii)前記滴定曲線内の変曲点を同定することであって、それにより、前記第2のベイトセットに関連する飽和点を同定すること
を含む滴定曲線を生成することを含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記飽和点が、観測された捕捉効率が第1の濃度の2倍のベイトの濃度で第1の濃度の捕捉効率の10%未満で増加するように選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記第1のベイトセットまたは前記第2のベイトセットが、ゲノムの1つまたは複数のヌクレオソーム関連領域について選択的に富化し、前記ヌクレオソーム関連領域が、差異のあるヌクレオソーム占有を伴う1つまたは複数のゲノム塩基位置を有するゲノム領域を含み、前記差異のあるヌクレオソーム占有が、起源の細胞もしくは組織型または疾患状態の特徴である、項目14に記載の方法。
(項目18)
前記ゲノム領域の第1のセットが、1つまたは複数の行動指針を与え得る変異を含み、前記1つまたは複数の行動指針を与え得る変異が、
(i)投薬標的化可能な変異、
(ii)治療モニタリングのための変異、
(iii)疾患特異的変異、
(iv)組織特異的変異、
(v)細胞型特異的変異、
(vi)耐性変異、および
(vii)診断上の変異
の1つまたは複数を含む、項目14に記載の方法。
(項目19)
前記第1のゲノム領域が、表3または表4から選択される少なくとも5つの遺伝子のそれぞれの少なくとも一部分を含む、項目14に記載の方法。
(項目20)
第1のゲノム領域が25キロベース〜1,000キロベースのサイズおよび1,000カウント/塩基〜50,000カウント/塩基のリード深度を有する、項目14に記載の方法。
(項目21)
前記第2のベイトセットの飽和点が、観測された捕捉効率が第2の濃度の2倍のベイトの濃度で第2の濃度の捕捉効率の10%未満で増加するように選択される、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記ゲノム領域の第2のセットが、1つまたは複数の行動指針を与え得る変異を含み、前記1つまたは複数の行動指針を与え得る変異が、
(i)投薬標的化可能な変異、
(ii)治療モニタリングのための変異、
(iii)疾患特異的変異、
(iv)組織特異的変異、
(v)細胞型特異的変異、
(vi)耐性変異、および
(vii)診断上の変異
の1つまたは複数を含む、項目14に記載の方法。
(項目23)
前記第2のゲノム領域が、表3または表4から選択される少なくとも5つの遺伝子のそれぞれの少なくとも一部分を含む、項目14に記載の方法。
(項目24)
前記第2のゲノム領域が、約25キロベース〜1,000キロベースのサイズおよび1,000カウント/塩基〜50,000カウント/塩基のリード深度を有する、項目14に記載の方法。
(項目25)
対象の身体試料における無細胞デオキシリボ核酸(cfDNA)分子から誘導された複数の配列リードから挿入または欠失(インデル)を検出する精度を改善するための方法であって、前記複数の配列リードが、核酸シーケンシングによって生成され、
(a)無細胞DNA分子に関連する複数の配列リードのそれぞれについて、
前記複数の配列リードの1つまたは複数の配列リードで検出されるインデルの所定の期待値と、
インデルが前記配列リードの1つまたは複数で検出されたとすると、検出されたインデルが前記無細胞DNA分子の所与の無細胞DNA分子に存在する真のインデルである、所定の期待値と、
インデルが前記配列リードの1つまたは複数で検出されたとすると、検出されたインデルが非生物学的エラーによって導入されたものである、所定の期待値と
を提供するステップと、
(b)核酸シーケンシングによって生成される配列リードに特徴的な1つまたは複数のモデルパラメータの定量的尺度を提供するステップと、
(c)前記無細胞DNA分子に関連する前記複数の配列リードにおける1つまたは複数の候補インデルを検出するステップと、
(d)各候補インデルについて、前記モデルパラメータの1つまたは複数を使用して仮説検定を行うステップであって、前記候補インデルを真のインデルまたは導入されたインデルとして分類し、それにより、インデルを検出する精度を改善するステップと
を含む、方法。
(項目26)
ステップ(a)(i)の前に前記身体試料における前記無細胞DNAから1つまたは複数の遺伝子座を富化するステップであって、それにより、富化されたポリヌクレオチドを生ずるステップをさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
アンプリコンのファミリーを生ずるために、前記富化されたポリヌクレオチドを増幅するステップであって、各ファミリーが前記無細胞DNA分子の一本鎖に由来するアンプリコンを含むステップをさらに含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記非生物学的エラーが、複数のゲノム塩基位置でのシーケンシングにおけるエラーを含む、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記非生物学的エラーが、複数のゲノム塩基位置での増幅におけるエラーを含む、項目25に記載の方法。
(項目30)
前記モデルパラメータが、
(i)1つまたは複数のバリアントアレルのそれぞれについて、前記バリアントアレルの頻度(α)および前記バリアントアレル以外の非参照アレルの頻度(α’)、
(ii)鎖のファミリーの全フォワード鎖におけるインデルエラーの頻度(β 1 )であって、ファミリーが、無細胞DNA分子の一本鎖に由来するアンプリコンのコレクションを含む、頻度、
(iii)鎖のファミリーの全リバース鎖におけるインデルエラーの頻度(β 2 )、ならびに
(iv)配列リードにおけるインデルエラーの頻度(γ)
の1つまたは複数を含む、項目25に記載の方法。
(項目31)
仮説検定を行うステップが、マルチパラメータ最大化アルゴリズムを実行することを含む、項目25に記載の方法。
(項目32)
前記マルチパラメータ最大化アルゴリズムが、Nelder−Meadアルゴリズムを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記(d)の分類するステップが、
(a)マルチパラメータ尤度関数を最大化することと、
(b)最大尤度関数値が所定の閾値より大きい場合に候補インデルを真のインデルとして分類することと、
(c)前記最大尤度関数値が所定の閾値未満またはそれと等しい場合に候補インデルを導入されたインデルとして分類することと
を含む、項目25に記載の方法。
用語「遺伝的バリアント」は、本明細書において、被験体の核酸試料またはゲノムにおける変更、バリアントまたは多型を一般に指す。かかる変更、バリアントまたは多型は、被験体または他の個体の参照ゲノムであり得る参照ゲノムに関するものであり得る。一塩基多型(SNP)は、多型の一形態である。一部の例では、1個または複数の多型は、1個または複数の一塩基変異(SNV)、挿入、欠失、反復、小規模な挿入、小規模な欠失、小規模な反復、構造的バリアント接合部、可変長タンデム反復および/または隣接配列を含む。コピー数変異(CNV)、トランスバージョンおよび他の再編成も、遺伝的変異の形態である。ゲノム変更は、塩基変化、挿入、欠失、反復、コピー数変異またはトランスバージョンであり得る。
序論
ヌクレオソーム関連ゲノム領域
複数のゲノム領域の富化のためのベイトパネル
インデル検出の改善された精度
コンピュータ制御システム
分析性能評価
分析感度(検出限界によっておよび陽性%一致によって定義される)および正確性を、直交的に特性決定された算段材料および患者試料の多回連続希釈試験を介した報告可能アレル分率およびコピー数の範囲を通じて評価した。分析特異性は、低い報告可能範囲から下って検出限界未満のアレル分率にわたる、段階希釈した予め特性決定した健常ドナー試料混合物において、偽陽性率を計算することによって評価した。陽性的中率(PPV)を、予め特性決定した臨床患者試料由来のアレル分率/コピー数および2,585の連続的臨床試料のコホートを使用して調節された有病率の関数として見積った。直交性の定性的および定量的確認を、ddPCRを使用して実行した。
(実施例2)
ホットスポットおよびバックボーン滴定
(実施例3)
ホットスポット領域の選択的捕捉
Claims (17)
- 複数のゲノム領域について富化するための方法であって、
(a)所定量の試料由来の核酸を、
(i)前記試料由来の核酸のゲノム領域の第1のセットに選択的にハイブリダイズする第1のベイトセットであって、前記第1のベイトセットの飽和点未満である第1の濃度で提供される第1のベイトセットと、
(ii)前記試料由来の核酸のゲノム領域の第2のセットに選択的にハイブリダイズする第2のベイトセットであって、前記第2のベイトセットの飽和点か、またはそれより高い第2の濃度で提供される第2のベイトセットと
を含むベイト混合物と接触させるステップと、
(b)前記ゲノム領域の第1のセットおよび前記ゲノム領域の第2のセットについて前記試料由来の核酸を富化するステップであって、それにより、富化された核酸を生ずるステップと
を含む、方法。 - 前記第2のベイトセットが、第2のベイトセットのベイトを、
(i)前記第2のベイトセットのベイトの捕捉効率を、前記ベイトの濃度の関数として測定すること、および
(ii)滴定曲線内の変曲点を同定し、それにより、前記ベイトに関連する飽和点を同定すること
によって生成される前記滴定曲線に供するとき、前記第2のベイトセットのベイトに関連する実質的に全ての飽和点より大きい飽和点を有する、請求項1に記載の方法。 - 前記第1のベイトセットの前記飽和点が、観測された捕捉効率が第1の濃度の2倍のベイトの濃度で第1の濃度の捕捉効率の10%未満で増加するように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記第1のベイトセットまたは前記第2のベイトセットが、ゲノムの1つまたは複数のヌクレオソーム関連領域について選択的に富化し、前記ヌクレオソーム関連領域が、差異のあるヌクレオソーム占有を伴う1つまたは複数のゲノム塩基位置を有するゲノム領域を含み、前記差異のあるヌクレオソーム占有が、起源の細胞もしくは組織型または疾患状態の特徴である、請求項1に記載の方法。
- (c)複数の配列リードを生ずるために、前記富化された核酸をシーケンシングするステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (d)前記試料由来の核酸を表す核酸配列を含む出力を生じるステップをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- (a)複数のベイト混合物を提供するステップであって、前記複数のベイト混合物のそれぞれがゲノム領域の第1のセットに選択的にハイブリダイズする第1のベイトセットと、ゲノム領域の第2のセットに選択的にハイブリダイズする第2のベイトセットを含み、前記第1のベイトセットが前記複数のベイト混合物にわたって異なる濃度であり、前記第2のベイトセットが前記複数のベイト混合物にわたって同じ濃度である、ステップと、
(b)前記複数のベイト混合物のそれぞれを核酸試料と接触させるステップであって、前記第1のベイトセットおよび前記第2のベイトセットを用いて前記核酸試料から核酸を捕捉するステップであって、各ベイト混合物における前記第2のベイトセットが、前記第2のベイトセットの飽和点か、またはそれより高い第1の濃度で提供され、前記核酸試料由来の核酸が、前記第1のベイトセットおよび前記第2のベイトセットによって捕捉される、ステップと、
(c)各ベイト混合物を用いて捕捉された前記核酸の一部分をシーケンシングするステップであって、配列リードの割り当てられた数内の配列リードのセットを生ずるステップと、
(d)各ベイト混合物について前記第1のベイトセットおよび前記第2のベイトセットについての前記配列リードのリード深度を決定するステップと、
(e)前記ゲノム領域の第2のセットについてのリード深度を提供する少なくとも1つのベイト混合物を同定するステップと
を含み、前記ゲノム領域の第2のセットについてのリード深度が、少なくとも0.0001%のマイナーアレル頻度(MAF)の遺伝的バリアントを検出する感度を提供する、方法。 - 前記第2のベイトセットが、滴定に供するときに飽和点を有し、滴定が、
(i)前記第2のベイトセットの捕捉効率を、ベイトの濃度の関数として測定すること、および
(ii)前記滴定曲線内の変曲点を同定することであって、それにより、前記第2のベイトセットに関連する飽和点を同定すること
を含む滴定曲線を生成することを含む、請求項7に記載の方法。 - 前記飽和点が、観測された捕捉効率が第1の濃度の2倍のベイトの濃度で第1の濃度の捕捉効率の10%未満で増加するように選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記第1のベイトセットまたは前記第2のベイトセットが、ゲノムの1つまたは複数のヌクレオソーム関連領域について選択的に富化し、前記ヌクレオソーム関連領域が、差異のあるヌクレオソーム占有を伴う1つまたは複数のゲノム塩基位置を有するゲノム領域を含み、前記差異のあるヌクレオソーム占有が、起源の細胞もしくは組織型または疾患状態の特徴である、請求項7に記載の方法。
- 前記ゲノム領域の第1のセットが、1つまたは複数の行動指針を与え得る変異を含み、前記1つまたは複数の行動指針を与え得る変異が、
(i)投薬標的化可能な変異、
(ii)治療モニタリングのための変異、
(iii)疾患特異的変異、
(iv)組織特異的変異、
(v)細胞型特異的変異、
(vi)耐性変異、および
(vii)診断上の変異
の1つまたは複数を含む、請求項7に記載の方法。 - 前記第1のゲノム領域が、表1から選択される少なくとも5つの遺伝子のそれぞれの少なくとも一部分を含む、請求項7に記載の方法。
- 第1および第2のゲノム領域が約25キロベース〜1,000キロベースのサイズおよび1,000カウント/塩基〜50,000カウント/塩基のリード深度を有する、請求項7に記載の方法。
- 前記第2のベイトセットの飽和点が、観測された捕捉効率が第2の濃度の2倍のベイトの濃度で第2の濃度の捕捉効率の10%未満で増加するように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲノム領域の第2のセットが、1つまたは複数の行動指針を与え得る変異を含み、前記1つまたは複数の行動指針を与え得る変異が、
(i)投薬標的化可能な変異、
(ii)治療モニタリングのための変異、
(iii)疾患特異的変異、
(iv)組織特異的変異、
(v)細胞型特異的変異、
(vi)耐性変異、および
(vii)診断上の変異
の1つまたは複数を含む、請求項7に記載の方法。 - 前記第2のゲノム領域が、表1から選択される少なくとも5つの遺伝子のそれぞれの少なくとも一部分を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記第2のゲノム領域が、約25キロベース〜1,000キロベースのサイズおよび1,000カウント/塩基〜50,000カウント/塩基のリード深度を有する、請求項7に記載の方法。
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