JP6555702B2 - Ｎ３，ｎ５‐ビス（２‐（５‐メトキシ‐１ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）‐２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボキシアミドおよび神経毒分野におけるその使用 - Google Patents
Ｎ３，ｎ５‐ビス（２‐（５‐メトキシ‐１ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）‐２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボキシアミドおよび神経毒分野におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、様々な原因によりニューロン細胞において観察される神経毒の除去を可能にする分子に関する。
本発明は、特に、２つの異なるニフェジピン分子およびメラトニン分子を出発物質として用いることにより得られるＮ３，Ｎ５‐ビス（２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）‐２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボキシアミド化合物に関する。
脳は、重篤なニューロン損傷の後に機能を復元することがほぼ不可能な器官である。損傷したニューロンは、生物の加齢、細胞の解剖学的局在ならびに損傷のタイプ、深刻度および期間に応じて、一定の期間内にゆっくり、死ぬか、または回復するかのいずれかである。
通常、シナプス間隙に放出されたグルタミン酸の濃度は、非常に高いレベルに達し得るが、そのような高い濃度は、数ミリ秒続くに過ぎない。この期間が延びた場合、ニューロンは、ニューロンのグルタミン酸レセプターの過剰な刺激に起因するキラー励起にさらされる。低酸素症および脳への衝撃の影響についての研究の調査結果として、興奮毒性が、脳の損傷の後に発生した破壊の原因であることが見出された。実験における動物での調査において、虚血に関連するニューロンの損傷は、グルタミン酸レセプターのアンタゴニストの微量注入を介して防止され得る。グルタミン酸のアンタゴニストは、脳卒中および頭部外傷の最中にある齧歯動物および霊長類動物に対してニューロン保護作用があることが報告されている。これらの結果の全ては、虚血中のグルタミン酸の集中的な蓄積が、グルタミン酸レセプターを刺激し、それが、ニューロンの死を引き起こす一連の反応をもたらすことを示している。虚血の結果として酸素濃度が低減することにより、エネルギーに依存した、グルタミン酸の再摂取が防止され、故に、グルタミン酸の増加が引き起こされるものと考えられる。
緑内障は、不可逆的な視野喪失の世界中で最も一般的な原因として報告されている。緑内障は、５千万人超の人々に影響を及ぼしていると考えられている。網膜神経節細胞（ＲＧＨ）喪失の原因は完全には理解され得ないが、緑内障を引き起こす主要なリスク要因は、眼圧が高いことである。緑内障の、従来技術による治療は、薬または手術に関する技術を介して、眼圧を確実に低減する。しかしながら、眼圧が低減されているにもかかわらず、圧力とは無関係の視野喪失が一部の患者において続いている。緑内障性視神経症においても、他の神経変性疾患における場合と同様に病状形成プロセスは多因性であり、様々な細胞因子が分子レベルで視神経症の一役を担っていることが知られている。ニューロン細胞の死を遅らせ、保護し、または逆進させるあらゆる治療メカニズムは、「ニューロン保護」と称される。
エネルギー不足の場合にニューロンの損傷を引き起こす２つの重要な状況が、シナプス間隙に放出される興奮性アミノ酸グルタミン酸塩の再吸収の乱れ、およびシナプス間隙におけるグルタミン酸の増加と膜電位の維持とに必要なナトリウム‐カリウムポンピング機能の喪失である。細胞の膜電位の喪失、およびシナプス間隙に蓄積したグルタミン酸によるＮＭＤＡレセプターおよびＡＭＰＡレセプターの刺激により、細胞のナトリウムおよびカルシウムの透過性が上がる。結果として、細胞内のナトリウムおよびカルシウムの濃度が上がる。当該事象がこの段階で止められた場合には恒常的な脳の損傷が低減することが知られている。実験的な調査において用いられる最もニューロン保護作用が高い薬剤は、この段階まで技術上効果的である。
グルタミン毒性に対する、従来技術による治療の効果は、限定的である。これらの疾患には早期の治療が必須であり、従来技術による治療では治療期間が延びてしまう。これは疾患の進行に負の影響を及ぼす。
結果として、上記欠点と、従来技術による主題についての解決策が不十分であることとにより、様々な原因によりニューロン細胞において観察される神経毒を除去する化合物に関連する技術分野における改善が必要とされてきた。
本発明は、様々な原因によりニューロン細胞において観察される神経毒を除去するための分子に関する。当該分子は、上記要求を満たし、全ての欠点を解消し、いくつかの追加の利点をもたらす。
本発明の主な目的は、様々な原因によりニューロン細胞において観察される神経毒を除去する分子となることである。本発明のある目的は、特異的なグルタミン酸ブロッカーとなることである。本発明の別の目的は、抗酸化剤特性を有することである。本発明の別の目的は、ＴタイプのＣａチャネルブロッカーとなることである。
上記目的を実現すべく、本発明は、ニューロン細胞において観察される神経毒を除去するＮ３，Ｎ５‐ビス（２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）‐２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボキシアミド分子であって、下記式
で示される分子を含む。
本発明の構造および特性に関する特徴、およびその全ての利点は、図および当該図を参照して以下に記載される詳細な説明によってより良く理解される。従って、上記の図および詳細な説明を考慮に入れて評価が行われるべきである。
この詳細な説明において、本発明による、様々な原因によりニューロン細胞において観察される神経毒を除去するための分子の好ましい実施形態が、いかなる制限的な効果も形成することなく、主題のより良い理解のみのために開示される。
本発明は、様々な原因によりニューロン細胞において観察される神経毒を除去する分子である。本発明による化合物は、Ｎ３，Ｎ５‐ビス（２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）‐２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボキシアミドである。
本発明による分子は、２つの異なる機能を定義する。なぜなら、この分子は、２つの異なる分子の組み合わせで形成されているからである。上記の２つの分子は、ニフェジピンおよびメラトニンである。
ニフェジピンは、ジヒドロピリジン系カルシウムチャネルブロッカーの構造を有する物質である。ニフェジピンは、カルシウムチャネルに付着させられることにより、少ない用量でも、カルシウムイオンが細胞に入り込むのを選択的に阻止する。
メラトニンは、生物中に広範に分散し、その両染性の小型分子構造に起因して、細胞の区画に容易に入り込む。この天然化合物は、強い酸化防止剤特性を有する強力な生体外および生体内細胞増殖抑制剤である。
本発明による、Ｎ３，Ｎ５‐ビス（２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）‐２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボキシアミド分子の合成方法。
５‐メトキシトリプタミン（２）の合成。メラトニン（１）が上記合成の出発物質として用いられる。
メラトニン１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）が１０％のＨ２ＳＯ４（硫酸）溶液４０ｍＬにおいて９０℃で８時間煮沸される。この反応系が室温に至った後に、媒質がアルカリ性になるまで、２０％のＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）が加えられる。その後、酢酸エチルで洗浄され（３×２０ｍＬ）、有機相がＮａ２ＳＯ４で乾燥させられる。溶媒は真空下で除去される。５５０ｍｇの粗生成物が黄色固体として得られる（６７％）。
ジメチル２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸（４）の合成。ニフェジピン（３）が上記合成の出発物質として用いられる。
ニフェジピンが１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）に溶解させられた後に、１．３７ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）のＰＩＦＡ（（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン）が加えられる。この混合物が室温で１２時間撹拌される。粗生成物が水で洗浄され（３×２０ｍＬ）、有機相がＮａ２ＳＯ４で乾燥させられる。有機相の溶媒が真空下で除去される。酸化生成物がヘキサン（９００ｍｇ、９０％）で結晶化される。
２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸（５）の合成。前の段階において得られたジメチル２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸（４）が、上記合成の出発物質として用いられる。
ジメチル２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸を計９００ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬのエタノールおよび１５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた後に、７３３ｍｇ（１３．０７ｍｍｏｌ）のＫＯＨが加えられる。この反応系が８０℃で１６時間煮沸される。反応系が室温に至った後に、その溶媒が真空下で除去される。その後、３０ｍＬの水に溶解させられ、ｐＨを２へと調節するために０．１ＭのＨＣｌが加えられ、２℃で１２時間保たれる。得られた結晶が、ろ過後、乾燥させるために放置される。５０ｍｇ（６６％）の純粋な生成物が得られる。
Ｎ３，Ｎ５‐ビス（２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）‐２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボキシアミド（６）の合成。前の段階において得られたジメチル２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸（４）と、最初の段階において得られた５‐メトキシトリプタミン（２）とが、上記合成の出発物質として用いられる。
２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸を５５０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解させた後に、ＨＯＢｔ（１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）４７０ｍｇ（３．４８８ｍｍｏｌ）が加えられ、１０分間混合される。続いて、６６１ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＣが反応混合物に加えられ、３０分間撹拌される（第１混合物）。
別の反応バルーンにおいて、５‐メトキシトリプタミン（２）を６６１ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた後に、Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）４８５μＬ（３．４８ｍｍｏｌ）が加えられ、３０分間撹拌される（第２混合物）。
生じた第２混合物は、第１混合物に加えられ、室温で１２時間撹拌される。その後、形成されたＤＣＵがろ紙を通してろ過され、溶媒が真空下で除去される。粗生成物が、最初にＮａＨＣＯ３で洗浄され（３×３０ｍＬ）、次いで５％のＫＨＳＯ４で洗浄され（３×３０ｍＬ）、最後に水で洗浄され（３×３０ｍＬ）、有機相がＮａ２ＳＯ４で乾燥させられる。有機相の溶媒が真空下で除去される。生じた粗生成物が、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５％）を有するシリカゲルカラムを通して精製され、４００ｍｇ（３５％）の黄色固体生成物が得られる。
本発明の化合物の活性領域に、以下に示されるように、印が付けられる。本発明の特性は、Ｃａ＋＋チャネルをジヒドロピリジン基と共に遮断すること、および、カルボニル基の助けを得て酸化防止剤効果を示すことにより細胞のグルタミン毒性に対する保護効果を提供することである。
上記操作ステップで本発明の分子の合成中に用いられる原料およびそれらの％比。
本発明による薬は、経口で、またはＩＶ徐放性インプラントの形式で投与され得る。
Claims (6)
- ニューロン細胞において観察される神経毒を除去するＮ３，Ｎ５‐ビス（２‐（５‐メトキシ‐１Ｈ‐インドール‐３‐イル）エチル）‐２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボキシアミド分子であって、下記式
- ａ） ５‐メトキシトリプタミンを合成するステップ、
ｂ） ジメチル２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸を合成するステップ、
ｃ） ２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸を合成するステップ、
ｄ） 前記合成された２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸をＴＨＦに溶解させ、ＨＯＢｔを加えた後に撹拌し、
生じた混合物にＤＣＣを加え、撹拌した後に、第１混合物を得、
別の反応容器において、前記合成された５‐メトキシトリプタミンをＴＨＦに溶解させ、次いで、Ｅｔ３Ｎを加えて混合した後に第２混合物を得るステップ、および
ｅ） 生じた前記第２混合物を前記第１混合物に加え、撹拌するステップ
の操作ステップを備える、
請求項１に記載の分子の製造方法。 - 操作ステップａ）に従った前記５‐メトキシトリプタミンの合成は、
Ｈ２ＳＯ４溶液中でメラトニンを煮沸するステップ、
反応系が室温に至った後に、媒質がアルカリ性になるまでＮａＯＨを加えるステップ、
続いて、酢酸エチルで洗浄し、有機相をＮａＳＯ４で乾燥させるステップ、および
溶媒を真空下で除去するステップ
の操作ステップを有する、
請求項２に記載の製造方法。 - 操作ステップｂ）に従った前記ジメチル２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸の合成は、
ニフェジピンをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた後に、ＰＩＦＡを加えるステップ、
生じた混合物を室温で撹拌するステップ、
粗生成物を水で洗浄し、有機相をＮａＳＯ４で乾燥させるステップ、
有機相溶媒を真空下で除去するステップ、および
酸化生成物をヘキサンで結晶化させるステップ
の操作ステップを有する、
請求項２または３に記載の製造方法。 - 操作ステップｃ）に従った前記２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸の合成は、
ジメチル２，６‐ジメチル‐４‐（２‐ニトロフェニル）ピリジン‐３，５‐ジカルボン酸をエタノールおよびＨ２Ｏに溶解させた後に、ＫＯＨを加えるステップと、
反応系を８０℃で１６時間煮沸するステップと、
前記反応系が室温に至った後に、その溶媒を真空下で除去するステップと、
残っている残留物を水に溶解させ、ＨＣｌを加えるステップと、
ろ過後に、生じた結晶を乾燥させたままにしておくステップと
の操作ステップを有する、
請求項２から４のいずれか一項に記載の製造方法。 - 操作ステップｅ）から生じた混合物をろ紙を通してろ過し、その溶媒を真空下で除去するステップ、
粗生成物を最初にＮａＨＣＯ３で、次いで５％のＫＨＳＯ４で、最後に水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させるステップ、
有機相溶媒を真空下で除去するステップ、および
生じた粗生成物を、シリカゲルカラムを通してＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を介して精製するステップ
の操作ステップを備える、
請求項２から５のいずれか一項に記載の製造方法。
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