JP6529189B2 - 痛み、ストレス及び不眠症を軽減するための組成物 - Google Patents
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Description
痛み、ストレス及び不眠症の治療のために利用可能な局所製剤は、いかなる有害な副作用がないわけでもない。例えば、痛みの治療のためのサリチル酸及びカプサイシンを主とする局所製剤は、皮膚刺激性があり、両方の薬剤は好ましくは微量でも避けられる。ストレスの治療のためのセントジョーンズワートの局所製剤は、日光に対する皮膚感受性を増加させ、発疹を引き起こし得る。不眠症を治療するための局所製剤は、あまり一般的ではなく、試験された少数の製剤が非常に有効であることは一般的には見出されていない。
従って、局所送達のために製剤化することができ、痛み、ストレス及び不眠症から選択される状態の1つ又はそれ以上を軽減することができるより安全な組成物が必要とされている。
1つの実施態様において、本発明は、ブラシカ・カンペストリス(Brassica campestris)、蜜蝋及びドリオバラノプス・カンフォラ(Dryobalanops camphora)を含有する組成物を提供する。
1つの実施態様において、本発明の組成物は、ブラシカ・カンペストリス油、蜜蝋及びドリオバラノプス・カンフォラ油を含有する。
いくつかの実施態様において、本発明は、40〜75重量部のブラシカ・カンペストリス油、15〜50重量部の蜜蝋、及び1〜20重量部のドリオバラノプス・カンフォラを含有する組成物を提供する。
他の側面において、本発明は、痛み、ストレス及び不眠症の状態の1つ又はそれ以上を軽減するための組成物を調製する方法を提供する。
1つの実施態様において、ブラシカ・カンペストリス油の加熱時間が、60〜225℃の温度を達成するのに十分な時間である。
1つの実施態様において、ブラシカ・カンペストリス油の加熱が60〜100℃の温度で実施される。そのような実施態様において、ブラシカ・カンペストリス油の加熱時間が60〜100℃の温度を達成するのに十分な時間である。
1つの実施態様において、本発明は、本発明の組成物を、患部、炎症領域、頭部又は全身に適用することを含む、痛み、ストレス及び不眠症の状態の少なくとも1つを治療する方法を提供する。
本発明の他の目的、特徴及び利点は、添付の図面を参照して読むことで、以下の記載から明らかであろう。
本発明は、痛み、ストレス及び不眠症の状態の少なくとも1つを軽減することができる組成物を開示する。
実施態様において、本発明は、ブラシカ・カンペストリス(Brassica campestris)、蜜蝋及びドリオバラノプス・カンフォラ(Dryobalanops camphora)を含有する組成物を提供する。
1つの実施態様において、本発明の組成物は、ブラシカ・カンペストリス油、蜜蝋及びドリオバラノプス・カンフォラ油を含有する。
いくつかの実施態様において、本発明は、痛み、ストレス及び不眠症の状態の少なくとも1つ又はそれ以上又はすべてを軽減するための、ブラシカ・カンペストリス油、蜜蝋及びドリオバラノプス・カンフォラを含有する組成物を提供する。
さらなる実施態様に従って、本発明の組成物は、55〜65重量部のブラシカ・カンペストリス油、25〜35重量部の蜜蝋、及び3〜13重量部のドリオバラノプス・カンフォラを含有する。
1つの実施態様において、ブラシカ・カンペストリス油、蜜蝋及びドリオバラノプス・カンフォラの比がほぼ約1:0.5:0.1である。
しかし、本明細書の教示に基づいて当業者が認識することができるように、正確な組成物は変化させることができ、その活性成分の相対的な割合は特別な効果の増加又は減少を提供する任意の方法で変化させることができる。
さらなる実施態様において、本発明は、上記の実施態様の組成物を含む製剤を提供する。いくつかの実施態様において、本製剤は、水性製剤、シリコーン系製剤、石油系製剤及び天然油系製剤からなる群の1つ又はそれ以上から選択される局所製剤に、本組成物を製剤化するための許容される賦形剤を含んでもよい。好ましい実施態様において、本製剤は、天然の油系製剤のための賦形剤を含む。
いくつかの実施態様において、上記の実施態様の組成物を含む製剤は、油状、ゲル、クリーム、ローション、香膏又はスプレーの形態で製剤化することができる。
他の側面において、本発明は、痛み、ストレス及び不眠症の状態の1つ又はそれ以上を軽減するための組成物を調製する方法を提供する。
1つの実施態様において、本発明は、40〜75重量部のブラシカ・カンペストリス油を60〜225℃の温度で特定の時間、加熱する工程;15〜50重量部の蜜蝋を温かいブラシカ・カンペストリス油中で、少なくとも蜜蝋が溶解するまで混合する工程;1〜20重量部のドリオバラノプス・カンフォラを混合する工程を含む、痛み、ストレス及び不眠症の状態の少なくとも1つを軽減するための製剤を調製する方法を提供する。
1つの実施態様において、ブラシカ・カンペストリス油の60〜225℃の温度での加熱が、約1〜約15分間の時間で実施される。本製剤が製造される量とスケールに応じて、そのような時間は60〜225℃の温度を達成するように変更してもよい。
1つの実施態様において、ブラシカ・カンペストリス油の加熱は60〜100℃の温度で実施される。そのような実施態様において、ブラシカ・カンペストリス油の加熱時間は、60〜100℃の温度を達成するのに十分な時間である。
1つの実施態様において、蜜蝋は本製剤の25〜35重量部である。
1つの実施態様において、結晶の形態のドリオバラノプス・カンフォラ又はドリオバラノプス・カンフォラ油は本製剤の3〜13重量部である。
他の実施態様において、本方法は、防腐剤、乳化剤、他の添加物、及び薬学上許容される剤及び/又は賦形剤を添加する工程をさらに含む。
1つの実施態様において、本発明は、痛み、ストレス及び不眠症の状態の少なくとも1つ又はそれ以上又はすべてを軽減するための、ブラシカ・カンペストリス油、蜜蝋及びドリオバラノプス・カンフォラを含有する組成物の使用を提供する。
理解されるように、投与量は、投与期間、及び一般的な投与計画は、症状の重症度、対象の年齢及び/又は一般的健康状態等の不確定要素に応じて、対象の間で異なりうる。一般に、本組成物が局所投与に適した製剤に変換された場合、局所治療のための投与計画は、痛み、ストレス及び不眠症の重症度に応じて、1日に若しくは多数の日の間で、1回、2回、3〜4回若しくは4回以上、患部に適用することである。
痛みを有する対象の場合の1つの実施態様において、約2〜約10分間の、又は患部で暖かさが感じられる時までの、患部又はその近傍への本製剤の穏やかなマッサージである。
不眠症を有する対象の場合の1つの実施態様において、約5〜20分間の膝下の脚部、特に足の裏への本製剤の穏やかなマッサージが実施される。同じことが対象の睡眠を導入することが見出された。
いくつかの実施態様において、本製剤又は本組成物は、就寝前に適用される。
本製剤又は本組成物は、ストレスから身体と精神を緩和し、熟睡を得ることに役立つ。本製剤又は本組成物は、痛み及び炎症を軽減するのに有効であることが見出された。本発明の組成物又は製剤は、炎症領域を治療して、肉離れ、捻挫、関節炎、関節リウマチ、滑液包炎、神経痛、筋肉炎、手根管症候群、内部損傷、及び痛みを与える他の状態に伴われる、痛み及び腫脹を軽減するために用いることができる。本発明の組成物又は製剤は、スポーツ、他の活動又は事故の際の痛めた筋肉にも用いることができる。
本発明の組成物は、痛み、ストレス及び不眠症を軽減するのに有効であり、非常に少数の成分を含有する。すなわち、1つの実施態様では、本発明の組成物は、3つの成分だけを含有する。また、本製剤を調製する方法は、複雑な工程、設備、機械、組み立て、又は非常に大きなエネルギーを必要としない。従って、本発明の組成物及び方法は、非常に単純で経済的であり、痛み、ストレス及び不眠症の1つ以上の状態の治療のために有効であるから、本発明の組成物及び方法は非常に有利である。
局所油状製剤の調製
代表的な実施態様として、局所油状製剤を以下の通り、調製した。
ブラシカ・カンペストリス(Brassica campestris)油62.50mlを100℃の温度で、約3〜10分間、加熱した。蜜蝋31.25gを温かいブラシカ・カンペストリス油中で、蜜蝋を完全に溶解するように混合した。混合物を熱から取り出し、ドリオバラノプス・カンフォラ(Dryobalanops camphora)6.25gを添加し、混合した。混合物を室温まで放冷した。その後、混合物を瓶詰めした。
局所油状製剤の個々の成分と比較した、局所油状製剤の抗炎症及び鎮痛効果の評価
本研究の目的は、実施例1で調製された局所油状製剤(本明細書でNM‐2と言う)と、その個々の成分を、痛み及び随伴する炎症の軽減について評価することである。
[材料および方法]
カラゲニン誘発足浮腫が、NM−2及びその個々の成分の急性抗炎症及び鎮痛特性を試験するために用いられた。
[理論的根拠]
このモデルは、カラゲニン等の催炎性薬剤(刺激剤)を注射した後にラットの後肢で生成される浮腫を阻害する薬剤の能力を試験する。注射された足の体積が刺激剤の適用の前と後に測定されて、処理された動物の足の体積が疾患コントロール群の足の体積と比較される。
体重150〜200gの雄性アルビノウィスター(albino Wistar)ラットを本研究に用いた。動物は、殻皮の床材、ステンレス製の蓋付きのポリプロピレン製ケージで維持された。ラットは、市販のラット用飼料とAquaguard(登録商標)水を自由摂取させた。本実験は、インド政府の社会正義貸与省によって承認された動物の倫理規範に従って、ムンバイのTN医科大学及びBYLナイル病院の施設内動物倫理委員会の承認の後に、設計し、行った。
ケタミン/キシラジン麻酔下、滅菌カミソリを用いてラットの背部の毛を除去した。その後、動物を、以下の表1に示した通り、各々6匹を含む6つの異なる群に無作為化した。個々の成分であるブラシカ・カンペストリス油(カラシ油)、蜜蝋、ドリオバラノプス・カンフォラ(樟脳)及び市販の製剤ボベラン エマルジェル(Voveran emulgel)と比較して、局所油状製剤NM−2の効果を評価した。
「足の体積の変化率(%)」=((Vt−V0)/V0)×100
(式中、Vt=カラゲニン注射から5時間後の足の体積
V0=0時間の足の体積)
[統計分析]
すべての値は平均±SDで表される。統計分析は、Graph pad PRISM 5ソフトウェア(Graph pad ソフトウェア社,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて適用した。足の体積の変化率(%)の測定には、群の間で有意差を同定するために、一元配置分散分析(ANOVA)と、それに続いてテューキーのポストホックテストを行った。
* P<0.05、** P<0.01、及び*** P<0.001(疾患コントロールと比較した場合)。
♯♯♯ p<0.001(NM−2群と比較した場合)。
@ P<0.05、@@ P<0.01、@@@ P<0.001(ジクロフェナク群と比較した場合)。
上記の表2、及び図1は、動物の足の最大の炎症がカラゲニン注射の2時間後に見られたことを示す。疾病コントロール(P<0.05)、ジクロフェナク、及びNM−2製剤の個々の成分と比較すると、NM−2製剤を投与したラットの足の体積は有意に減少した。
* P<0.05、** P<0.01、及び*** P<0.001(疾患コントロールと比較した場合)。
♯♯ p<0.01(NM−2群と比較した場合)。
@ P<0.05、@@ P<0.01、@@@ P<0.001(ジクロフェナク群と比較した場合)。
上記の表3、及び図2は、疾病コントロール、ジクロフェナク(P<0.05)、及び個々の成分と比較すると、NM−2群(P<0.001)では足の体積の体積変化率が有意であったことを示す。また、NM−2製剤で最大で最も早い利益が見られた。
NM−2製剤は、鎮痛効果として明らかにされた炎症の減少を表す足の体積の顕著な減少を示した。NM−2の3つの成分の中で、唯一のカラシ油は統計的に有意な抗炎症効果を示した。しかし、この効果、並びにカラシ油、蜜蝋及び樟脳の3つのすべての成分の効果を合わせたものは、NM−2製剤で見られた効果に比べるとはるかに低かった。従って、NM−2の抗炎症及び鎮痛活性は、その個々の成分の相乗効果に起因している。結論として、NM−2製剤は、炎症及び鎮痛の軽減にかなりの有望性を示す。
局所油状製剤の個々の成分と比較した、レム睡眠遮断誘発性痛覚過敏(REM sleep deprivation induced hyperalgesia)における局所油状製剤の効果の評価
慢性的に制限された睡眠は、今日、我々の社会の広範で深刻な問題となっている。様々な研究が、古典的なストレス系の活性化、及びアドレナリン、コルチゾール等のストレスホルモンの血漿レベルの上昇を示しているため、睡眠遮断は、極めて頻繁にストレッサーと考えられている。睡眠はそれ自体、ストレス系の抑制作用を有すると思われており、その結果、睡眠遮断によって覚醒時に発生するより高いレベルでのストレス系の活性が維持される。ストレスは、痛み関連現象に関する双務的な効果を有することができる。急性ストレスは、動物及びヒトに無痛覚を発生させることができるが、慢性又は反復性ストレスはまた、痛覚過敏(痛み刺激に対する感受性の増大)や異痛症(無害な刺激をきっかけとする痛み)を発生させることが報告されている。急速眼球運動(REM)睡眠遮断ラットモデルは、睡眠遮断の結果、ストレスの間接的な指標である痛みを伴う電気刺激に対する痛み反応が増加することが示されている、1つのモデルである。
従って、本実験研究は、NM‐2製剤とその個々の成分の、レム睡眠遮断(不眠症)関連ストレス誘導性痛覚過敏を改善又は減少させる可能性を評価することを目的とした。
本研究に、2つの技術:修正されたフラワーポット技術、及びホットプレート法が用いられた。
[修正されたフラワーポット技術の理論的根拠]
修正されたフラワーポット技術は、レム睡眠遮断を誘導するために用いられた。この方法では、ラットが水タンク内の高架プラットフォーム上に96時間、置かれた。レム睡眠の間、筋肉が無緊張になる。その結果、動物がレム睡眠に入ると、動物はプラットフォームから水に落下する。そこで、動物は目を覚まし、再びプラットフォームに登る。この方法は、レム睡眠を妨げて、他の睡眠ステージを許容する。睡眠遮断された動物が、ホットプレート等の有害な刺激にさらされると、睡眠遮断されていない動物と比べると、痛みの閾値が減少し、痛みに対する感受性が増加する。
[ホットプレート法の理論的根拠]
ラットの足は、皮膚に損傷を与えない温度の熱にも非常に敏感である。ホットプレート上に置かれたラットが示す反応は、ジャンプ、足の引き込み、及び足を舐めることである。従って、この試験は、痛みの閾値、及び軽度の痛みを伴う刺激に対する動物の反応を評価するために用いられる。
体重150〜200gの雄性アルビノウィスター(albino Wistar)ラットを本研究に用いた。動物は、殻皮の床材、ステンレス製の蓋付きのポリプロピレン製ケージで維持された。ラットは、市販のラット用飼料とAquaguard(登録商標)水を自由摂取させた。動物収容施設の温度条件は、25±2℃及び相対湿度65±5%で維持された。本実験は、インド政府の社会正義貸与省によって承認された動物の倫理規範に従って、ムンバイのTN医科大学及びBYLナイル病院の施設内動物倫理委員会の承認の後に、設計し、行った。
ケタミン/キシラジン麻酔下、滅菌カミソリを用いてラットの背部の毛を除去した。その後、動物を、以下の表4に示した通り、各々6匹を含む6つの異なる群に無作為化した。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)のジクロフェナクは、以下の2つの理由で陽性コントロールとして用いた。1つ目の理由は、利用可能な局所用の抗ストレス剤又は不眠剤が知られていないことであり、2つ目の理由は、評価されるパラメーターが有害刺激に対する反応であることである。
本研究は、NM−2製剤の個々の成分であるカラシ油、蜜蝋、樟脳及び市販のジクロフェナク製剤と比較して、NM−2製剤の効果を評価するために行われた。
「痛みの閾値の変化率(%)」=((Rt−R0)/R0)×100
(式中、Rt=試験物質の適用後の足引き込み時間
R0=試験物質の適用前の足引き込み時間)
すべての値は平均±SDで表される。統計分析は、Graph pad PRISM 5ソフトウェア(Graph pad ソフトウェア社,カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて適用した。痛みの閾値の変化(%)の測定には、群の間で有意差を同定するために、一元配置分散分析(ANOVA)と、それに続いてテューキーのポストホックテストを行った。足引き込み時間を測定するために、二元ANOVAと、それに続いてボンフェローニのポストホックテストを、2変数として処置と時間で用いた。p<0.05の値は統計的に有意と考えた。
[結果]
* P<0.05、** P<0.01、及び*** P<0.001(疾患コントロールと比較した場合)。
@ P<0.05、@@ P<0.01、@@@ P<0.001(ジクロフェナク群と比較した場合)。
♯ p<0.05、♯♯ p<0.01、♯♯♯ p<0.001(NM−2群と比較した場合)。
上記の表5、及び図3と図4から以下のことが示される。コントロール、ジクロフェナク(P<0.05)、及び個々の成分と比較すると、NM−2群(P<0.001)のラットの痛みの閾値は有意に増加した(参照:表5及び図3)。さらに、足引き込み時間の増加の点で明らかにされたNM−2群の痛みの閾値の増加率は、ジクロフェナク群及び個々の成分の群と比較してNM−2群で著しく最も高かった(参照:表5及び図4)。
NM−2製剤を用いた治療は、疾患コントロール群と比較して、足引き込み時間の顕著な増加、従って痛み閾値の変化率での顕著な増加を示した。NM−2製剤で見られた効果は、その個々の成分のそれぞれよりも大きかった。このことから、レム睡眠遮断誘発性痛覚過敏を克服するNM−2の活性は、その個々の成分の相乗効果に起因していることが示された。従って、睡眠遮断誘発性痛覚過敏を軽減するNM−2製剤の効果は、NM−2製剤がストレスを軽減する特性を有することを示している。
上記の結果を考慮すれば、達成された本発明の製剤の様々な効果は、その個々の成分の相乗的活性に起因することが分かる。
Claims (13)
- 痛み、ストレス及び不眠症の状態の1つ又はそれ以上を軽減するための、ブラシカ・カンペストリス(Brassica campestris)油を組成物の40〜75重量部、蜜蝋を組成物の15〜50重量部、及びドリオバラノプス・カンフォラ(Dryobalanops camphora)を組成物の1〜20重量部、含有する組成物。
- ドリオバラノプス・カンフォラが、結晶の形態又は油状の形態である、請求項1に記載の組成物。
- ブラシカ・カンペストリス油が組成物の55〜65重量部であり、蜜蝋が組成物の25〜35重量部であり、及びドリオバラノプス・カンフォラが組成物の3〜13重量部である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 1つ又はそれ以上のオイル、香料、又はこれらの組合せをさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 1つ又はそれ以上の天然の若しくは合成の活性成分、薬学上許容される賦形剤、又はこれらの組合せをさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 痛み、ストレス及び不眠症の状態の1つ又はそれ以上を軽減するための、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物を含む製剤。
- 40〜75重量部のブラシカ・カンペストリス油を60〜225℃の温度で特定の時間、加熱する工程;
15〜50重量部の蜜蝋を温かいブラシカ・カンペストリス油中で、蜜蝋が溶解するまで混合して、混合物を得る工程;
前記混合物を熱源から取り出す工程;及び
前記混合物に1〜20重量部のドリオバラノプス・カンフォラを添加し、混合する工程
を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物を含む製剤を調製する方法。 - ブラシカ・カンペストリス油を60〜100℃の温度で加熱する、請求項7に記載の方法。
- ブラシカ・カンペストリス油が組成物の55〜65重量部である、請求項7に記載の方法。
- 蜜蝋が組成物の25〜35重量部である、請求項7に記載の方法。
- ドリオバラノプス・カンフォラが組成物の3〜13重量部である、請求項7に記載の方法。
- 1つ又はそれ以上の他の天然の若しくは合成の活性成分、薬学上許容される賦形剤又はこれらの組合せを添加する工程をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 痛み、ストレス及び不眠症の状態の少なくとも1つを軽減するための医薬の調製のための、ブラシカ・カンペストリス油を組成物の40〜75重量部、蜜蝋を組成物の15〜50重量部、及びドリオバラノプス・カンフォラを組成物の1〜20重量部、含有する組成物の使用。
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