JP6469500B2 - 神経再生チューブ及び神経再生チューブの製造方法 - Google Patents
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Description
このような技術として、例えば特許文献1には、ラミニンとフィブロネクチン及びフィブロネクチンをコーティングしたコラーゲンファイバーの束からなる神経再生補助材が開示されている。また、特許文献2には、スポンジ、コイル等のコラーゲン支持体を用いる技術が開示されている。更に、特許文献3には、コラーゲン管状体中の内壁にコーラゲンスポンジを形成するとともに、コラーゲン繊維を充填させた器官再生用具が開示されている。
湾曲率(%)=(1−W/5)×100 (1)
以下に本発明を詳述する。
本発明者らは、柔軟性に優れ人体の屈曲作用を受ける部位にも適用可能な神経再生チューブとして、生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体と生体吸収性高分子からなる発泡体とからなり、内面が上記発泡体である神経再生チューブを検討してきた。管状の繊維集合体は、神経が再生される間、再生神経軸索の成長に必要な空間を提供し、侵入した結合組織等により阻まれて神経の再生が停止してしまうのを防ぐ役割を果たす。一方、神経再生チューブの内面に配置された発泡体は、神経軸索の再生を誘導する役割を果たす。
本発明者らは、更に鋭意検討の結果、このような神経再生チューブを、生体吸収性高分子からなる補強材によって補強することにより、人体の屈曲作用を受ける部位にも適用可能な柔軟性を維持しながら、キンキング(折れる現象)によって閉塞することなく、潰れが生じない高い圧縮特性を発揮できることを見出し、本発明を完成した。
上記管状の繊維集合体としては、組紐、織物、編物、不織布、ナノファイバー不織布、スパイラルメッシュ及びフィルムからなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。なかでも、関節の動きによる屈曲作用に対し滑らかに追随でき、かつ、耐キンキング性に特に優れることから、組紐が好適である。
上記管状の繊維集合体を構成する繊維の好ましい直径は10〜2000μmであり、より好ましい直径は50〜1000μmである。
上記合成生体吸収性高分子としては、例えば、ポリグリコール酸、ポリ乳酸(D体、L体、DL体)、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン等の脂肪族ポリエステルや、乳酸−カプロラクトン共重合体、乳酸−グリコール酸共重合体、グリコール酸−トリメチレンカーボネート共重合体、グリコール酸−トリメチレンカーボネート−ジオキサノン共重合体、グリコール酸−トリメチレンカーボネート−ε−カプロラクトン共重合体等の脂肪族ポリエステルの共重合体や、ポリ−1,4−ジオキサノン−2−オン、ポリ−1,5−ジオキセパン−2−オン、エチレングリコール−脂肪族ポリエステル共重合体、脂肪族ポリエステルとポリエステルエーテルとの共重合体等のポリエステルエーテル等が挙げられる。
上記天然生体吸収性高分子としては、例えば、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、アルギン酸等が挙げられる。
上記管状体の繊維集合体を構成する生体吸収性高分子としては、なかでも、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン又はこれらの共重合体等が好適である。
上記発泡体の孔径は特に限定されないが、充分な神経軸索の再生を誘導する機能を発揮でき、かつ、シュワン細胞やiPS細胞を播種したときに、細胞が発泡体内及び発泡体上に接着し増殖することができることから、好ましい下限は5μm、好ましい上限は100μmであり、より好ましい下限は10μm、より好ましい上限は50μmである。
なお、上記微細小孔の平均孔径は、例えば、水銀圧入法や画像解析法等の従来公知の方法により測定することができる。
上記補強材が糸状体である場合、モノフィラメント糸であってもよく、マルチフィラメント糸であってもよいが、より高い圧迫力に抗して優れた耐キンキングを発揮できることから、モノフィラメント糸が好適である。
上記補強材がスパイラル状に巻回された構造又はリング状に巻回された構造である場合、その巻回ピッチの好ましい下限は0.1mm、好ましい上限は10mmである。上記巻回ピッチが0.1mm未満であると、柔軟性に欠け、関節等の屈曲部への適用が難しくなることがあり、10mmを超えると、充分な補強効果が得られないことがある。上記巻回ピッチのより好ましい下限は1mm、より好ましい上限は8mmである。
上記発泡体を神経再生チューブの最内面とすることにより、神経軸索の再生を誘導することができる。
また、上記補強材を上記管状の繊維集合体の内側に配置することにより、外部からの圧迫を受けたときに、上記管状の繊維集合体の面で圧力を受けることになり、圧迫の圧力に抗しやすく圧縮力が向上して、再生された神経の潰れに対する保護効果が高い。一方、補強材は内側より上記管状の繊維集合体を支えて、高い耐キンキング性を発揮する。また、本発明の神経再生チューブの生産効率の点でも有利である。
上記管状の繊維集合体とその内側に配置された上記補強材とは、必要に応じて糸による結節、加熱処理、溶剤接着等により完全一体化されてもよい。
より具体的には、本発明の神経再生チューブの断面を見たときに、少なくとも、内面は発泡体、次に補強材、次に発泡体、次に管状の繊維集合体の4層構造、又は、内面は発泡体、次に補強材、次に発泡体、次に管状の繊維集合体、最外層が発泡体の5層構造であってもよい。また、本発明の神経再生チューブの断面を見たときに、少なくとも、内面は発泡体、次に管状の繊維集合体、次に発泡体、次に補強材、次に発泡体、次に管状の繊維集合体の6層構造、内面は発泡体、次に管状の繊維集合体、次に発泡体、次に補強材、次に発泡体、次に管状の繊維集合体、最外層が発泡体の7層構造であってもよい。
また、上記管状の繊維集合体と補強材とが一体構造となっている場合には、少なくとも内面は発泡体、次に補強材、次に管状の繊維集合体の3層構造、又は、少なくとも内面は発泡体、次に補強材、次に管状の繊維集合体、最外層が発泡体の4層構造であってもよい。
また、本発明の神経再生チューブの断面を見たときに、少なくとも、内面は発泡体、次に管状の繊維集合体、次に補強材、次に管状の繊維集合体の4層構造、内面は発泡体、次に管状の繊維集合体、次に補強材、次に管状の繊維集合体、最外層が発泡体の5層構造であってもよい。
なお、上記管状の繊維集合体、補強材、発泡体の生体内での分解吸収期間は、生体吸収性高分子の種類や分子量等を選択することにより制御することができる。
本発明の神経再生チューブの外径は、好ましくは下限が0.4mm、好ましい上限が30mmである。上記外径が0.4mm未満であると、縫合時に管腔が塞がってしまうことがあり、30mmを超えると、中心部までの充分に栄養成分が行きわたらないことがある。上記外径のより好ましい下限は0.6mm、より好ましい上限は15mmである。
なお、本発明の神経再生チューブにおける上記管状の繊維集合体、補強材、発泡体の厚みは、上記神経再生チューブ全体としての厚みを考慮して、適当に選択すればよい。
上記細胞接着性因子としては特に限定されず、例えば、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、神経細胞の特異抗体等が挙げられる。
上記細胞接着性因子は、例えば、上記繊維の表面や上記管状被覆材の内壁に、コーティング等の方法等により接着させることができる。
上記細胞成長因子としては、例えば、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、ニューロトロフィン−3(NT−3)及びニューロトロフィン−4(NT−4)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)等が挙げられる。
上記細胞成長因子は、例えば、神経再生チューブの内壁に、物理的吸着や化学結合等の方法により付着させることができる。
上記シュワン細胞としては、免疫反応による拒絶を防止する目的から、患者自身の細胞を用いることが好ましい。
上記シュワン細胞は、例えば、適当な培養液に懸濁させたシュワン細胞懸濁液を神経再生チューブの内面(発泡体)に播種する方法により、付着させることができる。
上記iPS細胞は、例えば、適当な培養液に懸濁させたiPS細胞懸濁液を神経再生チューブの内面(発泡体)に播種する方法により、付着させることができる。
このような神経再生チューブの製造方法もまた、本発明の1つである。
上記管状の繊維集合体は、例えば、生体吸収性高分子からなる不織布を適当な芯棒に巻き付け、不織布同士が重なった部分を熱溶着して管状にする方法や、生体吸収性高分子からなる糸状体を原料にして、組紐機等の製造装置により筒網状に編み上げる方法等により調製することができる。
上記補強材がスパイラル状で巻回された糸状体である場合、該補強材は、例えば、適当な芯棒に生体吸収性高分子からなる糸状体を所望のピッチで巻き付け、適当な温度に加熱して形状を付与する方法等により調製することができる。
ここで、補強材の内側に管状の繊維集合体を挿入する際には、先に両端を引っ張って管状の繊維集合体の直径を小さくしておけば、容易に補強材の内側に管状の繊維集合体を挿入することができる。
上記工程(B)においては、上記複合体は筒状芯体の外側に密着するように外嵌してもよい。この場合、後述する工程 (C)において上記複合体の開口部から生体吸収性高分子溶液が侵入して発泡体が形成されることから、上記複合体を外層に含む構造の神経再生チューブが得られる。
また、上記工程(B)においては、筒状芯体の所定の位置(例えば神経再生チューブの長さに対応する位置)に、複合体を固定するための着脱可能な突出部(例えば放射状の突起、ドーナツ状の鍔等)を設けることにより、筒状芯体から離れた位置に複合体を固定してもよい。この場合、複合体と筒状芯体の隙間に生体吸収性高分子溶液が侵入するように、複合体又は上記突起部において開口を有することから、複合体と発泡体とが一体となった(複合体が発泡体で囲まれた)構造の神経再生チューブが得られる。
上記生体吸収性高分子に対する良溶媒としては、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられる。
上記生体吸収性高分子に対する貧溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水等が挙げられる。
上記工程(C)にて発泡体が形成された後、上記工程(D)において円筒芯体から外して神経再生チューブを得ることができる。
ポリ乳酸からなる40デニールのマルチフィラメントからなる紐を12本用いて、組紐機により製紐し、管状の組紐を得た。一方、ポリ乳酸からなる直径0.3mmのモノフィラメント糸を、ステンレス製ロッドに2mmピッチで巻回し、この状態で150℃、14時間加熱処理して、スパイラル状で巻回された糸状体を得た。得られたスパイラル状で巻回された糸状体を、管状の組紐の内側に挿入し複合体を作製した。
次いで、得られた複合体を、ガラス棒の外側に固定して複合体固定芯体を得た。
その後、ガラス棒から取り外して、内面に乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなる発泡体、その次にスパイラル状で巻回されたポリ乳酸からなる糸状体からなる補強材、ポリ乳酸からなる組紐からなる管状の繊維構造体がこの順に配置された神経再生チューブを得た。
ポリ乳酸からなる40デニールのマルチフィラメントからなる紐を12本用いて、組紐機により製紐し、管状の組紐を2本得た。一方、ポリ乳酸からなる直径0.3mmのモノフィラメント糸を、ステンレス製ロッドに2mmピッチで巻回し、この状態で150℃、14時間加熱処理して、スパイラル状で巻回された糸状体を得た。得られた管状の組紐の内側にスパイラル状で巻回された糸状体を挿入し、更に該糸状体の内側に管状の組紐を挿入して複合体を作製した。
次いで、得られた複合体を、ガラス棒の外側に固定して複合体固定芯体を得た。
その後、ガラス棒から取り外して、内面から乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなる発泡体、ポリ乳酸からなる組紐からなる管状の繊維構造体、スパイラル状で巻回されたポリ乳酸からなる糸状体からなる補強材、及び、ポリ乳酸からなる組紐からなる管状の繊維構造体がこの順に配置された神経再生チューブを得た。
スパイラル状で巻回された糸状体を配置しなかった以外は、実施例1と同様にして、内面に乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなる発泡体、その次にポリ乳酸からなる組紐からなる管状の繊維構造体がこの順に配置された神経再生チューブを得た。
実施例及び比較例で得られた神経再生チューブについて、以下の方法で評価を行った。
結果を表1に示した。
得られた神経再生チューブを5cmの長さに切断してサンプルを作製し、該サンプルの両端から徐々に力を加えて神経再生チューブをU字状に湾曲させていき、完全に折れ曲がったときのサンプル両端の距離W(cm)を測定した。下記式(1)により湾曲率(%)を算出した。また、同様の評価を、サンプルを90℃の恒温水槽中に24時間浸漬する促進加水分解後においても行った。
湾曲率(%)=(1−W/5)×100 (1)
得られた神経再生チューブを5mmの長さに切断してサンプルを作製し、該サンプルを圧縮試験機(島津製作所社製)により、直径が1/2になるまで圧縮させたときの試験力を測定し、下記式(2)により圧縮強度を算出した。また、同様の評価を、サンプルを90℃の恒温水槽中に24時間浸漬する促進加水分解後においても行った。
圧縮強度(kPa)=試験力(N)/(直径mm×5mm) (2)
Claims (6)
- 生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体、生体吸収性高分子からなる発泡体、及び、生体吸収性高分子からなる補強材からなり、内面側から前記生体吸収性高分子からなる発泡体、前記生体吸収性高分子からなる補強材、前記生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の順に配置されている神経再生チューブを製造する方法であって、
予め調製した生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の内側に、予め調製した生体吸収性高分子からなる補強材を挿入し、複合体を得る工程(A)と、前記複合体を円筒芯体の外側に固定して複合体固定芯体を得る工程(B)と、前記複合固定芯体を生体吸収性高分子溶液に浸漬した後、凍結乾燥させて生体吸収性高分子からなる発泡体を形成させる工程(C)と、得られた神経再生チューブを円筒芯体から取り外す工程(D)とを有する
ことを特徴とする神経再生チューブの製造方法。 - 生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体、生体吸収性高分子からなる発泡体、及び、生体吸収性高分子からなる補強材からなり、内面側から前記生体吸収性高分子からなる発泡体、前記生体吸収性高分子からなる補強材、前記生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の順に配置され、更に、前記生体吸収性高分子からなる発泡体と前記生体吸収性高分子からなる補強材との間にも前記生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体が配置されている神経再生チューブを製造する方法であって、
予め調製した生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の内側に、予め調製した生体吸収性高分子からなる補強材を挿入し、更に該補強材の内側に、予め調製した生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体を挿入し、複合体を得る工程(A’)と、前記複合体を円筒芯体の外側に固定して複合体固定芯体を得る工程(B)と、前記複合固定芯体を生体吸収性高分子溶液に浸漬した後、凍結乾燥させて生体吸収性高分子からなる発泡体を形成させる工程(C)と、得られた神経再生チューブを円筒芯体から取り外す工程(D)とを有する
ことを特徴とする神経再生チューブの製造方法。 - 生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体、生体吸収性高分子からなる発泡体、及び、生体吸収性高分子からなる補強材からなり、内面側から前記生体吸収性高分子からなる発泡体、前記生体吸収性高分子からなる補強材、前記生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の順に配置されており、細胞接着性因子を含有する神経再生チューブを製造する方法であって、
予め調製した生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の内側に、予め調製した生体吸収性高分子からなる補強材を挿入し、複合体を得る工程(A)と、前記複合体を円筒芯体の外側に固定して複合体固定芯体を得る工程(B)と、前記複合固定芯体を細胞接着性因子を含有する生体吸収性高分子溶液に浸漬した後、凍結乾燥させて生体吸収性高分子からなる発泡体を形成させる工程(C)と、得られた神経再生チューブを円筒芯体から取り外す工程(D)とを有する
ことを特徴とする神経再生チューブの製造方法。 - 生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体、生体吸収性高分子からなる発泡体、及び、生体吸収性高分子からなる補強材からなり、内面側から前記生体吸収性高分子からなる発泡体、前記生体吸収性高分子からなる補強材、前記生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の順に配置されており、細胞成長因子を含有する神経再生チューブを製造する方法であって、
予め調製した生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の内側に、予め調製した生体吸収性高分子からなる補強材を挿入し、複合体を得る工程(A)と、前記複合体を円筒芯体の外側に固定して複合体固定芯体を得る工程(B)と、前記複合固定芯体を細胞成長因子を含有する生体吸収性高分子溶液に浸漬した後、凍結乾燥させて生体吸収性高分子からなる発泡体を形成させる工程(C)と、得られた神経再生チューブを円筒芯体から取り外す工程(D)とを有する
ことを特徴とする神経再生チューブの製造方法。 - 生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体、生体吸収性高分子からなる発泡体、及び、生体吸収性高分子からなる補強材からなり、内面側から前記生体吸収性高分子からなる発泡体、前記生体吸収性高分子からなる補強材、前記生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の順に配置されており、内面にシュワン細胞が播種された神経再生チューブを製造する方法であって、
予め調製した生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の内側に、予め調製した生体吸収性高分子からなる補強材を挿入し、複合体を得る工程(A)と、前記複合体を円筒芯体の外側に固定して複合体固定芯体を得る工程(B)と、前記複合固定芯体を生体吸収性高分子溶液に浸漬した後、凍結乾燥させて生体吸収性高分子からなる発泡体を形成させる工程(C)と、得られた神経再生チューブを円筒芯体から取り外す工程(D)と、前記神経再生チューブの内面に、培養液に懸濁させたシュワン細胞の懸濁液を播種する工程(E)とを有する
ことを特徴とする神経再生チューブの製造方法。 - 生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体、生体吸収性高分子からなる発泡体、及び、生体吸収性高分子からなる補強材からなり、内面側から前記生体吸収性高分子からなる発泡体、前記生体吸収性高分子からなる補強材、前記生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の順に配置されており、内面にiPS細胞及び/又はiPS細胞から誘導された細胞が播種された神経再生チューブを製造する方法であって、
予め調製した生体吸収性高分子からなる管状の繊維集合体の内側に、予め調製した生体吸収性高分子からなる補強材を挿入し、複合体を得る工程(A)と、前記複合体を円筒芯体の外側に固定して複合体固定芯体を得る工程(B)と、前記複合固定芯体を生体吸収性高分子溶液に浸漬した後、凍結乾燥させて生体吸収性高分子からなる発泡体を形成させる工程(C)と、得られた神経再生チューブを円筒芯体から取り外す工程(D)と、前記神経再生チューブの内面に、培養液に懸濁させたiPS細胞及び/又はiPS細胞から誘導された細胞の懸濁液を播種する工程(E)とを有する
ことを特徴とする神経再生チューブの製造方法。
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