JP6484618B2 - 中間体を単離しない６−ヒドロキシモルフィナンの製造 - Google Patents

Description

本発明は、アルカロイドの調製方法に関する。かかる方法は、一般に、アルカロイドの多段階合成で生成する中間化合物の単離を回避する。

モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、及びオキシコドンなどのオピオイドは、重要な鎮痛薬である。これらのジヒドロを還元した生成物である、例えば６α−ヒドロモルホール、６α−ヒドロコドール、６α−オキシモルフォール（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｌ）、及び６α−オキシコドールといった６−ヒドロキシ類似体も、他の有益な特徴と合わせて鎮痛作用がある。最近、ポリマー官能基を有する６−ヒドロキシオピオイド化合物が、その一般的オピオイド鎮痛作用に加え、持続的放出特性及び乱用抵抗性を有することが報告された。ＰＥＧ化６α−オキシコドール第ＩＩ相臨床試験の患者登録が現在行われている。

しかしながら、ヒドロキシオピオイド化合物の製造は、一般に、多数の工程を経て行われ、その各工程で中間体を単離してからでなければ次の合成工程を実施できない。例えば、６α−オキシコドールは、オキシコドンを還元させることにより調製できるが、オキシコドン自体はテバインの酸化とそれに続く還元により調製されるため、単離工程が３回必要となる。単離が必要になる理由は数多くあり、例えば、反応副生成物とその後の工程との干渉は、収率の低下または反応の完全停止が起こり得る。しかし、中間体の単離自体は余分な工程であり、合成全体の収率及び効率を低下させ得る。したがって、諸々の操作を簡便化して、製造コスト及びサイクルタイムを削減できるようにするための、多段階反応工程用の高収率ワンポット方法の開発が求められている。

したがって、簡単に言うと、本開示の一態様は、飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンの調製方法を包含する。かかる方法は、不飽和６−Ｏ−ヒドロカルビルモルフィナンを過酸化水素及び有機酸と接触させて不飽和６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナンを生成することを含む。不飽和６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナンを第１の還元剤と接触させて不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを生成し、生成した不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを第２の還元剤と接触させて飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを生成する。

本開示のさらなる態様は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＶ）を含む化合物を調製する方法を提供する。かかる方法は、式（Ｉ）を含む化合物と、式ＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物及び過酸化水素とを接触させて式（ＩＩ）を含む化合物を生成することを含む。以下の反応スキームにしたがい、式（ＩＩ）を含む化合物を第１の還元剤と接触させて式（ＩＩＩ）を含む化合物を生成し、生成した式（ＩＩＩ）を含む化合物を第２の還元剤と接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を生成し、

これにおいて、
Ａは、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され、
Ｒは、水素、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、互いに独立して、水素、アミノ基、ハロゲン基、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ^１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ^１６１１、｛−｝ＮＨＲ^１６１１、｛−｝ＮＲ^１６１１Ｒ^１６１２、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂは、互いに独立して、水素、アミノ基、ハロゲン基、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ^１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ^１６１１、 ｛−｝ＮＨＲ^１６１１、｛−｝ＮＲ^１６１１Ｒ^１６１２、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、これにおいて、＃が１０、１５、及び１６のいずれか１つであるＲ^＃ａとＲ^＃ｂとの任意のペアは、任意選択で互いに結合して｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ_２、及び｛＝｝ＮＲ^１６１２からなる群から選ばれる部分を形成し、
Ｒ^６、Ｒ^１６１１、及びＲ^１６１２は、互いに独立して、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ^１８は、水素、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂの１種またはそれ以上が、炭素環式、置換炭素環式、複素環式、置換複素環式、またはその組み合わせから選ばれる環もしくは環系の一部を形成し得る。

本発明のその他の特徴及び実施方法を以下に詳述する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＶ）を含む化合物を調製する方法であって、
（ａ）前記式（Ｉ）を含む化合物を、式ＨＯＯＣＲ ^１８ を含む化合物及び過酸化水素と接触させて式（ＩＩ）を含む化合物を生成し、
（ｂ）前記式（ＩＩ）を含む化合物を第１の還元剤と接触させて式（ＩＩＩ）を含む化合物を生成し、かつ
（ｃ）前記式（ＩＩＩ）を含む化合物を第２の還元剤と接触させ前記式（ＩＶ）を含む化合物を生成し、これらを以下の反応スキームにしたがって行い、

これにおいて、
Ａは、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され、
Ｒは、水素、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、及びＲ ^３ は、互いに独立して、水素、アミノ基、ハロゲン基、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ ^１６１１ 、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ ^１６１１ 、｛−｝ＮＨＲ ^１６１１ 、｛−｝ＮＲ ^１６１１ Ｒ ^１６１２ 、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ ^５ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ 、Ｒ ^１０ａ 、Ｒ ^１０ｂ 、Ｒ ^１５ａ 、Ｒ ^１５ｂ 、Ｒ ^１６ａ 、及びＲ ^１６ｂ は、互いに独立して、水素、アミノ基、ハロゲン基、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ ^１６１１ 、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ ^１６１１ 、｛−｝ＮＨＲ ^１６１１ 、｛−｝ＮＲ ^１６１１ Ｒ ^１６１２ 、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、これにおいて、＃が１０、１５、及び１６のいずれか１つであるＲ ^＃ａ とＲ ^＃ｂ との任意のペアは、任意選択で互いに結合して｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ _２ 、及び｛＝｝ＮＲ ^１６１２ からなる群から選ばれる部分を形成し、
Ｒ ^６ 、Ｒ ^１６１１ 、及びＲ ^１６１２ は、互いに独立して、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ ^１８ は、水素、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、かつ
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ 、Ｒ ^１０ａ 、Ｒ ^１０ｂ 、Ｒ ^１５ａ 、Ｒ ^１５ｂ 、Ｒ ^１６ａ 、及びＲ ^１６ｂ の１種またはそれ以上が、炭素環式、置換炭素環式、複素環式、置換複素環式、またはその組み合わせから選ばれる環もしくは環系の一部を形成し得ることを含む、前記調製方法。
（項目２）
Ｒは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、互いに独立して、水素、アミノ基、アミン基、ハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、
Ｒ ^３ は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロカルビルオキシ基、及び置換ヒドロカルビルオキシ基からなる群から選択され、
Ｒ ^６ は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、
Ｒ ^５ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ 、Ｒ ^１０ａ 、Ｒ ^１０ｂ 、Ｒ ^１５ａ 、Ｒ ^１５ｂ 、Ｒ ^１６ａ 、及びＲ ^１６ｂ は、互いに独立して、水素、アミノ基、アミン基、ハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、かつ
Ｒ ^１８ は、水素、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、及び置換アリールからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ａは酸素であり、
Ｒは、水素、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、及びアリル基からなる群から選択され、
Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ 、Ｒ ^９ 、Ｒ ^１０ａ 、Ｒ ^１０ｂ 、Ｒ ^１５ａ 、Ｒ ^１５ｂ 、Ｒ ^１６ａ 、及びＲ ^１６ｂ は、存在する場合、水素であり、
Ｒ ^３ は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、及び保護されたヒドロキシ基からなる群から選択され、
Ｒ ^６ は、アルキル基及びアリール基からなる群から選択され、かつ
Ｒ ^１８ は、水素、メチル基、フェニル基、及び置換フェニル基からなる群から選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記式（Ｉ）を含む化合物と過酸化水素と前記式ＨＯＯＣＲ ^１８ を含む化合物とのモル／モル比が約１：０．１：０．２〜約１：１１：４０である、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記第１の還元剤が水素化ホウ素を含み、好ましくは、前記第１の還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記式（ＩＩ）を含む化合物と前記第１の還元剤から得られる水素化物とのモル／モル比が約１：０．１５〜約１：２５である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記第２の還元剤が、水素移動反応剤、水素移動反応剤と金属触媒との組み合わせ、及び水素と金属触媒との組み合わせからなる群から選択され、好ましくは、前記第２の還元剤が、遷移金属触媒の存在下で使用される水素移動反応剤である、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記式（ＩＩＩ）を含む化合物と前記水素移動反応剤と前記遷移金属触媒とのモル／モル比が約１：０．５：０．０００４〜約１：１０：０．０８である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記方法を、少なくとも１種のプロトン性極性溶媒の存在下で行い；前記溶媒の前記式（Ｉ）を含む化合物に対する体積／質量の比が約０．５：１〜約１００：１であり；前記方法を、温度約０℃〜約１００℃で行う、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を含む前記化合物を単離せずに単一反応ポット内で行う、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記式（ＩＶ）を含む化合物のＣ−１４から前記ヒドロキシル基を除去することをさらに含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）を含む化合物が、互いに独立して、光学活性が（−）または（＋）であり；Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳであり、その場合、前記Ｃ−１５及び前記Ｃ−１６の両炭素がともに分子のα面にあるか、またはともに分子のβ面にあることを条件とする、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を含む化合物のＣ−６上のヒドロキシ基は、α型異性体とβ型異性体との比が少なくとも９０：１０である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ ^１８ は水素であり、前記第１の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、前記第２の還元剤は、遷移金属触媒の存在下で使用される水素移動剤であり、前記水素移動剤はギ酸である、項目３に記載の方法。
（項目１５）
前記式（Ｉ）を含む化合物と過酸化水素と前記式ＨＯＯＣＲ ^１８ を含む化合物とのモル／モル比が約１：０．６：１〜約１：２．２：８であり；前記式（ＩＩ）を含む化合物と前記第１の還元剤から得られる水素化物とのモル／モル比が約１：０．７〜約１：５であり；前記式（ＩＩＩ）を含む化合物と前記水素移動反応剤と前記遷移金属触媒とのモル／モル比が約１：０．１：０．００２〜約１：１：０．０２であり；前記方法を、少なくとも１種のプロトン性極性溶媒の存在下で行い；前記溶媒の前記式（Ｉ）を含む化合物に対する体積／質量の比が約１：１〜約２０：１であり、かつ、前記方法を、温度約０℃〜約７０℃で行う、項目１４に記載の方法。

本明細書に開示するのは、飽和６−ヒドロキシモルフィナンの調製方法である。かかる方法は、中間化合物を単離しない、ワンポット式の多段階方法を含む。方法の第１工程は、炭素−炭素の二重結合２つを含む不飽和６−Ｏ−ヒドロカルビルモルフィナンを過酸化水素及び有機酸と接触させて、炭素−炭素の二重結合１つを含む不飽和６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナンを生成することを含む。方法のこの工程中、過酸化水素と有機酸とが反応して、効果的酸化剤である過酸がその場で生成する。過酸がその場で生成するため、ペルオキシ酢酸のような高濃度の過酸の輸送、保管、及び／または取扱いに伴う問題が回避される。むしろ、過酸は不飽和６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナン生成中に消費され、危険な高濃度に達することは全くない。さらに、有機酸がギ酸である実施形態では、ギ酸は、酸化工程中に消費されることなく触媒として作用するだけではなく、後の最終還元工程の過程で水素供給源としても機能する。

方法のこの次の工程は、不飽和６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナンを第１の還元剤と接触させて不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを生成することを含む。オピオイド化合物の場合、典型的にα，β−不飽和ケトンを還元させるほうが飽和ケトンを還元させるよりはるかに立体特異的に６α−ヒドロキシ化合物が生成される。したがって、本明細書に開示する方法では、６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナンを還元させて６α−ヒドロキシ基を付加することにより不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを生成する。

方法の最終工程は、不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを第２の還元剤と接触させて炭素−炭素の二重結合を還元させ、これにより、飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを生成することを含む。第２の還元剤は、水素移動反応剤、水素移動反応剤と金属触媒との組み合わせ、または気体水素と金属触媒との組み合わせであってよい。本方法の第１工程で有機酸としてギ酸を使用する実施形態では、ギ酸を本方法のこの工程における水素供与体として使用してよい。典型的に、遷移金属触媒（例えば、炭素に対するパラジウム）は、ワンポット方法のこの工程中で付加する。したがって、触媒による水素移動反応により、炭素−炭素の二重結合が還元されるのみならず、少ないプロトン受容体を使用して反応混合物を中和し、最終生成物を析出させることができるよう反応混合物中の過剰なギ酸も消費される。さらに、水素移動反応を使用すると加圧式リアクター及び気体水素を使用しなくてすむ。

（Ｉ）飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンの調製方法
本開示の一態様は、飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンの調製方法を包含する。かかる方法は、不飽和６−Ｏ−ヒドロカルビルモルフィナンを過酸化水素及び有機酸と接触させて不飽和６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナンを生成することを含む。不飽和６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナンを第１の還元剤と接触させて不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを生成し、その不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを第２の還元剤と接触させて飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンを生成する。

不飽和６−Ｏ−ヒドロカルビルモルフィナンはテバインまたはオリパビンであってよい。飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンはオキシコドールまたはオキシモルフォール（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｌ）であってよい。飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンのＣ−１４に付いているヒドロキシ基を除去してヒドロモルホールまたはヒドロコドールを生成してよい。飽和６−Ｏ−ヒドロカルビルモルフィナン、不飽和６−ケト−１４−ヒドロキシモルフィナン、不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナン、及び飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンは、互いに独立して、光学活性が（＋）または（−）であってよい。不飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンまたは飽和６，１４−ジヒドロキシモルフィナンの６−ヒドロキシ基は、α型異性体とβ型異性体の比が少なくとも９５：５であってよい。方法の各工程の反応混合物及び反応条件は、下記の項（ＩＩ）に詳述されている。

一般に、本明細書に詳述するモルフィナン及びノルモルフィナンには下記に図式で示すモルフィナン構造を含むあらゆる化合物が含まれ、構造中のＲは、モルフィナンではヒドロカルビル基または置換ヒドロカルビル基であり、ノルモルフィナンでは水素である。説明のため、モルフィナンのコア構造の環原子に下記のとおり番号を付している。

モルフィナン化合物は不斉中心を有する。特に、核となるモルフィナン化合物は、少なくとも４個のキラル炭素（上図中のアスタリスクが付された炭素）、すなわち、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９を有してよい。

（ＩＩ）式（ＩＶ）を含む化合物を、式（Ｉ）を含む化合物から調製する方法 本開示は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＶ）を含む化合物を調製する方法を提供する。かかる方法は、式（Ｉ）を含む化合物と、式ＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物及び過酸化水素とを接触させて式（ＩＩ）を含む化合物を生成することを含む。以下の反応スキームにしたがい、式（ＩＩ）を含む化合物を第１の還元剤と接触させて式（ＩＩＩ）を含む化合物を生成し、生成した式（ＩＩＩ）を含む化合物を第２の還元剤と接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を生成し、

これにおいて、
Ａは、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され、
Ｒは、水素、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、互いに独立して、水素、アミノ基、ハロゲン基、｛−｝ＯＨ、｛−｝Ｏ Ｒ^１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ^１６１１、｛−｝ＮＨＲ^１６１１、｛−｝ＮＲ^１６１１Ｒ^１６１２、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂは、互いに独立して、水素、アミノ基、ハロゲン基、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ^１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ^１６１１、｛−｝ＮＨＲ^１６１１、｛−｝ＮＲ^１６１１Ｒ^１６１２、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、これにおいて、＃が１０、１５、及び１６のいずれか１つであるＲ^＃ａとＲ^＃ｂとの任意のペアは、任意選択で互いに結合して｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ_２、及び｛＝｝ＮＲ^１６１２からなる群から選ばれる部分を形成し、
Ｒ^６、Ｒ^１６１１、及びＲ^１６１２は、互いに独立して、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
Ｒ^１８は、水素、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂの１種またはそれ以上が、炭素環式、置換炭素環式、複素環式、置換複素環式、またはその組み合わせから選ばれる環もしくは環系の一部を形成し得る。

ある実施形態では、Ｒは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択されてよい。別の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立して、水素、アミノ基、アミン基、ハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択されてよい。その他の実施形態では、Ｒ^３は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロカルビルオキシ基、及び置換ヒドロカルビルオキシ基からなる群から選択されてよい。さらに他の実施形態では、Ｒ^６は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂは、互いに独立して、水素、アミノ基、アミン基、ハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択されてよい。

例示的な一実施形態では、Ａは、酸素であってよく；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂは、存在する場合、水素であってよく；Ｒは、水素、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、及びアリル基からなる群から選択されてよく；Ｒ^３は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、及び保護されたヒドロキシ基からなる群から選択されてよく；Ｒ^６は、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、及び置換アリール基からなる群から選択されてよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１８は、水素、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、及び置換アリール基からなる群から選択されてよい。例示的な一実施形態では、Ｒ^１８は、水素、メチル基、フェニル基、及び置換フェニル基からなる群から選択されてよい。特定の実施形態では、Ｒ^１８は水素であってよい。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物と過酸化水素とＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物とのモル／モル比は、約１：０．６：１〜約１：２．２：８であってよい。その他の実施形態では、方法を、少なくとも１種のプロトン性極性溶媒の存在下で行ってよく、溶媒の式（Ｉ）を含む化合物に対する体積／質量の比は、約１：１〜約４：１であってよい。さらに他の実施形態では、方法を温度約０℃〜約７０℃で行ってよい。

その他の実施形態では、第１の還元剤は、水素化ホウ素を含んでよい。例示的な実施形態では、第１の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択されてよい。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物と第１の還元剤から得た水素化物とのモル／モル比は、約１：０．７〜約１：５であってよい。

いくつかの実施形態では、第２の還元剤は、水素移動反応剤、水素移動反応剤と金属触媒との組み合わせ、及び水素と金属触媒との組み合わせであってよい。ある実施形態では、第２の還元剤は水素移動反応剤であってよく、遷移金属触媒の存在下で使用する。例示的な一実施形態では、遷移金属触媒は、炭素に担持させたパラジウムであってよい。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物と水素移動反応剤と遷移金属触媒とのモル／モル比は、約１：０．１：０．００２〜約１：１：０．０２であってよい。

具体的な実施形態では、工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）を含む化合物を単離せずに単一反応ポット内で行ってよい。例示的な実施形態では、第１工程の有機酸はギ酸であってよく、第１の還元剤は水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってよく、第２の還元剤は、例えば、ギ酸のような、遷移金属触媒の存在下で使用する水素移動反応剤であってよい。

その他の実施形態では、方法は、式（ＩＶ）を含む化合物を析出させるために工程（ｃ）の後にｐＨを約８．７より大きくなるよう調節することをさらに含んでよい。他のいくつかの実施形態では、方法は、式（ＩＶ）を含む化合物のＣ−１４からヒドロキシル基を除去することをさらに含んでよい。

さらに他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を含む化合物は、互いに独立して、光学活性が（−）または（＋）であってよく、また、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳであるが、その場合、Ｃ−１５及びＣ−１６の両炭素がともに分子のα面にあるか、またはともに分子のβ面にあることが条件となる。特定の実施形態では、（ＩＩ）または（ＩＶ）を含む化合物のＣ−６に付いているヒドロキシ基は、α型異性体とβ型異性体の比が少なくとも９５：５であり得る。

（ａ）工程Ａ−反応混合物
方法の工程Ａは、式（Ｉ）を含む化合物と、式ＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物及び過酸化水素とを接触させて式（ＩＩ）を含む化合物を生成することを含む。方法は、先に詳述されている式（Ｉ）を含む化合物、過酸化水素、式ＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物、及び任意選択で溶媒系を含む反応混合物を生成することから開始する。

（ｉ）式ＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物及び過酸化水素
さまざまな有機酸がこの方法での使用に好適である。一般に、有機酸は式ＨＯＯＣＲ^１８で表され、これにおいて、Ｒ^１８は水素、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択されてよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^１８は、水素、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、及び置換アリールからなる群から選択される。その他の実施形態では、Ｒ^１８は、水素、メチル基、フェニル基、及び置換フェニル基からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ^１８は水素である。好適な有機酸の非限定的な例としては、ギ酸、酢酸、安息香酸、及びクロロ安息香酸が挙げられる。例示的な実施形態では、有機酸はギ酸である。

式（Ｉ）を含む化合物と接触させる有機酸（すなわち、式ＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物）及び過酸化水素の量は異なり得る。一般に、式（Ｉ）を含む化合物と過酸化水素と有機酸とのモル／モル比は、約１：０．１：０．２〜約１：１１：４０の範囲であってよい。さまざまな実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物と過酸化水素と有機酸とのモル／モル比は、約１：０．１：０．２〜約１：０．５：１、約１：０．５：１〜約１：０．８：１．５、約１：０．８：１．５〜約１：１：２、約１：１：２〜約１：２：４、約１：２：４〜約１：４：８、約１：４：８〜約１：８：１６、または約１：８：１６〜約１：１１：４０の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物と過酸化水素とＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物とのモル／モル比は、約１：０．６：１〜約１：２．２：８であってよい。

（ｉｉ）溶媒
反応は一般に、溶媒または溶媒系の存在下で行われる。溶媒は、プロトン性極性溶媒、非プロトン性極性溶媒、または非極性有機溶媒であってよい。好適なプロトン性極性溶媒の非限定的な例としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のようなアルコール；プロピレングリコールのようなジオール；ギ酸、酢酸等のような有機酸；ホルムアミド、アセトアミド等のようなアミド；及び上記の任意の溶媒の組み合わせが挙げられる。好適な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、アセトン、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（またはジメチルプロピオンアミド；ＤＭＰ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，４−ジオキサン、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサクロロアセトン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、メトキシエタン、モルホリン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、ピリジン、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、トリクロロメタン、及びその組み合わせが挙げられる。代表的な非極性溶媒としては、アルカン及び置換アルカン系溶媒（シクロアルカンを含む）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、及びその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。使用してよい具体的なプロトン性極性溶媒としては、例えば、水、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及びその組み合わせが挙げられる。

一般に、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との体積／質量の比は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。さまざまな実施形態では、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との体積／質量の比は、約０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であってよい。ある実施形態では、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との体積／質量の比は、約１：１〜約２０：１の範囲であってよい。

（ｂ）工程Ａ−反応条件
一般に、反応は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。さまざまな実施形態では、反応は、温度約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、約６０℃〜約８０℃、または約８０℃〜約１００℃で行われてよい。いくつかの実施形態では、反応温度は、０℃〜約７０℃の範囲であってよい。ある実施形態では、反応温度は、約２０℃〜約３５℃の範囲であってよい。その他の実施形態では、反応は、第１の温度である約２０℃〜約３５℃で行い、その後、第２の温度である約４５℃〜約５５℃で行ってよい。反応は、空気存在下で行われ得るか、または反応は、不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下）で行われ得る。典型的には、反応は大気圧下で行われる。

典型的には、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）または別の好適な方法により反応の完了が測定されるまで十分な時間をかけて反応を進行させる。この文脈において、「反応完了」は、一般に、反応開始時の量と比較して、反応混合物に含有される式（Ｉ）を含む化合物の量が有意に減少しており、かつ、式（ＩＩ）を含む化合物の量が有意に増加していることを意味する。典型的には、反応完了後に反応混合物中に残る式（Ｉ）を含む化合物量は、約３％未満または約１％未満であってよい。一般に、反応を、約１時間〜約４８時間進行させてよい。典型的には、反応持続時間は反応温度が低いほど長くなる。ある実施形態では、反応を、約１時間〜約３時間、約３時間〜約６時間、約６時間〜約１２時間、約１２時間〜約１８時間、約１８時間〜約２４時間、約２４時間〜約３６時間、または約３６時間〜約４８時間の範囲の時間進行させてよい。例示的な実施形態では、反応を、約１２時間〜約１８時間進行させてよい。

一般に、式（ＩＩ）を含む化合物は単離せず、方法の工程（ｂ）を同一の反応ポットまたはリアクターで進行させる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物を、当業者に公知の技術を使用して反応混合物から単離してよい。好適な技術の非限定例としては、沈殿、抽出、気化、蒸留、クロマトグラフィー、及び晶出が挙げられる。

式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、異なり得、また、将来異なることとなる。典型的には、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約４０％であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約４０％〜約６０％の範囲であってよい。別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約６０％〜約８０％の範囲であってよい。さらなる実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約８０％〜約９０％の範囲であってよい。さらに別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物の収率は、約９０％より大きい、または約９５％より大きくてよい。

（ｃ）工程Ｂ−反応混合物
方法は、式（ＩＩ）を含む化合物と第１の還元剤とを接触させて式（ＩＩＩ）を含む化合物を生成することをさらに含む。方法は、先に詳述されている式（ＩＩ）を含む化合物、第１の還元剤、及び任意選択で溶媒系を含む反応混合物を生成することから開始する。

（ｉ）第１の還元剤
いくつかの実施形態では、第１の還元剤は、例えば、ボラン／テトラヒドロフラン、ボラン／ジメチルスルフィド、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、テトラ（ｎ−ブチル）−アンモニウムボロヒドリド、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム、水素化トリ（シアミル）ホウ素カリウム、水素化（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（シアミル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム、水素化アミノホウ素リチウム、水素化ジメチルアミノホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ジエチルアミノホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ジ−ｎ−プロピルアミノホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉ−ｎ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ジイソプロピルアミノホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、リチウム−１−アザヘプタノボロヒドリド（ｌｉｔｈｉｕｍ−１−ａｚａｈｅｐｔａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ピロリジノホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化モルホリノホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ピペリジノホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、及び水素化（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−アミノ）ホウ素リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ （Ｎ−ｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−ａｍｉｎｏ） ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、からなる群から選択される水素化ホウ素を含んでよい。例示的な実施形態では、第１の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってよい。

反応混合物に加える第１の還元剤の量は異なり得、また、将来異なることとなる。一般に、式（ＩＩ）を含む化合物と第１の還元剤とのモル／モル比は、約１：０．１５〜約１：２５の範囲であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物と第１の還元剤とのモル／モル比は、約１：０．１５〜約１：０．７、約１：０．７〜約１：１．５、約１：１．５〜約１：２．５、約１：２．５〜約１：５、約１：５〜約１：１０、約１：１０〜約１：１５、約１：１５〜約１：２０、または約１：２０〜約１：２５の範囲であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物と第１の還元剤とのモル／モル比は、約１：０．７〜約１：５の範囲であってよい。

第１の還元剤が水素化ホウ素のような水素化物供給源である場合、モル／モル比は、水素化物供給源から得られる水素化物のモル当量をもとに計算してよい。例えば、１モルの水素化ホウ素ナトリウムからは４モルの水素化物が得られ、一方、１モルのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからは１モルの水素化物が得られる。当業者であれば、水素化物のモル当量は、例えば、第１の還元剤の化学式をもとに計算できるであろう。したがって、ある実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物と第１の還元剤から得られる水素化物とのモル／モル比は、約１：０．１５〜約１：０．７、約１：０．７〜約１：１．５、約１：１．５〜約１：２．５、約１：２．５〜約１：５、約１：５〜約１：１０、約１：１０〜約１：１５、約１：１５〜約１：２０、または約１：２０〜約１：２５の範囲であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物と第１の還元剤から得られる水素化物とのモル／モル比は、約１：０．７〜約１：５の範囲であってよい。

第１の還元剤との接触は、一般に、溶媒または溶媒系の存在下で行う。好適な溶媒及び溶媒系は、上記の項（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）に詳述されている。例示的な実施形態では、溶媒系は、水、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはその組み合わせを含んでよい。

一般に、溶媒と式（ＩＩ）を含む化合物との体積／質量の比は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。さまざまな実施形態では、溶媒と式（ＩＩ）を含む化合物との体積／質量の比は、０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であってよい。例示的な実施形態では、溶媒と式（ＩＩ）を含む化合物との体積／質量の比は、約１：１〜約２０：１の範囲であってよい。

（ｄ）工程Ｂ−反応条件
反応をさせる温度は、異なり得、また、将来異なることとなる。一般に、反応温度は約０℃〜約１００℃の範囲となるであろう。さまざまな実施形態では、反応温度は、約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、約６０℃〜約８０℃、または約８０℃〜約１００℃の範囲であってよい。反応によっては、反応温度は約０℃〜約７０℃の範囲であってよい。具体的な実施形態では、反応温度は約３０℃未満であってよい。一般に、反応は、不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下）で大気圧にて行われる。

典型的には、先に詳述したように、反応が完了するまで十分な時間をかけて反応を進行させる。反応完了の際、反応混合物中に残る式（ＩＩ）を含む化合物量は、約３％未満、または約１％未満であってよい。一般に、反応を約１時間〜約２４時間進行させてよい。いくつかの実施形態では、反応を約１時間〜約３時間、約３時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、約６時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１８時間、または約１８時間〜約２４時間進行させてよい。例示的な実施形態では、反応を約４時間〜約６時間進行させてよい。

一般に、式（ＩＩＩ）を含む化合物は単離せず、方法の工程（ｃ）を同一の反応ポットまたはリアクターで進行させる。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物を、当業者に公知の技術を使用して反応混合物から単離してよい。好適な技術の非限定的例としては、沈殿、抽出、気化、蒸留、クロマトグラフィー、及び晶出が挙げられる。

式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、異なり得、また、将来異なることとなる。典型的には、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、少なくとも約３５％であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約３５％〜約６５％の範囲であってよい。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約６５％〜約７５％の範囲であってよい。さらに別の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約７５％〜約８５％の範囲であってよい。さらなる実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約８５％〜約９５％の範囲であってよい。さらに別の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物の収率は、約９５％より大きくてよい。

（ｅ）工程Ｃ−反応混合物
方法は、式（ＩＩＩ）を含む化合物と第２の還元剤とを接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を生成することをさらに含む。方法は、先に詳述されている式（ＩＩＩ）を含む化合物、第２の還元剤、及び任意選択で溶媒系を含む反応混合物を生成することから開始する。

（ｉ）第２の還元剤
さまざまな還元剤を本方法の工程で使用してよい。例えば、第２の還元剤は、水素移動反応剤、水素移動反応剤と金属触媒との組み合わせ、または気体水素と金属触媒との組み合わせ（加圧下、例えば、６０ｐｓｉ）であってよい。

いくつかの実施形態では、第２の還元剤は、水素移動反応により二重結合が還元されるような水素移動反応剤であってよい。一般に、水素移動反応剤は、１個またはそれ以上の水素原子に結合する酸素原子または窒素原子を含む。好適な水素移動反応剤の非限定例としては、ギ酸、ギ酸塩（例えば、ギ酸アンモニウム）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、ジオール（例えば、グリセリン）、及びアミン（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン等）などが挙げられる。例示的な実施形態では、水素移動反応剤はギ酸である。

式（ＩＩＩ）を含む化合物と接触させる水素移動反応剤の量は、異なり得、また、将来異なることとなる。一般に、式（ＩＩＩ）を含む化合物と水素移動反応剤とのモル／モル比は、約１：０．０５〜約１：１０の範囲であってよい。さまざまな実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物と水素移動反応剤とのモル／モル比の範囲は約１：０．０５〜約１：０．２、約１：０．２〜約１：１、約１：１〜約１：４、または約１：４〜約１：１０である。例示的な実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物と水素移動反応剤とのモル／モル比は、約１：０．１〜約１：１の範囲であってよい。

さまざまな金属触媒が、水素移動反応剤（または気体水素）とともに使用するのに好適である。いくつかの実施形態では、金属触媒は、遷移金属触媒であってよい。ここで、用語「遷移金属触媒」とは、遷移金属元素、遷移金属塩、または遷移金属錯体をいう。一般に、遷移金属は、どの遷移金属であってもよい。いくつかの実施形態では、遷移金属は、イリジウム、鉄、ニッケル、オスミウム、パラジウム、白金、ルテニウム及びロジウムであってよい。例示的な一実施形態では、遷移金属は、ルテニウム、イリジウム、またはロジウムであってよい。遷移金属の酸化状態は異なる場合があり、例えば、（０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）であり得ることは当業者には理解される。例えば、好適な遷移金属の非限定的例としては、ルテニウム（０）、ルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩＩ）、ルテニウム（ＩＶ）、ロジウム（０）、ロジウム（Ｉ）、ロジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（０）、イリジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＶ）、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＶ）、白金（０）、白金（ＩＩ）、白金（ＩＶ）、及びニッケル（０）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属元素自身であってよい。例えば、遷移金属元素は、例えば、ルテニウム粉末、ロジウム粉末、ルテニウムスポンジ、ロジウムスポンジ、パラジウムスポンジ等のような粉末またはスポンジであってよい。別の方法では、遷移金属元素は、ロジウムブラック、ルテニウムブラック、パラジウムブラックなどであってよい。さらに他の実施形態では、遷移金属元素を固体表面または支持体上に固定化してよい。好適な実施例としては、炭素上のルテニウム、炭素上のロジウム、炭素上のパラジウム、アルミナ上のルテニウム、アルミナ上のロジウム、アルミナ上の白金、アルミナ上のパラジウム、シリカ上のロジウム、シリカ上のパラジウム、木炭上のパラジウム、軽石上のパラジウム等が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、遷移金属触媒は、炭素に担持させたパラジウムであってよい。

その他の実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属塩であってよい。好適な塩類の非限定的な例としては、酢酸塩、アセチルアセトナート、アルコキシド、酪酸塩、カルボニル、二酸化物、ハロゲン化物、ヘキソナート、水素化物、メシラート、オクタナート、硝酸塩、ハロゲン化ニトロシル（ｎｉｔｒｏｓｙｌ ｈａｌｉｄｅｓ）、ニトロシル硝酸塩、硫酸塩、硫化物、スルホン酸塩、リン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、トリメチル酢酸塩、トシラート、及びその組み合わせが挙げられる。好適な遷移金属塩類の非限定的な例としては、ＲｕＣｌ_３、ＲｕＢｒ_３、Ｒｕ（ＣＦ_３ＳＯ_３）_２、Ｒｕ_２（ＳＯ_４）_３、Ｒｕ（ＮＯ_３）_３、Ｒｕ（ＯＡｃ）_３、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＲｈＣｌ_３、ＲｈＢｒ_３、Ｒｈ_２（ＳＯ_４）_３、（Ｒｈ（ＣＯ_２）Ｃｌ）_２、Ｒｈ_２（ＳＯ_４）_３、Ｒｈ_２（ＯＡＣ）_４、ＩｒＣｌ_３、及びＯｓＣｌ_３が挙げられる。遷移金属塩は、可溶性（すなわち、均一系）であってよい。別の方法では、遷移金属塩を、固体支持体（すなわち、不均一系）上に固定化してよい。遷移金属塩を固体支持体の上に非共有結合または共有結合により固定化してよい。いくつかの実施形態では、固体支持体は無機材料であってよい。好適な無機材料としては、シリカ、アルミナ、チタニア、カルボンジウム（ｃａｒｂｏｎｄｉｕｍ）、ジルコニア、活性炭、ゼオライト、粘土、ポリマー、セラミック、及び活性炭が挙げられる。好適なシリカとしては、二酸化ケイ素、非晶質シリカ、及びマイクロポーラスもしくはメソポーラスのシリカが挙げられる。その他の実施形態では、固体支持体はポリマーであってよい。ポリマーは、天然ポリマー、合成ポリマー、半合成ポリマー、または共ポリマーであってよい。好適なポリマーの非限定例としては、アガロース、セルロース、ニトロセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリ塩化ビニル、ポリビニリデン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ）、メタクリレート共ポリマー、及びポリスチレン−塩化ビニル共ポリマーが挙げられる。

さらなる実施形態では、遷移金属触媒は、遷移金属錯体であってよい。一般に、遷移金属錯体は、遷移金属及び酸化状態が０〜８の範囲である４、５、または６種の配位結合種を含む。錯体はイオンであってよく、または、錯体は、共有結合している配位子及び対イオンを含んでよい。別の方法では、錯体は、金属、配位子（複数可）、及び／または対イオン（複数可）同士の結合にイオン結合と共有結合を混合して含んでよい。配位子は、単座または多座であってよい。好適な配位子の非限定的な例としては、アレーン配位子、オレフィン配位子、アルキン配位子、ヘテロシクロアルキル配位子、ヘテロアリール配位子、アルキル配位子、シクロペンタジエニル配位子、ヒドリド配位子、アミン配位子、カルボニル配位子、窒素供与体配位子、リン供与体配位子、酸素供与体配位子等が挙げられる。配位子は、また、例えば、ＤＭＳＯ、メタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、ピリジン、またはテトラアルキルアンモニア（ｔｅｔｒａａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉａ）化合物などの溶媒であってもよい。好適な対イオンとしては、ハロゲン化物、ＢＦ_４、ＰＦ_６、ＣｌＯ_４、ＣＨＯ_２、ＣＦ_３ＳＯ_３、ＣＨ_３ＣＯ_２、ＡｒＣＯ_２、ＣＨ_３ＳＯ_３、ｐ−ｔｏｌｙｌＳＯ_３、ＨＳＯ_４、Ｈ_２ＰＯ_４、及びヒドロカルビルの各陰イオンが挙げられるが、これらに限定されない。数多くの遷移金属錯体が、Ｕｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １０３： ２７−５１ （２００３） の“Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｌｙｌｉｃ Ａｌｃｏｈｏｌｓ ｉｎｔｏ Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌ Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ”に詳述されている。

遷移金属錯体は、可溶性（すなわち、均一系）であってよい。別の方法では、遷移金属錯体を、固体支持体（すなわち、不均一系）上に固定化してよい。遷移金属錯体は、固体支持体の上に非共有結合または共有結合により固定化されてよい。好適な固体支持体の例は上記に提示されている。

水素移動反応に使用する遷移金属触媒の量は異なり得、また、将来異なることとなる。一般に、式（ＩＩＩ）を含む化合物と遷移金属触媒とのモル／モル比は、約１：０．０００４〜約１：０．０８の範囲であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物と遷移金属触媒とのモル／モル比は、約１：０．０００４〜約１：０．００１、約１：０．００１〜約１：０．００３、約１：０．００３〜約１：０．０１、約１：０．０１〜約１：０．０３、または約１：０．０３〜約１：０．０８の範囲であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物と遷移金属触媒とのモル／モル比は、約１：０．００２〜約１：０．０２の範囲であってよい。炭素などの不活性支持体上に遷移金属触媒を固定化する場合、遷移金属触媒のモル／モル比は、支持体重量を含めた触媒総重量ではなく、触媒中に存在する遷移金属の割合に基づいてよい。当業者であれば、当該技術分野で一般的な手法を用いてモル／モル比を計算できるであろう。

第２の還元剤との接触は一般に、溶媒または溶媒系の存在下で行う。好適な溶媒及び溶媒系は、上記の項（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）に詳述されている。例示的実施形態では、溶媒系は、水、ギ酸、酢酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはその組み合わせを含んでよい。

一般に、溶媒と式（ＩＩＩ）を含む化合物との体積／質量の比は、約０．５：１〜約１００：１の範囲である。さまざまな実施形態では、溶媒と式（ＩＩＩ）を含む化合物との体積／質量の比は、０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であってよい。例示的実施形態では、溶媒と式（ＩＩＩ）を含む化合物との体積／質量の比は、約１：１〜約２０：１の範囲であってよい。

（ｆ）工程Ｃ−反応条件
反応をさせる温度は、異なり得、また、将来異なることとなる。一般に、反応温度は約０℃〜約１００℃の範囲となるであろう。さまざまな実施形態では、反応温度は、約０℃〜約２５℃、約２５℃〜約５０℃、約５０℃〜約７５℃、または約７５℃〜約１００℃の範囲であってよい。いくつかの実施形態では、反応温度は、約０℃〜約７０℃の範囲であってよい。具体的な実施形態では、反応温度は、約４０℃〜約７０℃、または約５０℃〜約６０℃の範囲であってよい。一般に、反応は、不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下）で行われる。第２の還元剤が水素移動反応剤を含む実施形態では、反応は大気圧下で行われる。

典型的には、先に詳述したように、反応が完了するまで十分な時間をかけて反応を進行させる。反応完了の際、反応混合物中に残る式（ＩＩＩ）を含む化合物量は、約３％未満または約１％未満であってよい。一般に、反応を約１時間〜約２４時間進行させてよい。いくつかの実施形態では、反応を約１時間〜約３時間、約３時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、約６時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１８時間、または約１８時間〜約２４時間進行させてよい。例示的な実施形態では、反応を、約４時間〜約８時間進行させてよい。

式（ＩＶ）を含む化合物は、当業者に公知の技術を使用して反応混合物から単離してよい。好適な技術の非限定的な例としては、沈殿、抽出、気化、蒸留、クロマトグラフィー、及び晶出が挙げられる。式（ＩＶ）を含む化合物をそのまま使用してよく、または、当業者によく知られている手法で別の化合物に変換して使用してよい。

式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、異なり得、また、将来異なることとなる。典型的には、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、少なくとも約３５％であってよい。ある実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約３５％〜約６５％の範囲であってよい。別の実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約６５％〜約７５％の範囲であってよい。さらに別の実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約７５％〜約８５％の範囲であってよい。さらなる実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約８５％〜約９５％の範囲であってよい。さらに別の実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は、約９５％より大きくてよい。

（ｇ）さらなる任意選択の工程
方法は、式（ＩＶ）の化合物生成の後、別の工程をさらに含んでよい。例えば、いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物を析出させるためにｐＨを１０より大きい値に調整してよい。その他の実施形態では、方法は、式（ＩＶ）を含む化合物のＣ−１４からヒドロキシル基を除去することをさらに含んでよい。

（ｉ）沈殿
いくつかの実施形態では、方法は、式（ＩＶ）を含む化合物を析出させるためにｐＨを約８．７より大きく調整することをさらに含んでよい。ｐＨは、例えば、適量の好適なプロトン受容体を、式（ＩＶ）を含む化合物を含有している反応混合物に加えて調整してよい。プロトン受容体は典型的には、ｐＫａが約７〜約１３である。こうした特性を有する好適なプロトン受容体としては、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＭｇ（ＯＨ）_２）；水素化物（例えば、アンモニウムヒドリド（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等）、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ_３など）、塩基性ジホスファート及びトリホスファート（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４及びＮａ_３ＰＯ_４等）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＬｉＣＯ_３等）、炭酸塩（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３等）、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、並びにあらゆる上記の混合物が挙げられる。例示的な実施形態では、プロトン受容体は、水酸化ナトリウムまたはアンモニウムヒドリド（ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）のような水酸化物を含んでよい。

反応混合物に加えるプロトン受容体の量は異なり得る。一般に、かかる量のプロトン受容体を、約８．７より大きいｐＨ、例えば、ｐＨ約９．０、約９．５、約１０．、約１０．５、約１１、約１２、または約１３を達成するために加える。いくつかの実施形態では、約１：０．５〜約１：１０の範囲であり得る、式（ＩＶ）を含む化合物とプロトン受容体とのモル／モル比を選択することにより目標ｐＨを達成してよい。さまざまな実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物とプロトン受容体とのモル／モル比は、約１：０．５〜約１：２、約１：２〜約１：５、または約１：５〜約１：１０の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物とプロトン受容体とのモル／モル比は、約１：１〜約１：４の範囲であってよい。

いくつかの実施形態では、反応混合物は、溶媒をさらに含んでよい。好適な溶媒及び開始基質に対する溶媒の比は、上記の項（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）に挙げられている。例示的な実施形態では、溶媒はプロトン性極性溶媒であってよく、溶媒と式（ＩＶ）を含む化合物との体積／質量の比は、約２：１〜約２０：１の範囲であってよい。

一般に、反応は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。さまざまな実施形態では、反応は、温度約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、約６０℃〜約８０℃、約８０℃〜約１００℃で行われてよい。反応は、一般に、大気圧下で実施される。一般に、反応を約２時間〜約２４時間進行させてよい。いくつかの実施形態では、反応を約２時間〜約６時間、約６時間〜約１２時間、または約１２時間〜約２４時間進行させてよい。

一般に、式（ＩＶ）を含む化合物の析出収率は少なくとも約４０重量％となるであろう。ある実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の析出の収率は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％であってよい。

（ｉｉ）脱水
その他の実施形態では、方法は、式（ＩＶ）を含む化合物のＣ−１４からヒドロキシル基を除去することをさらに含んでよい。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物を適量の好適なプロトン供与体と接触させることによりヒドロキシル基をＣ−１４から除去する。当業者であれば、式（ＩＶ）を含む化合物を脱水するための他の好適な試薬及び方法が認識されるであろう。

一般に、プロトン供与体はｐＫａが約９未満、例えばｐＫａ約６未満である。ｐＫａ約６未満である好適なプロトン供与体としては、ＨＯＡｃ、ＨＣＯ_２Ｈ、Ｈ_２ＣＯ_３、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、及びｐ−トルエンスルホン酸メチルが挙げられるが、これらに限定されない。ｐＫａが約０未満の好適なプロトン供与体としては、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、ＨＩ、ＨＮＯ_３、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ＨＣｌＯ_３、ＨＢｒＯ_４、ＨＩＯ_３、及びＨＩＯ_４が挙げられるが、これらに限定されない。

反応に加えるプロトン供与体の量は異なり得る。一般に、式（ＩＶ）を含む化合物とプロトン供与体とのモル／モル比は、約１：０．０５〜約１：１０の範囲である。さまざまな実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物とプロトン供与体とのモル／モル比は、約１：０．０５〜約１：１、約１：１〜約１：５、または約１：５〜約１：１０の範囲であってよい。例示的な実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物とプロトン供与体とのモル／モル比は、約１：０．１〜約１：５の範囲であってよい。

いくつかの実施形態では、反応混合物は溶媒をさらに含んでよい。好適な溶媒及び開始基質に対する溶媒の比は、上記の項（ＩＩ）（ａ）（ｉｉ）に挙げられている。例示的な実施形態では、溶媒は、プロトン性極性溶媒であってよく、溶媒と式（ＩＶ）を含む化合物との体積／質量の比は、約２：１〜約２０：１の範囲であってよい。

典型的には、先に詳述したように、反応が完了するまで十分な時間をかけて反応を進行させる。反応完了の際、反応混合物中に残る式（ＩＶ）を含む化合物量は、約３％未満または約１％未満であってよい。一般に、反応は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行われる。さまざまな実施形態では、反応は、温度約０℃〜約２０℃、約２０℃〜約４０℃、約４０℃〜約６０℃、約６０℃〜約８０℃、約８０℃〜約１００℃で行われてよい。反応は、一般に、大気圧下で実施される。一般に、反応を約２時間〜約２４時間進行させてよい。いくつかの実施形態では、反応を約２時間〜約６時間、約６時間〜約１２時間、または約１２時間〜約２４時間進行させてよい。

脱水生成物を、当業者に公知の技術を使用して反応混合物から単離してよい。好適な技術の非限定的な例としては、沈殿、抽出、気化、蒸留、クロマトグラフィー、及び晶出が挙げられる。脱水生成物をそのまま使用してよく、または、当業者によく知られている手法で別の化合物に変換して使用してよい。

脱水生成物の収率は異なり得、また、将来異なることとなる。典型的には、脱水生成物の収率は少なくとも約３５％であってよい。ある実施形態では、脱水生成物の収率は約３５％〜約６５％の範囲であってよい。別の実施形態では、脱水生成物の収率は約６５％〜約７５％の範囲であってよい。さらに別の実施形態では、脱水生成物の収率は約７５％〜約８５％の範囲であってよい。さらなる実施形態では、脱水生成物の収率は約８５％〜約９５％の範囲であってよい。さらに別の実施形態では、脱水生成物の収率は約９５％より大きくてよい。

（ｈ）例示的実施形態
ある実施形態では、方法は、式（Ｉａ）を含む化合物から式（ＩＶａ）を含む化合物を調製することからなる。方法は、式（Ｉａ）を含む化合物を、式ＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物及び過酸化水素と接触させて式（ＩＩａ）を含む化合物を生成することを含む。以下の反応スキームにしたがい、式（ＩＩａ）を含む化合物を第１の還元剤と接触させて式（ＩＩＩａ）を含む化合物を生成し、生成した式（ＩＩＩａ）を含む化合物を第２の還元剤と接触させて式（ＩＶａ）を含む化合物を生成し、

これにおいて、
Ｒは、水素、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、及びアリル基からなる群から選択され、
Ｒ^３は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、及び保護されたヒドロキシ基からなる群から選択され、
Ｒ^６は、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、かつ
Ｒ^１８は、水素、メチル基、フェニル基、及び置換フェニル基からなる群から選択される。

特定の実施形態では、Ｒ^１８は水素であってよい。具体的な実施形態では、Ｒはメチル基であってよく、Ｒ^３はヒドロキシ基、メトキシ基、または保護されたヒドロキシ基であってよく、また、Ｒ^６はメチル基であってよい。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）を含む化合物と過酸化水素と式ＨＯＯＣＲ^１８を含む化合物とのモル／モル比は、約１：０．６：１〜約１：２．２：８であってよい。その他の実施形態では、方法を、少なくとも１種の非プロトン性極性溶媒の存在下で実施してよく、溶媒と式式（Ｉａ）を含む化合物との体積／質量の比は約１：１〜約４：１である。さらに他の実施形態では、方法を、温度約０℃〜約７０℃で実施してよい。

例示的な実施形態では、第１の還元剤は、水素化ホウ素を含む。特定の実施形態では、第１の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであってよい。別の実施形態では、式（ＩＩａ）を含む化合物と第１の還元剤から得た水素化物とのモル／モル比は、約１：０．７〜約１：５であってよい。

ある実施形態では、第２の還元剤は水素移動反応剤であってよく、還元を遷移金属触媒の存在下で実施する。例示的な一実施形態では、遷移金属は、炭素に担持させたパラジウムであってよい。その他の実施形態では、式（ＩＩＩａ）を含む化合物と、水素移動反応剤と、遷移金属触媒とのモル／モル比は、約１：０．１：０．００２〜約１：１：０．０２であってよい。

例示的な一実施形態では、有機酸はギ酸であり（すなわち、Ｒ^１８は水素）、第２の還元剤は水素移動反応剤であり、これにおいて、かかる水素移動反応剤はギ酸である。水素移動反応は、炭素上のパラジウムといった遷移金属触媒の存在下で行われる。

いくつかの実施形態では、工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）を含む化合物を単離せずに単一反応ポット内で行ってよい。その他の実施形態では、方法は、式（ＩＶａ）を含む化合物を析出させるために、工程（ｃ）の後に、ｐＨを約８．７より大きくなるよう調節することをさらに含んでよい。さらに別の実施形態では、方法は、式（ＩＶａ）を含む化合物のＣ−１４からヒドロキシル基を除去することをさらに含んでよい。例示的な実施形態では、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＶａ）を含む化合物は、互いに独立して、光学活性が、（−）または（＋）であり、また、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳであるが、その場合、Ｃ−１５及びＣ−１６炭素のどちらも分子のα面または分子のβ面のいずれかにあることが条件となる。さらに他の実施形態では、（ＩＩＩａ）または（ＩＶａ）を含む化合物のＣ−６に付いているヒドロキシ基は、α型異性体とβ型異性体の比が少なくとも９５：５であり得る。

（ｉ）川下用途
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）を含む化合物を、薬理学的に許容される塩に変換してよい。用語「薬理学的に許容される塩」とは、アルカリ金属塩の生成、及び遊離酸または遊離塩基の付加塩の生成に一般的に使用される塩である。塩の性質は、それが薬理学的に許容される限り異なってよい。好適な薬理学的に許容される、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）を含む化合物の酸付加塩を、無機酸から、または有機酸から調製してよい。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸に分類される有機酸であってよく、これらの例には、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ステアリン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸がある。好適な薬理学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製した金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作製した有機塩が挙げられる。これらの塩はいずれも、例えば、適切な酸または塩基と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）を含む任意の化合物とを反応させることにより、対応する化合物から従来の手段により調製してよい。

その他の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）を含む化合物は、好適なＮ−アルキル化剤と接触させることにより、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルブフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、またはナルフラフィンなどの「ナル」化合物に変換してよい。さらに他の実施形態では、ブプレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン等のような化合物を生成するために、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）を含む化合物を誘導体化してよい。

（ｊ）立体化学
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）を任意に含む化合物は、偏光の回転に対して（−）または（＋）の配向を有し得る。具体的には、モルフィナンまたはノルモルフィナンの各キラル中心は、ＲまたはＳの立体配置を有し得る。本明細書に記載する化合物は、少なくとも４つのキラル中心、すなわち、炭素Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３、及びＣ−１４有してよい。各キラル中心において、炭素原子における立体化学は互いに独立してＲまたはＳである。Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３、及びＣ−１４の立体配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＲＲ、ＳＲＲＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ、またはＳＳＳＳであるが、その場合、Ｃ−１５及びＣ−１６原子の両者ともに分子のα面にあるか、または両者ともに分子のβ面にあることが条件となる。

式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）を含む化合物のＣ−６に付いているヒドロキシ基は、α型異性体またはβ型異性体として存在する。これらの任意の化合物の、α型異性体とβ型異性体との比は、約５０：５０〜約１００：０であってよい。例示的な実施形態では、α型異性体とβ型異性体との比は少なくとも約８０：２０、約９０：１０、約９５：５、約９６：４、約９７：３、約９８：２、約９９：１、約９９．５：０．５、約９９．９：０．０１、または約９９．９５：０．０５であってよい。

定義
本明細書に記載する化合物は不斉中心を有する。不斉置換原子を含有している本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離し得る。具体的な立体化学または異性体形態が具体的に指定されない限り、キラル、ジアステレオマー、ラセミ体のあらゆる形態、及び構造のあらゆる幾何異性体が意図される。

本明細書で用語「アシル基」を単独または別の基の一部として使用した場合、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去することにより形成された部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−を意味し、これにおいて、ＲはＲ^１、Ｒ^１Ｏ−、Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−、またはＲ^１Ｓ−であり、Ｒ^１はヒドロカルビル基、ヘテロ置換ヒドロカルビル基、またはヘテロシクロ（ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ））であり、かつ、Ｒ^２は水素、ヒドロカルビル基、または置換ヒドロカルビル基である。

本明細書で用語「アシルオキシ基」を単独または別の基の一部として使用した場合、上記のように、酸素の結合（Ｏ）を介して結合されているアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、これにおいて、Ｒは用語「アシル」と関連して定義される。

ここで、用語「アルキル基」は、好ましくは、主鎖に炭素原子１〜８個、かつ、最高２０個の炭素原子を含有する低級アルキル基である基を表す。これらは、直鎖もしくは分岐鎖または環式（すなわち、シクロアルキル）であってよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

ここで、用語「アルケニル基」は、好ましくは、主鎖に炭素原子２〜８個、かつ、最高２０個の炭素原子を含有している低級アルケニル基である基を表す。これらは、直鎖もしくは分岐鎖または環式であってよく、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。

ここで、用語「アルキニル基」は、好ましくは、主鎖に炭素原子２〜８個、かつ、最高２０個の炭素原子を含有している低級アルキニル基である基を表す。これらは、直鎖または分岐鎖であってよく、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、イソブチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。

本明細書で用語「芳香族」を単独または別の基の一部として使用した場合、非局在化電子を含む、任意選択で置換された単素環もしくは複素環式の共役した平面環または環系を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に５〜１４個の原子を含有している、単環式（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式、または三環式の基である。用語「芳香族」は、下に定義する「アリール」基を包含する。

本明細書で用語「アリール」または「Ａｒ」を単独または別の基の一部として使用した場合、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、置換フェニル基、置換ビフェニル基、または置換ナフチル基のように環部分に６〜１０個の炭素を含有する、任意選択で置換された単素環式芳香族基、好ましくは、単環式もしくは二環式の基を意味する。

本明細書で用語「カルボシクロ」または「炭素環式」を単独または別の基の一部として使用した場合、環のすべての原子が炭素であり、各環に好ましくは、５個または６個の炭素原子を有している、任意選択で置換された、芳香族もしくは非芳香族、単素環式の環または環系を意味する。例示的な置換基には、ヒドロカルビル基、置換ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルケニル基、アルケノキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アミノ基、アミド基、アセタール基、カルバミル基、カルボシクロ基、シアノ基、エステル、エーテル、ハロゲン基、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）基、ヒドロキシ基、ケト基、ケタール基、リン酸基、ニトロ基、及びチオ基のうち１種またはそれ以上の基が含まれる。

本明細書で用語「ハロゲン」または「ハロ」を単独または別の基の一部として使用した場合、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素をいう。

用語「ヘテロ原子」とは、炭素及び水素以外の原子をいう。

本明細書で用語「ヘテロ芳香族（の）」を単独または別の基の一部として使用した場合、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５または６個の原子を有する、任意選択で置換された芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環に酸素原子を１個もしくは２個及び／または窒素原子を１個もしくは４個有し、分子の残部に炭素を介して結合している。例示的な基としては、フリル基、ベンゾフリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、テトラゾロピリダジニル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）基、カルバゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、イミダゾピリジル基等が挙げられる。例示的な置換基として、ヒドロカルビル基、置換ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルケニル基、アルケノキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アミノ基、アミド基、アセタール基、カルバミル基、カルボシクロ基、シアノ基、エステル基、エーテル、ハロゲン基、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）基、ヒドロキシ基、ケト基、ケタール基、リン酸基、ニトロ基、及びチオ基のうち１種またはそれ以上が挙げられる。

本明細書で用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環式」を単独または別の基の一部として使用した場合、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは各環に５または６個の原子を有する、任意選択で置換された、完全飽和もしくは不飽和、単環もしくは二環式、芳香族もしくは非芳香族の基を意味する。ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）基は、好ましくは、環に酸素原子を１個もしくは２個及び／または窒素原子を１個もしくは４個有し、分子の残部に炭素またはヘテロ原子を介して結合している。例示的なヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）基には、上記のようなヘテロ芳香族が含まれる。例示的な置換基としては、ヒドロカルビル基、置換ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルケニル基、アルケノキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アミノ基、アミド基、アセタール基、カルバミル基、カルボシクロ基、シアノ基、エステル、エーテル、ハロゲン基、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）基、ヒドロキシ基、ケト基、ケタール基、リン酸基、ニトロ基、及びチオ基のうち１種またはそれ以上の基が挙げられる。

ここで、用語「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」とは、炭素及び水素の２元素のみからなる有機化合物または基を表す。これらの部分としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアリール部分が挙げられる。これらの部分には、他にも、アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）、アルケンアリール（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）及びアルキンアリール（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）のような、他の脂肪族炭化水素基または環式炭化水素基で置換されたアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、及びアリール部分が挙げられる。特に明記しない限り、これらの部分は好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。

ここで、用語「酸素保護基（ｏｘｙｇｅｎ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」とは、酸素原子を保護することができる基（したがって、保護されたヒドロキシル基を形成する）を意味し、これにおいて、この保護基は、保護として使用された反応の後で分子の残部に影響を与えずに除去され得る。保護されたヒドロキシル基は、「ヒドロカルビルオキシ基」または「置換ヒドロカルビルオキシ基」という用語で表される場合がある。例示的な酸素保護基としては、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、βメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾアート（Ｂｚ）、炭酸アリル、炭酸（２，２，２−トリクロロエチル）（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボナート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ））、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが挙げられる。さまざまな酸素保護基及びその合成については、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ４^ｔｈ Ｅｄ． ｂｙ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ２００７に記載されている。

本明細書に記載する「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されるヒドロカルビル部分であり、これらとしては、炭素鎖原子がヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、珪素、リン、ホウ素、またはハロゲン原子で置換される部分、及び別の置換基を含む炭素鎖部分が挙げられる。これらの置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルケニル基、アルケノキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アミノ基、アミド基、アセタール基、カルバミル基、カルボシクロ基、シアノ基、エステル、エーテル、ハロゲン基、ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）基、ヒドロキシ基、ケト基、ケタール基、リン酸基、ニトロ基、及びチオ基が挙げられる。

本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の元素が導入されている場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「前記（ｓａｉｄ）」は、１個またはそれ以上の元素があることを意図する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、包括的であることを意図しており、記載された元素以外に別の元素があり得ることを意味する。

本発明を詳細に記載してきたが、添付の請求の範囲で定義される本発明の範囲から逸脱することなく修正及び変形が可能であることは明らかであろう。

本発明の特定の実施形態を示すために以下の実施例を含む。実施例で開示される技術は、本発明を実施する際によく機能させるために発明者らが発見した技術であることは当業者に理解されるべきである。しかしながら、本願開示に鑑み、開示されている具体的な実施形態において多くの変更を行い、なおも本発明の精神及び範囲から逸脱することなく類似または同様の結果を得ることが可能であり、したがって、全記載事項は例示的なものであり限定的なものではないと解釈されるべきであることを当業者は理解するべきである。

実施例１：テバインを酸化して１４−ヒドロキシコデイノンを得る
テバイン（２０．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を２５％ギ酸（５０．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）に溶解した。過酸化水素（４．８ｇ、５０％水溶液、７０．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、反応温度を２０〜３５℃に維持しながら１時間かけて反応混合物に滴下した。溶液を室温（２０〜２５℃）で一晩撹拌した後、５０℃で６時間加熱し、テバイン（ＣＯＲ＜０．０５％）は完全に消費された。所望の酸化生成物である１４−ヒドロキシコデイノン及び１４−ヒドロキシコデイノンＮ−オキシドを、それぞれ、ＨＰＬＣによる測定値が面積８５％（５４．５ｍｍｏｌ）及び面積５％（３．２ｍｍｏｌ）で生成した。

実施例２：１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデインを介して還元させオキシコドールを得る
フラスコに、実施例１で得た最終溶液の３分の１（約２１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（７．５ｇ、９．５ｍＬ）及び酢酸（１．０ｇ、０．９５ｍＬ）を加えた。その溶液を、濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ６．５に調整した後、冷却浴（０〜２０℃）で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を、等量で４回に分けて１時間にわたり加え、その間、混合物の反応温度を３０℃未満に維持した。添加後、１４−ヒドロキシコデイノン及び１４−ヒドロキシコデインノン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｄｅｉｎｅｎｏｎｅ）Ｎ−オキシドは、それぞれ、ＨＰＬＣによる測定で、１４−ヒドロキシコデイン（面積８３％）及び１４−ヒドロキシコデイン Ｎ−オキシド（面積５．５％）に完全に変換された。

反応混合物を５０℃で２時間加熱し、その後、炭素上の５％パラジウム（０．３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌのＰｄ、０．００７ｅｑ．）を加え、ギ酸（１．０ｇ、０．８２ｍＬ）で酸性化し、引き続き５０℃でさらに２時間加熱した。木炭をろ去し、ろ液を室温まで冷却してオキシコドールの澄明溶液（ＨＰＬＣによる面積８９％）を得た。

ＮａＯＨ５０％水溶液でｐＨを１０．５に調整して沈殿させ、それを室温で１時間撹拌してからろ過した。濾過器に集まったウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を水（６．６ｍＬ）で洗浄してから６５℃のオーブンで１８時間乾燥し、オキシコドールの純度が面積９９．５５％、また、６α−オキシコドールと６β−オキシコドールとの比が９８．１７：１．３８（７１．１：１）である白色固体としてのオキシコドール（５．１９ｇ）を得た。

実施例３：１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデインを介して還元させオキシコドールを得る
フラスコに、実施例１で得た最終溶液の３分の１（約２１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（５．０ｇ、６．３ｍＬ）及び酢酸（１．３ｇ、１．２ｍＬ）を加えた。その溶液を、濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ６．５に調整した後、冷却浴（０〜２０℃）で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、等量で４回に分けて１時間にわたり加え、その間、混合物の反応温度を３０℃未満に維持した。添加後、１４−ヒドロキシコデイノン及び１４−ヒドロキシコデインノン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｄｅｉｎｅｎｏｎｅ） Ｎ−オキシドは、それぞれ、ＨＰＬＣによる測定で、１４−ヒドロキシコデイン（面積７９．３％）及び１４−ヒドロキシコデイン Ｎ−オキシド（面積５．４％）に完全に変換された。

反応混合物を５０℃で４時間加熱し、その後、炭素上の５％パラジウム（０．３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌのＰｄ、０．００７ｅｑ．）を加え、ギ酸（２．０ｇ、１．６ｍＬ）で酸性化し、引き続き５０℃でさらに４時間加熱した。木炭をろ去し、ろ液を室温まで冷却し、オキシコドールの澄明溶液（ＨＰＬＣによる面積８７．８％）を得た。

ＮａＯＨ５０％水溶液でｐＨを１０．５に調整して沈殿させ、それを室温で１時間撹拌してからろ過した。濾過器に集まったウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を水（６．６ｍＬ）で洗浄して６５℃のオーブンで１８時間乾燥し、オキシコドールの純度が面積９９．０６％、また、６α−オキシコドールと６β−オキシコドールとの比が９９．０３：０．０３（３３００：１）である白色固体としてのオキシコドール（５．１２ｇ）を得た。

実施例４：テバインを酸化して１４−ヒドロキシコデイノンを得る
テバイン（４０．０ｇ、１２８．４ｍｍｏｌ）を２５％ギ酸（５０．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）に溶解した。過酸化水素（９．６ｇ、５０％水溶液、１４０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、反応温度を２０〜３５℃に維持しながら１時間かけて反応混合物に滴下した。溶液を５０℃で１０時間加熱し、テバイン（ＣＯＲ＜０．０５％）は完全に消費された。所望の酸化生成物、１４−ヒドロキシコデインノン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｄｅｉｎｅｎｏｎｅ）及び１４−ヒドロキシコデインノン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｄｅｉｎｅｎｏｎｅ） Ｎ−オキシドを、それぞれ、面積８５％及び面積４％で生成した。

実施例５：１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデインを介して還元させオキシコドールを得る
フラスコに、実施例４で得られた最終溶液の６分の１（約２１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（１０ｇ、１２．５ｍＬ）及び酢酸（２．０ｇ、１．９ｍＬ）を加えた。その溶液を、濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ６．５に調整した後、冷却浴（０〜２０℃）で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）を、等量で４回に分けて１時間にわたり加え、その間、混合物の反応温度を３０℃未満に制御した。添加後、１４−ヒドロキシコデイノン及び１４−ヒドロキシコデインノン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｄｅｉｎｅｎｏｎｅ） Ｎ−オキシドは、それぞれ、ＨＰＬＣによる測定で、１４−ヒドロキシコデイン（面積８３．４％）及び１４−ヒドロキシコデイン Ｎ−オキシド（面積４．２４％）に完全に変換された。

反応混合物を５０℃で４時間加熱し、その後、炭素上の５％パラジウム（０．３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌのＰｄ、０．００７ｅｑ．）を加え、ギ酸（２．０ｇ、１．６ｍＬ）で酸性化し、引き続き５０℃でさらに４時間加熱した。木炭をろ去し、ろ液を室温まで冷却し、オキシコドールの澄明溶液（ＨＰＬＣによる面積９１．２％）を得た。

ＮａＯＨ５０％水溶液を使用してｐＨを１０．５に調整して沈殿物を得、それを室温で１時間撹拌してからろ過した。濾過器に集まったウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を水（６．６ｍＬ）で洗浄して６５℃のオーブンで１８時間乾燥し、純度が９９．１２％、また、６α−オキシコドールと６β−オキシコドールとの比が９８．４１：０．７１（１３８：１）である白色固体としてのオキシコドール（５．３３ｇ）を得た。

実施例６：１４−ヒドロキシコデイノンを１４−ヒドロキシコデインを介して還元させオキシコドールを得る
フラスコに、実施例４で得られた最終溶液の半分（約６４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（７．５ｇ、９．５ｍＬ）及び酢酸（４．０ｇ、３．８ｍＬ）を加えた。その溶液を、濃縮水酸化アンモニウムでｐＨ６．５に調整した後、冷却浴（０〜２０℃）で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．９６ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）を、等量で４回に分けて１時間にわたり加え、その間、混合物の反応温度を３０℃未満に維持した。添加後、１４−ヒドロキシコデイノン及び１４−ヒドロキシコデインノン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｄｅｉｎｅｎｏｎｅ） Ｎ−オキシドは、それぞれ、ＨＰＬＣによる測定で、１４−ヒドロキシコデイン（面積７８．１６％）及び１４−ヒドロキシコデイン Ｎ−オキシド（面積４．２６％）に完全に変換された。

反応混合物を６０℃で３時間加熱し、その後、炭素上の５％パラジウム（０．６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．００４ｅｑ．）を加え、ギ酸（３．０ｇ）で酸性化し、引き続き６０℃でさらに８時間加熱した。木炭をろ去してからろ液を室温まで冷却し、オキシコドールの澄明溶液（ＨＰＬＣによる面積８４．８８％）を得た。

実施例７：反応混合物から塩酸オキシコドールを直接単離する
実施例６で得た最終溶液の半分（約６４ｍｍｏｌ）をフラスコに移した。水酸化ナトリウム５０％水溶液でｐＨを１０に調整した後、混合物を室温で１０分間撹拌してからクロロホルム（６０ｇ、４０．５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（６０ｇ、６０ｍＬ）で洗浄してからろ過した。ろ液をイソプロピルアルコール（６０ｇ、７６ｍＬ）で希釈し、溶媒（６０ｍＬ）の一部を蒸留により除去した。酢酸エチル（６０ｇ、６７ｍＬ）、次いで、３７％ＨＣｌを加えてｐＨが３．５未満になるよう調整した。形成された懸濁液を６０℃で１時間撹拌し、室温まで１時間冷却してからろ過した。濾過器に集まったウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）で洗浄し６５℃のオーブンで１８時間乾燥し、純度が９６．０１％、また、６α−オキシコドールと６β−オキシコドールとの比が９５．００：１．０１（９５：１）である白色固体としての塩酸オキシコドール８．３５ｇを得た。

実施例８：反応混合物から塩酸オキシコドールを直接単離する
実施例６で得られた最終溶液の残りの半分（約６４ｍｍｏｌ）をフラスコに移した。水酸化ナトリウム５０％水溶液でｐＨを１０に調整した後、混合物を室温で１０分間撹拌してから酢酸エチル（６０ｇ、６７ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、酢酸エチル（２０ｇ、２２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｇ、２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。そのろ液に、ｐＨ＜３．５になるまで３７％ＨＣｌを加えた。形成された懸濁液を６０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却してからろ過した。濾過器に集まったウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄して６５℃のオーブンで１８時間乾燥し、純度が９９．４５％、また、６α−オキシコドールと６β−オキシコドールとの比が９８．０５：１．４０（７０：１）である白色固体としての塩酸オキシコドール８．１８ｇを得た。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を調製する方法であって、
   （ａ）前記式（Ｉ）の化合物を、式ＨＯＯＣＲ^１８の化合物及び過酸化水素と接触させて式（ＩＩ）の化合物を生成し、
   （ｂ）前記式（ＩＩ）の化合物を第１の還元剤と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物を生成し、かつ
   （ｃ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を第２の還元剤と接触させ前記式（ＩＶ）の化合物を生成し、ここで、前記第２の還元剤が、ギ酸、ギ酸塩、またはアミンから選択される水素移動反応剤を含み、
   これらを以下の反応スキームにしたがって行い、
   
   
   これにおいて、
   Ａは、酸素、硫黄、及びＮＨからなる群から選択され、
   Ｒは、水素、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
   Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、互いに独立して、水素、アミノ基、ハロゲン基、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ^１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ^１６１１、｛−｝ＮＨＲ^１６１１、｛−｝ＮＲ^１６１１Ｒ^１６１２、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
   Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂは、互いに独立して、水素、アミノ基、ハロゲン基、｛−｝ＯＨ、｛−｝ＯＲ^１６１１、｛−｝ＳＨ、｛−｝ＳＲ^１６１１、｛−｝ＮＨＲ^１６１１、｛−｝ＮＲ^１６１１Ｒ^１６１２、ヒドロカルビル基、及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、これにおいて、＃が１０、１５、及び１６のいずれか１つであるＲ^＃ａとＲ^＃ｂとの任意のペアは、任意選択で互いに結合して｛＝｝Ｏ、｛＝｝Ｓ、｛＝｝ＣＨ_２、及び｛＝｝ＮＲ^１６１２からなる群から選ばれる部分を形成し、
   Ｒ^６、Ｒ^１６１１、及びＲ^１６１２は、互いに独立して、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、
   Ｒ^１８は、水素、ヒドロカルビル基及び置換ヒドロカルビル基からなる群から選択され、かつ
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂの１種またはそれ以上が、炭素環式、置換炭素環式、複素環式、置換複素環式、またはその組み合わせから選ばれる環もしくは環系の一部を形成し得ることを含む、
   前記調製方法。
2. Ｒは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、
   Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立して、水素、アミノ基、アミン基、ハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、
   Ｒ^３は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ヒドロカルビルオキシ基、及び置換ヒドロカルビルオキシ基からなる群から選択され、
   Ｒ^６は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、
   Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂは、互いに独立して、水素、アミノ基、アミン基、ハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、及び置換アリール基からなる群から選択され、かつ
   Ｒ^１８は、水素、アルキル基、アリール基、置換アルキル基、及び置換アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. Ａは酸素であり、
   Ｒは、水素、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、及びアリル基からなる群から選択され、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ａ、Ｒ^１０ｂ、Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１６ａ、及びＲ^１６ｂは、存在する場合、水素であり、
   Ｒ^３は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、及び保護されたヒドロキシ基からなる群から選択され、
   Ｒ^６は、アルキル基及びアリール基からなる群から選択され、かつ
   Ｒ^１８は、水素、メチル基、フェニル基、及び置換フェニル基からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記式（Ｉ）の化合物と過酸化水素と前記式ＨＯＯＣＲ^１８の化合物とのモル／モル比が１：０．１：０．２〜１：１１：４０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記第１の還元剤が水素化ホウ素を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記第１の還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記式（ＩＩ）の化合物と前記第１の還元剤から得られる水素化物とのモル／モル比が１：０．１５〜１：２５である、請求項５または６に記載の方法。
8. 前記水素移動反応剤が、金属触媒の存在下で使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記金属触媒が、遷移金属触媒である、請求項８に記載の方法。
10. 前記式（ＩＩＩ）の化合物と前記水素移動反応剤と前記遷移金属触媒とのモル／モル比が１：０．５：０．０００４〜１：１０：０．０８である、請求項９に記載の方法。
11. 前記方法を、少なくとも１種のプロトン性極性溶媒の存在下で行い；前記溶媒の前記式（Ｉ）の化合物に対する体積／質量の比が０．５：１〜１００：１であり；前記方法を、温度０℃〜１００℃で行う、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）を、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物を単離せずに単一反応ポット内で行う、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記式（ＩＶ）の化合物のＣ−１４から前記ヒドロキシル基を除去することをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物が、互いに独立して、光学活性が（−）または（＋）であり；Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、及びＣ−９の立体配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳであり、その場合、前記Ｃ−１５及び前記Ｃ−１６の両炭素がともに分子のα面にあるか、またはともに分子のβ面にあることを条件とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物のＣ−６上のヒドロキシ基は、α型異性体とβ型異性体との比が少なくとも９０：１０である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
16. Ｒ^１８は水素であり、前記第１の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり、前記水素移動剤は、遷移金属触媒の存在下で使用され、前記水素移動剤はギ酸である、請求項３に記載の方法。
17. 前記式（Ｉ）の化合物と過酸化水素と前記式ＨＯＯＣＲ^１８の化合物とのモル／モル比が１：０．６：１〜１：２．２：８であり；前記式（ＩＩ）の化合物と前記第１の還元剤から得られる水素化物とのモル／モル比が１：０．７〜１：５であり；前記式（ＩＩＩ）の化合物と前記水素移動反応剤と前記遷移金属触媒とのモル／モル比が１：０．１：０．００２〜１：１：０．０２であり；前記方法を、少なくとも１種のプロトン性極性溶媒の存在下で行い；前記溶媒の前記式（Ｉ）の化合物に対する体積／質量の比が１：１〜２０：１であり、かつ、前記方法を、温度０℃〜７０℃で行う、請求項１６に記載の方法。