JP6472457B2 - 悪性腫瘍性疾患を検出するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
有利には、第2のターゲティング剤は、ケラチン7とケラチン19の異種複合体のケラチン19部分に位置する少なくとも3個、または少なくとも5個、または少なくとも7個、または10個またはそれ以上のアミノ酸の配列であって、ケラチン19タンパク質配列に固有の配列を認識する。有利には、上記配列は、ケラチン19中のアミノ酸配列244〜400内に位置する。より好ましくは、上記配列は、ケラチン19部分中のアミノ酸配列311〜375からのものである。
a)上記生物学的サンプルを本明細書に記載の組成物と接触させる工程;または
b)上記生物学的サンプルを、ケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤と接触させる工程;および
c)上記生物学的サンプルを、ケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤と接触させる工程;および
d)上記ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片を検出する工程
を含み、ここで、工程b)と工程c)は、あらゆる順番でまたは同時に実行される。
i)対象における悪性新生物性疾患を診断および/または予後判定するため、および/または
ii)対象における悪性新生物性疾患の処置の有効性を予測するため、および/または
iii)対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を評価するため、および/または
iv)対象における悪性新生物性疾患の再発を評価するため
のインビトロの方法であり、ここで対象は、悪性新生物性疾患を有しているかまたは有することが疑われる哺乳動物である、上記方法である。
a)所与の対象から生物学的サンプルを得る工程
b)上記生物学的サンプルを本明細書に記載の組成物と接触させる工程;または
c)上記生物学的サンプルを、サイトケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤と接触させる工程;および
d)上記生物学的サンプルを、サイトケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤と接触させる工程;および
e)上記サイトケラチン7とサイトケラチン19の異種複合体、および/またはその断片を検出する工程;
ここで、工程c)および工程d)は、あらゆる順番でまたは同時に実行され、ならびに
f)検出されたサイトケラチン7とサイトケラチン19の異種複合体、および/またはその断片の量を、陽性および/または陰性対照と比較し、それによって、対象における悪性新生物性疾患を診断および/または予後判定する工程
を含む。
a)悪性新生物性疾患を患っている対象から生物学的サンプルを得る工程
b)上記生物学的サンプル中のケラチン7とケラチン19の異種複合体の発現を検出する工程
c)ケラチン7とケラチン19の異種複合体の発現を、陽性および/または陰性対照と比較し、それによって、ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片の検出された発現に基づいて、上記対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を予測する工程
を含む。
a)悪性新生物性疾患の処置を受けている対象から生物学的サンプルを得る工程
b)上記生物学的サンプル中のケラチン7とケラチン19の異種複合体の発現を検出する工程
c)上記対象の悪性新生物性疾患の処置の間の1つまたはそれ以上の時点において、工程a)およびb)を反復する工程であって、ケラチン7とケラチン19の異種複合体の相対的発現における経時的変化が、処置の有効性を示す、上記工程
を含む。
a)先に悪性新生物性疾患を有していた対象からの生物学的サンプルを得る工程、
b)上記生物学的サンプル中のケラチン7とケラチン19の異種複合体の発現を検出する工程、
c)上記対象の悪性新生物性疾患の処置後の1つまたはそれ以上の時点において、工程a)およびb)を反復する工程であって、ケラチン7とケラチン19の異種複合体の相対的発現における経時的変化が、悪性新生物性疾患の再発を示す、上記工程
を含む。
i)ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片を検出するため、および/または
ii)悪性新生物性疾患を検出するため;および/または
iii)対象における悪性新生物性疾患を診断または予後判定するため、および/または
iv)対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を予測するため、および/または
v)対象における悪性新生物性疾患の処置の有効性を評価するため、および/または
vi)対象における悪性新生物性疾患の再発を評価するため
のインビトロの方法の使用を提供する。
i)生物学的サンプル中のケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片を検出するため;および/または
ii)対象における悪性新生物性疾患を検出するため;および/または
iii)対象における悪性新生物性疾患を診断または予後判定するため;および/または
iv)対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を予測するため;および/または
v)対象における悪性新生物性疾患の処置の有効性を評価するため;および/または
vi)対象における新生物性疾患の再発を評価するため
のキットであって、該キットは:
a)本明細書に記載の組成物;または
b)ケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む第1の容器;および
c)ケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む第2の容器;および
d)場合により、本明細書に記載の方法を実行するための説明書
を含む、上記キットを提供する。
本明細書中で使用される「イムノアッセイ」は、物質の混合物を含むことの多いサンプル中の物質の存在または濃度を測定する生化学検査である。そのようなアッセイは、1つまたは非常に限定された群の分子または抗原に高い特異性で結合する抗体固有の能力に基づく。免疫組織化学(IHC)および免疫細胞化学(ICC)は、開示された方法および使用においてケラチン7とケラチン19の抗原性異種複合体、および/またはその断片を検出するために有用な2つの代表的なイムノアッセイ技術である。
本発明の方法は、例えば、2つの一次抗体、抗原結合性フラグメント、その変異体、融合物、誘導体または断片のような少なくとも2つのターゲティング剤の使用を包含する。少なくとも1つの第1の一次抗体が、ケラチン7またはその断片に特異的に結合し、少なくとも1つの第2の一次抗体が、ケラチン19またはその断片に特異的に結合する。上記第1および第2の両一次抗体は、ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片(複数可)に特異的にかつ同時に結合することができる。
一態様において、本発明は、生物学的サンプル中のケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片の存在を検出するための、例えば、2つの一次抗体、抗原結合性フラグメント、またはその変異体、融合物もしくは誘導体のような少なくとも2つターゲティング剤の使用を包含する方法を提供し、ここで、第1の一次抗体、抗原結合性フラグメント、またはその変異体、融合物もしくは誘導体は、異種複合体のケラチン7またはその断片に特異的に結合し、第2の一次抗体、抗原結合性フラグメント、またはその変異体、融合物もしくは誘導体は、異種複合体のケラチン19またはその断片に特異的に結合する。有利には、該少なくとも2つの抗体、抗原結合性フラグメント、またはその変異体、融合物もしくは誘導体は、使用者によってすぐに使える形式のまたは時には、原液と呼ばれる使用直前の希釈を必要とする濃縮液のいずれかである抗体カクテル中に一緒に存在する。
例えば、K7またはK19に対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を生成することは、全タンパク質またはその好適な断片が(マウスまたはウサギのような)非ヒト哺乳動物に注射され、続いてブースター注射されて、抗体反応を生じさせる免疫化によって行われる。免疫動物から単離される血清がその中に含有されるポリクローナル抗体のために単離されるか、または免疫動物からの脾臓がハイブリドーマおよびモノクローナル抗体の産生のために使用される。
選択された陽性クローンは増殖されることができ、そのモノクローナル抗体生成物が使用のために回収される。
本明細書に記載の抗体または抗原結合性フラグメントまたはその誘導体、あるいはそのような抗体または抗原結合性フラグメントまたはその誘導体を含む組成物は、免疫組織化学的(IHC)および免疫化学的方法のような多様な免疫方法において使用される。そのような免疫的方法、特に免疫組織化学的方法の一般的なプロトコールは、本分野で知られている。さらに、本発明の方法および使用は、鑑別診断の結果を改善するために、他の診断方法と併用される。
a)上記生物学的サンプルを、少なくとも1つの第1および第2のターゲティング剤またはその断片を含む組成物と接触させる工程;または
b)上記生物学的サンプルを、ケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤と接触させる工程;および
c)上記生物学的サンプルを、ケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤と接触させる工程;および
d)ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片を検出する工程、
を含み、ここで、工程b)およびc)があらゆる順番でまたは同時に行われる。
i)対象における悪性新生物性疾患を診断および/または予後判定するため、または
ii)対象における悪性新生物性疾患の処置の有効性を予測するため、または
iii)対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を評価するため、または
iv)対象における悪性新生物性疾患の再発を評価するため
に有利に使用され、ここで該対象は、悪性新生物性疾患を有しているかまたは有することが疑われる哺乳動物である。
i)対象における悪性新生物性疾患を診断および/または予後判定すること、または
ii)対象における悪性新生物性疾患の処置の有効性を予測すること、または
iii)対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を評価すること、または
iv)対象が、肺癌、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、膵臓癌、胃癌および卵巣癌を有しているかまたは有することが疑われる哺乳動物である場合、該対象における悪性新生物性疾患の再発を評価すること
のために有用である。本明細書に開示された方法は、対象が、肺癌、膀胱癌、食道癌および卵巣癌を有しているかまたは有することが疑われる哺乳動物である場合に、特に有用である。
a)上記生物学的サンプルを、本明細書に記載の組成物と接触させる工程;または
b)上記生物学的サンプルを、サイトケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤と接触させる工程;および
c)上記生物学的サンプルを、サイトケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤と接触させる工程;および
d)上記サイトケラチン7とサイトケラチン19の異種複合体を検出する工程
を含み、ここで、工程b)およびc)はあらゆる順番でまたは同時に行われる。
a)上記生物学的サンプルを本明細書で定義された組成物と接触させる工程;または
b)上記生物学的サンプルを、サイトケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤と接触させる工程;および
c)上記生物学的サンプルを、サイトケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤と接触させる工程;および
d)サイトケラチン7とサイトケラチン19の異種複合体を検出する工程、ここで、工程b)と工程c)は、あらゆる順番でまたは同時に実行され;および
e)検出されたサイトケラチン7とサイトケラチン19の異種複合体、および/またはその断片の量を、陽性および/または陰性対照と比較し、それによって、悪性新生物性疾患を診断および/または予後判定する工程
を含む。
a)対象から得られた生物学的サンプル中のケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片の発現を検出する工程、
b)ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片の上記発現を、陽性および/または陰性対照と比較し、それによって、検出されたケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片の発現に基づいて、上記対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を予測する工程、
を含む。
a)悪性新生物性疾患を有する対象からの生物学的サンプルを提供する工程、
b)ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片を検出する工程、
c)悪性新生物性疾患に関する上記対象の処置の間に、工程a)およびb)を1回またはそれ以上反復する工程であって、ここで、ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片の相対的発現における経時的な変化が、有効処置を示す、工程、
を含む。
a)先に悪性新生物性疾患を有していた対象からの生物学的サンプルを提供する工程、
b)ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片を検出する工程、
c)悪性新生物性疾患に関する上記対象の処置の間に、工程a)およびb)を1回またはそれ以上反復する工程であって、ここで、ケラチン7とケラチン19の異種複合体、および/またはその断片の相対的発現における経時的な変化が、悪性新生物性疾患の再発を示す、工程を含む。
本発明のさらなる態様は、本明細書に提供される方法および組成物の使用を含む。
本発明は、免疫組織化学のようなイムノアッセイのためのキットも提供する。したがって、本発明のさらなる態様は、
a)本明細書に提供される本発明の組成物;または
b)本明細書で定義されるケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む、第1の容器;および
c)本明細書で定義されるケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む、第2の容器;および
d)場合により、本明細書で定義される方法を実行するための説明書
を含む、イムノアッセイのためのキットを提供する。
a)本明細書に提供される本発明の組成物;または
b)本明細書で定義されるケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む、第1の容器;および
c)本明細書で定義されるケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む、第2の容器;および
d)場合により、本明細書で定義される方法を実行するための説明書
を含む。
a)本明細書に提供される本発明の組成物;または
b)本明細書で定義されるケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む、第1の容器;および
c)本明細書で定義されるケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む、第2の容器;および
d)場合により、本明細書で定義される方法を実行するための説明書
を含む。
a)本明細書に提供される本発明の組成物;または
b)本明細書で定義されるケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む、第1の容器;および
c)本明細書で定義されるケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む、第2の容器;および
d)場合により、本明細書で定義される方法を実行するための説明書
を含む。
a)本明細書に提供される本発明の組成物;または
b)本明細書で定義されるケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む、第1の容器;および
c)本明細書で定義されるケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む、第2の容器;および
d)場合により、本明細書で定義される方法を実行するための説明書
を含む。
a)本明細書に提供される本発明の組成物;または
b)本明細書で定義されるケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む、第1の容器;および
c)本明細書で定義されるケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む、第2の容器;および
d)場合により、本明細書で定義される方法を実行するための説明書
を含む。
a)本明細書に提供される本発明の組成物;または
b)本明細書で定義されるケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む、第1の容器;および
c)本明細書で定義されるケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む、第2の容器;および
d)場合により、本明細書で定義される方法を実行するための説明書
を含む。
体液中のケラチン7とケラチン19の異種複合体の決定のためのアッセイ
目的は、臨床評価に好適なアッセイを作り出すことである。
異なる形態の癌についてのK7/K19アッセイの感度
多様な形態の癌を患っている患者からの全部で398個の血清を、実施例1に記載のK7/19アッセイを用いて試験した。結果を表1に要約する。
健康な個体に関する参照範囲の確立
悪性新生物性疾患の明らかな兆候を示さない個人に関する参照範囲を確立するために、見かけ上健康な個人からの112個の血清を、実施例1に記載のK7/K19アッセイによって試験した。該個人の95%は、1.01U/mL未満のケラチン7とケラチン19の異種複合体またはその断片濃度を有するか、あるいは95.5%は、1.09U/mL以下の値を有した。112人の健康な個体のうちの5人(すなわち、4.5%)は、1.1U/mL超の濃度を有した。試験した個人に関するケラチン7とケラチン19の異種複合体またはその断片の平均濃度は、0.15U/mLであった(表2を参照されたい)。
良性(非癌性)新生物性疾患を有する個人に関する参照範囲の確立
一般に腫瘍マーカー値を上昇させることが知られている疾患を患っている患者からの全部で239個の血清を、実施例1に記載のK7/19アッセイにおいて試験した。結果を以下の表2に示す。
見込まれるケラチン8とケラチン19の異種複合体またはケラチン19との交差反応性の試験
ケラチン8とケラチン19の異種複合体を含有するキャリブレーター、すなわち、CYFRA21−1 EIAキット(Fujirebio Diagnostics Inc.)によって決定した50μg/Lのケラチン19を含む(Lung cancer−associated keratin 19 fragments:development and biochemical characterisation of the new serum assay Enzymun−Test CYFRA 21−1.Bodenmuller H、Ofenloch−Hahnle B、Lane EB、Dessauer A、Bottger V、Donie F、Int J Biol Markers.1994 Apr−Jun;9(2):75〜81に記載の)CYFRA21−1キットキャリブレーター、を含むキャリブレーターを、血液ドナーサンプル、(ケラチン7/19を含まないキャリブレーターマトリックスからなる)K7/K19アッセイのキャリブレーター0および卵巣癌患者からの血清からなる陽性対照とともに、実施例1に記載のとおりにアッセイした。
Ks19.2およびBM19.21クローンの間の比較
アッセイを構築し、実施例1のとおりに実行したが、クローンBM19.21の代わりにケラチン19モノクローナル抗体クローンKs19.2を使用した。このアッセイを、ケラチン19モノクローナル抗体クローンBM19.21を有するアッセイと比較した。同じサンプルについてアッセイを実行した。癌(肺癌、食道癌、膀胱癌または卵巣癌)を患っている個人からの15個の血清および(肝臓、腎臓、肺またはCHFの)良性疾患を患っている患者の13個の血清を、実施例1に記載のK7/K19アッセイによって試験した。
アッセイと陽性サンプルの数の間には高い相関(r=0.97)があった。
確立されたケラチン19マーカーCYFRA21−1との比較
実施例3および4でアッセイしたものと同じサンプルを、含まれる使用説明書にしたがってCYFRA21−1酵素免疫測定法(EIA)(Fujirebio Diagnostics Inc.)により試験した。CYFRA21−1 EIAは、ヒト血清中の可溶性ケラチン19断片の定量を提供し、肺癌患者において、疾患および処置の経過中の疾患の進行をモニタリングする援助としてしばしば使用される。2.42μg/Lの上位95パーセンタイル参照限界を、腎臓疾患を除いた良性疾患(n=199)に基づいて、CYFRA21−1 EIAについて計算した。結果を図3にグラフで示す。図3は、(腎臓疾患を除いた)良性疾患に関する感度対95%特異度を示す。カットオフ値は、CYFRA21−1 EIAについて2.42μg/Lであり、K7/19アッセイについて1.1U/mLである。
卵巣癌に関するK7/K19アッセイの評価および確立されたマーカーとの比較
下腹部または骨盤部(骨盤腔内腫瘤)の異常な成長のために来院している女性からの血清サンプルに以下のアッセイ:CA125 EIA、HE4 EIA、CYFRA21−1 EIA(すべて、Fujirebio Diagnostics Inc.から市販されている)および実施例1によるK7/19アッセイを実行した。CA125 EIAは、CA125抗原に対して特異的であり、HE4 EIAは、HE4抗原に対して特異的である。両試験とも卵巣上皮癌のような婦人科悪性腫瘍を有する患者をモニターするためにしばしば使用される。よく特徴づけされているサンプルを、以下の表3に記載する。このサンプルの組においては、21人の患者が卵巣癌を有し、60人の患者が良性疾患を有することが分かった。図4に見られるように、卵巣癌において、4つのアッセイ:CA125 EIA、HE4 EIA、CYFRA21−1 EIAに関する感度対特異度プロファイルを比較して、受信者動作特性(ROC)曲線を作った。
実施例7のバイオマーカーの組合せ
図5は、CA125 EIA&HE4 EIAの組合せとCA125 EIA&K7/19アッセイの組合せを比較するROC曲線を示す。CA125 EIAをK7/19アッセイと組み合わせると、CA125 EIAまたはK7/19アッセイを単独で用いた場合に比べて診断感度は増加する。
肺癌:NSCLCおよびSCLCの間の差次的診断
小細胞肺癌患者からの29個の血清を、実施例1に記載のK7/19アッセイによって試験した。28サンプルは、1.1U/mL未満のケラチン7とケラチン19の異種複合体(またはその断片)の濃度を有し、すなわち、サンプルのうちの1つのみがK7/19アッセイにおいて陽性であった。サンプルは、先にProGRPについても分析し、29サンプルのうちの17個が200pg/mL超のProGRP濃度を有し、活性なSCLCを有する個人からサンプルが採取されたことを実証した。
肺癌におけるK7/K19アッセイの診断能力
良性疾患(このアッセイの信頼性を損なわないために、CYFRA21−1 EIAにおいては腎臓疾患を除外した)のために使用するカットオフ値の4倍のカットオフ値を用いて、実施例3(健康な個体からの112個のサンプル)、実施例4(良性疾患の239個のサンプル)および実施例5(悪性新生物性疾患の398個のサンプル)からのデータを活用し、カットオフ値:K7/19アッセイのための4.4U/mLおよびCYFRA21−1 EIAのための9.7μg/Lを与えた。これらの限界により、陽性の肺癌サンプル、他の陽性の癌サンプル(すなわち、肺癌サンプルでない)および良性疾患を患っている患者からの陽性サンプルの数を表5に要約する。
胆管癌におけるK7/K19アッセイの能力
胆管における確認された進行上皮癌または確認された進行胃癌を有する患者からの血清を、実施例1に記載のK7/19アッセイにおいて試験した。
血清中のケラチン7とケラチン19の異種複合体の決定のための代替アッセイ
目的は、実施例1に記載のKs7.18/BM19.21アッセイに対して抗体のエピトープ位置の大きな相違を有する、臨床評価に好適なアッセイを比較することであった。
抗体Ks7.18のためのケラチン7上のエピトープ位置は、ケラチン7とケラチン19の異種複合体のアッセイにおけるKs19.1ケラチン19抗体による完全な阻害によって確立できた。
ケラチン7とケラチン19の異種複合体がらせん構造と平行にずれなく整列するため、ケラチン7およびケラチン19それぞれのヘリックス1Aからヘリックス2Bまでの対応する露出位置に結合する任意の2つの抗体は、同時に結合しない、すなわち、ケラチン7がケラチン19の周りに巻き付く場合、これらの対応位置は、立体的理由によって同時の結合を許容しない。これはさらに、例えば、ケラチン19のアミノ酸271〜291がケラチン7のアミノ酸283〜303とコイルドコイルで対をなすということによって例証される。
Claims (44)
- 少なくとも1つの第1の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せおよび少なくとも1つの第2の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せを含む組成物であって、少なくとも1つの第1の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せが、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片のケラチン7部分中のアミノ酸配列256〜412内に位置する配列を認識し、少なくとも1つの第2の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せが、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片のケラチン19部分中のアミノ酸配列244〜400内に位置する配列を認識し、前記第1および第2の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せは、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片に特異的かつ同時に結合できることを特徴とする、前記組成物。
- 第1または第2の抗体のうちの少なくとも1つが、一次抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せである、請求項1に記載の組成物。
- 一次抗体は、モノクローナル抗体またはその組換え抗体、抗原結合性フラグメントもしくは組合せである、請求項2に記載の組成物。
- 第1の抗体は、抗体C−35、C−62、C−68、C18、C35、KS7.18、LDS−68、LP1KおよびRCK105またはその抗原結合性フラグメント、変異体、融合物、誘導体もしくは組合せからなる群より選択され、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片のケラチン7部分に位置する少なくとも3個、または少なくとも5個、または少なくとも7個、または10個またはそれ以上のアミノ酸の配列を認識する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 第1の抗体は、Progen Biotechnik,GmBH、ドイツから入手可能なクローンKs7.18により産生されたKs7.18モノクローナル抗体である、請求項4に記載の組成物。
- 第1の抗体は、Acris Antibodies Gmbh、ドイツから入手可能な
クローンRCK105により産生されたRCK105モノクローナル抗体である、請求項4に記載の組成物。 - 第2の抗体は、抗体A53−B/A2.26aka Ks19.1、BM−19.21、CCD003、CCD004、CKS04、CKS06、Ks19.2、KM4.62、LP2K、SA21、SA45またはその抗原結合性フラグメント、変異体、融合物、誘導体もしくは組合せからなる群より選択され、ケラチン7とケラチン19の異種複合体のケラチン19部分に位置する少なくとも3個、または少なくとも5個、または少なくとも7個、または10個またはそれ以上のアミノ酸の配列を認識する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の抗体は、Roche Diagnosticsから入手可能なクローンBM−19.21により産生されたBM−19.21モノクローナル抗体であり、ケラチン19のアミノ酸配列346〜367に特異的に結合する、請求項7に記載の組成物。
- 第2の抗体は、Progen Biotechnik,GmBH、ドイツから入手可能なクローンKs19.2により産生されたKs19.2モノクローナル抗体であり、ケラチン19のアミノ酸配列352〜368に特異的に結合する、請求項7に記載の組成物。
- 第2の抗体は、ケラチン19のアミノ酸配列311〜335に結合するKs19.1モノクローナル抗体である、請求項7に記載の組成物。
- 第1の抗体は、Ks7.18モノクローナル抗体であり、第2の抗体は、BM−19.21モノクローナル抗体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 第1の抗体は、Ks7.18モノクローナル抗体であり、第2の抗体は、Ks19.2モノクローナル抗体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 第1の抗体は、RCK105モノクローナル抗体であり、第2の抗体は、Ks19.1モノクローナル抗体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 生物学的サンプル中のケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片を検出するためのインビトロの方法であって、該方法は:
a)前記生物学的サンプルを、少なくとも1つの第1の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せおよび少なくとも1つの第2の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せを含む組成物と接触させる工程であって、ここで少なくとも1つの第1の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せは、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片のケラチン7部分中のアミノ酸配列256〜412内に位置する配列を認識し、少なくとも1つの第2の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せは、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片のケラチン19部分中のアミノ酸配列244〜400内に位置する配列を認識し、前記第1および第2の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せは、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片に特異的かつ同時に結合することができる、工程;あるいは
b)前記生物学的サンプルを、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片のケラチン7部分中のアミノ酸配列256〜412内に位置する配列を認識する第1の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せと接触させる工程;および
c)前記生物学的サンプルを、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片のケラチン19部分中のアミノ酸配列244〜400内に位置する配列を認識する第2の抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せと接触させる工程;および
d)前記ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片を検出する工
程
を含み、
ここで、工程b)と工程c)は、あらゆる順番でまたは同時に実行される、前記方法。 - 生物学的サンプルは、血清、血漿、リンパ液、浸出液、大便、胃酸、胃液、リンパ液、粘液、心膜液、腹水、胸水、膿汁、唾液、痰、滑液、涙、汗、膣分泌液、嘔吐物および尿からなる群より選択される生体液サンプルである、請求項14に記載の方法。
- 生体液サンプルは、血液、血清および血漿からなる群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 第1または第2の抗体のうちの少なくとも1つは、一次抗体、抗原結合性フラグメントまたはその組合せである、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 一次抗体は、モノクローナル抗体またはその組換え抗体、抗原結合性フラグメントもしくは組合せである、請求項17に記載の方法。
- 第1の抗体は、抗体C−35、C−62、C−68、C18、C35、KS7.18、LDS−68、LP1KおよびRCK105またはその抗原結合性フラグメント、変異体、融合物、誘導体もしくは組合せからなる群より選択され、ケラチン7とケラチン19の異種複合体のケラチン7部分に位置する少なくとも3個、または少なくとも5個、または少なくとも7個、または10個またはそれ以上のアミノ酸の配列を認識する、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の抗体は、Progen Biotechnik,GmBH、ドイツから入手可能なクローンKs7.18により産生されたKs7.18モノクローナル抗体である、請求項19に記載の方法。
- 第1の抗体は、Acris Antibodies Gmbh、ドイツから入手可能なクローンRCK105により産生されたRCK105モノクローナル抗体である、請求項19に記載の方法。
- 第2の抗体は、抗体A53−B/A2.26aka Ks19.1、BM−19.21、CCD003、CCD004、CKS04、CKS06、Ks19.2、KM4.62、LP2K、SA21、SA45あるいはその抗体断片、変異体、融合物、誘導体または組合せからなる群より選択され、ケラチン7とケラチン19の異種複合体のケラチン19部分に位置する少なくとも3個、または少なくとも5個、または少なくとも7個、または10個またはそれ以上のアミノ酸の配列を認識する、請求項14〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の抗体は、Roche Diagnosticsから入手可能なクローンBM−19.21により産生されたBM−19.21モノクローナル抗体であり、ケラチン19のアミノ酸配列346〜367に特異的に結合する、請求項22に記載の方法。
- 第2の抗体は、ケラチン19のアミノ酸配列311〜335に結合するKs19.1モノクローナル抗体である、請求項22または23に記載の方法。
- 第1の抗体は、Ks7.18モノクローナル抗体であり、第2の抗体は、BM−19.21モノクローナル抗体である、請求項14〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の抗体は、Ks7.18モノクローナル抗体であり、第2の抗体は、Ks19.2モノクローナル抗体である、請求項14〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の抗体は、RCK105モノクローナル抗体であり、第2の抗体は、Ks19.1モノクローナル抗体である、請求項14〜24のいずれか1項に記載の方法。
- ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片の発現を、陽性および/または陰性対照と比較する工程をさらに含む、請求項14〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 陽性対照は、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片を含む、請求項28に記載の方法。
- 陽性対照は、悪性新生物性疾患を患っている対象から得られた生物学的サンプルである、請求項29に記載の方法。
- 陰性対照は、ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片を含まない、請求項28に記載の方法。
- 陰性対照は、悪性疾患を患っていない健康な対象から得られた生物学的サンプルである、請求項31に記載の方法。
- ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片の量をスコアリングする工程をさらに含む、請求項14〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 自動化読取装置において実行される、請求項14〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 検出が手動で実行される、請求項14〜33のいずれか1項に記載の方法。
- i)対象における悪性新生物性疾患を診断および/または予後判定するため、および/または
ii)対象における悪性新生物性疾患の処置の有効性を予測するため、および/または
iii)対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を評価するため、および/または
iv)対象における悪性新生物性疾患の再発を評価するため
であり、ここで対象は、悪性新生物性疾患を有しているかまたは有することが疑われる哺乳動物である、請求項14〜35のいずれか1項に記載のインビトロの方法。 - 悪性新生物性疾患は:胆管癌(肝臓外)、膀胱癌、乳癌、(原発)不明癌腫、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、頭部頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、下咽頭癌、腎臓癌、咽頭癌、肝臓癌(原発性)、肺癌(非小細胞)、肺癌(小細胞)、中皮腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、卵巣上皮癌(表面上皮間質腫瘍)、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫(腎臓癌)、唾液腺癌、小細胞肺癌、小腸癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌または子宮癌(子宮内膜)からなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 悪性新生物性疾患は、肺癌、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、膵臓癌、精巣癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項37に記載の方法。
- 悪性新生物性疾患は、肺癌、膀胱癌、食道癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- i)ケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片を検出し、および/または
ii)生物学的サンプル中の悪性新生物性疾患を検出し;および/または
iii)対象における悪性新生物性疾患を診断または予後判定し、および/または
iv)対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を予測し、および/または
v)対象における悪性新生物性疾患の処置の有効性を評価し、および/または
vi)対象における悪性新生物性疾患の再発を評価するための、
請求項14〜39のいずれか1項に記載のインビトロの方法の使用。 - 悪性新生物性疾患は:胆管癌(肝臓外)、膀胱癌、乳癌、(原発)不明癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、頭部頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、下咽頭癌、腎臓癌、咽頭癌、肝臓癌(原発性)、肺癌(非小細胞)、肺癌(小細胞)、中皮腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、卵巣上皮癌(表面上皮間質腫瘍)、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫(腎臓癌)、唾液腺癌、小細胞肺癌、小腸癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌または子宮癌(子宮内膜)からなる群より選択される、請求項40に記載の使用。
- 悪性新生物性疾患は、肺癌、膀胱癌、食道癌、肝細胞癌、膵臓癌、精巣癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項41に記載の使用。
- 悪性新生物性疾患は、肺癌、膀胱癌、食道癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項42に記載の使用。
- i)生物学的サンプル中のケラチン7とケラチン19の異種複合体および/またはその断片を検出するため;または
ii)対象における悪性新生物性疾患を検出するため;または
iii)対象における悪性新生物性疾患を診断または予後判定するため;または
iv)対象における悪性新生物性疾患の処置の結果を予測するため;または
v)対象における悪性新生物性疾患の処置の有効性を評価するため;または
vi)対象における新生物性疾患の再発を評価するため
のキットであって、該キットは:
a)請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物;または
b)ケラチン7ペプチドおよび/またはその断片を認識する第1のターゲティング剤を含む第1の容器;および
c)ケラチン19ペプチドおよび/またはその断片を認識する第2のターゲティング剤を含む第2の容器;および
d)場合により、請求項14〜39のいずれか1項に記載の方法を実行するための説明書
を含む、前記キット。
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