JP6538920B2 - Aqueous solution - Google Patents

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Description

本発明は、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含みながらも、経時的な粘度低下を抑制できる水性液剤に関する。   The present invention relates to an aqueous solution which can suppress a decrease in viscosity over time while containing hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose.

従来、点眼剤や点鼻剤等の水性液剤において、セルロース系粘性剤を配合して粘性を付与することによって、使用感の向上、潤い感や清涼感の持続、薬物の滞留性の向上、薬効の増強等が図られることが知られており（特許文献１参照）、今日では、セルロース系粘性剤を配合した種々の水性液剤が実用化されている。   Conventionally, in aqueous liquid preparations such as eye drops and nasal drops, by adding a cellulose-based viscosity agent to impart viscosity, it improves the feeling of use, the maintenance of moist feeling and refreshing feeling, the improvement of retention of drugs, and the medicinal effect. It is known that the enhancement of the aqueous solution is to be achieved (see Patent Document 1), and various aqueous solutions containing a cellulose-based viscosity agent are put into practical use today.

しかしながら、ヒプロメロースやヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系粘性剤を水性液剤に配合すると、粘度安定性が低く、経時的に液剤の粘度が低下するという問題点がある。このような粘度の低下は、使用感を損なったり、所期の薬効を発現できなくしたりするため、これらのセルロース系粘性剤を配合した水性液剤（特に点眼剤）の製剤設計や品質保証の上で、経時的な粘度低下を抑制することが重要になっている。特に、点眼剤では、その粘度を涙液と同程度に設定することによって、角結膜の湿潤性の保持、乾燥の防止、眼球運動における眼瞼と眼球の間の潤滑油としての作用等を付与したり、点眼時の違和感を無くすように調整したりしている。それ故、点眼剤の粘度が低下すると、これらの機能の減弱化を招くことになるため、点眼剤の粘度安定性を向上させることはとりわけ重要である。   However, when a cellulose-based viscosity agent such as hypromellose or hydroxyethyl cellulose is added to the aqueous solution, there is a problem that the viscosity stability is low and the viscosity of the solution decreases with time. Such a decrease in viscosity impairs the feeling of use and prevents the desired efficacy from being exhibited, so the formulation design and quality assurance of aqueous solutions (particularly eye drops) containing these cellulose-based viscosity agents Therefore, it is important to suppress the viscosity decrease with time. In particular, in the case of eye drops, the viscosity of the eye drop is set to the same level as that of tear fluid, thereby maintaining the wettability of the keratoconjunctiva, preventing dryness, imparting an action as a lubricating oil between the eyelid and eye in eye movement and the like. And adjustments are made to eliminate discomfort when instilled. Therefore, it is especially important to improve the viscosity stability of the eye drop, as the drop in the viscosity of the eye drop will lead to the attenuation of these functions.

従来、ヒプロメロースやヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系粘性剤を含む水性液剤における経時的な粘度の低下を抑制する製剤技術について報告されている。例えば、特許文献２では、マンニトール、グリセリン、ポリビニルアルコール等の多価アルコールを使用することによって、セルロース系粘性剤を含む水性液剤の経時的な粘度の低下を防止できることが開示されている。また、特許文献３には、ゴマ油等の特定の植物油を使用することによって、セルロース系粘性剤と非イオン性界面活性剤を含む水性液剤の粘度を安定化させ得ることが開示されている。   Heretofore, a formulation technology has been reported that suppresses the decrease in viscosity with time in an aqueous solution containing a cellulose-based viscosity agent such as hypromellose or hydroxyethyl cellulose. For example, Patent Document 2 discloses that by using a polyhydric alcohol such as mannitol, glycerin or polyvinyl alcohol, it is possible to prevent the decrease in viscosity of the aqueous liquid preparation containing a cellulose-based viscous agent with time. In addition, Patent Document 3 discloses that the viscosity of an aqueous liquid agent containing a cellulose-based viscosity agent and a nonionic surfactant can be stabilized by using a specific vegetable oil such as sesame oil.

しかしながら、近年、点眼剤や点鼻剤等の分野における製剤処方の開発には枚挙にいとまがなく、特許文献２及び３の製剤技術では、製剤設計上の制約から、近年開発されている製剤処方に適用できないこともある。そこで、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含む水性液剤の粘度低下を抑制する新たな製剤技術の確立が求められている。   However, in recent years, the development of pharmaceutical formulations in the field of eye drops, nasal drops and the like is not exhaustive, and the pharmaceutical technologies of Patent Documents 2 and 3 have recently been developed due to the restrictions on pharmaceutical design. It may not be applicable to prescriptions. Therefore, there is a need to establish a new formulation technology that suppresses the decrease in viscosity of an aqueous solution containing hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose.

一方、従来、非イオン性界面活性剤が、セルロース系粘性剤を含む水性液剤の粘度低下の要因になっていることが報告されており（特許文献３の段落０００５等参照）、従来技術からは、非イオン性界面活性剤は、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含む水性液剤の経時的な粘度低下を抑制するどころか、寧ろ経時的な粘度低下を助長すると考えられているのが現状である。   On the other hand, conventionally, non-ionic surfactants have been reported to be a factor in decreasing the viscosity of aqueous solutions containing a cellulose-based viscosity agent (see, for example, paragraph 0005 of Patent Document 3). Instead of suppressing the decrease in viscosity over time of the aqueous solution containing hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose, the nonionic surfactant is considered to promote the decrease in viscosity over time.

特開２００７−１６０２４号公報Japanese Patent Application Publication No. 2007-16024 特開平１１−７１４７８号公報Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-71478 特開２００５−２０６５９８号公報JP 2005-206598 A

本発明の目的は、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含む水性液剤において、経時的な粘度の低下を抑制できる製剤技術を提供することである。   An object of the present invention is to provide a formulation technique capable of suppressing a decrease in viscosity over time in an aqueous solution containing hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose.

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、以下の知見を得た。即ち、従来技術では、非イオン性界面活性剤は、セルロース系粘性剤を含む水性液剤の経時的な粘度低下を助長すると考えられていたにも拘らず、非イオン性界面活性剤の中からポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシルを選択し、これらの所定量を、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースと組み合わせて配合した水性液剤では、経時的な粘度低下を効果的に抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。   The present inventors diligently studied to solve the above problems, and obtained the following findings. That is, although in the prior art the nonionic surfactant was thought to promote the decrease in viscosity with time of the aqueous solution containing the cellulose-based viscosity agent, it is possible to use poly from among nonionic surfactants. It has been found that an aqueous liquid preparation in which oxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyl stearate is selected and these predetermined amounts are combined in combination with hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose can effectively suppress the decrease in viscosity with time. . The present invention has been completed by repeating studies based on such findings.

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． (A)ヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種のセルロース系粘性剤と、(B)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシルよりなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤とを含有する、水性液剤。
項２． ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である、項１に記載の水性液剤。
項３． ステアリン酸ポリオキシルが、ステアリン酸ポリオキシル４０である、項１又は２に記載の水性液剤。
項４． 前記(A)成分を０．０１〜２w/v％の濃度で含む、項１〜３のいずれかに記載の水性液剤。
項５． ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を０．０１〜０．２w/v％の濃度で含む、項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
項６． ステアリン酸ポリオキシルを０．０１〜０．４w/v％の濃度で含む、項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。
項７． ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシル以外の非イオン性界面活性剤を実質的に含まない、項１〜６のいずれかに記載の水性液剤。
項８． 更に(C)パンテノール、テトラヒドロゾリン、ピリドキシン、プラノプロフェン、及びこれらの薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１〜７のいずれかに記載の水性液剤。
項９． 更に(D)テルペノイドを含む、項１〜８のいずれかに記載の水性液剤。
項１０． 点眼剤である、項１〜９のいずれかに記載の水性液剤。
項１１． ウベローデ型粘度計を用いて測定される２０℃における動粘度が１．１〜５０．０ｍｍ2／ｓである、項１〜１０のいずれかに記載の水性液剤。
項１２． 水性液剤において、(A)ヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種のセルロース系粘性剤と、(B)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシルよりなる群から選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤とを共存させる、前記セルロース系粘性剤を含む水性液剤の粘度低下を抑制する方法。
項１３． ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシルよりなる群から選択される少なくとも１種を有効成分とする、ヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種のセルロース系粘性剤を含む水性液剤に対する粘度低下抑制剤。
項１４． ヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種のセルロース系粘性剤を含む水性液剤に対する粘度低下抑制するための、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシルよりなる群から選択される少なくとも１種の使用。
項１５． ヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種のセルロース系粘性剤を含む水性液剤に対する粘度低下抑制剤の製造のための、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシルよりなる群から選択される少なくとも１種の使用。
項１６． ヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種のセルロース系粘性剤を含む水性液剤に対する粘度低下抑制に使用される、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシル。 That is, the present invention provides the invention of the aspects listed below.
Item 1. (A) at least one cellulosic thickener selected from the group consisting of hypromellose and hydroxyethyl cellulose, and (B) at least one nonionic selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyl stearate Aqueous solution containing a cationic surfactant.
Item 2. The aqueous liquid preparation according to Item 1, wherein the polyoxyethylene hydrogenated castor oil is polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60.
Item 3. The aqueous liquid preparation according to item 1 or 2, wherein polyoxyl stearate is polyoxyl 40 stearate.
Item 4. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 3, which contains the component (A) at a concentration of 0.01 to 2 w / v%.
Item 5. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 4, which contains polyoxyethylene hydrogenated castor oil at a concentration of 0.01 to 0.2 w / v%.
Item 6. The aqueous solution according to any one of Items 1 to 4, which contains polyoxyl stearate at a concentration of 0.01 to 0.4 w / v%.
Item 7. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 6, which is substantially free of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and nonionic surfactants other than polyoxyl stearate.
Item 8. 8. The aqueous solution according to any one of items 1 to 7, further comprising (C) at least one selected from the group consisting of panthenol, tetrahydrozoline, pyridoxine, pranoprofen, and pharmaceutically acceptable salts thereof. .
Item 9. Item 9. The aqueous solution according to any one of Items 1 to 8, further comprising (D) a terpenoid.
Item 10. The aqueous solution according to any one of Items 1 to 9, which is an eye drop.
Item 11. The aqueous liquid preparation according to any one of Items 1 to 10, wherein the kinematic viscosity at 20 ° C. measured with a Ubbelohde viscometer is 1.1 to 50.0 mm 2 / s.
Item 12. In the aqueous solution, at least one cellulose thickener selected from the group consisting of (A) hypromellose and hydroxyethyl cellulose, and (B) at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyl stearate. A method for suppressing the decrease in viscosity of an aqueous solution containing the cellulose-based viscosity agent, which is caused to coexist with a nonionic surfactant.
Item 13. To an aqueous solution comprising at least one cellulose based viscous agent selected from the group consisting of hypromellose and hydroxyethyl cellulose, containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyl stearate Viscosity decrease inhibitor.
Item 14. At least one selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyl stearate for suppressing the decrease in viscosity for an aqueous solution comprising at least one cellulosic viscosity agent selected from the group consisting of hypromellose and hydroxyethyl cellulose Use of seeds.
Item 15. It is selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyl stearate for the preparation of viscosity reduction inhibitors for aqueous solutions comprising at least one cellulosic viscosity agent selected from the group consisting of hypromellose and hydroxyethyl cellulose Use at least one.
Item 16. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyl stearate for use in viscosity reduction suppression for aqueous solutions comprising at least one cellulosic viscosity agent selected from the group consisting of hypromellose and hydroxyethyl cellulose.

本発明の水性液剤は、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含んでいながら、経時的な粘度低下を抑制できるので、使用感の向上、潤い感や清涼感の持続、薬物の滞留性の向上、薬効の増強等の、これらのセルロース系粘性剤によって付与される効果を長期間維持することができる。   The aqueous liquid preparation of the present invention can suppress the decrease in viscosity with time while containing hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose, so that it can improve the feeling of use, the maintenance of moistness and refreshing feeling, the retention of drugs, and the medicinal effect. The effects imparted by these cellulosic viscosifying agents, such as the enhancement of

また、本発明の水性液剤は、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースの濃度を所定範囲に設定することにより涙液に近い粘度に調整することができる。それ故、本発明の水性液剤を点眼剤として使用する場合には、点眼時の違和感を無くすことができ、更には涙液が担う機能（例えば、角結膜の湿潤性の保持、乾燥の防止、眼球運動における眼瞼と眼球の間の潤滑油としての作用等）を備えさせ、且つこれらの機能を長期間維持させることができる。   The aqueous liquid preparation of the present invention can be adjusted to a viscosity close to that of tears by setting the concentration of hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose in a predetermined range. Therefore, when the aqueous liquid preparation of the present invention is used as an eye drop, the sense of incongruity at the time of eye drop can be eliminated, and further, the function borne by the tear (for example, retention of wettability of keratoconjunctive, prevention of dryness, In eye movement, it acts as a lubricating oil between the eyelid and the eye, etc., and these functions can be maintained for a long time.

１．水性液剤
本発明の水性液剤は、(A)ヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種のセルロース系粘性剤と、(B)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシルよりなる群から選択される少なくとも１種とを含有することを特徴とする。以下に、本発明の水性液剤について詳述する。 1. Aqueous Liquid Preparation The aqueous liquid preparation of the present invention comprises (A) at least one cellulosic viscosity agent selected from the group consisting of hypromellose and hydroxyethyl cellulose, and (B) a group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyl stearate. And at least one selected from the group consisting of Hereinafter, the aqueous liquid preparation of the present invention will be described in detail.

本発明において、水性液剤とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤である。また、本明細書において、各成分の濃度の単位「w/v％」は、第十六改正日本薬局方における質量対容量百分率を示し、ｇ／１００ｍＬと同義である。
また、本発明において、経時的な粘度低下の抑制とは、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含み、且つポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシルを含まない水性液剤と比較して、経時的な動粘度の低下が改善されていることを示す。 In the present invention, the aqueous liquid preparation is a preparation containing water as a base and exhibiting a liquid state. Further, in the present specification, the unit "w / v%" of the concentration of each component indicates mass to volume percentage in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, and is synonymous with g / 100 mL.
Further, in the present invention, the suppression of the viscosity decrease with time is temporally compared to the aqueous solution containing hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose and containing no polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or stearic acid polyoxyl. It shows that the reduction of the dynamic viscosity is improved.

本発明の水性液剤は、セルロース系粘性剤として、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロース（以下、(A)成分と表記することもある）を含有する。本発明の水性液剤において、(A)成分として、ヒプロメロース又はヒドロキシエチルセルロースの一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。(A)成分の中でも、好ましくはヒプロメロースが挙げられる。   The aqueous liquid preparation of the present invention contains hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose (hereinafter sometimes referred to as component (A)) as a cellulose-based viscosity agent. In the aqueous liquid preparation of the present invention, one of hypromellose and hydroxyethyl cellulose may be used alone as the component (A), or these may be used in combination. Among the components (A), preferably hypromellose is mentioned.

(A)成分として使用されるヒプロメロースの置換度タイプについては、特に制限されず、１８２８、２２０８、２９０６、２９１０のいずれであってもよいが、好ましくは２９０６の置換度タイプのものが挙げられる。また、本発明で使用されるヒプロメロースの分子量については、特に制限されないが、例えば、重量平均分子量として１万〜５０万、好ましくは１０万〜５０万、更に好ましくは３０万〜５０万が挙げられる。   The substitution degree type of hypromellose used as the component (A) is not particularly limited, and any of 1828, 2208, 2906, and 2910 may be used, and preferably 2906 substitution degree types can be mentioned. The molecular weight of hypromellose used in the present invention is not particularly limited, but, for example, it may be 10,000 to 500,000, preferably 100,000 to 500,000, and more preferably 300,000 to 500,000 as weight average molecular weight. .

(A)成分として使用されるヒドロキシエチルセルロースのヒドロキシエトキシ基のモル置換度（無水グルコース単位あたりに付加したヒドロキシエトキシ基の平均モル数）については、特に制限されない。当該ヒドロキシエトキシ基のモル置換度としては、例えば、１．５〜３．０程度であればよいが、好ましくは２．５が挙げられる。また、本発明で使用されるヒドロキシエチルセルロースの分子量についても、特に制限されない。当該分子量としては、例えば、重量平均分子量として1万〜１００万、好ましくは１０万〜１００万、更に好ましくは６０万〜８０万が挙げられる。   The molar degree of substitution (the average number of moles of hydroxyethoxy groups added per anhydroglucose unit) of the hydroxyethoxy groups of hydroxyethyl cellulose used as the component (A) is not particularly limited. The molar substitution degree of the hydroxyethoxy group may be, for example, about 1.5 to 3.0, and preferably 2.5. Also, the molecular weight of hydroxyethyl cellulose used in the present invention is not particularly limited. The molecular weight is, for example, 10,000 to 1,000,000, preferably 100,000 to 1,000,000, and more preferably 600,000 to 800,000 as a weight average molecular weight.

また、本発明の水性液剤における(A)成分の濃度としては、水性液剤に所望の粘性を付与できる範囲であればよい。例えば、(A)成分の総量で０．０１〜２w/v％、好ましくは０．０２〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０５〜０．２w/v％、最も好ましくは０．１w/v％が挙げられる。   In addition, the concentration of the component (A) in the aqueous liquid preparation of the present invention may be in the range that can impart desired viscosity to the aqueous liquid preparation. For example, the total amount of component (A) is 0.01 to 2 w / v%, preferably 0.02 to 0.5 w / v%, more preferably 0.05 to 0.2 w / v%, most preferably 0. 1 w / v% can be mentioned.

また、本発明の水性液剤は、前記(A)成分に加えて、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシル（以下、(B)成分と表記することもある）を含有する。このように、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシルとを共存させることによって、水性液剤の粘度安定性が向上し、経時的な粘度低下を抑制することが可能になる。   In addition to the component (A), the aqueous liquid preparation of the present invention contains polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyl stearate (hereinafter sometimes referred to as component (B)). Thus, the viscosity stability of the aqueous solution is improved by coexistence of hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose with polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or stearic acid polyoxyl, and the viscosity decrease with time is suppressed. Becomes possible.

(B)成分として使用されるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油について、その酸化エチレンの平均付加モル数は、特に制限されず、薬学的に許容される範囲であればよい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油として、具体的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の中でも、経時的な粘度低下をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。本発明の水性液剤において、これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。   With respect to the polyoxyethylene hydrogenated castor oil used as the component (B), the average addition mole number of ethylene oxide is not particularly limited, and it may be in a pharmaceutically acceptable range. Specific examples of polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and the like. Among these polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is preferably mentioned from the viewpoint of more effectively suppressing the decrease in viscosity with time. In the aqueous liquid preparation of the present invention, these polyoxyethylene hydrogenated castor oils may be used alone or in combination of two or more.

また、(B)成分として使用されるステアリン酸ポリオキシルについて、その酸化エチレンの平均付加モル数は、特に制限されず、薬学的に許容される範囲であればよい。ステアリン酸ポリオキシルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等が挙げられる。これらのステアリン酸ポリオキシルの中でも、経時的な粘度低下をより一層効果的に抑制するという観点から、好ましくはステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。本発明の水性液剤において、これらのステアリン酸ポリオキシルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。   In addition, with respect to polyoxyl stearate used as the component (B), the average added mole number of ethylene oxide is not particularly limited, and it may be in a pharmaceutically acceptable range. Examples of polyoxyl stearate include polyoxyl 40 stearate, polyoxyl 45 stearate, polyoxyl 55 stearate and the like. Among these polyoxyl stearates, polyoxyl 40 stearate is preferably mentioned from the viewpoint of more effectively suppressing the decrease in viscosity with time. In the aqueous solution of the present invention, these polyoxyl stearates may be used alone or in combination of two or more.

本発明の水性液剤は、(B)成分として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はステアリン酸ポリオキシルの一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。   In the aqueous liquid preparation of the present invention, either one of polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyl stearate may be used alone as the component (B), or these may be used in combination.

また、本発明の水性液剤における(B)成分の濃度としては、例えば、(B)成分の総量で０．００５〜０．４５w/v％、好ましくは０．０１〜０．４w/v％、より好ましくは０．０１〜０．２w/v％が挙げられる。   The concentration of the component (B) in the aqueous liquid preparation of the present invention is, for example, 0.005 to 0.45 w / v%, preferably 0.01 to 0.4 w / v% in total of the component (B). More preferably, it is 0.01 to 0.2 w / v%.

また、本発明の水性液剤において、(B)成分として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシルのいずれか一方を使用する場合であれば、水性液剤の経時的な粘度低下をより一層効果的に抑制するという観点から、以下の濃度が好適に例示される。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用する場合：好ましくは０．０１〜０．２w/v％、より好ましくは０．０５〜０．２w/v％、更に好ましくは０．1〜０．２w/v％。
ステアリン酸ポリオキシルを使用する場合：好ましくは０．０１〜０．４w/v％、より好ましくは０．０５〜０．４w/v％、更に好ましくは０．1〜０．２w/v％。 Moreover, in the case of using any one of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyl stearate as the component (B) in the aqueous liquid preparation of the present invention, it is more effective to decrease the viscosity of the aqueous liquid preparation with time. The following concentrations are preferably exemplified from the viewpoint of suppressing
When using polyoxyethylene hydrogenated castor oil: preferably 0.01 to 0.2 w / v%, more preferably 0.05 to 0.2 w / v%, still more preferably 0.1 to 0.2 w / v %.
When polyoxyl stearate is used: preferably 0.01 to 0.4 w / v%, more preferably 0.05 to 0.4 w / v%, still more preferably 0.1 to 0.2 w / v%.

更に、本発明の水性液剤は、必要に応じて、パンテノール、テトラヒドロゾリン、ピリドキシン、プラノプロフェン、及びそれらの薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、(C)成分と表記することもある）を含有してもよい。本発明の水性液剤に(C)成分を含有させることにより、経時的な粘度低下の抑制効果を更に増強でき、より一層安定な水性液剤にすることが可能になる。   Furthermore, the aqueous liquid preparation of the present invention may optionally contain at least one member selected from the group consisting of panthenol, tetrahydrozoline, pyridoxine, pranoprofen, and pharmaceutically acceptable salts thereof (hereinafter referred to as And may be described as a component). By including the component (C) in the aqueous liquid preparation of the present invention, the effect of suppressing the viscosity decrease with time can be further enhanced, and it becomes possible to make the aqueous preparation more stable.

(C)成分として使用される薬学的に許容される塩については、塩を形成する化合物の種類に応じたものであればよい。例えば、テトラヒドロゾリンの薬学的に許容される塩としては、具体的には、塩酸塩、硝酸塩等の無機酸塩が挙げられる。ピリドキシンの薬学的に許容される塩としては、具体的には、塩酸塩、リン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。プラノプロフェンの薬学的に許容される塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩；トリエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。   The pharmaceutically acceptable salt used as the component (C) may be any according to the type of the compound forming the salt. For example, pharmaceutically acceptable salts of tetrahydrozoline specifically include inorganic acid salts such as hydrochloride and nitrate. Specific examples of pharmaceutically acceptable salts of pyridoxine include mineral acid salts such as hydrochloride and phosphate. Specifically, pharmaceutically acceptable salts of pranoprofen include metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, aluminum salt, etc .; triethylamine salt, diethylamine salt, morpholine salt, piperazine salt, etc. And organic base salts of

これらの(C)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。経時的な粘度低下の抑制効果の増強作用をより一層向上させるという観点から、(B)成分としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含む場合には、(C)成分として、ピリドキシン及び／又はその薬学的に許容される塩が好ましい。また、(B)成分としてステアリン酸ポリオキシルを含む場合には、(C)成分として、ピリドキシン及び／又はそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。   These components (C) may be used alone or in combination of two or more. In the case of containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil as the component (B), pyridoxine and / or its pharmacological agent as the component (C) from the viewpoint of further enhancing the enhancing effect of the suppression effect of the viscosity decrease with time. Acceptable salts are preferred. Moreover, when polyoxyl stearate is included as the component (B), pyridoxine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable as the component (C).

本発明の水性液剤に(C)成分を含有させる場合、その濃度については、特に制限されず、使用する(C)成分の種類に応じて適宜設定される。例えば、(C)成分の総量で０．００１〜１w/v％、好ましくは０．０１〜０．２w/v％が挙げられる。より具体的には、経時的な粘度低下の抑制効果の増強作用を効果的に発揮させるという観点から、(C)成分の種類毎に以下の濃度が好適に例示される。
パンテノールを使用する場合：好ましくは０．００１〜１w/v％、より好ましくは０．００５〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．２w/v％。
テトラヒドロゾリン及び／又はその薬学的に許容される塩を使用する場合：好ましくは０．００１〜１w/v％、より好ましくは０．００５〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％。
ピリドキシン及び／又はその薬学的に許容される塩を使用する場合：好ましくは０．００１〜１w/v％、より好ましくは０．００５〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．２w/v％。
プラノプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を使用する場合：好ましくは０．００１〜１w/v％、より好ましくは０．００５〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．１w/v％。 When the aqueous liquid preparation of the present invention contains the component (C), the concentration thereof is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of the component (C) to be used. For example, the total amount of the component (C) is from 0.001 to 1 w / v%, preferably from 0.01 to 0.2 w / v%. More specifically, the following concentrations are preferably exemplified for each kind of the component (C) from the viewpoint of effectively exerting the enhancing effect of the suppression effect of the viscosity decrease with time.
When panthenol is used: preferably 0.001 to 1 w / v%, more preferably 0.005 to 0.5 w / v%, still more preferably 0.01 to 0.2 w / v%.
When tetrahydrozoline and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used: preferably 0.001 to 1 w / v%, more preferably 0.005 to 0.5 w / v%, still more preferably 0.01 to 0 .1 w / v%.
When pyridoxine and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used: preferably 0.001 to 1 w / v%, more preferably 0.005 to 0.5 w / v%, still more preferably 0.01 to 0 .2 w / v%.
When pranoprofen and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used: preferably 0.001 to 1 w / v%, more preferably 0.005 to 0.5 w / v%, still more preferably 0.01 ~ 0.1 w / v%.

更に、本発明の水性液剤は、前述する成分の他に、必要に応じて、清涼感の付与等を目的として、テルペノイド（以下、(D)成分と表記することもある）を含有してもよい。テルペノイドを含有させると、本発明の水性液剤に含まれるヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースの作用によって粘膜上でのテルペノイドの滞留性が向上するので、清涼感を持続的に発揮する水性液剤を提供することができる。   Furthermore, the aqueous liquid preparation of the present invention may contain terpenoid (hereinafter sometimes referred to as component (D)) for the purpose of imparting a refreshing sensation, etc., as needed, in addition to the above-mentioned components. Good. Since the retention of terpenoid on the mucous membrane is improved by the action of hypromellose and / or hydroxyethylcellulose contained in the aqueous liquid preparation of the present invention when the terpenoid is contained, an aqueous liquid preparation which exhibits a refreshing feeling continuously is provided. Can.

(D)成分として使用されるテルペノイドとしては、具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リモネン、オイゲノール、シトラール、ピネン、リナロール、フェンチルアルコール、テルピネン等のモノテルペンが挙げられる。これらの中でも、好ましくはメントール、メントン、カンフル、更に好ましくはメントールが挙げられる。これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらのテルペノイドは、必ずしも精製した状態のものでなくてもよく、これらのテルペノイドを含む精油を使用してもよい。メントールを含む精油としては、例えば、ペパーミント油、スペアミント油、ハッカ油等が挙げられる。   Specific examples of terpenoids used as the component (D) include monoterpenes such as menthol, menthon, camphor, borneol, geraniol, cineole, limonene, eugenol, citral, pinene, linalool, fentyl alcohol, terpinene and the like Be Among these, preferably menthol, menthone, camphor, more preferably menthol. These terpenoids may be used alone or in combination of two or more. In addition, these terpenoids do not necessarily have to be in the purified state, and an essential oil containing these terpenoids may be used. As an essential oil containing menthol, for example, peppermint oil, spearmint oil, mint oil and the like can be mentioned.

本発明の水性液剤に(D)成分を含有させる場合、その濃度については、特に制限されず、使用する(D)成分の種類、付与する清涼感の程度等に応じて適宜設定される。例えば０．０００１〜０．１w/v％、好ましくは０．０００１〜０．０５w/v％が挙げられる。   When the aqueous liquid preparation of the present invention contains the component (D), the concentration thereof is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of the component (D) to be used, the degree of refreshing feeling to be applied, and the like. For example, 0.0001 to 0.1 w / v%, preferably 0.0001 to 0.05 w / v% can be mentioned.

本発明の水性液剤は、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシルとを含有することにより、経時的な粘度低下が抑制されている。このような粘度低下の抑制効果をより一層有効に奏させるためには、前記水性液剤にポリソルベート８０を実質的に含まないことが好ましく、ポリソルベートを実質的に含まないことが更に好ましく、(B)成分以外の非イオン性界面活性剤を実質的に含まないことが特に好ましい。ここで、前記各非イオン性界面活性剤を実質的に含まないとは、本発明の水性液剤において経時的な粘度の低下を抑制する効果が損なわれない範囲であることを意味し、具体的には前記各非イオン性界面活性剤の濃度として０．０００１w/v％未満、好ましくは０w/v％が挙げられる。   The aqueous liquid preparation of the present invention suppresses the decrease in viscosity over time by containing hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyl stearate. In order to exhibit such a viscosity drop suppressing effect more effectively, the aqueous solution preferably contains substantially no polysorbate 80, and further preferably contains substantially no polysorbate, (B) It is particularly preferred that the composition be substantially free of nonionic surfactants other than the components. Here, the substantial absence of each of the non-ionic surfactants means that the aqueous liquid preparation of the present invention is in a range that does not impair the effect of suppressing the decrease in viscosity with the passage of time, specifically And the concentration of each nonionic surfactant is less than 0.0001 w / v%, preferably 0 w / v%.

更に、本発明の水性液剤は、油剤を実質的に含まないことが好ましい。油剤は、点眼剤における点眼時のベタツキの要因や、コンタクトレンズ用点眼剤におけるレンズ汚れの要因等になるので、油剤を実質的に含まないことによってこれらの不具合を防止することが可能になる。ここで、油剤とは、植物油、動物油、及び／又は鉱物油からなる成分であり、脂肪酸とグリセリンとのトリグリセリルエステル（即ち、トリグリセリド）、脂肪族炭化水素、脂肪酸、脂肪酸のモノアルキルエステル、高級アルコール等の不揮発性の疎水性物質の中の少なくとも１種を主成分とするものである。よって、油剤には、揮発性である精油は含まれない。また、油剤を実質的に含まないとは、具体的には油剤の濃度として０．００００１w/v％未満、好ましくは０w/v％が挙げられる。   Furthermore, the aqueous liquid preparation of the present invention preferably contains substantially no oil. The oil is a factor of stickiness at the time of eye drops in eye drops, a factor of lens stains in the eye drops for contact lenses, and the like, and it is possible to prevent these problems by substantially not including the oil. Here, the oil agent is a component comprising vegetable oil, animal oil, and / or mineral oil, and is a triglyceride of fatty acid and glycerin (ie, triglyceride), aliphatic hydrocarbon, fatty acid, monoalkyl ester of fatty acid, higher The main component is at least one of non-volatile hydrophobic substances such as alcohol. Thus, the oil does not contain essential oils that are volatile. Further, the phrase “substantially free of an oil agent” specifically means that the concentration of the oil agent is less than 0.00001 w / v%, preferably 0 w / v%.

本発明の水性液剤は、上記成分の他に、本発明の効果を損なわない限りにおいて、薬理成分を含有することができる。配合可能な薬理成分としては、例えば、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸、ブロムフェナク、ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、ベルベリン塩化物、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等の消炎剤；クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩等の抗ヒスタミン剤；クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェンフマル酸塩、アシタザノラスト、アンレキサノクス、ペミロラストカリウム、トラニラスト、イブジラスト等の抗アレルギー剤；ノルフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、ガチフロキサシン等の抗菌剤；アスコルビン酸、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、トコフェロール酢酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等のビタミン類；アスパラギン酸、タウリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、ネオスチグミンメチル硫酸塩等の抗コリンエステラーゼ剤；ナファゾリン、エピネフリン、エフェドリン、フェニレフリン、ｄｌ−メチルエフェドリン等の血管収縮剤；ヒアルロン酸ナトリウム等の角結膜上皮障害治療薬；スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキサゾール、スルファエチドール、スルファメトミジン、スルファフェナゾール、スルファグアニジン、フタリルスルファチアゾール、スクシニルスルファチアゾール等のサルファ剤等が挙げられる。ここで例示する化合物は、薬学的に許容されることを限度として、塩の形態であっても、他の塩の形態であってもよい。   The aqueous liquid preparation of the present invention can contain, in addition to the above components, a pharmacological component as long as the effects of the present invention are not impaired. As pharmacological components that can be incorporated, for example, dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, epsilon aminocaproic acid, bromfenac, ketorolac tromethamine, nepafenac, berberine chloride, berberine sulfate, azulene sulfonate sodium, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme hydrochloride Antiphlogistics such as salts; Antihistamines such as chlorpheniramine maleate and diphenhydramine hydrochloride; Antiallergic agents such as sodium cromoglycate, ketotifen fumarate, alitazanolast, anlexanox, perimolast potassium, tranilast, ibudilast; norfloxacin Antifungal agents such as ofloxacin, lomefloxacin, levofloxacin, gentamicin, gatifloxacin, etc .; ascorbic acid, flavin adenine dinucleotide nato Vitamins such as aluminum, cyanocobalamin, tocopherol acetate, retinol acetate, retinol palmitate, calcium pantothenate, sodium pantothenate; amino acids such as aspartic acid, taurine, chondroitin sulfate sodium, and anticholinesterase such as neostigmine methyl sulfate Agents: Vasoconstrictors such as naphazoline, epinephrine, ephedrine, phenylephrine, dl-methyl ephedrine; agents for treatment of keratoconjunctival epithelial disorders such as sodium hyaluronate; sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfisomidine, sulfadimethoxine, sulfamethoxypyridazine, sulfa Phamethoxazole, sulfaethidol, sulfamethomidine, sulfaphenazole, sulfaguanidine, phthalylus Phosphatidyl azole, sulfa drugs such as succinyl Rusuru phosphatidyl azoles and the like. The compounds exemplified herein may be in the form of a salt or in the form of other salts, as far as pharmaceutically acceptable.

更に、本発明の水性液剤は、必要に応じて、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘性基剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、安定化剤、非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤等の添加剤を含有してもよい。   Furthermore, the aqueous liquid preparation of the present invention may, if necessary, be a buffer, tonicity agent, solubilizer, viscosity base, chelating agent, pH adjuster, preservative, stabilizer, nonionic surfactant You may contain additives, such as surfactant other than.

緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、Tris緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。   As the buffer, for example, phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer, Tris buffer, amino acid and the like can be mentioned.

等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類；グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類；塩化ナトリウム等の塩類；ホウ酸等が挙げられる。   Examples of the tonicity agent include saccharides such as sorbitol, glucose and mannitol; polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol; salts such as sodium chloride; boric acid and the like.

溶解補助剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール等が挙げられる。   Examples of solubilizers include polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol.

粘性基剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子等が挙げられる。   Examples of the viscous base include water-soluble polymers such as polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol and carboxyvinyl polymer.

キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。   As a chelating agent, for example, sodium edetate, citric acid and the like can be mentioned.

ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ；酢酸、クエン酸、塩酸、リン酸、酒石酸等の酸が挙げられる。   Examples of pH adjusters include alkalis such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; and acids such as acetic acid, citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and tartaric acid.

防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、クロロヘキシジングルコン酸塩、ホウ酸、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化亜鉛、パラクロルメタキシレノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、塩化ポリドロニウム、チメロサール等が挙げられる。   Examples of preservatives include sorbic acid, potassium sorbate, sodium benzoate, methyl parahydroxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, chlorobutanol, chlorohexidine gluconate, boric acid, dehydroacetic acid, dehydro Examples include sodium acetate, benzethonium chloride, benzyl alcohol, zinc chloride, parachlorometaxylenol, chlorcresol, phenethyl alcohol, polydronium chloride, thimerosal and the like.

安定化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、タウリン、トコフェロール等が挙げられる。   Examples of the stabilizer include polyvinyl pyrrolidone, sodium sulfite, monoethanolamine, glycerin, propylene glycol, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, sodium edetate, taurine, tocopherol and the like.

非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤としては、例えば、アルキルジアミノエチルグリシン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の両性界面活性剤；アルキル硫酸塩、Ｎ−アシルタウリン塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤；アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。   As surfactants other than nonionic surfactants, for example, amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine and lauryldimethylaminoacetic acid betaine; alkyl sulfates, N-acyl taurine salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphates And anionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether sulfate; and cationic surfactants such as alkyl pyridinium salts and alkyl amine salts.

本発明の水性液剤の動粘度については、当該水性液剤の用途等に応じて適宜設定されるが、例えば、２０℃における動粘度が１．１〜５０．０ｍｍ2／ｓ、好ましくは１．１〜３５．０ｍｍ2／ｓ、更に好ましくは１．２〜２８ｍｍ2／ｓが挙げられる。特に、本発明の水性液剤を眼科用製剤として使用する場合であれば、涙液と同程度の粘性を備えていることが好ましく、具体的には２０℃における動粘度として、好ましくは１．１〜３．０ｍｍ2／ｓ、更に好ましくは１．５〜２．５ｍｍ2／ｓが挙げられる。ここで、２０℃における動粘度は、ウベローデ型粘度計を用いて、第十六改正日本薬局に規定されている「一般試験法 ２．５３ 粘度試験法 １．第１法 毛細管粘度計法」に従って測定される値である。また、測定される粘度範囲に応じて、使用されるウベローデ型粘度計の毛細管の内径及と使用される球Ｂについては、実施例の欄の表１に示す通りである。 The kinematic viscosity of the aqueous liquid preparation of the present invention is appropriately set according to the application etc. of the aqueous liquid preparation, and for example, the kinematic viscosity at 20 ° C. is 1.1 to 50.0 mm 2 / s, preferably 1.1. -35.0 mm < 2 > / s, More preferably, 1.2-28 mm < 2 > / s is mentioned. In particular, when the aqueous liquid preparation of the present invention is used as an ophthalmic preparation, it preferably has a viscosity similar to that of tears, and specifically, it preferably has a kinematic viscosity at 20 ° C. of 1.1. -3.0 mm < 2 > / s, More preferably, 1.5-2.5 mm < 2 > / s is mentioned. Here, the kinematic viscosity at 20 ° C. is determined according to “General Test Method 2.53 Viscosity Test Method 1. Method 1 Capillary Viscometer Method” defined in the 16th revised Japanese pharmacy using a Ubbelohde viscometer. It is a value to be measured. Further, according to the viscosity range to be measured, the inner diameter of the capillary tube of the Ubbelohde viscometer to be used and the sphere B to be used are as shown in Table 1 of the column of Examples.

本発明の水性液剤のｐＨについては、特に制限されないが、例えば、５．５〜８．０、好ましくは６．５〜７．５が挙げられる。   The pH of the aqueous solution of the present invention is not particularly limited, and for example, 5.5 to 8.0, preferably 6.5 to 7.5 can be mentioned.

本発明の水性液剤の製剤形態については、特に制限されず、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよいが、好ましくは水溶液状が挙げられる。   The formulation of the aqueous liquid preparation of the present invention is not particularly limited, and any of aqueous solution, suspension, emulsion and the like may be used, but preferably aqueous solution is mentioned.

本発明の水性液剤は、点眼剤（ソフトコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤等の眼科用製剤；点鼻剤、点耳剤等の耳鼻科用製剤；コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用マルチパーパスソリューション等のコンタクトレンズケア用品として使用することができる。ソフトコンタクトレンズ用点眼剤とは、ソフトコンタクトレンズ装用中でも点眼可能な点眼剤である。これらの中でも、好ましくは眼科用製剤、更に好ましくは点眼剤が挙げられる。   The aqueous liquid preparation of the present invention is an ophthalmic preparation such as eye drops (including eye drops for soft contact lenses), eye wash etc .; Otolary nose preparations such as nasal drops and ear drops; It can be used as a contact lens care product such as multipurpose solution. An eye drop preparation for soft contact lens is an eye drop preparation which can be applied even when wearing a soft contact lens. Among these, preferably an ophthalmic preparation, more preferably an eye drop is mentioned.

本発明の水性液剤は、その用途に応じて、自体公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載された方法を用いて製造することができる。   The aqueous liquid preparation of the present invention may be produced according to a preparation method known per se, depending on its use, and can be produced, for example, using the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rule.

２．粘度低下抑制方法及び粘度低下抑制剤
本発明は、水性液剤において、(A)ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースと、(B)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシルとを共存させる、前記(A)成分を含む水性液剤の粘度低下を抑制する方法をも提供する。当該方法において、(A)成分の種類、(B)成分の種類、他に配合可能な成分の種類、これらの濃度、水性液剤の種類等については、前記「１．水性液剤」に記載の通りである。 2. The method for suppressing viscosity reduction and the agent for suppressing viscosity reduction according to the present invention, wherein (A) hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose and (B) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or stearic acid polyoxyl coexist in an aqueous solution. The present invention also provides a method for suppressing the decrease in viscosity of an aqueous solution containing the component A). In the method, the type of the component (A), the type of the component (B), the types of other components that can be blended, the concentrations thereof, the type of the aqueous liquid, etc. are as described in the above "1. aqueous liquid". It is.

また、本発明は、更に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシルを有効成分とする、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含む水性液剤に対する粘度低下抑制剤をも提供する。当該粘度低下抑制剤は、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含む水性液剤の経時的な粘度の低下を抑制する目的で配合される添加剤として使用される。当該粘度低下抑制剤の有効成分であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシルの種類や使用量については、前記「１．水性液剤」に記載の通りである。   The present invention also provides a viscosity decrease inhibitor for an aqueous solution comprising hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose, which contains polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyl stearate as an active ingredient. The said viscosity fall inhibitor is used as an additive mix | blended in order to suppress the fall of the viscosity of the aqueous solution containing a hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose with the passage of time. About the kind and usage-amount of polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyl stearate which are the active ingredients of the said viscosity fall inhibitor, it is as having described in said "1. aqueous liquid agent."

更に、当該粘度低下抑制剤には、必要に応じて、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はステアリン酸ポリオキシル以外に、パンテノール、テトラヒドロゾリン、ピリドキシン、プラノプロフェン、及びこれらの薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含んでいてもよい。これらの成分を含有することによって、当該粘度低下抑制剤による粘度低下抑制効果を更に増強させることも可能になる。これらの成分の種類や使用量等についても、前記「１．水性液剤」に記載の通りである。   Furthermore, as the viscosity decrease inhibitor, if necessary, in addition to polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyl stearate, panthenol, tetrahydrozoline, pyridoxine, pranoprofen, and pharmaceutically acceptable of these. It may contain at least one selected from the group consisting of salts. By containing these components, it is also possible to further enhance the viscosity decrease suppressing effect of the viscosity decrease inhibitor. The types, amounts used, etc. of these components are also as described in the above-mentioned "1. Aqueous solution".

また、当該粘度低下抑制剤において、適用対象となる水性液剤、それに含まれるヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースの種類や濃度等についても、前記「１．水性液剤」に記載の通りである。   In the viscosity decrease inhibitor, the type and concentration of the aqueous solution to be applied, hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose contained therein, and the like are also as described in the above-mentioned “1. Aqueous solution”.

以下に、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited thereto.

なお、以下の実施例及び比較例において、ヒプロメロースは商品名「METOLOSE 65SH-4000」（置換度タイプ２９０６、重量平均分子量35万、信越化学工業株式会社製）、ヒドロキシエチルセルロースは商品名「NATROSOL 250M PHARM」（重量平均分子量72万、Ashland Industries）、ヒドロキシプロピルセルロースは商品名「HPC-H」（日本曹達株式会社製）、カルメロースナトリウムは商品名「セロゲンPR-S 日局」（第一工業製薬株式会社製）、アルギン酸は商品名「アルギン酸」（株式会社キミカ製）、キサンタンガムは商品名「エコーガムT」（DSP五協フード＆ケミカル株式会社製）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60は商品名「NIKKOL HCO-60」（日光ケミカルズ株式会社製）、ステアリン酸ポリオキシル40は商品名「NIKKOL MYS-40V」（日光ケミカルズ株式会社製）、ポリソルベート80は商品名「ポリソルベート80」（日油株式会社製）、ポリオキシエチレンオレイン酸グリセリルは商品名「NIKKOL TMGO-15」（日光ケミカルズ株式会社製）、モノオレイン酸ポリエチレングリコールは商品名「NIKKOL MYO-10V」（日光ケミカルズ株式会社製）をそれぞれ使用した。   In the following examples and comparative examples, hypromellose is trade name "METOLOSE 65SH-4000" (substitution degree type 2906, weight average molecular weight 350,000, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. made), hydroxyethyl cellulose is trade name "NATROSOL 250M PHARM" (Weight average molecular weight 720,000, Ashland Industries), hydroxypropyl cellulose is trade name "HPC-H" (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), and carmellose sodium is trade name "Cerogen PR-S, Nichijo Co., Ltd." Alginic acid is a brand name "Alginic acid" (made by Kimica Co., Ltd.), xanthan gum is a brand name "Echo Gum T" (DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is a brand name " “NIKKOL HCO-60” (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) and polyoxyl stearate 40 are trade names “NIKKOL MYS-40V” (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.), Resorbate 80 is a trade name "Polysorbate 80" (manufactured by NOF Corporation), polyoxyethylene glyceryl oleate is a trade name "NIKKOL TMGO-15" (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.), and polyethylene glycol monooleate is a trade name "NIKKOL MYO-10V (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) was used respectively.

試験例１：セルロース系粘性剤を含む水性液剤の粘度に対して非イオン性界面活性剤が及ぼす影響
表２に示す各成分を常法により混合し、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて濾過滅菌することによって、各水性液剤を調製した。調製直後の各水性液剤の動粘度を測定した後に、各水性液剤１５ｍＬを１５ｍＬ容ポリエチレンテレフタレート製容器に充填して密封し、遮光条件下、５０℃で２週間保存した。保存後の各水性液剤について動粘度を測定し、下記式に従って、動粘度保持率（％）を算出した。 Test Example 1 Influence of Non-Ionic Surfactant on Viscosity of Aqueous Solution Containing Cellulose Viscosity Agent The components shown in Table 2 are mixed by a conventional method, and filter-sterilized using a 0.22 μm membrane filter. Each aqueous solution was prepared by After measuring the dynamic viscosity of each aqueous solution immediately after preparation, 15 mL of each aqueous solution was filled in a container made of 15 mL polyethylene terephthalate, sealed, and stored at 50 ° C. for 2 weeks under light-shielded conditions. The kinematic viscosity was measured for each aqueous liquid preparation after storage, and the kinematic viscosity retention (%) was calculated according to the following equation.

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なお、各水性液剤の動粘度は、測定温度を２０℃に設定してウベローデ型粘度計（株式会社相互理化学硝子製作所製）を用いて、第十六改正日本薬局に規定されている「一般試験法 ２．５３ 粘度試験法 １．第１法 毛細管粘度計法」に従って測定した。動粘度は、１サンプル当たり２回測定し、その平均値を測定値とした。また、各水性液剤の動粘度の測定は、粘度の測定範囲毎に、ウベローデ型粘度計と球Ｂは、表１に示すものを使い分けて行った。   In addition, the kinematic viscosity of each aqueous liquid agent is specified in the 16th revised Japanese pharmacy using a Ubbelohde viscometer (manufactured by Kinshi Rika Glass Mfg. Co., Ltd.) at a measurement temperature of 20 ° C. Method 2.53 Viscosity test method 1. Measured according to the first method capillary viscometer method. The kinematic viscosity was measured twice per sample, and the average value was taken as the measured value. Further, the measurement of the kinematic viscosity of each aqueous solution was carried out using the Ubbelohde viscometer and the sphere B shown in Table 1 for each measurement range of viscosity.

Figure 0006538920
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得られた結果を表２に示す。この結果から、ヒプロメロースとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を共存させた水性液剤（実施例１）、及びヒプロメロースとステアリン酸ポリオキシル４０を共存させた水性液剤（実施例２）では、ヒプロメロースを含み、非イオン性界面活性剤を含まない水性液剤（比較例１）に比べて、５０℃で２週間保存後の粘度低下を抑制できていた。一方、ヒプロメロースと共に、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンオレイン酸グリセリル又はモノオレイン酸ポリエチレングリコールを共存させた水性液剤（比較例２−４）では、比較例１の水性液剤よりも、５０℃で２週間保存後の粘度低下が大きくなっていた。   The obtained results are shown in Table 2. From the results, it is found that the aqueous liquid preparation in which hypromellose and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 coexist and the aqueous liquid preparation in which hypromellose and polyoxyl 40 stearate coexist (example 2) contain hypromellose and Compared with the aqueous liquid agent which does not contain an ionic surfactant (comparative example 1), the viscosity fall after storage for two weeks at 50 degreeC was able to be suppressed. On the other hand, in the aqueous solution prepared by coexisting polysorbate 80, glyceryl polyoxyethylene oleate or polyethylene glycol monooleate together with hypromellose (comparative example 2-4), storage for two weeks at 50 ° C. The subsequent viscosity drop was large.

以上の結果から、セルロース系粘性剤を含む水性液剤の経時的な粘度低下は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はステアリン酸ポリオキシルによって抑制できることが明らかとなった。   From the above results, it has become clear that the decrease in viscosity with time of the aqueous liquid preparation containing a cellulose-based viscous agent can be suppressed by polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyl stearate.

Figure 0006538920
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試験例２：各種粘性剤を含む水性液剤の粘度に対して非イオン性界面活性剤が及ぼす影響
表３及び４に示す各成分を常法により混合し、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて濾過滅菌することによって各水性液剤を調製し、上記試験例１と同様の方法で、各水性液剤について調製直後の動粘度、５０℃で２週間保存後の動粘度、及び動粘度保持率を求めた。 Test Example 2 Influence of Non-Ionic Surfactant on Viscosity of Aqueous Solution Containing Various Viscosizing Agents The components shown in Tables 3 and 4 are mixed by a conventional method and filtered using a 0.22 μm membrane filter. Each aqueous solution was prepared by sterilization, and the kinematic viscosity immediately after preparation, the kinematic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C., and the kinematic viscosity retention were determined for each aqueous solution by the same method as in Test Example 1 above. .

得られた結果を表３及び４に示す。この結果から、ヒドロキシエチルセルロースとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を共存させた水性液剤でも、５０℃で２週間保存後の動粘度の低下を抑制できることが確認された。一方、表３及び４から明らかなように、ヒプロメロース及びヒドロキシエチルセルロース以外のセルロース系粘性剤、或いはアルギン酸又はキサンタンガムを含む水性液剤では、非イオン性界面活性剤を配合せずに５０℃で２週間保存しても、動粘度の低下は認められなかった。即ち、経時的な動粘度の低下は、セルロース系粘性剤の中でも、ヒプロメロース及び／又はヒドロキシエチルセルロースを含む水性液剤に特有の問題であることが明らかとなった。   The obtained results are shown in Tables 3 and 4. From this result, it was confirmed that even with an aqueous liquid preparation in which hydroxyethyl cellulose and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 coexist, a decrease in dynamic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C. can be suppressed. On the other hand, as is clear from Tables 3 and 4, in the case of an aqueous liquid preparation containing a cellulose based viscosity agent other than hypromellose and hydroxyethyl cellulose, or alginic acid or xanthan gum, storage for 2 weeks at 50 ° C. without blending with nonionic surfactant. However, no decrease in kinematic viscosity was observed. That is, it has become clear that the decrease in dynamic viscosity over time is a problem unique to aqueous solutions containing hypromellose and / or hydroxyethyl cellulose among cellulosic viscosifying agents.

Figure 0006538920
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試験例３：セルロース系粘性剤を含む水性液剤の粘度に対して非イオン性界面活性剤の濃度が及ぼす影響
表５及び６に示す各成分を常法により混合し、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて濾過滅菌することによって各水性液剤を調製し、上記試験例１と同様の方法で、各水性液剤について調製直後の動粘度、５０℃で２週間保存後の動粘度、及び動粘度保持率を求めた。 Test Example 3 Influence of Concentration of Nonionic Surfactant on Viscosity of Aqueous Solution Containing Cellulose Viscosity Agent The components shown in Tables 5 and 6 are mixed according to a conventional method, and a 0.22 μm membrane filter is obtained. Each aqueous solution is prepared by filter sterilization using the same method as in the above-mentioned Test Example 1; kinematic viscosity immediately after preparation, kinetic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C., and kinematic viscosity retention rate for each aqueous solution I asked for.

得られた結果を表５及び６に示す。この結果から、ヒプロメロースを含む水性液剤において、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．０１〜０．２w/v％、とりわけ０．１〜０．２w/v％の濃度で配合することによって、５０℃で２週間保存後の動粘度低下を効果的に抑制できていた。また、ヒプロメロースを含む水性液剤において、ステアリン酸ポリオキシル４０を０．０１〜０．４w/v％、とりわけ０．１〜０．４w/v％の濃度で配合することによって、５０℃で２週間保存後の動粘度低下を効果的に抑制できていた。一方、ヒプロメロースを含む水性液剤に、ポリソルベート８０を０．０５〜０．５w/v％の濃度で配合しても、５０℃で２週間保存後の動粘度低下を抑制することはできなかった。   The obtained results are shown in Tables 5 and 6. From this result, it is possible to formulate polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 in an aqueous solution containing hypromellose at a concentration of 0.01 to 0.2 w / v%, particularly 0.1 to 0.2 w / v%. The dynamic viscosity decrease after storage for 2 weeks at ° C could be effectively suppressed. Also, in an aqueous solution containing hypromellose, storage at 50 ° C. for 2 weeks by blending polyoxyl 40 stearate at a concentration of 0.01 to 0.4 w / v%, particularly 0.1 to 0.4 w / v% It was possible to effectively suppress the subsequent decrease in kinematic viscosity. On the other hand, even when polysorbate 80 was blended in an aqueous solution containing hypromellose at a concentration of 0.05 to 0.5 w / v%, it was not possible to suppress the decrease in dynamic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C.

Figure 0006538920
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試験例４：セルロース系粘性剤及び非イオン性界面活性剤を含む水性液剤の粘度に対してセルロース系粘性剤の濃度が及ぼす影響
表７及び８に示す各成分を常法により混合し、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて濾過滅菌することによって各水性液剤を調製し、上記試験例１と同様の方法で、各水性液剤について調製直後の動粘度、５０℃で２週間保存後の動粘度、及び動粘度保持率を求めた。 Test Example 4 Influence of Concentration of Cellulose-Based Viscosity Agent on Viscosity of Aqueous Liquid Preparation Containing Cellulose-Based Viscosity Agent and Non-ionic Surfactant The respective components shown in Tables 7 and 8 are mixed by a conventional method, 0. Each aqueous solution is prepared by filtration and sterilization using a 22 μm membrane filter, and in the same manner as in Test Example 1 above, the kinematic viscosity of each aqueous solution immediately after preparation, the kinematic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C. And the kinematic viscosity retention was determined.

得られた結果を表７及び８に示す。この結果から、ヒプロメロースを含み、非イオン性界面活性剤を含まない水性液剤において、ヒプロメロース濃度が高くなると共に、５０℃で２週間保存後の動粘度の低下が著しくなる傾向があったが（比較例１１−１７）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はステアリン酸ポリオキシル４０を配合した場合では、５０℃で２週間保存後の動粘度の低下を抑制できていた(実施例１８−３１)。一方、本試験結果からも、ポリソルベート８０では、ヒプロメロースを含む水性液剤の５０℃で２週間保存後の動粘度の低下を抑制できないことが確認された（比較例１８−２４）。   The obtained results are shown in Tables 7 and 8. From this result, in the aqueous liquid preparation containing hypromellose but not containing nonionic surfactant, while the hypromellose concentration increased, there was a tendency that the drop in dynamic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C became remarkable (comparison In the case where the polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 or the polyoxyl stearate was blended, the decrease in dynamic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C. could be suppressed (Examples 18-31). On the other hand, it was also confirmed from this test result that polysorbate 80 can not suppress a decrease in dynamic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C. of an aqueous solution containing hypromellose (Comparative Examples 18 to 24).

Figure 0006538920
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試験例５：セルロース系粘性剤及び非イオン性界面活性剤を含む水性液剤の粘度に油剤が及ぼす影響
表９に示す各成分を常法により混合し、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて濾過滅菌することによって各水性液剤を調製し、上記試験例１と同様の方法で、各水性液剤について調製直後の動粘度、５０℃で２週間保存後の動粘度、及び動粘度保持率を求めた。 Test Example 5 Influence of Oil Solution on Viscosity of Aqueous Solution Containing Cellulose-Based Viscosity Agent and Non-ionic Surfactant Each component shown in Table 9 is mixed by a conventional method, and filter sterilization is carried out using a 0.22 μm membrane filter. Each aqueous liquid preparation was prepared, and the kinematic viscosity immediately after preparation, the kinematic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C., and the kinematic viscosity retention were determined for each aqueous liquid preparation in the same manner as in Test Example 1 above.

得られた結果を表９に示す。この結果から、ヒプロメロースを含む水溶液にポリソルベート８０を添加した場合、５０℃で２週間保存後の動粘度が低下したが（比較例２）、ヒマシ油の更なる添加により動粘度の低下は抑制された（参考例１４）。一方、ヒプロメロースとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を含む水溶液にヒマシ油をさらに添加しても、動粘度低下抑制効果は認められなかった（実施例３２）。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０をステアリン酸ポリオキシル４０に置き換えても、同様であった（実施例３３）。   The obtained results are shown in Table 9. From this result, when polysorbate 80 was added to the aqueous solution containing hypromellose, the kinematic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C. decreased (comparative example 2), but the reduction of the kinematic viscosity was suppressed by further addition of castor oil (Example 14). On the other hand, when castor oil was further added to the aqueous solution containing hypromellose and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, the effect of suppressing the decrease in dynamic viscosity was not observed (Example 32). The same was true when replacing polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 with polyoxyl 40 stearate (Example 33).

Figure 0006538920
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試験例６：パンテノール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩、及びプラノプロフェンが粘度低下抑制効果に及ぼす影響
表１０に示す各成分を常法により混合し、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて濾過滅菌することによって各水性液剤を調製し、上記試験例１と同様の方法で、各水性液剤について調製直後の動粘度、５０℃で２週間保存後の動粘度、及び動粘度保持率を求めた。 Test Example 6 Effects of Panthenol, Tetrahydrozoline Hydrochloride, Pyridoxine Hydrochloride, and Pranoprofen on the Viscosity Decrease Inhibitory Effect The components shown in Table 10 are mixed in a conventional manner and filtered using a 0.22 μm membrane filter. Each aqueous solution was prepared by sterilization, and the kinematic viscosity immediately after preparation, the kinematic viscosity after storage for 2 weeks at 50 ° C., and the kinematic viscosity retention were determined for each aqueous solution by the same method as in Test Example 1 above. .

得られた結果を表１０に示す。この結果から、ヒプロメロースと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はステアリン酸ポリオキシル４０とを含む水性液剤において、更にパンテノール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩、又はプラノプロフェンを配合すると、５０℃で２週間保存後の動粘度の低下抑制作用が増強されることが明らかとなった。とりわけ、ヒプロメロースとステアリン酸ポリオキシル４０とを含む水性液剤にパンテノールを配合した場合、及びヒプロメロースと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はステアリン酸ポリオキシル４０とを含む水性液剤にピリドキシン塩酸塩を配合した場合において、５０℃で２週間保存後の動粘度の低下抑制作用が格段顕著に増強されることも確認された。一方、ヒプロメロースと、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はステアリン酸ポリオキシル４０とを含む水性液剤において、上記以外の数種の薬理成分を添加したところ、動粘度の低下抑制作用に影響を及ぼすことはなかった。即ち、本試験例で示された動粘度の低下抑制作用の増強効果は、更に添加する薬理成分として、パンテノール、テトラヒドロゾリン塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩、及び／又はプラノプロフェンを選択したことによる特有の効果であることが確認された。   The obtained results are shown in Table 10. From this result, when panthenol, tetrahydrozoline hydrochloride, pyridoxine hydrochloride, or pranoprofen is further blended in an aqueous solution containing hypromellose and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 or polyoxyl 40 stearate, it is 2 at 50 ° C. It became clear that the effect of suppressing the decrease in kinematic viscosity after weekly storage was enhanced. In particular, when panthenol is blended with an aqueous solution containing hypromellose and polyoxyl 40 stearate, and when pyridoxine hydrochloride is blended with an aqueous solution containing hypromellose and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 or polyoxyl 40 stearate. In the above, it was also confirmed that the action of suppressing the decrease in dynamic viscosity after storage for 2 weeks at 50.degree. C. was significantly enhanced. On the other hand, when an aqueous solution containing hypromellose and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 or polyoxyl 40 stearate is added with several pharmacological components other than the above, it has no effect on the reduction suppressing effect of the kinematic viscosity. The That is, the enhancement inhibitory effect of the reduction in kinematic viscosity shown in this test example is unique to the selection of panthenol, tetrahydrozoline hydrochloride, pyridoxine hydrochloride, and / or pranoprofen as the pharmacological component to be further added. It was confirmed to be the effect of

Figure 0006538920
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Claims (9)

(A)ヒプロメロースと、(B)ステアリン酸ポリオキシルとを含有し、
前記(A)成分を０．０１〜０．２w/v％、前記(B)成分を０．０１〜０．４w/v％の濃度で含む、水性液剤。 Contains (A) a Hipuromero scan, and (B) stearate polyoxy Le,
An aqueous solution comprising 0.01 to 0.2 w / v% of the component (A) and 0.01 to 0.4 w / v% of the component (B) . ステアリン酸ポリオキシルが、ステアリン酸ポリオキシル４０である、請求項１に記載の水性液剤。 The aqueous solution according to claim 1, wherein the polyoxyl stearate is polyoxyl 40 stearate. ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びステアリン酸ポリオキシル以外の非イオン性界面活性剤を実質的に含まない、請求項１又は２に記載の水性液剤。 The aqueous liquid preparation according to claim 1 or 2 , which is substantially free of nonionic surfactant other than polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyl stearate. 更に(C)パンテノール、テトラヒドロゾリン、ピリドキシン、プラノプロフェン、及びこれらの薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の水性液剤。 The aqueous solution according to any one of claims 1 to 3 , further comprising (C) at least one selected from the group consisting of (P) panthenol, tetrahydrozoline, pyridoxine, pranoprofen, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Solution. 更に(D)テルペノイドを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の水性液剤。 The aqueous liquid preparation according to any one of claims 1 to 4 , further comprising (D) a terpenoid. 点眼剤である、請求項１〜５のいずれかに記載の水性液剤。 The aqueous liquid preparation according to any one of claims 1 to 5 , which is an eye drop. ウベローデ型粘度計を用いて測定される２０℃における動粘度が１．１〜５０．０ｍｍ2／ｓである、請求項１〜６のいずれかに記載の水性液剤。 Kinematic viscosity at 20 ° C. as measured using an Ubbelohde viscometer is 1.1~50.0mm 2 / s, aqueous liquid preparation according to any one of claims 1-6. 水性液剤において、０．０１〜０．２w/v％の(A)ヒプロメロースと、０．０１〜０．４w/v％の(B)ステアリン酸ポリオキシルとを共存させる、前記セルロース系粘性剤を含む水性液剤の粘度低下を抑制する方法。 In aqueous solutions, the 0.01~0.2w / v% of (A) Hipuromero scan, coexist and 0.01~0.4w / v% of (B) stearate polyoxy Le, the cellulose-based viscous Method for suppressing the decrease in viscosity of an aqueous solution containing the agent. ０．０１〜０．４w/v％のステアリン酸ポリオキシルを有効成分とする、０．０１〜０．２w/v％のヒプロメロースを含む水性液剤に対する粘度低下抑制剤。 And 0.01~0.4w / v% of stearate polyoxyl Le active ingredients, viscosity reducing inhibitor against an aqueous solution containing Hipuromero scan of 0.01~0.2w / v%.
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