JP2022050571A - 発現レベルおよび配列変種情報を用いて疾患の発症または再発のリスクを評価するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、各々全体が参照により本明細書に組み入れられる2015年3月4日に出願された米国特許仮出願第62/128,463号、2015年3月4日に出願された米国特許仮出願第62/128,469号および2015年10月8日に出願された米国特許仮出願第62/238,893号からの優先権を主張する。
疾患治療、例えば甲状腺がん治療に対するリスク適応型アプローチは、疾患特異的に生存性を改善するのに加えて、疾患発症のリスクを最小限に抑制し得る。現在、初期の対象管理に対するこのリスク適応型アプローチは、大部分が、2009 米国甲状腺学会(American Thyroid Association)(ATA)病期体系を用いた高、中、または低疾患再発リスクのいずれかへの対象の手術後分類に基づいている。この解剖学的病期体系は、臨床的に有用であることが証明されているが、それは侵襲的な甲状腺摘出術の前に正確に評価されることができず、かつそれは疾患結果のいかなる分子的予測因子も含まない。
疾患の発症および/または再発のリスクを評価または層別化するための様々な方法が、本明細書において提供されている。診断前評価または診断評価、例えば微細針吸引(FNA)の間に取得された転写データは、疾患、例えば甲状腺がんの発症のリスクの手術前予測を改善し得、かつ対象の治療および処置のさらなる個別化を提供し得る。本開示の方法は、比較的非侵襲的な様式でかつ少ないサンプル量を用いて疾患の発症および/または再発のリスクに関する評価を提供し得る。
本明細書で言及されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、各々個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されているものとして、参照により本明細書に組み入れられる。参照により組み入れられる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と相反する範囲では、本明細書があらゆるそのような相反するものに取って代わるかまたはそれよりも優先される。
本明細書において本発明の様々な態様が示され説明されているが、そのような態様は例として提供されるにすぎないことが当業者に明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数のバリエーション、変更および置換を思い浮かべるであろう。本明細書に記載される本発明の態様に対する様々な代替物が用いられ得ることが理解されるべきである。
本開示は、対象における疾患の発症または再発のリスクを判定するために、いくつかの例では、疾患の新規遺伝子バイオマーカーを決定するために対象の組織サンプルを評価するための方法を提供する。そのような方法は、対象から取得された核酸サンプル中の第1の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する発現レベルを取得する工程を含み得る。いくつかの例において、発現レベルは、第1の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子に選択的なプローブを用いるマイクロアレイを用いて取得される。核酸サンプルは、対象によってまたは別の個人によって、例えば医療専門家によって取得され得る。第1の遺伝子セットは、対象における疾患の発症のリスクに関連し得る。いくつかの例において、核酸サンプルは、FNA、手術(例えば、外科生検)または対象からサンプルを取得する他のアプローチによって取得される。核酸サンプルは、対象から取得された組織サンプル(例えば、甲状腺組織サンプル)、血液サンプル中または体液サンプル中に含まれ得る。1つの例において、核酸サンプルは、対象から取得されたFNAサンプルに含まれ得る。
対象から取得されるサンプルは、組織、細胞、細胞フラグメント、細胞オルガネラ、核酸、遺伝子、遺伝子フラグメント、発現産物、遺伝子発現産物、遺伝子発現産物フラグメント、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。サンプルは、不均質または均質であり得る。サンプルは、血液、尿、脳脊髄液、精液、唾液、痰、排泄物、リンパ液、組織、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。サンプルは、組織特異的サンプル、例えば甲状腺組織、皮膚、心臓、肺、腎臓、乳房、膵臓、肝臓、筋肉、平滑筋、膀胱、胆嚢、結腸、腸、脳、食道または前立腺から取得されるサンプルであり得る。
疾患の発症のリスクの評価を含む、本明細書に記載される方法は、サンプルの細胞学的分析を含み得る。細胞学的分析の例は、エオシン・アズール(EA)染色、ヘマトキシリン染色、CYTO-STAIN(商標)、パパニコロウ染色、エオシン、ニッスル染色、トルイジンブルー、銀染色、アゾカルミン染色、ニュートラルレッドまたはヤヌスグリーンを含むがこれらに限定されない任意の多くの方法および適切な試薬によって実施される細胞染色技術および/または顕微鏡試験を含む。2つ以上の染色が、他の染色と組み合わせて使用され得る。いくつかの例において、細胞は、全く染色されない。細胞は、染色手順の前にまたはその中で、例えばメタノール、エタノール、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒドを用いて固定および/または透過処理され得る。いくつかの例において、細胞は、固定されない場合がある。染色手順はまた、例えば臭化エチジウム、ヘマトキシリン、ニッスル染色または任意の他の核酸染色を用いて、サンプルの核酸量を測定するために使用され得る。
疾患は、本明細書で開示される場合、甲状腺がんを含み得る。甲状腺がんは、甲状腺の任意の悪性腫瘍、例えば、甲状腺乳頭がん(PTC)、濾胞性甲状腺がん(FTC)、濾胞型甲状腺乳頭がん(FVPTC)、甲状腺髄様がん(MTC)、濾胞がん(FC)、ハースル細胞がん(HC)、および/または未分化甲状腺がん(ATC)を含むがこれらに限定されない甲状腺がんの任意のサブタイプを含み得る。いくつかの例において、甲状腺がんは、分化型であり得る。いくつかの例において、甲状腺がんは、未分化型であり得る。
疾患の発症のリスクは、サンプルを、下位リスク群に層別化し得る。下位群は、低疾患発症性リスクを有するサンプルおよび中~高疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。下位群は、低リスク、中リスクおよび高リスク群を含み得る。低リスクは、約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、または約45%の疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。低リスクは、約1%~約25%の疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。低リスクは、約1%~約30%の疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。低リスクは、約1%~約40%の疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。中~高リスクは、約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%の疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。中~高リスクは、約50%~約100%の疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。中~高リスクは、約55%~約100%の疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。中~高リスクは、約60%~約100%の疾患発症性リスクを有するサンプルを含み得る。
アレイハイブリダイゼーション、核酸配列決定、核酸増幅、または他の増幅反応を実施するのに適した試薬は、DNAポリメラーゼ、マーカー、例えばフォワードおよびリバースプライマー、デオキシヌクレオチド三リン酸(dNTP)および1つまたは複数の緩衝液を含むがこれらに限定されない。そのような試薬は、関心対象の所定配列、例えば第1の遺伝子セットおよび/または第2の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子について選択されたプライマーを含み得る。
分類器の結果、例えば疾患発症のリスク、または本明細書において開示される方法からのデータ、例えば遺伝子発現レベルもしくは配列変種データは、分子プロファイリング事業、個人、医療専門家または保険事業の代表者または代理人によってアクセス用データベースに入力され得る。データのコンピュータまたはアルゴリズムによる分析は、自動的に提供され得る。結果は、コンピュータスクリーン上でのレポートとしてまたは紙面による記録として提示され得る。結果は、いくつかの例において、データベースまたはリモートサーバに自動的にアップロードされ得る。レポートは、以下の1つまたは複数のような情報を含み得るがこれらに限定されない:原サンプルの適性、示差的に発現される遺伝子の名前および/もしくは数、配列変種を含む遺伝子の名前および/もしくは数、配列変種のタイプ、示差的に発現される遺伝子の発現レベル、数的な分類器のスコア、対象の診断、診断に対する統計学的信頼性、疾患の発症のリスク、指示された治療法またはそれらの任意の組み合わせ。
疾患診断事業、分子プロファイリング事業、製薬事業、または患者の保健に関連する他の事業は、疾患の発症のリスクの判定を実施するためのキットを提供し得る。キットは、分類器、アルゴリズムを訓練するためのサンプルコホートおよび各特徴空間のための遺伝子リスト、例えば第1の遺伝子セットおよび第2の遺伝子セットを含み得る。いくつかの例において、キットは、分類器および各特徴空間のための遺伝子リストを含み得る。キットは、すべての疾患タイプのための汎用キットであり得る。キットは、特定の疾患、例えばがんのための特別キット、または疾患サブタイプ、例えば甲状腺がんに対する特別キットであり得る。キットは、キットには提供されないサンプルコホートを用いてすでに訓練されている分類器を提供し得る。キットは、分類器とともに使用するサンプルコホートまたは特徴空間のための遺伝子リストの定期的な更新を提供し得る。キットは、医療専門家によって報告され得もしくは表示され得もしくはダウンロードされ得る結果概要、および/またはデータベースに入力され得る結果概要を自動化するソフトウェアを提供し得る。結果概要は、患者に対する処置オプションの推奨および疾患の発症リスクを含む、本明細書の開示される結果のいずれかを含み得る。キットはまた、対象からサンプルを取得するためのユニットまたはデバイス(例えば、アスピレーターに接続された針を含むデバイス)を提供し得る。キットはまた、本明細書において開示される方法を実施するための説明書を提供し得、RNA配列決定および次世代(NextGen)配列決定のためのすべての必要な緩衝液および試薬を含み得る。キットはまた、結果を分析するための説明書を含み得る。そのような説明書は、使用者を結果分析のためのソフトウェア(例えば、訓練されたアルゴリズムを含むソフトウェア)およびデータベースに誘導することを含む。
本開示は、本開示の方法を実行するようプログラムされたコンピュータ制御システムを提供する。図9は、本明細書において提供される方法を実行するようプログラムされたまたはそれ以外の方法でそのように構成されたコンピュータシステム9001を示している。コンピュータシステム9001は、本開示の疾患発症のリスクを層別化する、例えば分類器を稼働させ、アルゴリズムを訓練し、層別化された発症リスクを報告する様々な局面を制御し得る。コンピュータシステム9001は、使用者の電子デバイスまたはその電子デバイスから遠隔に設置されたコンピュータシステムであり得る。電子デバイスは、携帯型電子デバイスであり得る。
甲状腺がんの初期管理に対する現在のリスク適応型アプローチは、2009 米国甲状腺学会病期体系(ATA)を用いた高~中発症リスクまたは低発症リスクのいずれかへの対象の手術後分類に基づいている。この解剖学的病期体系は、臨床的に有用であり得るが、甲状腺摘出術前に正確に評価することができず、かつ対象の結果の分子予測因子を含み得ない。この研究は、悪性甲状腺結節の診断的微細針吸引(FNA)で取得された転写データを使用して、甲状腺手術前のリスク層別化を強化できるかどうかを判定する。
手術前リスク層別化が機械学習を使用することによって強化されるかどうかを判定するため、Gene Expression Classifier(GEC)を変異パネルに用いて不確定甲状腺結節を試験する。図10は、訓練ラベルの決定を示す流れ図である。組織学的に良性のサンプルと組織学的に悪性のサンプルの間を区別するためにAfirma GECバージョン1訓練ラベルを使用する。組織学的に悪性のサンプルをさらに、米国甲状腺学会(ATA)リスク訓練ラベルを用いて低発症リスクと中/高発症リスクの間を区別する。中/高リスクの特徴は、リンパ節転移、血管侵襲、甲状腺外拡張、またはそれらの任意の組み合わせを含む。リスク訓練用サンプルコホートが、図1に示されている。中/高発症リスクの組織学的特徴を有するサンプルの比率が、図2に示されている。10分割交差検証を行い、線形サポートベクターマシン(SVM)、ランダムフォレスト、GLMNetおよびアンサンブル分類器を含む異なる学習モデルで曲線下面積(AUC)を評価する。この実施例において、最良のモデルは、AUCが0.871(図11Aに示されている)、感度が86%(図11Bに示されている)、特異度が86%(図11Bに示されている)、陽性的中率(PPV)が91.3%、陰性的中率(NPV)が78.3%であるアンサンブル分類である。初期特徴空間は、50カウントおよび800個の変種を含む850個の初期特徴空間である。最良のパフォーマンスは、240個の組み合わされた特徴を使用している。各分割で分類器によって選択された変種の上位の特徴が、図12に示されている。10分割で分類器によって8~10回選択されたカウントの上位の特徴が、図13に示されている。
微細針吸引(FNA)サンプル(n=81)は、回収され、手術後に専門家のパネルによって悪性(甲状腺乳頭がん(PTC)、多発性甲状腺乳頭がん(mPTC)、濾胞型甲状腺乳頭がん(FVPTC)、甲状腺乳頭がん高細胞型(PTC-TCV)、甲状腺髄様がん(MTC)、詳細不明高分化がん(well-differentiated carcinoma-not otherwise specified(WDC-NOS))、肝細胞がん(HCC)、濾胞がん(FC))または良性(良性家族性好中球減少症(BFN)、線維腺腫(FA)、肝細胞腺腫(HCA)、硝子化索状腺腫(HTA)、ライディッヒ細胞腫(LCT))と診断される。組織病理学的に真である手術組織サンプル(n=57)も分析する。組織病理を示さない臨床検査室改善修正法(CLIA)ラボからの連続する不確定FNAの系列(n=101)も分析する。サンプルを次世代配列決定(NGS)に供し、14個の遺伝子(図14)を、5つの異なる変異パネルにおいて漸増数の調査ゲノム部位および融合対により評価する。図14に示されるように、上の表は、5つの変異パネルの各々についてのゲノム部位の数および融合対の数を示している。変異パネル1は、9箇所のゲノム部位および3対の融合対から構成される。変異パネル2は、19箇所のゲノム部位および25対の融合対から構成される。変異パネル3は、208箇所のゲノム部位および25対の融合対から構成される。変異パネル4は、929箇所のゲノム部位および25対の融合対から構成される。変異パネル5は、3670箇所のゲノム部位および25対の融合対から構成される。図14の下の表は、変異パネルの1つまたは複数において標的とされた14個の遺伝子を示している。
以下の工程を含む、対象における疾患の発症のリスクを判定するために該対象の組織サンプルを評価するための方法:
(a)該対象から取得した針吸引サンプルにおける核酸サンプル中の第1の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する発現レベルを取得する工程であって、該第1の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、工程;
(b)該核酸サンプル中の第2の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する核酸配列の存在を判定する工程であって、該第2の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、工程;
(c)対照と、(i)(a)において取得した発現レベルおよび(ii)(b)において取得した核酸配列を別々に比較して、該対照に対する該発現レベルおよび該核酸配列の比較を提供する工程であって、該対照中の参照配列に対する該核酸配列の比較により、該第2の遺伝子セットの所定の遺伝子に関する1つまたは複数の配列変種の存在が示される、工程;ならびに
(d)訓練されたアルゴリズムを用いてプログラムされたコンピュータプロセッサを使用して、(i)該比較を分析し、かつ(ii)該比較に基づき該疾患の発症のリスクを判定する工程。
[本発明1002]
前記疾患ががんである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
(a)の前に、前記対象から前記針吸引サンプルを取得する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
(a)の前に、前記針吸引サンプルにおける前記核酸サンプル由来の前記発現レベルを決定する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
(b)の前に、前記針吸引サンプルにおける前記核酸サンプル由来の前記核酸配列を決定する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記核酸配列を前記参照配列と比較して、前記1つまたは複数の配列変種を同定する工程をさらに含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記参照配列が、前記対象由来のハウスキーピング遺伝子である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記第1の遺伝子セット中または前記第2の遺伝子セット中の前記1つまたは複数の遺伝子が、複数の遺伝子を含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記針吸引サンプルが、細胞学的に不明瞭であるとまたは疑わしいと判明している、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記針吸引サンプルが、約1マイクロリットルまたはそれ未満の容積を有する、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記針吸引サンプルが、約9.0またはそれ未満のRNA Integrity Number(RIN)値を有する、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記針吸引サンプルが、約6.0またはそれ未満のRIN値を有する、本発明1010の方法。
[本発明1013]
前記疾患の発症のリスクが、前記対象における該疾患の再発のリスクを含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記がんの発症のリスクが、前記対象における転移のリスクを含む、本発明1002の方法。
[本発明1015]
前記訓練されたアルゴリズムが、前記疾患を有すると診断された少なくとも25体の対象由来の組織サンプルを用いて訓練される、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記訓練されたアルゴリズムが、前記疾患を有すると診断された少なくとも200体の対象由来の組織サンプルを用いて訓練される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
(d)が手術前に行われる、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記対象が陽性の疾患診断を受ける前に(d)が行われる、本発明1001の方法。
[本発明1019]
(d)が、前記発症のリスクを低発症リスクまたは中~高発症リスクに層別化する工程をさらに含み、該低発症リスクが、約50%~約80%の発症率を有し、かつ該中~高発症リスクが、約80%~100%の発症率を有する、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記層別化する工程が、少なくとも80%の精度を有する、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記層別化する工程が、少なくとも80%の特異度を有する、本発明1019の方法。
[本発明1022]
1つもしくは複数のフィルター、1つもしくは複数のラッパー、1つもしくは複数の組み込みプロトコル、またはそれらの任意の組み合わせを前記比較に適用する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1023]
1つまたは複数の前記フィルターを前記比較に適用する工程をさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1024]
1つまたは複数の前記フィルターが、t検定、分散分析(ANOVA)分析、ベイズフレームワーク、ガンマ分布、ウィルコクソン順位和検定、二乗検定の級間・級内和、ランクプロダクト法(rank product method)、ランダム置換法、誤分類の閾値(TNoM)、二変数法、相関に基づく特徴選択(CFS)法、最小冗長性最大関連性(MRMR)法、マルコフブランケットフィルター法、非相関収縮重心法、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記1つまたは複数の配列変種が、点変異、融合遺伝子、置換、欠失、挿入、逆位、変換、転座、またはそれらの任意の組み合わせの1つまたは複数を含む、本発明1023の方法。
[本発明1026]
1つまたは複数の前記点変異が、約5個~約4000個の点変異である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
1つまたは複数の前記融合遺伝子が、少なくとも2つの融合遺伝子である、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記第1のセットまたは前記第2のセットの前記1つまたは複数の遺伝子が、約15個未満の遺伝子である、本発明1001の方法。
[本発明1029]
前記第1のセットまたは前記第2のセットの前記1つまたは複数の遺伝子が、約75個未満の遺伝子である、本発明1001の方法。
[本発明1030]
前記第1のセットまたは前記第2のセットの前記1つまたは複数の遺伝子が、約50個~約400個の遺伝子である、本発明1001の方法。
[本発明1031]
(b)における取得する工程が、前記核酸配列を取得するために前記FNAサンプルにおける核酸サンプルを配列決定する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1032]
前記配列決定する工程が、前記第2の遺伝子セットの1つもしくは複数の前記遺伝子またはその変種を濃縮する工程を含む、本発明1031の方法。
[本発明1033]
(a)が、前記第1の遺伝子セットの前記1つまたは複数の遺伝子に選択的なプローブを用いるマイクロアレイを使用する工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1034]
前記組織サンプルが甲状腺組織サンプルである、本発明1001の方法。
[本発明1035]
前記第1の遺伝子セットおよび前記第2の遺伝子セットが、COL1A1、THBS2、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記第2の遺伝子セットが、EPHA3、COL1A1、EHF、RAPGEF5、PRICKLE1、TMEM92、ROBO1、C6orf136、SPAG4、GALNT15、LUM、NCAM2、NUP210L、NR2F1、THBS2、PSORS1C1、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1034の方法。
[本発明1037]
前記第1の遺伝子セットが、COL1A1、TMEM92、C1orf87、SPAG4、EHF、COL3A1、GALNT15、NUP210L、PDZRN3、C6orf136、NA、NRXN3、COL6A3、RAPGEF5、PRICKLE1、LUM、ROBO1、BGN、AC019117.2、PRSS3P1、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1034の方法。
[本発明1038]
前記第2の遺伝子セットが、EPHA3、COL1A1、EHF、RAPGEF5、PRICKLE1、TMEM92、ROBO1、C6orf136、SPAG4、GALNT15、LUM、NCAM2、SYNPO2、NUP210L、AMZ1、NR2F1、THBS2、PSORS1C1、FTH1P24、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1034の方法。
[本発明1039]
前記第2の遺伝子セットが、AKAP9、SPRY3、SPRY3、CAMKK2、COL1A1、FITM2、COX6C、VSIG10L、CYC1、KDM1B、MAPK15、ARSG、PAXIP1、DAAM1、AVL9、DMGDH、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB5、HLA-H、IRF1、MGAT1、P2RX1、PLEK、CCDC93、PPP1R12C、SLC41A3、METTL3、CCAR2、PTPRE、SRL、SLC30A5、BMP4、ZNF133、ICE2、DCAKD、TMX1、TNFSF12、PER2、MCM3AP、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1034の方法。
[本発明1040]
前記第1の遺伝子セットおよび前記第2の遺伝子セットが異なる、本発明1001の方法。
[本発明1041]
前記疾患の新規遺伝子バイオマーカーを同定する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1042]
(a)における取得する工程が、前記1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する前記発現レベルについてアッセイする工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1043]
前記アッセイする工程が、前記1つまたは複数の遺伝子の各々について選択されたマーカーを用いるアレイハイブリダイゼーション、核酸配列決定、または核酸増幅を含む、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記マーカーが、前記1つまたは複数の遺伝子の各々について選択されたプライマーである、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記アッセイする工程が逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む、本発明1043の方法。
[本発明1046]
前記判定する工程が、前記核酸サンプル中の前記第2の遺伝子セットの前記1つまたは複数の遺伝子の各々についてアッセイする工程を含む、本発明1001の方法。
[本発明1047]
前記アッセイする工程が、前記1つまたは複数の遺伝子の各々について選択されたマーカーを用いるアレイハイブリダイゼーション、核酸配列決定、または核酸増幅を含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記マーカーが、前記1つまたは複数の遺伝子の各々について選択されたプライマーである、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記アッセイする工程が逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む、本発明1047の方法。
[本発明1050]
前記針吸引サンプルが微細針吸引サンプルである、本発明1001の方法。
[本発明1051]
以下を備える、対象における疾患の発症のリスクを判定するために該対象の組織サンプルを評価するためのシステム:
(a)第1の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、該対象から取得した針吸引サンプルにおける核酸サンプル中の該第1の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する発現と、(b)第2の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、該核酸サンプル中の該第2の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する核酸配列の存在の表示とを保存する、1つまたは複数のコンピュータメモリ;ならびに
該1つまたは複数のコンピュータメモリに接続され、かつ、
(i)対照と、(1)該コンピュータメモリ中の発現レベルおよび(2)該核酸配列を別々に比較して、該対照に対する該発現レベルおよび該核酸配列の比較を提供し、該対照中の参照配列に対する該核酸配列の比較により、該第2の遺伝子セットの所定の遺伝子に関する1つまたは複数の配列変種の存在が示されるよう、かつ
(ii)訓練されたアルゴリズムを使用して、(1)該比較を分析し、かつ(2)該比較に基づき該疾患の発症のリスクを判定するよう
プログラムされた、コンピュータプロセッサ。
[本発明1052]
1つまたは複数のコンピュータプロセッサによって実行されると対象における疾患の発症のリスクを判定するために該対象の組織サンプルを評価するための方法を実施する機械実行可能なコードを備える非一時的コンピュータ読み取り可能媒体であって、該方法が以下の工程を含む、非一時的コンピュータ読み取り可能媒体:
(a)該対象から取得した針吸引サンプルにおける核酸サンプル中の第1の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する発現レベルを取得する工程であって、該第1の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、工程;
(b)該核酸サンプル中の第2の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する核酸配列の存在を判定する工程であって、該第2の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、工程;
(c)対照と、(i)(a)において取得した発現レベルおよび(ii)(b)において取得した核酸配列を別々に比較して、該対照に対する該発現レベルおよび該核酸配列の比較を提供する工程であって、該対照中の参照配列に対する該核酸配列の比較により、該第2の遺伝子セットの所定の遺伝子に関する1つまたは複数の配列変種の存在が示される、工程;ならびに
(d)訓練されたアルゴリズムを用いてプログラムされたコンピュータプロセッサを使用して、(i)該比較を分析し、かつ(ii)該比較に基づき該疾患の発症のリスクを判定する工程。
参照による組み入れ
本明細書で言及されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、各々個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されているものとして、参照により本明細書に組み入れられる。参照により組み入れられる刊行物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と相反する範囲では、本明細書があらゆるそのような相反するものに取って代わるかまたはそれよりも優先される。
Claims (52)
- 以下の工程を含む、対象における疾患の発症のリスクを判定するために該対象の組織サンプルを評価するための方法:
(a)該対象から取得した針吸引サンプルにおける核酸サンプル中の第1の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する発現レベルを取得する工程であって、該第1の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、工程;
(b)該核酸サンプル中の第2の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する核酸配列の存在を判定する工程であって、該第2の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、工程;
(c)対照と、(i)(a)において取得した発現レベルおよび(ii)(b)において取得した核酸配列を別々に比較して、該対照に対する該発現レベルおよび該核酸配列の比較を提供する工程であって、該対照中の参照配列に対する該核酸配列の比較により、該第2の遺伝子セットの所定の遺伝子に関する1つまたは複数の配列変種の存在が示される、工程;ならびに
(d)訓練されたアルゴリズムを用いてプログラムされたコンピュータプロセッサを使用して、(i)該比較を分析し、かつ(ii)該比較に基づき該疾患の発症のリスクを判定する工程。 - 前記疾患ががんである、請求項1に記載の方法。
- (a)の前に、前記対象から前記針吸引サンプルを取得する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)の前に、前記針吸引サンプルにおける前記核酸サンプル由来の前記発現レベルを決定する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (b)の前に、前記針吸引サンプルにおける前記核酸サンプル由来の前記核酸配列を決定する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸配列を前記参照配列と比較して、前記1つまたは複数の配列変種を同定する工程をさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 前記参照配列が、前記対象由来のハウスキーピング遺伝子である、請求項6に記載の方法。
- 前記第1の遺伝子セット中または前記第2の遺伝子セット中の前記1つまたは複数の遺伝子が、複数の遺伝子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記針吸引サンプルが、細胞学的に不明瞭であるとまたは疑わしいと判明している、請求項1に記載の方法。
- 前記針吸引サンプルが、約1マイクロリットルまたはそれ未満の容積を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記針吸引サンプルが、約9.0またはそれ未満のRNA Integrity Number(RIN)値を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記針吸引サンプルが、約6.0またはそれ未満のRIN値を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記疾患の発症のリスクが、前記対象における該疾患の再発のリスクを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記がんの発症のリスクが、前記対象における転移のリスクを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記訓練されたアルゴリズムが、前記疾患を有すると診断された少なくとも25体の対象由来の組織サンプルを用いて訓練される、請求項1に記載の方法。
- 前記訓練されたアルゴリズムが、前記疾患を有すると診断された少なくとも200体の対象由来の組織サンプルを用いて訓練される、請求項15に記載の方法。
- (d)が手術前に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が陽性の疾患診断を受ける前に(d)が行われる、請求項1に記載の方法。
- (d)が、前記発症のリスクを低発症リスクまたは中~高発症リスクに層別化する工程をさらに含み、該低発症リスクが、約50%~約80%の発症率を有し、かつ該中~高発症リスクが、約80%~100%の発症率を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記層別化する工程が、少なくとも80%の精度を有する、請求項19に記載の方法。
- 前記層別化する工程が、少なくとも80%の特異度を有する、請求項19に記載の方法。
- 1つもしくは複数のフィルター、1つもしくは複数のラッパー、1つもしくは複数の組み込みプロトコル、またはそれらの任意の組み合わせを前記比較に適用する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記フィルターを前記比較に適用する工程をさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記フィルターが、t検定、分散分析(ANOVA)分析、ベイズフレームワーク、ガンマ分布、ウィルコクソン順位和検定、二乗検定の級間・級内和、ランクプロダクト法(rank product method)、ランダム置換法、誤分類の閾値(TNoM)、二変数法、相関に基づく特徴選択(CFS)法、最小冗長性最大関連性(MRMR)法、マルコフブランケットフィルター法、非相関収縮重心法、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の配列変種が、点変異、融合遺伝子、置換、欠失、挿入、逆位、変換、転座、またはそれらの任意の組み合わせの1つまたは複数を含む、請求項23に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記点変異が、約5個~約4000個の点変異である、請求項25に記載の方法。
- 1つまたは複数の前記融合遺伝子が、少なくとも2つの融合遺伝子である、請求項25に記載の方法。
- 前記第1のセットまたは前記第2のセットの前記1つまたは複数の遺伝子が、約15個未満の遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1のセットまたは前記第2のセットの前記1つまたは複数の遺伝子が、約75個未満の遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1のセットまたは前記第2のセットの前記1つまたは複数の遺伝子が、約50個~約400個の遺伝子である、請求項1に記載の方法。
- (b)における取得する工程が、前記核酸配列を取得するために前記FNAサンプルにおける核酸サンプルを配列決定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記配列決定する工程が、前記第2の遺伝子セットの1つもしくは複数の前記遺伝子またはその変種を濃縮する工程を含む、請求項31に記載の方法。
- (a)が、前記第1の遺伝子セットの前記1つまたは複数の遺伝子に選択的なプローブを用いるマイクロアレイを使用する工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組織サンプルが甲状腺組織サンプルである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の遺伝子セットおよび前記第2の遺伝子セットが、COL1A1、THBS2、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第2の遺伝子セットが、EPHA3、COL1A1、EHF、RAPGEF5、PRICKLE1、TMEM92、ROBO1、C6orf136、SPAG4、GALNT15、LUM、NCAM2、NUP210L、NR2F1、THBS2、PSORS1C1、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の遺伝子セットが、COL1A1、TMEM92、C1orf87、SPAG4、EHF、COL3A1、GALNT15、NUP210L、PDZRN3、C6orf136、NA、NRXN3、COL6A3、RAPGEF5、PRICKLE1、LUM、ROBO1、BGN、AC019117.2、PRSS3P1、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第2の遺伝子セットが、EPHA3、COL1A1、EHF、RAPGEF5、PRICKLE1、TMEM92、ROBO1、C6orf136、SPAG4、GALNT15、LUM、NCAM2、SYNPO2、NUP210L、AMZ1、NR2F1、THBS2、PSORS1C1、FTH1P24、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第2の遺伝子セットが、AKAP9、SPRY3、SPRY3、CAMKK2、COL1A1、FITM2、COX6C、VSIG10L、CYC1、KDM1B、MAPK15、ARSG、PAXIP1、DAAM1、AVL9、DMGDH、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB5、HLA-H、IRF1、MGAT1、P2RX1、PLEK、CCDC93、PPP1R12C、SLC41A3、METTL3、CCAR2、PTPRE、SRL、SLC30A5、BMP4、ZNF133、ICE2、DCAKD、TMX1、TNFSF12、PER2、MCM3AP、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の遺伝子セットおよび前記第2の遺伝子セットが異なる、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患の新規遺伝子バイオマーカーを同定する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)における取得する工程が、前記1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する前記発現レベルについてアッセイする工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アッセイする工程が、前記1つまたは複数の遺伝子の各々について選択されたマーカーを用いるアレイハイブリダイゼーション、核酸配列決定、または核酸増幅を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記マーカーが、前記1つまたは複数の遺伝子の各々について選択されたプライマーである、請求項43に記載の方法。
- 前記アッセイする工程が逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記判定する工程が、前記核酸サンプル中の前記第2の遺伝子セットの前記1つまたは複数の遺伝子の各々についてアッセイする工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アッセイする工程が、前記1つまたは複数の遺伝子の各々について選択されたマーカーを用いるアレイハイブリダイゼーション、核酸配列決定、または核酸増幅を含む、請求項46に記載の方法。
- 前記マーカーが、前記1つまたは複数の遺伝子の各々について選択されたプライマーである、請求項47に記載の方法。
- 前記アッセイする工程が逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記針吸引サンプルが微細針吸引サンプルである、請求項1に記載の方法。
- 以下を備える、対象における疾患の発症のリスクを判定するために該対象の組織サンプルを評価するためのシステム:
(a)第1の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、該対象から取得した針吸引サンプルにおける核酸サンプル中の該第1の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する発現と、(b)第2の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、該核酸サンプル中の該第2の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する核酸配列の存在の表示とを保存する、1つまたは複数のコンピュータメモリ;ならびに
該1つまたは複数のコンピュータメモリに接続され、かつ、
(i)対照と、(1)該コンピュータメモリ中の発現レベルおよび(2)該核酸配列を別々に比較して、該対照に対する該発現レベルおよび該核酸配列の比較を提供し、該対照中の参照配列に対する該核酸配列の比較により、該第2の遺伝子セットの所定の遺伝子に関する1つまたは複数の配列変種の存在が示されるよう、かつ
(ii)訓練されたアルゴリズムを使用して、(1)該比較を分析し、かつ(2)該比較に基づき該疾患の発症のリスクを判定するよう
プログラムされた、コンピュータプロセッサ。 - 1つまたは複数のコンピュータプロセッサによって実行されると対象における疾患の発症のリスクを判定するために該対象の組織サンプルを評価するための方法を実施する機械実行可能なコードを備える非一時的コンピュータ読み取り可能媒体であって、該方法が以下の工程を含む、非一時的コンピュータ読み取り可能媒体:
(a)該対象から取得した針吸引サンプルにおける核酸サンプル中の第1の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する発現レベルを取得する工程であって、該第1の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、工程;
(b)該核酸サンプル中の第2の遺伝子セットの1つまたは複数の遺伝子の各々に対応する核酸配列の存在を判定する工程であって、該第2の遺伝子セットが該対象における該疾患の発症のリスクに関連する、工程;
(c)対照と、(i)(a)において取得した発現レベルおよび(ii)(b)において取得した核酸配列を別々に比較して、該対照に対する該発現レベルおよび該核酸配列の比較を提供する工程であって、該対照中の参照配列に対する該核酸配列の比較により、該第2の遺伝子セットの所定の遺伝子に関する1つまたは複数の配列変種の存在が示される、工程;ならびに
(d)訓練されたアルゴリズムを用いてプログラムされたコンピュータプロセッサを使用して、(i)該比較を分析し、かつ(ii)該比較に基づき該疾患の発症のリスクを判定する工程。
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