【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トラニラスト水溶液製剤に関し、更に詳細には、安定性が高く、長期保存性に優れ、配合変化を起こさない等の特徴を有し、点眼液、点鼻液或いは注射液などとして有用なトラニラスト水溶液製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
トラニラスト〔化学名：Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸〕は、アレルギー反応によるケミカルメディエーター遊離抑制作用を有し、アレルギーに起因する各種疾患の治療剤として有用であり、現在広く使用されている。
【０００３】
しかし、トラニラストや、そのナトリウム塩あるいはカリウム塩などのアルカリ金属塩には、水に極めて溶けにくく、通常の方法では安定な水溶液製剤を製造することが困難であるという問題があった。
【０００４】
トラニラストの水溶液製剤に関しては、これまでに、トラニラストに対し４倍量以上、好ましくは６倍量以上のポリビニルピロリドンを溶解補助剤として用い、必要に応じ塩基性物質を加えることにより澄明なトラニラスト水溶液が得られること（特許文献１参照）や、さらにＨＬＢ１０〜１６の非イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤を含有することでさらに溶解性が飛躍的に向上したトラニラスト水溶液が得られること（特許文献２参照）等が報告され、これに基づいた水溶液が実用化されている。
【０００５】
しかしながら、上記水溶液においても、まだ安定性や、刺激性の面での問題が残っており、医薬品としてより優れたトラニラスト水溶液の提供が求められていた。
【０００６】
【特許文献１】
特開平１−２９４６２０号
【特許文献２】
特開平２−２６４７１６号
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、従来知られているトラニラスト水溶液製剤より更に安定で配合変化を起こさないトラニラスト水溶液製剤を提供することであり、特に、点眼液として使用した場合に、眼に対する刺激性が少ない前記トラニラスト水溶液製剤を提供することである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、より安定性に優れ、しかも配合変化を起こさないトラニラスト水溶液製剤を得るために、種々処方検討を行った。そしてその結果、意外にもＨＬＢ１６〜２０の範囲の界面活性剤を配合することにより、従来知られているトラニラスト水溶液製剤より安定性に優れ、かつ配合変化を起こさず、しかも眼に対する刺激性が少ないトラニラスト水溶液製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤を含有してなる水溶液製剤である。
【００１０】
【実施の形態】
本発明の水溶液製剤は、有効成分であるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩の他、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤を必須成分として配合することにより調製される。
【００１１】
本発明の水溶液製剤において有効成分として配合されるトラニラストは、次の式（Ｉ）
【化１】
で表される化合物であり、アレルギー症状を引き起こすヒスタミン等の物質の発生を押さえる働きがあり、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎等の治療に使用されているものである。
【００１２】
このトラニラストは、それ自体で使用することもできるが、その薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩あるいはカリウム塩等のアルカリ金属塩として使用することもできる。
【００１３】
本発明水溶性製剤におけるトラニラストあるいはその塩の配合量は、特に制約されるものではないが、一般には０．１〜２質量％（以下、単に「％」で示す）程度とすることが好ましい。
【００１４】
また、塩基性物質としては、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物や、リン酸三ナトリウム等のリン酸のアルカリ金属塩、あるいはホウ砂等が使用される。
【００１５】
この塩基性物質は、本発明の水溶性製剤中に、０．０１〜５％程度配合される。
【００１６】
更に、本発明の水溶液製剤において使用されるポリビニルピロリドンとしては、その平均分子量が２５，０００から４０，０００程度のものが好ましく、例えばポビドン、プラスドン（ＩＳＰ社）、コリドン（ＢＡＳＦ社）等の商品名で市販しているものを使用することができる。
【００１７】
本発明水溶性製剤におけるポリビニルピロリドンの配合量は、１〜２０％程度が好ましく、水溶液製剤中のトラニラストの濃度の４倍以上とすることが好ましい。
【００１８】
更にまた、本発明の水溶液製剤においては、必須成分としてＨＬＢ値が１６〜２０の範囲の非イオン性界面活性剤が使用される。このようなＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン・ラノリンアルコール・ミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール・水素添加ステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００１９】
具体的には、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） （ＨＬＢ１６．９）、ポリオキシエチレン（４０）ラノリンアルコール（ＨＬＢ１７．０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンフィトステロール（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンコレスタノールエーテル（ＨＬＢ１７．０）、ステアリン酸ポリオキシル４０（ＨＬＢ１７．５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ＨＬＢ１８．０）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１７．０）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１８．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ１９．５）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（ＨＬＢ２０．０）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＨＬＢ１７．０）、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル（ＨＬＢ１７．５）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１８．０）、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ１９．０）、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＨＬＢ１６．５）、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル（ＨＬＢ２０．０）等を好ましく使用することができる。
【００２０】
本発明におけるＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤の使用濃度は適宜選択できるが、０．０２〜０．１０％程度が好ましい。
【００２１】
本発明において、使用する界面活性剤をＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤とする理由は、この範囲のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤を用いた場合には、有効成分であるトラニラストと共に、等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などの添加剤を使用したとしても、白濁化や結晶析出が起きにくく、安定で澄明な水溶液製剤を得やすいためである。
【００２２】
本発明の水溶液製剤のｐＨは適宜選択することができるが、例えば点眼液とする場合、点眼時の刺激性の点から６．５〜９．０の範囲とすることが好ましく、特に７．５〜８．５の範囲とすることが好ましい。
【００２３】
このようなｐＨとするために、本発明水溶性製剤中には、ｐＨ調節剤として通常の製剤学上使用される酢酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、塩酸等を配合することもできる。
【００２４】
本発明の水溶性製剤中には、必須成分として上記したトラニラストまたはその塩、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の非イオン性界面活性剤と、ｐＨ調節剤の他、目的の製剤に応じた添加剤を、必要に応じ、通常の製剤において使用される範囲内において適宜配合することができる。
【００２５】
このような添加剤としては、点眼液、点鼻液あるいは注射液などを調製する際、通常製剤学上使用されるもので、トラニラストに影響を与えないものであればいかなるものも使用することができ、その例としては、安定化剤、保存剤、酸化防止剤等が挙げられる。
【００２６】
このうち、安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、リン酸などを挙げることができる。
【００２７】
また、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどのフェノール類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、プロピレングリコールなどのアルコール類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの四級アンモニウム塩、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、亜硫酸などの酸類などを挙げることができる。この安定剤のうち、好ましいものとしては、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウムをあげることができ、特に好ましいものとしては、塩化ベンザルコニウムをあげることができる。
【００２８】
更に、酸化防止剤としては、例えば、点眼剤の抗酸化剤として用いられるアスコルビン酸、イソアスコルビン酸、塩酸システインなどをあげることができる。
【００２９】
本発明の水溶液製剤を調製するには、水溶液製剤の調製に一般的に用いられる方法に従えば良い。例えば、滅菌精製水にトラニラストを加えた後、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の界面活性剤を加えて加熱溶解し、次いで必要に応じて安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤、緩衝剤などの添加剤を適宜加えて完全に溶解させることにより製造することができる。
【００３０】
かくして得られる本発明の水溶液製剤は、有効成分のトラニラストを約０．１〜２％含有しながら、極めて安定であり、例えば、液状観察において室温遮光下および５℃遮光下で約１週間保存後も浮遊物、沈殿物、結晶などの析出、白濁化などは全く認められないものである。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の水溶液製剤は、トラニラスト、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１６〜２０の界面活性剤、必要に応じ、適宜好適な安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘稠剤などの添加剤を含有してなる水溶液製剤であり、極めて安定で且つ澄明であるという特徴を有するものである。
【００３２】
従って、アレルギーに起因する種々の疾患、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎等の治療用に、点眼液、点鼻液あるいは注射液などとして有利に使用することができるものである。
【００３３】
【実施例】
本発明の内容を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。尚、本発明は各実施例に記載された処方に限定されるものではないことはいうまでもない。
【００３４】
実 施 例 １
トラニラスト点眼液：
下記処方および製法により、トラニラスト点眼液を調製した。
【００３５】
（ 処 方 ）
トラニラスト ０．５ ％
ホウ酸 １．３ ％
ホウ砂 ０．４ ％
ポビドン（ポリビニルピロリドン Ｋ２５） ３ ％
ステアリン酸ポリオキシル４０（ＨＬＢ１７．５） ０．０８ ％
塩化ベンザルコニウム ０．００５％
エデト酸ナトリウム ０．０１ ％
水酸化ナトリウム 適 量
塩 酸 適 量
滅菌精製水 適 量
【００３６】
（ 製 法 ）
トラニラスト ０．５ｇ、ホウ砂 ０．４ｇ、ポリビニルピロリドン ３ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０（ＨＬＢ１７．５） ０．０８ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解した。これにホウ酸 １．３ｇ、エデト酸ナトリウム １０ｍｇ及び塩化ベンザルコニウム ５ｍｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ７．５、浸透圧比１．０のトラニラスト０．５％点眼液を得た。
【００３７】
実 施 例 ２
トラニラスト点眼液：
下記処方および製法により、トラニラスト点眼液を調製した。
【００３８】
（ 処 方 ）
トラニラスト ０．５ ％
ホウ酸 １．３ ％
ホウ砂 ０．４ ％
ポビドン（ポリビニルピロリドン Ｋ２５） ３ ％
ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５） ０．１ ％
クロロブタノール ０．２ ％
エデト酸ナトリウム ０．０１％
水酸化ナトリウム 適 量
塩 酸 適 量
滅菌精製水 適 量
【００３９】
（ 製 法 ）
トラニラスト ０．５ｇ、ホウ砂 ０．４ｇ、ポリビニルピロリドン ３ｇ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＨＬＢ１９．５） ０．１ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解した。これにホウ酸 １．３ｇ、エデト酸ナトリウム １０ｍｇ及びクロロブタノール ０．２ｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ７．５、浸透圧比１．０のトラニラスト０．５％点眼液を得た。
【００４０】
実 施 例 ３
トラニラスト点眼液：
下記処方および製法により、トラニラスト点眼液を調製した。
【００４１】
（ 処 方 ）
トラニラスト ０．５ ％
クエン酸ナトリウム ０．８ ％
ポビドン（ポリビニルピロリドン Ｋ２５） ３ ％
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１６．５） １ ％
エデト酸ナトリウム ０．０１％
塩化ベンゼトニウム ０．０１％
水酸化ナトリウム 適 量
クエン酸 適 量
滅菌精製水 適 量
【００４２】
（ 製 法 ）
トラニラスト ０．５ｇ、クエン酸ナトリウム ０．８ｇ、ポリビニルピロリドン３ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＬＢ１６．５） １ｇを滅菌精製水約５０ｍｌに加え、６０〜８０℃で加熱溶解した。これに エデト酸ナトリウム１０ｍｇ及び塩化ベンゼトニウム １０ｍｇを加えた後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌにし、ｐＨ７．５、浸透圧比１．０のトラニラスト０．５％点眼液を得た。
【００４３】
実 験 例
保存性試験：
各実施例で得たトラニラスト０．５％点眼液各５ｍＬをポリエチレン製目薬用容器に充填し、密栓した後、紙箱に収納して検体とした。この検体を、４０℃、７５％ＲＨで保存し、試験開始、１、３、６ヶ月後の性状及び不溶物の有無について確認試験を行った。不溶物の析出が認められたものを（＋）、確認できなかったものを（−）とした。結果は以下の表１のとおりであった。
【００４４】
（ 結 果 ）
【表１】
【００４５】
この結果から明らかなように、本発明のトラニラスト点眼液は、安定に保存可能なものであった。
以 上[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an aqueous solution of tranilast, and more particularly, has characteristics such as high stability, excellent long-term storage, and no change in formulation, and is useful as an ophthalmic solution, a nasal solution or an injection solution. The present invention relates to a tranilast aqueous solution preparation.
[0002]
[Prior art]
Tranilast (chemical name: N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid) has an inhibitory action on the release of chemical mediators due to allergic reactions, is useful as a therapeutic agent for various diseases caused by allergies, and is currently widely used Have been.
[0003]
However, tranilast and alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt thereof have a problem in that they are extremely hardly soluble in water, and it is difficult to produce a stable aqueous solution preparation by an ordinary method.
[0004]
With respect to the aqueous solution preparation of tranilast, a clear aqueous solution of tranilast has been prepared by adding at least 4 times, preferably at least 6 times, of polyvinylpyrrolidone as a solubilizing agent to tranilast and adding a basic substance as necessary. (See Patent Literature 1), and the possibility of obtaining an aqueous solution of tranilast having a drastically improved solubility by further containing a nonionic surfactant or an amphoteric surfactant having HLB of 10 to 16 (Patent Literature) 2) etc., and an aqueous solution based on this has been put to practical use.
[0005]
However, even in the above aqueous solution, there still remain problems in terms of stability and irritation, and there has been a demand for providing a more excellent aqueous solution of tranilast as a pharmaceutical.
[0006]
[Patent Document 1]
JP-A-1-294620 [Patent Document 2]
JP-A-2-264716
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide a tranilast aqueous solution formulation that is more stable than the conventionally known aqueous solution of tranilast and does not cause a change in formulation, and in particular, when used as an eye drop, is less irritating to the eye. An object of the present invention is to provide the tranilast aqueous solution preparation.
[0008]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present inventors have studied various formulations in order to obtain a tranilast aqueous solution formulation that is more stable and does not cause a change in the formulation. As a result, surprisingly, by blending a surfactant in the range of HLB 16 to 20, the stability is superior to the conventionally known aqueous solution of tranilast, the formulation does not change, and the eye is less irritating. The present inventors have found that a tranilast aqueous solution preparation can be obtained, and have completed the present invention.
[0009]
That is, the present invention is an aqueous solution preparation containing tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof, a basic substance, polyvinylpyrrolidone, and a nonionic surfactant of HLB 16-20.
[0010]
Embodiment
The aqueous solution preparation of the present invention is obtained by blending, as essential components, a basic substance, polyvinylpyrrolidone and a nonionic surfactant of HLB 16 to 20 in addition to tranilast or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Be prepared.
[0011]
Tranilast blended as an active ingredient in the aqueous solution preparation of the present invention has the following formula (I)
Embedded image
[0012]
This tranilast can be used as it is, but can also be used as a pharmacologically acceptable salt thereof, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt.
[0013]
The amount of tranilast or a salt thereof in the water-soluble preparation of the present invention is not particularly limited, but is generally preferably about 0.1 to 2% by mass (hereinafter simply referred to as "%").
[0014]
Examples of the basic substance include an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, an alkali metal salt of phosphoric acid such as trisodium phosphate, and borax.
[0015]
This basic substance is blended in the water-soluble preparation of the present invention in an amount of about 0.01 to 5%.
[0016]
Further, as the polyvinylpyrrolidone used in the aqueous solution preparation of the present invention, those having an average molecular weight of about 25,000 to about 40,000 are preferable, and examples thereof include commercial products such as povidone, plasdone (ISP), and kollidone (BASF). Commercially available under the name can be used.
[0017]
The blending amount of polyvinylpyrrolidone in the water-soluble preparation of the present invention is preferably about 1 to 20%, and more preferably four times or more the concentration of tranilast in the aqueous preparation.
[0018]
Furthermore, in the aqueous solution preparation of the present invention, a nonionic surfactant having an HLB value in the range of 16 to 20 is used as an essential component. Examples of the nonionic surfactant having such an HLB value include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene lanolin, lanolin alcohol, beeswax derivative, polyoxyethylene castor oil, hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sterol, hydrogen Nonionic surfactants such as added sterols, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ethers, and polyoxyethylene alkyl phenyl ethers.
[0019]
Specifically, polyoxyethylene coconut oil fatty acid sorbitan (20EO) (HLB16.9), polyoxyethylene (40) lanolin alcohol (HLB17.0), polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HLB16.5), Polyoxyethylene phytosterol (HLB18.0), polyoxyethylene cholestanol ether (HLB17.0), polyoxyl stearate 40 (HLB17.5), polyethylene glycol monostearate (HLB18.0), polyethylene glycol distearate (HLB16.0). 5), polyoxyethylene lauryl ether (HLB 19.0), polyoxyethylene lauryl ether (HLB 19.5), polyoxyethylene cetyl ether (HLB 17.0), polyoxyethylene cetyl ether Ter (HLB 18.5), polyoxyethylene cetyl ether (HLB 19.5), polyoxyethylene cetyl ether (HLB 20.0), polyoxyethylene stearyl ether (HLB 18.0), polyoxyethylene oleyl ether (HLB 17.0) , Polyoxyethylene oleyl ether (HLB 18.0), polyoxyethylene behenyl ether (HLB 16.5), polyoxyethylene behenyl ether (HLB 18.0), polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) cetyl ether (HLB17) .5), polyoxyethylene nonyl phenyl ether (HLB 16.5), polyoxyethylene nonyl phenyl ether (HLB 16.5), polyoxyethylene nonyl phenyl ether (HLB 18.0), Polyoxyethylene nonylphenyl ether (HLB19.0), polyoxyethylene octylphenyl ether (HLB16.5), polyoxyethylene octylphenyl ether (HLB20.0) or the like can be preferably used.
[0020]
The use concentration of the nonionic surfactant of HLB 16 to 20 in the present invention can be appropriately selected, but is preferably about 0.02 to 0.10%.
[0021]
In the present invention, the reason why the surfactant used is a nonionic surfactant having an HLB of 16 to 20 is that when a nonionic surfactant having an HLB value in this range is used, the active ingredient tranilast is used. Even when additives such as isotonicity agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, and thickeners are used, clouding and precipitation of crystals are unlikely to occur, and it is easy to obtain a stable and clear aqueous solution formulation. It is.
[0022]
The pH of the aqueous solution preparation of the present invention can be appropriately selected. For example, in the case of an ophthalmic solution, the pH is preferably in the range of 6.5 to 9.0 from the viewpoint of irritation at the time of instillation, particularly 7.5. It is preferably in the range of 8.5 to 8.5.
[0023]
In order to achieve such a pH, the water-soluble preparation of the present invention may contain acetic acid, phosphoric acid, boric acid, tartaric acid, citric acid, hydrochloric acid, and the like, which are commonly used in pharmaceutical preparations, as a pH regulator. it can.
[0024]
In the water-soluble preparation of the present invention, the above-mentioned tranilast or a salt thereof, a basic substance, a non-ionic surfactant of polyvinylpyrrolidone and HLB16 to 20, and a pH adjuster as essential components, as well as a pH regulator, may be selected according to the intended preparation. The additives described above can be appropriately compounded within the range used in ordinary preparations, if necessary.
[0025]
As such an additive, when preparing an ophthalmic solution, a nasal solution or an injection solution, it is usually used in pharmacology, and any additive can be used as long as it does not affect tranilast. Examples include, but are not limited to, stabilizers, preservatives, antioxidants, and the like.
[0026]
Among them, examples of the stabilizer include sodium edetate, ethylenediaminetetraacetic acid, and phosphoric acid.
[0027]
Examples of the preservative include phenols such as paraoxybenzoic acid esters, phenol, cresol and chlorocresol, alcohols such as chlorobutanol, phenylethyl alcohol and propylene glycol, and benzalkonium chloride and benzethonium chloride. Examples thereof include acids such as quaternary ammonium salts, benzoic acid, salicylic acid, sorbic acid, dehydroacetic acid and sulfurous acid. Of these stabilizers, preferred are paraoxybenzoates and benzalkonium chloride, and particularly preferred is benzalkonium chloride.
[0028]
Furthermore, examples of the antioxidant include ascorbic acid, isoascorbic acid, cysteine hydrochloride and the like which are used as antioxidants in eye drops.
[0029]
To prepare the aqueous solution preparation of the present invention, a method generally used for preparing an aqueous solution preparation may be used. For example, after adding tranilast to sterile purified water, adding a basic substance, polyvinylpyrrolidone and a surfactant of HLB 16-20, and heat-dissolving, then, if necessary, stabilizing agent, preservative, antioxidant, and It can be produced by adding additives such as a thickener and a buffer as appropriate and completely dissolving it.
[0030]
The aqueous solution preparation of the present invention thus obtained is extremely stable while containing about 0.1 to 2% of the active ingredient tranilast. No suspended matter, sediment, precipitation of crystals and the like, and clouding are not observed at all.
[0031]
【The invention's effect】
The aqueous solution preparation of the present invention contains tranilast, a basic substance, polyvinylpyrrolidone and a surfactant of HLB 16-20, and if necessary, additives such as suitable stabilizers, preservatives, antioxidants, and thickeners. It is an aqueous solution formulation that contains an extremely stable and clear solution.
[0032]
Therefore, it can be advantageously used as an ophthalmic solution, a nasal solution or an injection for the treatment of various diseases caused by allergies, for example, bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic dermatitis and the like. .
[0033]
【Example】
The content of the present invention will be described in more detail by the following examples. It goes without saying that the present invention is not limited to the formulations described in the respective examples.
[0034]
Example 1
Tranilast ophthalmic solution:
Tranilast ophthalmic solution was prepared according to the following formulation and manufacturing method.
[0035]
(Process)
Tranilast 0.5%
1.3% boric acid
Borax 0.4%
Povidone (polyvinyl pyrrolidone K25) 3%
Polyoxyl stearate 40 (HLB 17.5) 0.08%
Benzalkonium chloride 0.005%
Sodium edetate 0.01%
Sodium hydroxide qs Chloride qs sterile purified water qs
(Production method)
0.5 g of Tranilast, 0.4 g of borax, 3 g of polyvinylpyrrolidone, and 0.08 g of polyoxyl 40 stearate (HLB 17.5) were added to about 50 ml of sterilized purified water, and heated and dissolved at 60 to 80 ° C. After adding 1.3 g of boric acid, 10 mg of sodium edetate and 5 mg of benzalkonium chloride, sterilized purified water was added to make the total amount 100 ml, and tranilast 0.5% eyedrop having a pH of 7.5 and an osmotic pressure ratio of 1.0 was added. A liquid was obtained.
[0037]
Example 2
Tranilast ophthalmic solution:
Tranilast ophthalmic solution was prepared according to the following formulation and manufacturing method.
[0038]
(Process)
Tranilast 0.5%
1.3% boric acid
Borax 0.4%
Povidone (polyvinyl pyrrolidone K25) 3%
Polyoxyethylene lauryl ether (HLB 19.5) 0.1%
Chlorobutanol 0.2%
Sodium edetate 0.01%
Sodium hydroxide qs hydrochloric acid qs sterilized purified water qs
(Production method)
0.5 g of tranilast, 0.4 g of borax, 3 g of polyvinylpyrrolidone, and 0.1 g of polyoxyethylene lauryl ether (HLB 19.5) were added to about 50 ml of sterilized purified water, and dissolved by heating at 60 to 80 ° C. After adding 1.3 g of boric acid, 10 mg of sodium edetate and 0.2 g of chlorobutanol, sterilized purified water was added to make a total volume of 100 ml, and a tranilast 0.5% eye drop having a pH of 7.5 and an osmotic pressure ratio of 1.0 was added. A liquid was obtained.
[0040]
Example 3
Tranilast ophthalmic solution:
Tranilast ophthalmic solution was prepared according to the following formulation and manufacturing method.
[0041]
(Process)
Tranilast 0.5%
Sodium citrate 0.8%
Povidone (polyvinyl pyrrolidone K25) 3%
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HLB 16.5) 1%
Sodium edetate 0.01%
Benzethonium chloride 0.01%
Suitable amount of sodium hydroxide Suitable amount of citric acid Suitable amount of sterilized purified water [0042]
(Production method)
0.5 g of Tranilast, 0.8 g of sodium citrate, 3 g of polyvinylpyrrolidone, and 1 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HLB 16.5) were added to about 50 ml of sterilized purified water, and heated and dissolved at 60 to 80 ° C. After adding 10 mg of sodium edetate and 10 mg of benzethonium chloride, the total amount was made up to 100 ml with sterile purified water to obtain a tranilast 0.5% ophthalmic solution having a pH of 7.5 and an osmotic pressure ratio of 1.0.
[0043]
Experimental example Storage test:
Each 5 mL of tranilast 0.5% ophthalmic solution obtained in each example was filled in a polyethylene eye drop container, sealed, and then stored in a paper box to obtain a specimen. This sample was stored at 40 ° C. and 75% RH, and a confirmation test was performed on the properties and the presence or absence of insoluble matter at 1, 3, and 6 months after the start of the test. Those in which precipitation of insoluble matter was recognized were marked (+), and those in which precipitation was not confirmed were marked (-). The results were as shown in Table 1 below.
[0044]
(Result)
[Table 1]
As is clear from the results, the tranilast ophthalmic solution of the present invention was stably storable.
that's all