JP6538526B2 - 生物学的および化学的分析のための集積センサアレイ - Google Patents
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Description
本発明の装置は、検出される分析物、補助試薬とのアッセイ反応が必要とされるかどうか、逐次反応が必要とされるか周期的反応が必要とされるかに応じて、大幅に異なりうる。一態様において、本発明の装置は、センサアレイ、および、サンプル流体によって表面に送出される生物学的または化学的分析物を保持するための、センサアレイの表面上のサンプル保持領域のアレイを備える。一実施形態では、サンプル保持領域は、センサアレイと一体であり、いろいろな形式を有してもよい。かかる領域は、センサアレイの表面上の化学反応性基によって、所定の分析物にとって特異的であるセンサアレイの表面に付着した結合性化合物によって、疎水性または親水性領域によって、またはマイクロウェル、キャビティ、ウィヤ(weir)、ダム、リザーバなどのような空間的特徴部によって画定されてもよい。さらなる実施形態では、本発明の装置は、ビーズ、粒子、ゲルマイクロ液滴などの担体、あるいは、対象となる分析物を保持し、サンプル流体によってサンプル保持領域に送出される可能性がある他の支持体、構造、または物質を含んでもよい。かかるサンプル担体は、サンプル保持領域への付着を可能にするために結合部分または反応性基を含んでもよい。かかる付着は特異的であってもよく、かかる結合部分または反応性基は、相補的結合化合物または官能基だけとのリンケージを形成し、または、付着はランダムであってもよく、サンプル担体は、アレイの任意のサンプル保持領域内に保持される、実質的に同じ可能性を有する。以下でより完全に述べるように、サンプル保持領域は、マイクロウェルのアレイであり、マイクロウェルのアレイはそれぞれ、サンプル、分析物、および/または1または2以上のサンプル担体を物理的に保持するために壁および内部を有する。
センサレイアウト設計方法およびアレイ作製方法は、Rothberg他,米国特許公報第2009/0026082号および第2009/0127589号に記載される。特に、トラップ電荷を低減しうるかまたはなくす技法が開示され、したがって、これらの参考文献が参照により組み込まれる。一態様において、センサ設計および信号読み出し回路要素が、本発明において使用されてもよい。例えば、図2に示す一実施形態では、アレイの各chemFETは、浮遊ゲート構造、ならびに、第1の半導体型を有し、第2の半導体型を有する領域内に作製されたソースおよびドレインを備え、第2の半導体型を有する領域をソースまたはドレインに電気的に接続する電気導体は存在しない。各センサは、chemFETを含む3つの電界効果トランジスタ(FET)からなり、各センサは、3つのFETに電気的に接続される複数の電気導体を含む。3つのFETは、複数の電気導体が、各センサによって占められるエリアを横切りかつアレイの複数のセンサを相互接続するわずか4つの導体を含むように配列される。各センサ内のFETは全て、同じチャネル型であり、アレイ基板の単一半導体領域内に実装される。アレイの全てのchemFETからのchemFET出力信号の集合体は、データフレームを構成する。装置はさらに、アレイに結合され、少なくとも20フレーム/秒のフレームレートでアレイから複数のデータフレームを提供する少なくとも1つのアレイ出力信号を生成するように構成された制御回路要素を備える。
いろいろなオンチップアーキテクチャおよび回路設計が、本発明のアレイ内のセンサによって生成される出力信号を取得し処理するために使用されてもよい。いくつかの手法がRothberg他の米国特許公報第2009/0026082号および第2009/0127589号に開示され、これらを本発明のアレイに関して使用してもよい。例えば、図6は、本開示の1つの発明の実施形態による、アレイコントローラ250に結合するセンサアレイ100のブロック図を示す。種々の例示的な実施態様では、アレイコントローラ250は、「独立型」コントローラとして、または、コンピュータ260の一部を形成する1または2以上のコンピュータと互換性のある「カード」として作製されてもよい。一態様において、アレイコントローラ250の機能は、インタフェースブロック252(例えば、USBポートまたはPCIバスを介したシリアルインタフェース、インターネット接続など)を通してコンピュータ260によって制御されてもよい。一実施形態では、アレイコントローラの全てまたは一部分は、1または2以上のプリント回路板として作製され、アレイ100は、従来のICチップと同様に、プリント回路板の1つに差し込まれるように構成される(例えば、アレイ100はゼロ挿入力(zero-insertion-force)「ZIF」ソケットなどのチップソケットに差し込まれるASICとして構成される)。かかる実施形態の一態様において、ASICとして構成されるアレイ100は、アレイコントローラ250によってアクセスされる/読取られる、かつ/または、コンピュータ260上に渡されてもよい識別コードを提供することに専用の1または2以上のピン/端子接続を含んでもよい。かかる識別コードは、アレイ100の種々の属性(例えば、ピクセルのサイズ、数、出力信号の数、電源電圧および/またはバイアス電圧などの種々の動作パラメータなど)を示してもよく、また、多数の異なるタイプのアレイ100の任意のアレイに関して適切な動作を保証するため、アレイコントローラ250によって提供される対応する動作モード、パラメータ、および/または信号を確定するために処理されてもよい。1つの例示的な実施態様では、ASICとして構成されるアレイ100は、識別コードに専用の3つのピンを備えてもよく、また、製造プロセス中に、ASICは、アレイコントローラ250によって読み取られる、考えられる3つの電圧状態の1つをこれらの3つのピンのそれぞれに提供するために符号化されてもよい(すなわち、3状態ピンコーディングスキーム)。この実施形態の別の態様では、アレイコントローラ250の全てまたは所定部分は、以下でさらに詳細に述べる種々のアレイコントローラの機能を実行するように構成されたフィールドプログラマブルゲートアレイ(FPGA)として実装されてもよい。
他所で論じたように、DNAシークエンシングなどにおける多くの使用の場合、半導体センサのアレイを覆って、対応するマイクロウェルのアレイを設けることが望ましく、各マイクロウェルは、好ましくは1つだけのDNA負荷ビーズ(DNA-loaded bead)を受取るのに十分小さく、これに関連して、アレイの下にあるピクセルは、対応する出力信号を提供することになる。
センサアレイを使用するための完全なシステムは、用途に応じて、適した流体源、バルビング、および、マイクロアレイまたはセンサアレイ上の低い試薬および洗浄液に対してバルビングを動作させるコントローラを含むであろう。これらの要素は、既製のコンポーネントから容易に組み立られ、コントローラは、所望の実験を実施するために容易にプログラムできる。
・フルイディクス送出システムと相互接続するのに適した接続を有すること−例えば、適切なサイズにされた配管による、
・ウェルの上に適切なヘッドスペースを有すること、
・流体が遭遇する死容積を最小にすること、
・(相互汚染を最小化するために)液体に接触するが、フローセルを通る洗浄流体流によって迅速に押し流されない小さな空間を最小にすること、
・ウェルにわたる流れの均一な通過時間を達成するように構成されること、
・ウェルにわたる流れの中で最小の気泡を生成するかまたは伝搬させること、
・フローチャンバ内部にまたはフローチャンバのできる限り近くに、取外し可能な参照電極を配置するようになっていること、
・ビーズの容易なローディングを容易にすること、
・許容可能なコストで製造可能であること、および、
・容易に、組立てられ、チップパッケージに取付けられること
である。
本発明の装置は、核酸取込みによって放出される水素イオンを検出するように適合していてもよく、その検出プロセスは、Rothberg等の米国特許公報第2009/0026082号および第2009/0127589号においてDNAシークエンシング法として開示される。これらの、および種々の他の態様において、できる限り高い信号(および/または信号対雑音比)を達成するために、できる限り多くの放出水素イオンを検出することが重要である。chemFET表面によって最終的に検出される放出陽子の数を増加させる方策は、とりわけ、ウェル内で反応基との放出陽子の相互作用を制限すること、陽子に対して比較的不活性である、ウェルを製造する材料を最初に選択すること、chemFETで検出される前に放出陽子がウェルを出ることを防止すること、および(各ヌクレオチド取込みからの信号を増幅するために)ウェル当たりのテンプレートのコピー数を増加させることを含むが、それに限定されない。
テンプレートまたはプライマーの数(すなわちコピー数)の増加は、センサ当たりの、かつ/または、反応チャンバ当たりのより多くの数のヌクレオチド取込みをもたらし、それにより、より高い信号、したがって、より高い信号対雑音比がもたらされる。コピー数は、とりわけ、例えば、コンカテマー(すなわち、シークエンシングされる核酸の、複数のタンデムに配置されたコピーを含む核酸)であるテンプレートを使用することによって、ビーズ上のまたはビーズ内の核酸の数を、かかるビーズが飽和するまで増加させることによって、また、立体障害を減少させ、かつ/または、(例えば、テンプレートを共有結合で付着させることによる)テンプレート付着を保証する方法で、ビーズまたはセンサ表面にテンプレートまたはプライマーを付着させることによって増加させることができる。コンカテマーテンプレートは、ビーズ上でまたはビーズ内で、あるいは、センサ表面などの他の固体支持体上で不動化されてもよいが、一部の実施形態では、コンカテマーテンプレートは、不動化なしで反応チャンバ内に存在してもよい。例えば、テンプレート(または、テンプレートおよびプライマーを含む複合体)は、chemFET表面に共有結合でまたは非共有結合で付着されてもよく、そのシークエンシングは、放出水素イオンの検出、および/または、ヌクレオチオド取込み事象によるchemFET表面への負電荷の付加を含んでもよい。後者の検出スキームは、緩衝環境または緩衝溶液内で実施されてもよい(すなわち、pHの変化は、chemFETによって全く検出されず、したがって、かかる変化は、chemFET表面への負電荷付加の検出に干渉しないであろう)。
ISFETアレイ上のpHシフトによって検出されるオンチップポリメラーゼ伸長
シークエンシングプライマーおよびT4 DNAポリメラーゼが結合されるビオチン化合成テンプレートを担持するストレプトアビジン被覆2.8ミクロンビーズを、4つのヌクレオチドのそれぞれの3つの逐次的なフローに供した。各ヌクレオチドサイクルは、dATP、dCTP、dGTP、およびdTTPのフローからなり、それぞれの間に、緩衝液のみの洗浄流を流した。第1のサイクルからのフローは青で示され、第2のサイクルからのフローは赤で示され、第3のサイクルからのフローは黄で示される。図10Aに示すように、2つのdATPフローの両方について生成される信号は、非常によく似ていた。図10Bは、dCTPの第1(青)のトレースが、後続のサイクルからのdCTPフローより高く、ポリメラーゼが、1テンプレート分子当たり単一のヌクレオチドを取り込ませたであろうフローに対応することを示す。図10Cは、dGTPの第1(青)のトレースが、後続のサイクルからのdGTPフローより約6カウント高く(ピーク−ピーク)、ポリメラーゼが、1テンプレート分子当たり10のヌクレオチドのストリングを取込むべきであるフローに対応することを示す。図10Dは、dTTPの第1(青)のトレースが、後続のサイクルからのdTTPフローより同様に約6カウント高く(ピーク−ピーク)、ポリメラーゼが、1テンプレート分子当たり10ヌクレオチドのストリングを取り込ませたであろうフローに対応することを示す。
閉じたシステムにおけるシークエンシングおよびデータ操作
配列は、23merの合成オリゴヌクレオチドおよび25merのPCR産物オリゴヌクレオチドから得た。オリゴヌクレオチドは、ビーズに付着され、ビーズは、その後、5.1ミクロンピッチを有する1348×1152のアレイで155万のセンサ(38400センサ/mm2)を有するチップ上の個々のウェル内にロードされた。1ビーズ当たり合成オリゴヌクレオチドの約百万のコピーが負荷され、1ビーズ当たりPCR産物の約300000〜600000のコピー負荷された。アレイを通しかつアレイにわたる4ヌクレオチドのサイクルは、2分の長さであった。ヌクレオチオドは、それぞれ50マイクロモルの濃度で使用した。ポリメラーゼは、当該プロセスで使用した唯一の酵素であった。データは、32フレーム/秒で収集した。
Claims (8)
- 複数の化学官能性電界効果トランジスタであるセンサのアレイを動作させるための方法であって、
前記複数のセンサのアレイの一つの行を同時に選択し、各列におけるピクセル値であるセンサデータをアレイ出力として出力すること、前記アレイ出力を列バッファにバッファリングすること、および
相関二重サンプリングを前記列バッファの出力に適用することによって、ノイズレベルを低減すること
を含む、前記方法。 - 前記センサデータが、前記分析物中のイオン濃度を示す、請求項1に記載の前記方法。
- 前記センサデータが、前記複数のセンサによって検出された配列決定反応を示す、請求項1に記載の前記方法。
- 前記センサが、セトリング時間を有する読み出し回路に連結され、サンプリングクロックは、前記セトリング時間に対する過速度データレートである、請求項1に記載の前記方法。
- 前記アレイが前記参照条件下にある間に参照データが取得され、前記アレイ内の前記センサが分析物に曝露される間にセンサデータが取得される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の前記方法。
- 所与のセンサ内の前記化学的感受性電界効果トランジスタを使用して、前記化学的感受性電界効果トランジスタの閾値の関数として出力を生成することを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の前記方法。
- 前記複数のセンサの各センサが化学的試料ウェルを含み、センサデータを取得することが、参照電極を前記化学的試料ウェルに連結することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の前記方法。
- 前記複数のセンサの所与のセンサ内の前記化学的感受性電界効果トランジスタが、フローティングゲート及び不動態化層を含み、前記複数のセンサの前記所与のセンサ内の前記化学的感受性電界効果トランジスタを使用して、前記不動態化層を介して前記フローティングゲートに連結された分析物溶液中のイオン濃度を示す出力を生成することを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の前記方法。
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