JP6462585B2 - 医学的測定曲線の評価方法 - Google Patents

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Description

本出願は、体液試料中の分析物を検出するための方法、上記方法を実施するためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラム、上記体液試料を特徴付けるための評価デバイス及び試料分析デバイスに関する。本発明による方法、コンピュータプログラム、評価デバイス、及び試料分析デバイスは、１つ又は複数の体液中の１つ又は複数の分析物、好ましくは血中グルコースを定性的に及び／又は定量的に検出するための医学的診断に使用することができる。しかしながら、それに加えて又はその代わりに、他のタイプの応用も実施可能である。
医学的診断の分野では、多くの場合、血液、間質液、尿、唾液、又は他のタイプの体液等の体液試料中にある１つ又は複数の分析物を検出しなければならない。検出される分析物の例は、グルコース、トリグリセリド、乳酸、コレステロール、又はそれらの体液中に一般的に存在する他のタイプの分析物である。分析物の濃度及び／又は存在により、必要に応じて適切な治療を選択することができる。
従来技術で知られているデバイス及び方法では、例えば分析的試験システムでは、例えば、試料を試験システム内に又は試験システムに挿入又は位置決めした後で、測定シグナルの時間的進展が観察される。通常、当業者に知られているデバイス及び方法は、光学的に検出可能な検出反応等の１つ又は複数の検出可能な検出反応を、検出される分析物の存在下で実施することが可能な１つ又は複数の試験化学検査を含む試験エレメントを使用する。
Ａｌｅｘａ ｖｏｎ Ｋｅｔｔｅｌｅｒ，Ｄｉｒｋ−Ｐｅｔｅｒ Ｈｅｒｔｅｎ，ａｎｄ Ｗｏｌｆｇａｎｇ Ｐｅｔｒｉｃｈ，Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃａｒｂａ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ａｄｅｎｉｎｅ Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｆｏｒ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｓｅｎｓｉｎｇ，ＣＨＥＭＰＨＹＳＣＨＥＭ ２０１２，１３，１３０２−１３０６では、高度に精製されたｃＮＡＤＨの分光学的特性を初めて明らかにすることができ、ＮＡＤＨの分光学的特性との比較がなされた。カルバニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ｃＮＡＤ）は、グルコースを酵素に基づいて検出するための安定的コファクターとしての役目を果たすことができる。ＮＡＤＨからｃＮＡＤＨへと変化する際に、量子効率の約５０％増加を観察することができる。これにより、ｃＮＡＤは、励起波長が大きく、安定性が高いと共に、ロバストなグルコース検出用の補酵素として十分に好適な代替物となるはずである。
欧州特許出願公開第２００６７８６（Ａ１）号明細書には、個々の代謝応答をモニターするための、及び栄養上のフィードバックを生成するための方法及びグルコースモニタリングシステムが記載されている。この方法は、測定デバイスを用いて、適切な対象体のグルコースレベルの複数測定を連続的に実施するステップを含む。この測定デバイスでは、測定されたグルコースレベルに対応する第１のデータが生成される。このデータは、更に分析デバイスに送信される。分析デバイスでは、第１のデータにより表わされる時系列的なグルコース測定から、対象体におけるグルコースレベル変動の少なくとも１つの尺度を表わす第２のデータが生成される。位相空間図を示すことにより、例えば、グルコース値並びにグルコース推移の一次導関数を表わす位相空間図により、実施形態が説明されている。測定実施に好適な頻度は、１時間当たり４回（つまり、１５分毎の測定）〜６０回（つまり、毎分の測定）の測定である。
グルコース推移の一次導関数の関数式は、物理学において、例えば、Ｇｅｒｔｈｓｅｎ，Ｋｎｅｓｅｒ，Ｖｏｇｅｌ，Ｐｈｙｓｉｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１６．Ａｕｆｌａｇｅ，Ｋａｐ．１７．２．７，Ｓｅｉｔｅ ８６８−８７０に記載されている、例えば空間及びモメンタムの式がよく知られている。
更に、欧州特許出願公開第２００６７８６（Ａ１）号明細書には、ＢＧリスク指標の視覚化が示唆されており、これは、極端な血中グルコースの経時的な全リスクの尺度であり、位相空間図の形態である。
欧州特許第１７０２５５９（Ｂ２）明細書には、グルコース代謝を分析するための方法及びシステムが記載されている。この欧州特許は、グルコース濃度の実際の測定ではなく、データ点の処理に関するものである。図示的な位相空間図にプロットすることによりデータ点を処理し、それを、診断補助として医師に提供することができる。血中グルコース濃度の関数及び／又は時間に対するその導関数の少なくとも１つを、位相空間座標として使用することができる。グルコース濃度又はグルコース濃度の変化率が、位相空間座標の１つであってもよい。連続したデータ点により記述される位相空間の軌道を分析することにより、撹乱パラメータを決定することができる。撹乱パラメータは、グルコース代謝疾患のどの状態が現れ易いかを示すことができる。病気が進行すると共に、血中グルコース濃度を調整するための調節機序が有用となる場合がある。
米国特許第６４４８０６７（Ｂ１）号明細書は、試料に由来する化学成分を決定するため方法及び装置に関するものであり、試料は、発色反応を用いて試験ストリップで測定される。この方法は、試験ストリップの反射を測定するための測定時間を見出すことに関する。この方法では、関数が所定の値に達すると、測定時間の決定が指示され、その測定時間で測定された反射値から、試料中の化学成分の含有量、好ましくは血液試料のグルコース含有量を決定することが指示される。
米国特許出願公開第２００９／０１７７４０６（Ａ１）明細書には、傾きに基づく補償が記載されている。バイオセンサーシステムにより、光で特定することが可能な化学種又は分析物の酸化還元反応から生成される出力信号により分析物濃度が決定される。バイオセンサーシステムは、出力信号から分析物濃度を決定するための相関を、出力信号から抽出される１つ又は複数の指標関数を用いて調整する。指標関数は、１つ又は複数の誤差パラメータから、少なくとも１つの傾き偏差値又は正規化された傾き偏差を決定する。分析物濃度と出力信号との間の傾き調整相関を使用して、バイアスに起因する成分を含む出力信号から、正確性及び／又は精度が向上した分析物濃度を決定することができる。１つ又は複数の誤差に応答する１つ又は複数の傾き偏差値を決定することができる。温度、ヘマトクリット、及び他の寄与要因について、傾き偏差値を決定することができる。１つの例では、分析物は、ゲート制御された電流測定電気化学分析のパルスシーケンスに応答して出力信号を生成する。比率パラメータは、ゲート制御された電流測定パルスシーケンスの２つのパルスに応答して分析物が生成した電流間の関係性を表わすことができる。生物学的体液中で測定された分析物濃度のバイアス％は、ゲート制御された電流測定シーケンスに応答して分析物が生成した中間電流等の、分析の出力信号から決定してもよく、又は分析の出力信号と相関していてもよい。出力信号は、入力信号に応答する試料から生成された電流であってもよく、又は電位であってもよい。ほぼ又は部分的に線形である信号を使用することができる。分析物濃度の出力信号との相関におけるバイアス％は、１つ又は複数の誤差パラメータから得られる１つ又は複数の傾き偏差により表わすことができる。指標関数は、分析物濃度分析における１つ又は複数の誤差について、測定された分析物濃度を補償することができる。１つ又は複数の指標関数を使用することができる。指標関数は、回帰式として実験的に決定することができる。分析物濃度値の補償又は補正は、出力信号の最大誤差を考慮に入れた誤差パラメータから開始してもよい。最大効果を補償した後、残りのあらゆる誤差は、最大誤差に応答するパラメータから独立した追加の誤差パラメータで補償又は補正することができる。連続的に補正した分析物濃度値は、追加の指標関数を使用して決定することができ、決定された濃度値のバイアスは、バイアスレベルが分析の無作為ノイズレベルに接近するまで減少させることができる。
国際公開第２００６／１３８２２６（Ａ２）号パンフレットには、試料に含有されている分析物の濃度を算出するための仕組み及びアルゴリズムが開示されている。上記の文献では、試験化学薬品の変色率が検出され、変色率からヘマトクリットが導き出される。ヘマトクリットを示す適切な補正係数は、グルコース濃度の補正に使用される。
従来技術で知られている試験ストリップは、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ社のＡｃｃｕ Ｃｈｅｋ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍと共に使用される試験ストリップであってもよい。
米国特許第５４２００４２（Ａ）号明細書には、医学的試料の成分の濃度を分析的に決定するための方法であって、試料が試薬と反応すると、測定量の時間依存的変化がもたらされる方法が開示されている。この文献では、濃度は、評価曲線により、時間依存的変化から導き出される入力変数と相関するが、検量線は、入力変数が取り得る値の少なくとも一部で不明確である。特定の濃度との明確な相関を得るために、学習試行及び分析試行が、別々に実施される。
国際公開第２０１１／１３１４９０号パンフレットには、試料中の分析物の濃度又は活性を決定するための方法、特に、反応の品質を管理するための自動アルゴリズムが記載されている。この文献では、受動的基準色素の蛍光強度で除算したリポーター色素の蛍光強度を、サイクル数に対してプロットすることにより、バックグラウンド期、指数増殖期、及び定常期を特徴とする、いわゆるシグモイド関数がもたらされる。サイクルの関数としての蛍光強度は、試料中のテンプレート分子の初期数と関連するため、この曲線を使用して、特定の値を決定することにより、試料中の断片の量を定量化することができる。
米国特許出願公開第２００８／００７０２３４（Ａ１）号明細書には、試料中の分析物を定量的に決定するための方法が開示されている。この文献では、少なくとも２つの検量線グラフが提供されており、検量線グラフは、同じ分析物特異的物質を毎回異なる量で、毎回同じ分析物と、毎回所定の反応時間で反応させることにより生成されている。
国際公開第２０１２／０８４１９４（Ａ１）号パンフレットには、分析物濃度を決定するための方法であって、分析物センサー中の体液試料に第１の電位励起パルスを当て、第１のパルスに対する体液試料の第１の電流応答が記録される方法が記載されている。その後、分析物センサー中の体液試料に、第２の励起パルスを当て、第２のパルスに対する体液試料の第２の電流応答が記録される。体液試料中の分析物レベルは、第１のパルスに対する第１の電流応答に基づく誤差源を補償することにより決定される。
米国特許出願公開第２００７／０２３５３４６（Ａ１）号明細書では、生理学的試料中の分析物成分の濃度を決定するための方法及びデバイスが提供されている。この目的を達成するため、電気化学セルの内部で起こる反応に基づく電気化学的信号が記録され、それから分析物の予備的濃度が導き出される。その後、試料中の成分濃度を得るために、予備的濃度にヘマトクリット補正係数を積算する。ヘマトクリット補正係数は、電気化学信号の関数である。
グルコースの測定は、様々なヘマトクリット値により影響を受ける場合がある。従来技術で知られている方法及びデバイスでは、緩和信号（remission signal）、例えば動力学的曲線の時間経過の時点を決定することができ、この時点では、湿潤後の動力学的曲線の傾きが、所定の値、例えば２％／ｓ未満に低下する場合がある。この基準は、最終値基準又は終点値基準としても知られている。この時点での緩和値、つまり終点値は、例えば湿潤前の緩解値、例えばブランク値と関連付けて使用してもよい。これら２つの値の比、例えば相対的緩和を、例えば、グルコース値、例えばグルコース濃度を決定するための検量線、例えばコード曲線（code curve）と組み合わせて使用してもよい。
こうした種類の方法は、例えば、国際公開第２００８／１３５１２８（Ａｌ）号パンフレットに記載されている。特に、国際公開第２００８／１３５１２８（Ａｌ）号パンフレットには、体液中の分析物を測光決定するための、試験担体を有する分析デバイスが記載されている。制御パラメータの制御値は、制御値の予想値からの逸脱が所定の閾値を超える場合に、計算ステップ、測定誤差、及び評価ユニットが認識された後、１つの検出点で処理中に検出される。
従来技術で知られている方法及びデバイスでは、例えば、従来技術で知られている分析試験システムでは、試料の取り込み及び塗布後に観察され得る測定信号の経時的増加は、通常、観察される分析物に対する、特に分析物の存在及び／又は濃度に対する依存性のみを示すとは限らない。例えば、実験的に観察することができるが、例えばｃＮＡＤ発生の場合、例えば血中のグルコース濃度を検出するための一方向試験ストリップの場合、緩和の経時的進行は、温度、例えば測定中に存在する温度にも依存する場合があり、測定中の湿度及び／又は試料のヘマトクリット濃度にも依存する可能性がある。例えば、緩和測定の終点値は、温度に依存する場合がある。従来技術によると、緩和測定の終点値は、検量線を使用することによりグルコース濃度を導き出すために使用される場合がある。例えば、２５０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度の温度依存性は、１ケルビン当たり２％を超える場合がある。
測定信号は、様々な他の状態変数に、例えば試薬キットの保存時間に、例えば試験ストリップの保存時間に、及び／又は試験ストリップの「履歴」に、及び／又は試験ストリップの現状にも依存する場合がある。一例は、１回又は複数回の再湿潤化により又は再湿潤化の後に引き起こされる乾燥試験化学薬品の変化であってもよい。測定信号及び／又は別の信号の特性は、信号及び／又は測定信号を妨害し得る物質、例えばアセチルサリチル酸（ＡＳＳ）及び／又はクエン酸のような物質により影響を受ける場合がある。その代わりに又はそれに加えて、例えばマルトース及び／又はキシロースが含まれている場合がある同様の分析物は、信号及び／又は測定信号を顕著に変化させる場合がある。これは、干渉及び／又は誤差を引き起こす場合がある。
従来技術で知られている方法の主な欠点は、終点値が、グルコース濃度だけでなく、例えば上記で考察したような少なくとも更に１つの状態変数にも依存する場合があるということであってもよい。ヘマトクリット濃度が様々であるため、終点値基準を使用することにより決定されたグルコース値には、所望の値からの逸脱が存在する場合がある。従来技術によるグルコース濃度の予測は、例えばヘマトクリットに依存する逸脱を含む場合がある。
したがって、本発明の目的は、従来技術で知られているシステム及び方法の欠点及び短所を少なくとも部分的に回避する方法及びデバイスを提供することである。詳しくは、本発明の目的は、体液試料中の分析物の検出を可能にする方法及びデバイスであって、分析物の検出が、状態変数による、例えば少なくとも１つの温度、及び／又は少なくとも１つの空気湿度、及び／又はヘマトクリット濃度、及び／又は試験ストリップの履歴による影響を受け難くすることができる方法及びデバイスを提供することである。
この問題は、独立請求項の特徴を有する方法、コンピュータプログラム、評価デバイス、及び試料分析デバイスにより解決される。好ましい実施形態は、単独した様式で又は任意の組み合わせで実現することができ、従属請求項に列挙されている。
下記で使用される場合、用語「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、又はそれらの任意の文法的変異は、非排他的な意味で使用される。したがって、これらの用語は、その文脈で記載されている実体に、これらの用語により導入される特徴の他に更なる特徴が存在しない状況、及び１つ又は複数の更なる特徴が存在する状況の両方を指すことができる。一例として、表現「ＡはＢを有する（ｈａｖｅ）」、「ＡはＢを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び「ＡはＢを含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、ＡにはＢの他に他の要素が存在しない状況（つまり、Ａが、完全に排他的にＢからなる状況）及び実体Ａには、Ｂの他に、要素Ｃ、要素Ｃ及びＤ、又は更に追加の要素等の１つ又は複数の更なる要素が存在する状況を両方とも指すことができる。
本発明の第１の態様では、体液試料中の分析物を検出するための方法が開示される。用語「検出」は、体液試料中の分析物の存在に関する情報を生成するプロセスを指すことができる。この情報は、好ましくは、量的情報、つまり分析物の濃度に関する情報であってもよい。その場合、濃度は、一般的に、体液試料の量当たりの分析物の量を指す、任意の単位、例えば絶対単位及び／又は割合で表されていてもよい。分析物の量は、質量単位及び／又はｍｏｌ及び／又は体積単位で表されていてもよい。濃度単位の代表例は、ｍｇ／ｄｌ（１デシリットル当たりのミリグラム）、及び／又はｍｇ／ｋｇ（１キログラム当たりのミリグラム）、及び／又は重量％、及び／又は体積％であってもよい。他の単位が可能であってもよい。
分析物は、一般的に、体液中に存在する場合がある任意の分析物を含んでいてもよい。詳しくは、分析物は、代謝産物であってもよく、及び／又はヒト若しくは動物の代謝に関与する場合がある分析物であってもよい。好ましくは、分析物は、グルコースであってもよく、又はグルコースを含んでいてもよい。しかしながら、それに加えて又はその代わりに、乳酸及び／又はトリグリセリド等の、他のタイプの分析物が検出されてもよい。試料は、任意の試料、例えば、体液のある容積及び／又はある割合及び／又ある部分であってもよい。例えば、試料は、液滴、及び／又は留出物、及び／又は体液のろ過部分、及び／又は体液の分離された部分であってもよい。分離は、質量による分離、例えば遠心分離を含むことができる。
好ましくは、体液は、全血等の血液及び間質液からなる群から選択されてもよい。しかしながら、一般的に、尿又は唾液等の１つ又は複数の他のタイプの体液を使用してもよい。
本方法は、下記ステップを含む。これらのステップは、方法ステップであってもよい。上記ステップは、好ましくは、所与の順序で実施してもよい。しかしながら、上記ステップは、他の順序で実施可能であってもよい。好ましくは、下記ステップの各々は、一回だけ実施してもよく、例えば、下記ステップはいずれも繰り返されなくともよい。各ステップは、好ましくは、一回だけ実施してもよい。上記ステップの１つ又は複数又は更に全ては、例えば、１回及び／又は２回及び／又は更に３回以上、例えば上記ステップの１つを繰り返すことにより、及び／又は上記ステップの複数を繰り返すことにより、及び／又は上記ステップの更に全てを繰り返すことにより、繰り返して実施してもよい。更に、例えば、これらのステップの２つ以上を少なくとも部分的に同時に実施することにより、上記ステップの２つ以上が時間的に重複してもよい。上記ステップの１つ又は上記ステップの複数又は上記ステップの更に全ては、コンピュータ、好ましくはマイクロコンピュータ及び／又は特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）等のデータ処理デバイスを使用することにより実施してもよい。
上記ステップは、以下の通りである。
ａ）少なくとも１つの光学的測定曲線を提供し、光学的測定曲線は、少なくとも１つの試験物質及び体液試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターすることにより記録される複数の測定値を含むステップ。光学的測定曲線に含まれる測定値は、様々な時点で取得される。検出反応は、一連の状態変数により影響を受けることが知られている。各状態変数は、体液試料の状態及び検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付ける。
ｂ）一連の少なくとも２つの異なる評価規則を提供し、各評価規則は、特徴値を光学的測定曲線から導き出すように構成されており、それにより光学的測定曲線から、一連の特徴値Ｘ＝｛Ｘi｝i=1...Nを導き出すステップ。一連の特徴値は、一連の評価規則の少なくとも１つの第１の評価規則を使用することにより光学的測定曲線から導き出される少なくとも１つの第１の特徴値、及び一連の評価規則の少なくとも１つの第２の評価規則を使用することにより光学的測定曲線から導き出される少なくとも１つの第２の特徴値を含む。第２の評価規則は、第１の評価規則とは異なる。
ｃ）少なくとも１つの所定の多変量評価アルゴリズムを使用することにより、少なくとも１つの第１の特徴値及び少なくとも１つの第２の特徴値の少なくとも１つの多変量解析を実施するステップ。多変量評価アルゴリズムは、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムである。少なくとも１つの第１の特徴値及び少なくとも１つの第２の特徴値は、少なくとも２つの変数として使用され、それにより、状態変数の少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値が導き出される。
ｄ）少なくとも１つの目的変数Ｙを使用することにより少なくとも１つの分析物の濃度を決定するステップ。
光学的測定曲線は、検出反応の時間的経過を特徴付ける、ある量のデータであってもよい。光学的測定曲線は、様々な時点で記録された複数の測定値を含んでいてもよい。光学的測定曲線は、随意に、データ対（Ｒｉ、ｔｉ）及び／又は（ｔｉ、Ｒｉ（ｔｉ））を含むこと等により、測定値のそれぞれの測定時間を更に含んでいてもよい。光学的測定曲線は、好ましくは光学的物理量を表わす測定値を含む測定曲線であってもよい。光学的測定曲線は、以下のものからなる群から選択される複数の測定値を含んでいてもよい：緩和値；相対的緩和値；透過値；吸光値；蛍光値；強度値；周波数値；分光値；スペクトル値；コヒーレンス値；デコヒーレンス値；光子数。
測定値は、物理的及び／又は化学的及び／又は生物学的な測定原理、好ましくは、下記で更に詳細に説明されることになる反射測定、蛍光測定、又は任意の他のタイプの光学的測定等の光学的測定原理の少なくとも１つに基づく、少なくとも１つの任意の測定法により記録される定量可能な測定結果Ｒｉであってもよい。測定法は、以下のものからなる群から選択することができる：例えば、少なくとも１つのフォトダイオードによる及び／又は少なくとも１つのＣＣＤカメラによる光検出；例えば、少なくとも１つのＣＣＤカメラによる空間光検出；例えば分光法による及び／又は光ビート法による、好ましくはフーリエ解析と組み合わせた光周波数測定；少なくとも１つの基準色バーを有する試験ストリップの少なくとも一部の色の比較；光強度測定器を用いた強度の測定；波長計の使用による周波数の測定；カメラ画像の解析。
用語「時間的経過をモニターする」は、異なる測定時間において複数の測定値を取得するプロセスを指すことができる。時間的経過のモニタリング中に、測定曲線、好ましくは少なくとも光学的測定曲線を生成することができる。時間的経過のモニタリングは、それぞれの測定値の測定時間の追加情報を取得せずに、測定値を取得することのみを含んでいてもよい。したがって、一例として、この選択肢は、一定の取得頻度を使用する場合に実施可能であり得る。代替的選択肢として、それに加えて、時間的経過のモニタリングは、それぞれの測定時間を取得し、それにより、例えば、データ対（Ｒｉ、ｔｉ）及び／又は（ｔｉ、Ｒｉ（ｔｉ））を含む測定曲線、好ましくは光学的測定曲線を生成することを含んでいてもよい。
一般的に、用語「検出反応」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの試験物質及び体液試料の任意のタイプの化学反応を指すことができる。一例として、上記で引用した従来技術文献に開示されている試験物質を参照することができる。それに加えて又はその代わりに、他のタイプの試験物質を使用してもよい。検出反応は、測定値を生成し、及び／又は測定値の時間的変化を生成し、及び／又は分析情報を生成するように構成することができる。好ましくは、検出反応は、体液中の少なくとも１つの分析物の存在及び／又は濃度を示すように構成することができる試験物質の少なくとも１つの成分との化学反応であってもよい。したがって、一般的に、試験物質は、好ましくは分析物に非常に特異的な様式で、少なくとも１つの検出される分析物と反応するように構成することができる化学的化合物及び／又は化学的混合物であってもよい。検出反応は、好ましくは、試験物質が、少なくとも１つの検出される分析物と反応することができ、それによりそれ自体が完全に又は部分的に変化することができ、例えば別の化学種に変換することができ、及び／又はその周囲を検出可能な様式に変換することができ、それらは測定することができ、それにより複数の測定値及び測定曲線、好ましくは光学的測定曲線を導き出すように実施することができる。検出反応の進行は、測定値として使用することができる少なくとも１つの物理的測定値及び／又は少なくとも１つの物理的測定値の変化により示すことができる。好ましくは、検出反応は、反射測定及び／又は透過測定を使用すること等により光学的に観察可能であってもよい光学的に検出可能な検出反応であってもよい。他のタイプの光学的測定が実施可能であってもよい。
用語「試験物質」は、一般的に、検出反応、好ましくは分析物に特異的な検出反応、最も好ましくは光学的に観察可能な検出反応を実施するように構成されている、化学的化合物若しくは物質又は２つ以上の化学的化合物若しくは物質の混合物を指すことができる。好ましくは、試験物質は、少なくとも１つの検出される分析物と反応するように構成されている１つ又は複数の酵素を含むことができる。加えて、試験物質は、介在物質及び／又は補酵素等の１つ又は複数の補助成分を含んでいてもよい。本発明内で使用することもできる試験物質の場合、ｃＮＡＤ試験物質等の、従来技術で知られている試験物質を参照することができる。試験物質は、１つ又は複数の試験化学薬品を含んでいてもよい。
本発明内で使用することができる試験化学薬品の第１の例としては、いわゆる「ＰＱＱ化学」を参照することができる。このＰＱＱ試験化学は、例えば、欧州特許出願公開第０３５４４４１（Ａ２）号明細書に開示されており、ＰＱＱ依存性デヒドロゲナーゼ、及び芳香族ニトロソ化合物又はオキシムであってもよい直接電子受容体を含有していてもよい。更に、１つ又は複数の色素等の、１つ又は複数の指示薬が存在していてもよい。したがって、一例として、欧州特許出願公開第０４３１４５６（Ａ１）号明細書に開示されているような、ヘテロポリブルー指示薬を使用してもよい。
本発明内で使用することができる試験物質の第２の例としては、国際公開第２００７／０１２４９４（Ａｌ）号明細書、国際公開第２００９／１０３５４０（Ａ１）号明細書、国際公開第２０１１／０１２２６９（Ａ２）号明細書、国際公開第２０１１／０１２２７０（Ａ１）号明細書、及び国際公開第２０１１／０１２２７１（Ａ２）号明細書に開示されているような、いわゆる「ｃＮＡＤ化学」を参照することができる。したがって、国際公開第２００７／０１２４９４（Ａ１）号明細書では、ｃＮＡＤ誘導体が開示されている。国際公開第２００９／１０３５４０（Ａ１）号明細書には、安定化された酵素／補酵素複合体が開示されている。国際公開第２０１１／０１２２６９（Ａ２）号明細書、国際公開第２０１１／０１２２７０（Ａ１）号明細書、及び国際公開第２０１１／０１２２７１（Ａ２）号明細書には、ｃＮＡＤ及びｃＮＡＤ／誘導体並びに中間体／前駆体の合成が開示されている。
それに加えて又はその代わりに、他のタイプの試験物質を使用してもよい。
用語「異なる時点」は、測定値の少なくとも２つが、異なる時点で記録され得るという事実を指すことができる。光学的測定曲線は、異なる時点における個別の測定値を含んでいてもよい。その代わりに、光学的測定曲線は、時間的に連続していてもよい。光学的測定曲線は、例えば、少なくとも１つの理論モデルを使用することにより、及び／又は少なくとも１つのフィッティング法を使用することにより、個別の測定値を外挿することにより生成することができる。
状態変数は、体液試料及び／又は試験物質及び／又は試験ストリップの状態、及び／又は検出反応条件の少なくとも１つを特徴付ける変数であってもよい。状態変数の例は、体液中の分析物の濃度、例えばグルコースの濃度；粒子成分、好ましくはヘマトクリットの含有量及び／又はヘマトクリットの濃度等の、体液試料の少なくとも１つの成分の含有量；体液試料の温度；体液試料を取り囲む雰囲気の湿度；試験物質の保存時間；試験ストリップの保存時間；検出反応及び／又は試験ストリップの環境の照明；体液試料の体積であってもよい。体液試料の状態は、例えば、体液試料の温度、及び／又は体液試料の湿度、及び／又は体液試料の体積、及び／又は体液試料の老化、及び／又は体液試料の保存時間、及び／又は体液試料の純度であってもよい。検出反応の条件は、試験化学の環境及び／又は検出反応の特性の状態を含んでいてもよい。検出反応の条件は、検出反応中の温度、及び／又は検出反応中の温度変化、及び／又は検出反応中の湿度、及び／又は検出反応中の触媒の存在を含んでいてもよい。
ステップの少なくとも１つ、例えばステップの１つ又はステップの全てでさえ、少なくとも１つのコンピュータを使用することにより実施することができる。
観察規則は、測定曲線から、好ましくは光学的測定曲線から、少なくとも１つの特徴値を直接的又は間接的に導き出すための規則である。本発明によると、少なくとも２つの異なる観察規則が使用され、それらは、例えば、光学的測定曲線から及び／又は測定曲線から、好ましくは１つの同じ光学的測定曲線から、少なくとも２つの特徴値を導き出すために、好ましくは１つの同じ光学的測定曲線及び／又は１つの同じ測定曲線に適用される。観察規則は、一般的に、光学的測定曲線から及び／又は測定曲線から、例えば、測定曲線又は光学的測定曲線の少なくとも一部から、例えば、測定曲線又は光学的測定曲線の１つの時間間隔から、又は光学的測定曲線及び／又は測定曲線から導き出された少なくとも１つの曲線、曲線部分、又はデータから、１つ又は複数の数値を導き出すための任意の数学的アルゴリズム、又はアルゴリズムの任意の組合せを含んでいてもよい。
観察規則の少なくとも１つは、上述のような終点値基準であってもよく及び／又は含んでいてもよい。
その代わりに、観察規則は、終点値基準とは異なっていてもよい。例えば、第１の評価規則及び／又は第２の評価規則は、終点値基準を含んでいなくともよい。
用語「異なる評価規則」は、本明細書で使用される場合、第１の評価規則のアルゴリズムは、アルゴリズムを規定する少なくとも１つの係数、及び／又は少なくとも１つのパラメータ、及び／又は少なくとも１つの他の要素が、少なくとも１つの第２の評価規則のアルゴリズムと異なっていてもよいという事実を指すことができる。用語「異なる評価規則」は、第１の評価規則のアルゴリズムは、時点、例えばパラメータｔのみが、第２の評価規則のアルゴリズムと異なっていてもよいという事実を含んでいてもよい。したがって、２つの評価規則は、時間パラメータｔの違いのみが、互いに異なっていてもよい。その代わりに、２つの評価規則は、２つの異なる閾値又は所定の閾値未満の２つの異なる変化率等の、アルゴリズムと関連する２つの異なる要素を適用することが、互いに異なっていてもよい。
特徴値は、少なくとも１つの評価規則を使用することにより、好ましくは１つの評価規則を使用することにより、光学的測定曲線から及び／又は測定曲線から導き出される特定の数値であってもよい。例えば、特徴値は、例えば相関係数及び／又は濃度であってもよい。
Ｎは、自然数、好ましくは任意の自然数であってもよい。第２の評価規則は、時点のみが第１の評価規則と異なっていてもよい。それに加えて又はその代わりに、第２の評価規則は、時点が異なる少なくとも１つのパラメータ、及び／又は少なくとも１つの異なるアルゴリズムが、第１の評価規則と異なっていてもよい。具体的な例としては、Ｎは、第３の評価規則が提供されるように、３が選択されてもよく、第３の評価規則は、第１の評価規則及び第２の評価規則の両方とも異なっていてもよい。このように、第１の評価規則のアルゴリズムは、時点、例えばパラメータｔのみが、第２の評価規則のアルゴリズムと異なっていてもよいということが特に好ましい。その代わりに、２つの評価規則は、上述のような又は下述のような任意の他の特徴が、互いに異なっていてもよい。この特定の実施形態内では、少なくとも１つの第１の特徴値を、ステップｃ）により第１の評価規則から導き出すことができる。しかしながら、ステップｃ）中では、その絶対値、その相対値、及び／又は少なくとも１つの第１の特徴値が範囲内又は範囲外に見出される場合がある所定の範囲等の、少なくとも１つの第１の特徴値に応じて、第２の評価規則又は第３の評価規則のいずれかを、多変量評価アルゴリズムが使用される更なる計算に使用することができる。
多変量解析は、少なくとも１つの数学的演算を含んでいてもよい。少なくとも２つの異なる数値の多変量解析を実施してもよい。多変量評価アルゴリズムは、入力変数とも呼ばれる、少なくとも２つの変数及び／又は値から、好ましくは少なくとも１つの第１の特徴値及び少なくとも１つの第２の特徴値から、出力とも呼ばれる少なくとも１つの数値結果を導き出すための任意のアルゴリズムであってもよい。多変量評価アルゴリズムは、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムであってもよい。アルゴリズムは、少なくとも２つの入力変数を使用することにより出力を生成するための任意の規則を含んでいてもよい。出力は、目的変数Ｙであってもよく、入力変数は特徴値であってもよい。好ましくは、多変量評価アルゴリズムは、少なくとも１つの数式であってもよく又は含んでもよい。少なくとも２つの変数、好ましくは第１の特徴値及び第２の特徴値は、入力変数であってもよい。例えば、結果を導き出すために、入力変数をこの数式に使用してもよく又はこの数式で組み合わせてもよい。多変量評価アルゴリズムは、好ましくは、少なくとも２つの変数、好ましくは第１の特徴値及び第２の特徴値、及び例えば複数の係数を使用し、それにより少なくとも１つの結果を導き出す、一次方程式、二次方程式、三次方程式、又は任意の他の多項式の１つを含んでいてもよい。
多変量解析は、多変量評価アルゴリズム、及び少なくとも２つの入力変数、好ましくは第１の特徴値及び第２の特徴値、具体的には、少なくとも１つの数値結果を、具体的には少なくとも１つの目的変数の推定値を生成するための特徴値が使用される処理又は数学的演算であってもよい。多変量評価アルゴリズムは、第１の特徴値及び第２の特徴値を入力変数として有する１つの同じ数式を使用すること等、第１の特徴値及び第２の特徴値を、１つの同じアルゴリズムの入力変数として使用することができる１段階アルゴリズムであってもよく又は含んでいてもよい。その代わりに、多変量評価アルゴリズムは、複数のステップであってもよく又は含んでいてもよく、２つ以上のアルゴリズムが、段階を追って連続的に適用されてもよい。
例えば、多変量解析及び多変量評価アルゴリズムは、Ｈａｒａｌｄ Ｍａｒｔｅｎｓ ａｎｄ Ｔｏｒｍｏｄ Ｎａｅｓ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ，１９９８，ｐ．９７−１６５及び／又はＲｅｎｅ Ｈｅｎｒｉｏｎ ａｎｄ Ｇｕｎｔｅｒ Ｈｅｎｒｉｏｎ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｄａｔｅｎａｎａｌｙｓｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９５，ｐ．１０３−１５７に記載のような解析及びアルゴリズムであってもよい。
推定値は、光学的測定曲線及び／又は測定曲線を評価するための方法により与えられる少なくとも１つの目的変数Ｙの値であってもよい。この値は、目的変数を最適に定量化することができると考えられている。推定値は、数値であってもよい。
目的変数Ｙは、特定の関心事の状態変数であってもよい。本発明による方法では、目的変数Ｙを導き出すことができる。一般的に、目的変数Ｙは、任意の状態変数であってもよく又は含んでいてもよい。目的変数Ｙは、評価中に変化する場合さえある。したがって、１つの同じ光学的測定曲線及び／又は１つの同じ測定曲線を、同じ多変量評価アルゴリズムを使用して評価して、異なる目的変数を導き出すことさえできる。これは、本発明の主な利点の１つであり得る。一例として、同じ測定曲線、好ましくは同じ光学的測定曲線を使用することにより、グルコースの濃度及びヘマトクリットを両方とも、目的変数として導き出すことができる。その代わりに、グルコースの濃度のみ又はヘマトクリットのみが目的変数として導き出されてもよい。目的変数Ｙは、スカラー又はベクトル又は行列であってもよい。
少なくとも１つの分析物の濃度は、任意の濃度であってもよい。好ましくは、少なくとも１つの分析物の濃度は、グルコースの濃度、好ましくは血中グルコースの濃度であってもよい。血中グルコースの濃度の典型的な単位は、ｍｍｏｌ／ｌ又はｍｇ／ｄｌであってもよい。複数の目的変数Ｙを、組み合わせてベクトルにしてもよい。
用語「少なくとも１つの目的変数を使用することにより、少なくとも１つの分析物の濃度を決定する」は、様々な選択肢を含んでいてもよい。目的変数Ｙは、少なくとも１つの分析物の濃度であってもよく、又は少なくとも１つの分析物の濃度を含んでいてもよい。それに加えて又はその代わりに、目的変数Ｙは、少なくとも１つの分析物の濃度とは異なる別の目的変数Ｙであってもよい。目的変数Ｙは、少なくとも１つの分析物の濃度とは異なる目的変数Ｙを含んでいてもよい。目的変数Ｙは、少なくとも１つの分析物の濃度から独立している目的変数Ｙであってもよく又は含んでいてもよい。例えば、ステップｃ）で導き出される目的変数Ｙは、少なくとも１つの分析物の濃度であってもよく、又はステップｃ）で導き出される目的変数Ｙが分析物の濃度を含む場合、ステップｄ）では何も実施する必要がなくともよく、又は単純な計算のみを行ってもよい。ステップｃ）で導き出される目的変数Ｙが、少なくとも１つの分析物の濃度でないか、又は少なくとも１つの分析物の濃度を含まない場合、少なくとも１つの分析物の濃度は、目的変数を使用することにより、ステップｄ）で決定することができる。例えば、少なくとも１つの分析物の濃度の未処理値は、例えば、観察可能な値及び／又は測定値を使用することにより決定することができる。未処理値は、補正アルゴリズムを使用することにより補正してもよく、補正アルゴリズムは、ステップｃで導き出される目的変数Ｙを使用してもよい。補正アルゴリズムは、温度補正及び／又はヘマトクリット補正であってもよく又は含んでいてもよい。未処理値は、補正アルゴリズムを使用することにより、少なくとも１つの分析物の濃度の補正値に変換することができる。例えば、観察可能な値及び／又は特定の測定値は、従来技術で知られている方法を使用することにより、好ましくは終時点値の緩和値を使用することにより、最も好ましくは緩和終点値を使用することにより、光学的測定曲線から及び／又は測定曲線から生成することができる。終時点値は、光学的測定曲線、好ましくは緩和曲線が、特定の閾値より小さい傾きを有していてもよい時間であってもよい。閾値は、２％／ｓであってもよい。特定の測定値又は緩和値は、変換アルゴリズムを使用することにより、未処理値に変換してもよい。未処理値は、例えば、第２の変換アルゴリズム、例えば補正アルゴリズムを使用することにより、補正値に転換してもよい。その代わりに、唯一の変換アルゴリズムを、例えば１段階法で使用する方法であって、測定値及び例えば少なくとも１つの目的変数Ｙを、変換アルゴリズムを使用することにより変換することができる方法を使用してもよい。変換は、少なくとも１つの分析物の濃度の補正値を直接的にもたらすことができる。この場合、測定値は、例えば、特定の時点、例えば緩和終点値における測定曲線から及び／又は光学的測定曲線から決定される緩和値であってもよい。他の選択肢が可能であってもよい。
状態変数は、以下のものからなる群から選択することができる：体液試料の組成、好ましくは体液試料の少なくとも１つの成分の含有量及びより好ましくは少なくとも１つの分析物の濃度；体液試料の少なくとも１つの粒子成分、好ましくはヘマトクリットの含有量；体液試料の温度；体液試料を取り囲む雰囲気の湿度；試験物質の保存時間；試験物質を含む試験ストリップの保存時間；アスコルビン酸塩等の妨害物質；試料の供与体の薬理学的処置により引き起こされる試料又は試料のある特性の変化。体液試料の組成は、少なくとも１つの成分の様々な含有量を含んでいてもよい。体液試料の組成は、試料の平均組成からの試料の変動を含んでいてもよい。試料の組成は、血液成分の濃度の変動、例えば、平均的血液試料よりも高いか又は低いヘマトクリット値を含んでいてもよい。
第１の評価規則は、時間変換により第２の評価規則に変換しなくともよい。好ましくは、第１の評価規則は、時間変換により第２の評価規則に変換可能でなくともよく、好ましくは線形時間変換により変換可能でなくともよい。時間変換は、時点の変化を含んでいてもよい。第１の評価規則は、異なる時間ｔに同一のアルゴリズムを適用する点のみが、第２の評価規則と異なっていなくともよい。第１の評価規則及び第２の評価規則は、異なるアルゴリズム要素を有していてもよく、又は異なるパラメータを含んでいてもよく、パラメータは時間ｔ又は時点ではない。
第１の特徴値は、光学的測定曲線の第１の時間間隔を使用することにより決定してもよい。第２の特徴値は、光学的測定曲線の第２の時間間隔を使用することにより決定してもよい。光学的測定曲線の第１の時間間隔は、光学的測定曲線の第２の時間的間隔とは異なっていてもよい。その代わり、第１の特徴値は、測定曲線の第１の時間間隔を使用することにより決定してもよく、第２の特徴値は、測定曲線の第２の時間間隔を使用することにより決定してもよく、測定曲線の第１の時間間隔は、測定曲線の第２の時間間隔とは異なっていてもよい。第１の時間間隔は、第２の時間的間隔と重複していてもよい。その代わりに、第１の時間間隔は、第２の時間的間隔と完全に隔てられていてもよい。時間間隔、例えば、第１の時間間隔及び／又は第２の時間間隔は、例えば、少なくとも２つの測定値を含む時間的な間隔であってもよい。
目的値は、少なくとも１つの分析物の濃度とは異なっていてもよい。その代わり、目的値は、少なくとも１つの分析物の濃度であってもよく、又は少なくとも１つの分析物の濃度を含んでいてもよい。例えば、目的値は、少なくとも１つの分析物の濃度とは異なる物理的な及び／又は化学的な量であってもよく、又は目的値は、少なくとも１つの分析物の濃度と同じ物理的な又は化学的な量であってもよい。
少なくとも２つの評価規則が、光学的測定曲線の少なくとも２つの導関数から特徴値を導き出すように構成されていてもよい。導関数は、任意の次数の導関数であってもよい。導関数は、例えば、０次導関数であってもよい。好ましくは、導関数の少なくとも１つは、高次導関数であってもよく、したがって、好ましくは一次導関数、二次導関数、又はより高次の導関数であってもよい。例えば、第１の評価規則は、光学的測定曲線又は測定曲線のｎ次導関数から、第１の特徴値を生成するために使用してもよく、ｎは、０以上、好ましくは１以上であってもよい。好ましくは、第２の評価規則を使用して、光学的測定曲線又は測定曲線のｍ次導関数から第２の特徴値を生成してもよく、ｍは、０以上、好ましくは１以上であってもよい。好ましくは、ｎとｍは異なっていてもよい。０次導関数は、光学的測定曲線又は測定曲線そのものであってもよい。光学的測定曲線又は測定曲線の一次導関数は、光学的測定曲線の傾きであってもよく又は測定曲線の傾きであってもよい。
上記少なくとも２つの導関数は、次数の異なる少なくとも２つの導関数を含む導関数であってもよい。例えば、第１の評価規則は、光学的測定曲線の一次導関数であってもよく、第２の評価規則は、光学的測定曲線の二次導関数であってもよい。
導関数は、少なくとも１つのフィルタリングアルゴリズム、好ましくはＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルタリングアルゴリズムを使用することにより生成してもよい。フィルターアルゴリズムは、数値フィルタリングアルゴリズムであってもよい。フィルタリングアルゴリズムは、導関数の少なくとも１つを導出及び／又は生成することができるアルゴリズムであってもよい。他のタイプのアルゴリズムが可能であってもよい。
一連の特徴値は、２〜２０個の特徴値、好ましくは３〜１０個の特徴値を含んでいてもよい。その代わりに、より多くの特徴値さえ可能であってもよい。記憶スペースを節約するために、及び／又は計算を単純化するために、及び／又は計算時間を節約するために、特徴値の数を最小限に抑えることが有利であってもよい。
目的変数Ｙは、体液試料中の少なくとも１つの分析物の濃度を含んでいてもよい。目的変数Ｙは、好ましくは、グルコースの濃度及び／又はヘマトクリットの濃度を含んでいてもよい。
ステップｄ）では、少なくとも１つの目的変数Ｙに加えて、少なくとも１つの電気化学的測定値を、分析物の濃度決定に使用してもよい。電気化学的測定値は、少なくとも１つの電気化学的測定を使用することにより決定してもよい。電気化学的測定は、電気化学的測定値を生成することができる測定であってもよい。例えば、上述のような測定曲線は、電気化学的測定曲線であってもよい。電気化学的測定曲線は、電気化学的測定値を含んでいてもよい。電気化学的測定は、電流測定的測定であってもよい。電気化学的測定は、少なくとも１つの電極を使用する少なくとも１つの測定を含んでいてもよい。電気化学的測定は、少なくとも１つの電流測定及び／又は少なくとも１つの電圧測定及び／又は少なくとも１つのインピーダンス測定を使用する測定であってもよい。電気化学的測定値は、電流及び／又は電圧又はインピーダンスであってもよく、電流及び／又は電圧及び／又はインピーダンスは、少なくとも１つの分析物濃度と、好ましくはグルコースの濃度と相関していてもよい。例えば、電流は、グルコースの濃度と比例してもよい。電気化学的測定値は、上記で考察されているような未処理値であってもよい。電気化学的測定値は、好ましくは、分析物の補正濃度、例えばグルコースの補正濃度を生成するための目的変数Ｙを使用することにより補正してもよい。少なくとも１つの分析物の濃度は、電気化学的測定により決定してもよい。光学的測定曲線のみが、電気化学的測定の、好ましくは電気化学的測定値の補正、好ましくは補正の計算に使用されてもよい。補正は、上述のような補正アルゴリズムを含んでいてもよい。
電気化学的測定値を使用することにより、体液試料中の少なくとも１つの分析物の濃度の近似値を決定してもよい。試料中の少なくとも１つの分析物の濃度の近似値は、上記で考察されているような未処理値であってもよい。目的値Ｙを、近似値の修正のために使用してもよい。目的値Ｙは、例えば、ヘマトクリット及び／又はヘマトクリットの濃度の、グルコースの濃度に対する影響を含んでもよい。
所定の多変量評価アルゴリズムは、以下のものから選択される少なくとも１つの多項式アルゴリズムを含んでいてもよい。
Ｙ＝Ａ・Ｘ （１）
Ｙ＝ＸT・Ａ・Ｘ （２）
及び
Ｙ＝ＸT・（ＸT・Ａ・Ｘ） （３）
Ａは、一次元、二次元、又は三次元の評価テンソルであってもよい。Ａは、好ましくは対称性テンソルであってもよい。例えば、Ａは、３×３テンソルであってもよい。Ｘ及び／又はＹは、ベクトル又は行列であってもよい。好ましくは行列又はベクトルであるＹは、異なる目的変数を含んでいてもよい。行列又はベクトルであるＸは、少なくとも２つの異なる特徴値を含んでもよい。他の、好ましくは多項式アルゴリズムが可能であってもよい。
所定の多変量評価アルゴリズムは、以下のものから選択される少なくとも１つのアルゴリズムを含んでいてもよい。
Ｙ＝Σiａi・Ｘi （４）
Ｙ＝Σiａi・Ｘi＋Σi,jａij・Ｘi・Ｘj （５）
Ｙ＝Σiａi・Ｘi＋Σi,jａij・Ｘi・Ｘj＋Σijkａi,j,k・Ｘi・Ｘj・Ｘk （６）
ａi、ａij、ａijkは、所定の係数であってもよく、ｉ、ｊ、及びｋは、相互に独立して１〜Ｎの整数であってもよい。
本発明による方法は、少なくとも１つの較正ステップを更に含んでいてもよい。較正ステップでは、それぞれの既知目的変数Ｙと共に、複数の較正液体の測定曲線、好ましくは複数の較正液体の光学的測定曲線を取得することにより、複数の較正測定曲線が生成されてもよい。各較正測定曲線毎に特徴値を決定してもよい。例えば、数式（４）〜（６）の１つ又は複数の係数を含む数式系を解いてもよい。それにより、係数の数値を決定することができる。較正液体は、少なくとも１つの既知濃度の分析物、好ましくは信頼性のある標準法により決定された濃度の分析物等の、既知目的変数を有する液体であってもよい。較正液体は、最も好ましくは既知濃度の分析物を有する、例えば、既知濃度のグルコースを有する液体であってもよい。したがって、較正液体は、０〜５００ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度等の既知グルコース濃度を有するグルコース溶液を含んでいてもよい。較正測定曲線は、較正液体を使用することにより取得される測定曲線であってもよく、及び／又は較正測定曲線は、既知濃度で取得されてもよく、そのため少なくとも１つの目的変数Ｙが既知であってもよい。したがって、目的変数Ｙが較正液体を参照することができる場合、目的変数Ｙは、較正液体自体により既知であってもよい。目的変数Ｙが、測定に使用される試験物質の温度及び／又は特定の特性、及び／又は状態変数の１つ等の測定条件を参照することができる場合、目的変数Ｙは、測定の状況から既知であってもよい。
それに加えて又はその代わりに、所定の多変量評価アルゴリズムは、意志決定樹を含んでいてもよい関数を含んでいてもよい。本明細書で更に使用される場合、「意志決定樹」は、所定の条件が満たされ得るか否かの判定に基づき、少なくとも２つ、好ましくは２つの代替手順から１つの選択を可能にすることができる少なくとも１つの意思決定分岐を含んでいてもよい。意思決定分岐はそれ自体、更なる所定の条件の判定に応じて、少なくとも２つ、好ましくは２つ又は３つの更なる代替手順の１つを実施することを可能にすることができる追加の二次意思決定分岐を含んでいてもよい。加えて、二次意思決定分岐は、少なくとも１つの更なる高次意思決定分岐を含んでいてもよい。一般的に、少なくとも１つの特徴値に依存する場合がある所定の条件により、値の（非）存在を、又は確定的な値が所定の範囲内にあるか否かを評価することができる。したがって、意思決定分岐は、特定の手順を実施するか否か、又は特定のパラメータ下で、特定のパラメータセットを用いて、又は特定のパラメータの範囲内で、特定の手順を実施するか否かの意思決定を提供することができる。本発明の場合、特定のパラメータは、第１又は第２の特徴値を含んでいてもよい。しかしながら、体液試料中の分析物を検出するための方法の特定の状況を特に反映することができる他の種類の所定の条件が可能である。
非限定的な例として、所定の多変量評価アルゴリズムは、一次意志決定樹ｆ（Ｘ1、Ｘ2）を含む下記の関数を含んでいてもよい。
Ｙ＝ｆ（Ｘ1，Ｘ2）＝｛ｇ1（Ｘ2）ｆｏｒ ｃｏｎｄ（Ｘ1）；ｇ2（Ｘ2）ｆｏｒ ＮＯＴ ｃｏｎｄ（Ｘ1，Ｘ2）｝ （７）
式中、目的変数Ｙの推定値は、第１の特徴値Ｘlに依存していてもよい所定の条件ｃｏｎｄ（Ｘ）が満たされ得るか否かの判定に応じて、両方とも第２の特徴値Ｘ2に依存していてもよい第１の関数ｇ1（Ｘ2）又は代替的な第２の関数ｇ2（Ｘ2）のいずれかを使用することにより、数式（７）により導き出すことができる。所定の多変量評価アルゴリズムの他の例は、二次意志決定樹等の、より複雑な構造の意志決定樹を含んでいてもよく、特徴値の１つに依存していてもよい第１の所定条件が満たされ得るか否かの判定に応じて、特徴値の別の１つに更に依存していてもよい第２の所定条件を、目的変数Ｙの推定値が導き出され得るまで評価してもよい。
ステップｂ）では、評価規則は、特徴値が線形的に独立していてもよく、それにより係数の数値の固有解が生成されるように構成されていてもよい。その代わりに、評価規則は、特徴値が線形的に独立していなくともよいように構成されていてもよい。
少なくとも１つの多変量評価アルゴリズは、以下のものからなる群から選択される少なくとも１つのアルゴリズムを含んでいてもよい：部分最小二乗回帰アルゴリズム（ＰＬＳＲ）；主成分回帰アルゴリズム（ＰＣＲ）；サポートベクターマシンアルゴリズム（ＳＶＭ）；人工神経ネットワークアルゴリズム（ＡＮＮ）、及び／又は任意の遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）。
体液は、血液、間質液、尿、血漿、血清、及び唾液からなる群から選択することができる。他の体液が可能であってもよい。体液は、少なくとも１つの追加成分を添加することにより調製してもよい。体液は、加熱又は冷却又は振とうにより調製してもよい。
検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過のモニタリングは、検出反応に影響を及ぼさずに検出反応を無干渉モニタリング（impact-free monitoring）するように構成されている。用語「無干渉モニタリング」は、検出反応の環境特性を変化させない検出反応を指していてもよい。例えば、検出反応は、好ましくは、温度を変化させずに、及び／又は湿度を変化させずに、及び／又は状態変数の少なくとも１つを変化させずに観察することができる。
２つの異なる評価規則の少なくとも１つは、以下のものからなる群から選択することができる。
ａ．所定の時点における光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の特定の測定値を特徴値として使用し、好ましくは１つ又は複数の特定の基準を使用し、特に、少なくとも１つの終点値基準、より好ましくは所定の閾値未満の変化率を含んでいてもよい１つ又は複数の特定の条件を使用すること、
ｂ．所定の期間にわたる光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の平均値を特徴値として使用すること、
ｃ．光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の特徴時点を、好ましくは、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の最大値、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の最小値、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の変曲点の１つ又は複数が生じる特徴時点を、特徴値として使用すること、
ｄ．光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の特徴パラメータを、好ましくは、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の最大値、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の最小値、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の変曲点の１つにおける特徴パラメータを、特徴値として使用すること、
ｅ．光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の少なくとも１つの区間に対する、少なくとも１つの所定のフィッティング曲線のフィッティングを意味することができる少なくとも１つのフィッティング処理により導き出されるフィッティングパラメータを、特徴値として使用すること、及び
ｆ．光学的測定曲線の異なる次数の少なくとも２つの導関数の位相プロットから導き出される少なくとも１つの値を特徴値として使用し、位相プロットが、少なくとも１つの位相空間曲線を含んでいてもよく、位相プロットから導き出される値が、好ましくは、位相空間曲線の中心の位置、位相空間曲線の長さ；位相空間の体積；位相空間の面積；位相空間曲線の中心から最も遠い地点；位相空間の原点からの平均二乗距離からなる群から選択することができること。
特定の測定値は、目的変数の少なくとも１つと相関又は反相関する測定値であってもよい。特定の測定値は、状態変数の少なくとも１つと相関又は反相関する測定値であってもよい。所定の時点は、一定の時点、又は１つ若しくは複数の特定の条件を使用することによる等の、１つ又は複数の特定の基準を使用することにより決定することができる時点であってもよい。特定の基準又は特定の条件は、所定の閾値、例えば、≦２％／ｓ又は≦１％／ｓ等の終点値基準未満の少なくとも１つの変化率を含んでいてもよい。
光学的測定曲線の平均値は、光学的測定曲線全体の平均値又は光学的測定曲線の一部の平均値であってもよい。平均値は、算術平均、又は幾何平均、又は調和平均、又は別の平均（mean）若しくは平均（average）であってもよい。導関数は、上記で規定されているような導関数であってもよい。平均値は、所定の期間にわたる平均値であってもよい。所定の期間は、少なくとも２つの測定値を含んでいてもよい。所定の期間は、互いに隣接する少なくとも２つの測定値を含んでいてもよい。
特徴時点は、一定の時点、又は終点値基準を使用することによる等の、１つ又は複数の特定の基準を使用することにより決定することができる時点であってもよい。フィッティング処理は、任意のフィッティング処理、例えば、多項式及び／又は線形フィッティング処理、及び／又は指数関数フィッティング処理であってもよい。
位相空間曲線の中心の位置は、好ましくは、位相空間曲線の中心の座標を含んでいてもよい。位相空間曲線の形状は、状態変数、例えば、グルコースの濃度及び／又は温度及び／又はヘマトクリットの濃度に依存していてもよい。
少なくとも２つの異なる評価規則は、群ａ〜ｆの異なるメンバーから選択することができる。
ステップｂ）は、一連の評価規則を生成することを含んでいてもよい。一連の評価規則の生成は、以下のサブステップを含んでいてもよい。
ｂ１）学習体液の学習セットを使用し、試験物質及び試験体液の検出反応をモニターすることにより取得される学習測定曲線の学習セットを提供するサブステップ。試験体液及び検出反応は、学習測定曲線が、異なるセットの状態変数を用いて取得することができるように選択されていてもよい。
ｂ２）一連の評価規則候補を特定し、学習測定曲線の学習セットから、一連の特徴値候補を導き出すサブステップ、
ｂ３）各評価規則候補の特徴値候補と状態変数との相関を決定するサブステップ、
ｂ４）サブステップｂ３）で決定された相関を考慮に入れることにより、一連の評価規則候補から一連の評価規則を選択するサブステップ。
本明細書で使用される場合、用語「学習体液」は、これらの状態変数が、既知温度、既知グルコース含有量等の既知分析物含有量、及び既知ヘマトクリット等の体液の特性を指す限り、既知セットの状態変数を有する体液を指していてもよい。結果的に、用語「学習測定曲線」は、学習体液を使用することにより、及び既知セットの状態変数を使用することにより取得される測定曲線を指していてもよい。その場合、既知状態変数は、これらの状態変数が学習体液の特性を指す限り、学習体液により規定されてもよく、これらの状態変数が、検出反応及び／又は試験物質の詳細を指す状態変数等の、測定により規定される限り、測定の特性及び／又は状況により規定されもよい。更に、用語「学習体液の学習セット」は、異なる既知セット状態変数を有する複数の学習体液を含むセットを指してもよい。結果的に、用語「学習測定曲線の学習セット」は、異なるセットの既知状態変数を使用することにより取得される一連の学習測定曲線を指していてもよい。
評価規則候補は、あらゆる考え得る評価規則から任意に選択してもよい任意の評価規則であってもよい。好ましくは、評価規則候補は、類似の体液及び／又は類似の測定条件の場合に、所定の閾値を超える相関係数を有すること等により、状態変数の１つ又は複数と、好ましくは１つの特定の目的変数と高度に相関する特徴値候補に結び付くことが証明されている評価規則候補から開始することによる等の、専門知識を使用することにより選択することができる。好ましくは、多数の評価規則候補の相関係数を、視覚的に比較してもよい。例えば、目的変数等の１つの状態変数と高度な相関係数を示すが、類似の体液及び／又は類似の測定条件の場合に、他の状態変数の、好ましくは全ての他の状態変数の相関係数が所定の閾値未満である等の、低い相関係数を示すことが証明されている評価規則候補に関する専門知識及び／又は経験を使用してもよい。それに加えて又はその代わりに、相関係数自体の代わりに、それらのメリット値に関する専門知識及び／又は経験を使用してもよい。
特徴値候補は、評価規則候補を使用することにより学習測定曲線から導き出される候補値であってもよい。用語「相関」は、広範な種類の統計的関係性のいずれを指していてもよい。相関は、例えば依存性であってもよい。依存性は、２つの変数間の及び／又は２セットのデータ間の統計的関係性であってもよい。
サブステップｂ３）は、各状態変数の各評価規則候補の少なくとも１つの相関パラメータを決定することを含んでいてもよい。相関パラメータは、好ましくはピアソン相関係数であってもよい。相関パラメータは、相関係数であってもよい。相関パラメータ及び／又は相関係数及び／又はピアソン相関係数は、相関の度合いを示す数値であってもよい。最も一般的な相関係数は、ピアソン相関係数である。ピアソン相関係数は、好ましくは、２つの変数間の線形関係にのみ感受性である相関係数であってもよい。
サブステップｂ４）では、各相関のメリット値を算出してもよい。一連の評価規則候補からの一連の評価規則の選択は、メリット値を考慮に入れることにより実施してもよい。メリット値は、相関及び／又は相関係数から、例えば相関値から、好ましくはピアソン相関係数から、例えば以下の数式を使用することにより導き出すことができる。
Figure 0006462585
「correlation」は、グルコース濃度の相関係数「correlationglucose」、又はヘマトクリット濃度の相関係数「correlationhematocrit」、又は湿度の濃度の相関係数「correlationhumidity」であってもよい。メリット値「Merit value」は、特徴値を抽出するために使用してもよい。
サブステップｂ４）では、評価規則候補は、サブステップｂ３）で決定された対応する相関が、少なくとも１つの所定の条件を満たすことができる場合に、評価規則であると決定することができる。
本発明の更なる態様（第２の態様）では、体液試料中の分析物を検出するための方法が開示される。分析物、試料、及び体液は、上記で考察されているように規定することができる。本方法は、下記ステップを含む。
ｉ）少なくとも１つの測定曲線を提供するステップ。測定曲線は、少なくとも１つの試験物質及び体液試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターすることにより記録される複数の測定値を含む。測定曲線に含まれる測定値は、異なる時点で取得される。検出反応は、一連の状態変数により影響を受けることが知られている。各状態変数は、体液試料の状態及び検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付ける。
ｉｉ）測定曲線の第１の時間間隔ｔ1を使用することにより、少なくとも１つの目的変数Ｙ、及び／又は少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値を決定し、０≦ｔ1≦ｘ・ｓであり、目的変数Ｙが、少なくとも１つの分析物の濃度とは異なるステップ、
ｉｉｉ）少なくとも１つの目的変数を使用することにより、少なくとも１つの分析物の濃度を決定するステップ。
本発明の第２の態様による方法の更なる選択的詳細、並びに第２の態様による方法で使用される用語の定義は、本発明の第１の態様による方法を参照することができる。
しかしながら、本発明のこの第２の態様では、測定曲線は、この選択肢が依然として存在するとしても、必ずしも光学的測定曲線である必要はない。したがって、少なくとも１つの試験物質及び体液試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターすることにより記録される複数の測定値を含む他のタイプの測定曲線。検出反応は、試験物質自体及び／又は体液試料の少なくとも１つの少なくとも１つの測定可能な特性を変化させるように構成されていてもよい。少なくとも１つの測定可能な特性は、必ずしも光学的特性である必要はなく、光学的特性という選択肢の他に、電気的特性及び／又は化学的特性の１つ又は複数であってもよく又は含んでいてもよい。したがって、一例として、本発明の第２の態様による方法の測定値は、電気的又は電気化学的測定値であってもよく又は含んでいてもよい。結果的に、検出反応により少なくとも１つの光学的特性を変化させる試験物質を使用する選択肢の他に、検出反応により少なくとも１つの電気化学的特性及び／又は少なくとも１つの電気的特性を変化させる少なくとも１つの試験物質等の、他のタイプの試験物質を、その代わりに又はそれに加えて使用してもよい。したがって、一例として、本発明の第１の態様の方法では、少なくとも１つの光学的試験物質を有する少なくとも１つの試験エレメントを使用してもよいが、本発明の第２の態様の方法及び／又は本発明の第３の態様の方法では、下記で詳細に開示されるように、光学的試験物質及び電気化学的試験物質の少なくとも１つを有する少なくとも１つの試験エレメントを使用してもよい。結果的に、本発明の第２の態様及び／又は第３の態様による方法で使用及び／又は評価される測定曲線は、光学的測定曲線及び電気化学的測定曲線からなる群から選択することができる。他の選択肢が実施可能である。更に、結果的に、本発明の第２の態様及び／又は第３の態様による方法の測定値は、光学的測定値及び電気化学的測定値からなる群から選択することができる。他の選択肢が実施可能である。
本発明の第２の態様によるこの方法で使用される用語は、測定曲線は必ずしも光学的測定曲線でなくともよいという事実の他は、上記に記載のものと同一の用語として規定することができる。第１の時間間隔ｔ1は、上述のような時間的間隔であってもよい。時間間隔ｔ1は、好ましくは、少なくとも２つの測定値を含んでいてもよく、ｘは、２以下であってもよく、好ましくは、ｘは、０．２以下であってもよい。
本方法は、下記ステップを含む。
ｉｖ）一連の少なくとも２つの異なる評価規則を提供するステップ。各評価規則は、測定曲線から特徴値を導き出すように構成されていてもよく、それにより測定曲線から、一連の特徴値Ｘ＝｛Ｘi｝i=1...Nを導き出すことができる。一連の特徴値は、一連の評価規則の少なくとも１つの第１の評価規則を使用することにより測定曲線から導き出される少なくとも１つの第１の特徴値、及び一連の評価規則の少なくとも１つの第２の評価規則を使用することにより測定曲線から導き出される少なくとも１つの第２の特徴値を含む。第２の評価規則は、第１の評価規則とは異なる。
少なくともステップｉｖ）は、好ましくは、少なくとも１つのコンピュータを使用することにより実施されてもよい。
本方法は、下記ステップを含む。
ｖ）少なくとも１つの所定の多変量評価アルゴリズムを使用することにより、少なくとも１つの第１の特徴値及び少なくとも１つの第２の特徴値の少なくとも１つの多変量解析を実施するステップ。多変量評価アルゴリズムは、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムである。少なくとも１つの第１の特徴値及び少なくとも１つの第２の特徴値は、少なくとも２つの変数として使用され、それにより、状態変数の少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値が導き出される。
測定曲線は、光学的測定曲線、好ましくは上述のような光学的測定曲線であってもよい。
測定曲線に含まれる測定値は、同一の測定条件で取得してもよい。用語「同一の測定条件」は、例えば、測定中の試料の状態を含んでいてもよい。例えば、試料は、例えばＤＣ及び／又はＡＣパルスを使用することによる電圧及び／又は電流の印加により影響を受けなくともよい。測定曲線は、好ましくは排他的に、同一の測定条件で取得される測定値を含んでいてもよい。交流電流及び／又は交流電圧が試料に印加される場合、好ましくは、同一の測定条件が与えられなくともよい。最も好ましくは、ステップｉ）で測定される測定値は、同一の測定条件で取得されてもよい。
第１の評価規則は、時間変換により第２の評価規則に変換されてもよく、好ましくは、変換可能であってもよい。
その代わりに、第１の評価規則は、時間変換により第２の評価規則に変換されなくともよく、好ましくは、変換可能でなくともよい。
本発明の更なる態様（第３の態様）では、体液試料を特徴付けるための方法が開示される。本明細書で使用される場合、体液試料を特徴付ける状況における用語「特徴付ける」は、体液試料又はその一部の少なくとも１つの特性の定性的及び／又は定量的決定を指す。本方法は、下記ステップを含む。
Ａ）体液試料を少なくとも１つの試験物質と接触させ、それにより、試験物質及び体液試料の検出反応を開始させ、検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られているステップ。各状態変数は、体液試料の状態及び検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付ける。
Ｂ）検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターし、それにより、異なる時点で取得された複数の測定値を含む光学的測定曲線を記録するステップ、
Ｃ）本発明による方法の１つを完全に又は部分的に使用することにより、光学的測定曲線を評価するステップ。
本発明の第３の態様による方法の更なる選択的詳細、並びに本発明の第３の態様による方法で使用される用語の定義は、本発明の第１の態様及び／又は本発明の第２の態様による方法を参照することができる。
具体的には、方法ステップＣ）では、測定曲線が必ずしも光学的測定曲線である必要がないことを除いて、本発明の第１の態様及び／又は第２の態様による方法の方法ステップの１つ、複数、又は全てを実施してもよい。したがって、少なくとも１つの試験物質及び体液試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターすることにより記録される複数の測定値を含む他のタイプの測定曲線。検出反応は、試験物質自体及び／又は体液試料の少なくとも１つの少なくとも１つの測定可能な特性を変化させるように構成されていてもよい。少なくとも１つの測定可能な特性は、必ずしも光学的特性である必要はなく、光学的特性という選択肢の他に、電気的特性及び／又は化学的特性の１つ又は複数であってもよく又は含んでいてもよい。したがって、一例として、本発明の第２の態様による方法の測定値は、電気的又は電気化学的測定値であってもよく又は含んでいてもよい。
具体的には、上記で概説したように、測定曲線が必ずしも光学的測定曲線である必要がないことを除いて、本発明の第１の態様による方法の方法ステップａ）、ｂ）、ｃ）、及びｄ）の１つ又は複数又は更に全てが実施されてもよい。したがって、一例として、測定曲線は、電気化学的測定曲線であってもよい。更なる選択的詳細は、上述の又は更に詳細に下述されるような第１の態様による方法の開示を参照することができる。それに加えて又はその代わりに、本発明の第２の態様による方法の方法ステップｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）の１つ、複数、又は更に全てが実施されてもよい。
本発明の更なる態様では、本発明による方法の１つ又は複数を実施するためにコンピュータ実行可能命令を含み、例えば、本明細書で開示されている実施形態の１つ又は複数では、コンピュータ又はコンピュータネットワークで実行されるコンピュータプログラムが開示される。好ましくは、少なくともステップａ）〜ｃ）及び／又はステップｂ３）は、コンピュータプログラムを使用して実行されてもよい。それに加えて又はその代わりに、本発明の第２の態様による方法の方法ステップｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、及びｖ）の１つ、複数、又は更に全てが、コンピュータプログラムを使用することにより実施されてもよい。また、それに加えて又はその代わりに、本発明の第３の態様による方法の方法ステップＢ）及びＣ）の１つ又は両方が、コンピュータプログラムを使用することにより実施されてもよい。
具体的には、コンピュータプログラムは、コンピュータ判読可能なデータ記憶媒体に格納されていてもよい。
本発明は、本発明による方法を実施するために、本明細書で開示されている実施形態の１つ又は複数では、コンピュータ又はコンピュータネットワークで実行されるプログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品を更に開示及び提案する。具体的には、プログラムコード手段は、コンピュータ判読可能なデータ記憶媒体に格納されていてもよい。
更に、本発明は、コンピュータ又はコンピュータネットワークに、コンピュータ又はコンピュータネットワークの作業メモリ又はメインメモリ等に読み込まれた後、本明細書で開示された実施形態の１つ又は複数による方法を実施することができる、それに格納されたデータ構造を有するデータ記憶媒体を開示及び提案する。
本発明は、本明細書で開示されている実施形態の１つ又は複数による方法を実施するために、機械判読可能な記憶媒体に格納され、コンピュータ又はコンピュータネットワークで実行されるプログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品を更に提案及び開示する。本明細書で使用される場合、コンピュータプログラム製品は、売買可能な製品としてのプログラムを指す。一般的に、製品は、紙の形式又はコンピュータ判読可能データ記憶媒体等の任意の形式で存在してもよい。具体的には、コンピュータプログラム製品は、データネットワークで頒布されてもよい。
更に、本発明は、本明細書で開示された実施形態の１つ又は複数による方法を実施するための、コンピュータシステム又はコンピュータネットワークにより判読可能な命令を含む、変調データ信号を提案及び開示する。
好ましくは、本発明のコンピュータ実装態様を参照すると、本明細書で開示された実施形態の１つ又は複数による方法の方法ステップの１つ又は複数又は方法ステップの全てですら、コンピュータ又はコンピュータネットワークを使用することにより実施することができる。したがって、一般的に、データの準備及び／又は操作を含む方法ステップはいずれも、コンピュータ又はコンピュータネットワークを使用することにより実施することができる。一般的に、これらの方法ステップには、典型的には、試料を準備すること及び／又は実際の測定を実施するある態様等の手作業を必要とする方法ステップを除く、方法ステップのいずれが含まれていてもよい。
具体的には、本発明は、以下を更に開示する。
− 本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実施するように構成されている少なくとも１つのプロセッサを含むコンピュータ又はコンピュータネットワーク、
− データ構造がコンピュータで実行されている間、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実施するように構成されているコンピュータ読み込み可能なデータ構造、
− プログラムがコンピュータで実行されている間、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実施するように構成されているコンピュータプログラム、
− コンピュータプログラムがコンピュータ又はコンピュータネットワークで実行されている間、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実施するためのプログラム手段を含むコンピュータプログラム、
− コンピュータ判読可能な記憶メディアに格納されている、上述のようなプログラム手段を含むコンピュータプログラム、
− コンピュータ又はコンピュータネットワークのメインメモリ及び／又は作業記憶領域に読み込まれた後、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実施するように構成されているデータ構造が格納される記憶媒体、及び
− プログラムコード手段がコンピュータ又はコンピュータネットワークで実行される場合、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実施するために、記憶媒体に格納することができるか又は格納されているプログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品。
本発明の更なる態様では、少なくとも１つの体液試料を分析するために光学的測定曲線を評価するための評価デバイスが開示される。デバイスは、少なくとも１つの評価ユニットを備える。評価ユニットは、本発明による測定を評価するための方法の少なくとも１つを実施するように構成されている。評価デバイスは、光学的測定曲線を評価することができる評価デバイスであってもよい。
本発明の更なる態様では、体液試料を特徴付けるための試料分析デバイスが開示される。デバイスは、以下のものを備える。
− 少なくとも１つの試験物質及び少なくとも１つの体液試料の検出反応を測定するための少なくとも１つの測定ユニット。検出反応は、一連の状態変数により影響を受けることが知られている。各状態変数は、体液試料の状態及び検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付ける。更に、測定ユニットは、検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニタリングするように構成されており、それにより、異なる時点で取得された複数の測定値を含む光学的測定曲線を記録する。及び
− 本発明による少なくとも１つの評価デバイス。
更に、試料分析デバイスは、少なくとも１つの試験エレメント、好ましくは少なくとも１つの試験ストリップを備えていてもよい。試験エレメントは、検出反応を実施するのに適した少なくとも１つの試験物質を含有していてもよい。試料分析デバイスは、体液試料が試験エレメントに塗布可能であり得るように構成されていてもよい。試験エレメントは、試験物質を含有することができ、検出反応を実施することができる試料分析デバイスの一部であってもよい。試験エレメント、好ましくは試験ストリップは、光学的測定曲線及び／又は測定曲線が生成され得るように配置されていてもよい。試料分析デバイスは、光学的測定曲線及び／又は電気化学的測定曲線を得るように配置されていてもよい。試料分析デバイスは、携帯デバイスとして具現化されてもよい。用語「携帯デバイス」は、一人のユーザで試料分析デバイスを使用することができ、例えば手に持って運ぶことができることを示すことができる。
試料分析デバイスは、少なくとも１つの検出器を備えていてもよい。検出器は、少なくとも１つの検出器アレイ、例えば空間分解能を提供する検出器であってもよく又は含んでいてもよい。
その代わりに、検出器は、単一の検出器であってもよく、又は１つの検出セグメントのみ、例えば空間分解能を有しない検出器を含んでいてもよい。
本発明による方法、コンピュータプログラム、評価デバイス、及び試料分析デバイスは、公知の方法、デバイス、及びコンピュータプログラムよりも多数の利点を提供することができる。特に、体液試料中の分析物の検出は、本発明による方法及び／又はコンピュータプログラム及び／又は評価デバイス及び／又は試料分析デバイスを使用することにより、より正確に、好ましくはより小さな誤差で、最も好ましくは様々な状態変数による影響をより少なくして実施することができる。例えば、本発明は、様々な状態変数により引き起こされる、測定曲線に対する影響、好ましくは光学的測定曲線に対する影響を識別することができてもよい。特に、本発明は、好ましくは多変量解析の使用は、例えば、ヘマトクリット濃度の変動及び／又は温度変化が大きいことにより引き起こされる、グルコースの測定濃度の偏差を著しく低減することができる。
本発明による方法及び／又はコンピュータプログラム及び／又は評価デバイス及び／又は試料分析デバイスは、体液試料中の分析物を検出する場合、好ましくは他の状態変数の影響を受けずに、少なくとも１つの状態変数により引き起こされる少なくとも１つの影響の抑制を可能にすることができる。最も好ましくは、グルコース濃度を検出する場合、温度の影響を受けずに、ヘマトクリット濃度の影響を抑制することができる。
本発明で使用される多変量解析は、体液試料中の分析物を検出する場合、好ましくはグルコース濃度を決定する場合、異なる影響パラメータ、例えば異なる状態変数の単離を可能にすることができる。
多変量解析は、本明細書で使用される場合、好ましくは、体液の連続分析ではなく並列分析を可能にすることができる。好ましくは、本発明によると、グルコース濃度の計算及びその濃度の補正、例えばヘマトクリット濃度による影響の補正は、１つのステップで、最も好ましくは１つの分離不能なステップで実行することができる。例えば、分析物濃度の予測値と基準値との間の、例えばカイ二乗の形態の偏差のグローバル最小値は、それ自体が、例えばグルコース濃度による及び／又はヘマトクリット濃度による影響を受けるが、例えば、ＰＬＳを使用することにより単一のステップで探索することができる。本発明によると、分析物濃度の唯一の値が関与していてもよい。例えば、分析物の濃度は、反復多次元法で決定されてもよく、それぞれの多次元空間は、特徴値により、好ましくは第１の特徴値及び第２の特徴値にわたっていてもよい。特徴値は、緩和測定を使用することにより決定されてもよい。本発明によると、ヘマトクリット濃度の補正は、グルコース濃度に依存しなくともよい。
本発明の知見を要約すると、以下の実施形態が好ましい。
実施形態１：体液の試料中の分析物を検出するための方法であって、
ａ）少なくとも１つの光学的測定曲線を提供し、上記光学的測定曲線が、少なくとも１つの試験物質及び上記体液の試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過のモニタリングすることにより記録される複数の測定値を含み、上記光学的測定曲線に含まれる上記測定値が異なる時点で取得され、上記検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、上記体液の試料の状態及び上記検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付けるステップ、
ｂ）一連の少なくとも２つの異なる評価規則を提供し、各評価規則が、上記光学的測定曲線から特徴値を導き出すように構成されており、それにより、上記光学的測定曲線から一連の特徴値Ｘ＝｛Ｘi｝i=1...Nを導き出し、上記一連の特徴値が、上記一連の評価規則の少なくとも１つの第１の評価規則を使用することにより上記光学的測定曲線から導き出される少なくとも１つの第１の特徴値、及び上記一連の評価規則の少なくとも１つの第２の評価規則を使用することにより上記光学的測定曲線から導き出される少なくとも１つの第２の特徴値を含み、上記第２の評価規則が、上記第１の評価規則とは異なるステップ、
ｃ）少なくとも１つの所定の多変量評価アルゴリズムを使用することにより、上記少なくとも１つの第１の特徴値及び上記少なくとも１つの第２の特徴値の少なくとも１つの多変量解析を実施し、上記多変量評価アルゴリズムが、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムであり、上記少なくとも１つの第１の特徴値及び少なくとも１つの第２の特徴値が、上記少なくとも２つの変数として使用され、それにより上記状態変数の少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値を導き出すステップ、
ｄ）上記少なくとも１つの目的変数Ｙを使用することにより、上記少なくとも１つの分析物の濃度を決定するステップを含む方法。
実施形態２：上記状態変数が、上記体液の試料の組成、好ましくは上記体液の試料の少なくとも１つの成分の含有量、及びより好ましくは少なくとも１つの分析物の濃度；上記体液の試料の少なくとも１つの粒子成分、好ましくはヘマトクリットの含有量；上記体液の試料の温度；上記体液の試料を取り囲む雰囲気の湿度；試験物質の保存時間；妨害物質；上記試料の供与体の薬理学的処置により引き起こされる前記試料又は前記試料のある特性の変化からなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３：上記第１の評価規則が、時間変換により上記第２の評価規則に変換されなくともよい、実施形態１又は２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４：上記第２の評価規則は、上記アルゴリズムと関連する少なくとも１つの係数及び／又は少なくとも１つのパラメータ及び／又は少なくとも１つの要素が、上記第１の評価規則と異なる、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５：上記第１の評価規則の上記アルゴリズムは、時点が、上記第２の評価規則の上記アルゴリズムと異なる、実施形態４に記載の方法。
実施形態６：第３の評価規則が提供され、ステップｃでは、上記少なくとも１つの第１の特徴値が、上記第１の評価規則から導き出され、上記多変量評価アルゴリズムでは、上記第２の評価規則又は上記３の評価規則が、上記少なくとも１つの第１の特徴値に応じて使用される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７：上記第１の特徴値が、上記光学的測定曲線の第１の時間間隔を使用することにより決定され、上記第２の特徴値が、上記光学的測定曲線の第２の時間間隔を使用することにより決定され、上記光学的測定曲線の上記第１の時間間隔が、上記光学的測定曲線の上記第２の時間間隔と異なる、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８：上記目的値が、上記少なくとも１つの分析物の濃度と異なる、実施形態７に記載の方法。
実施形態９：上記少なくとも２つの評価規則が、上記光学的測定曲線の少なくとも２つの導関数から上記特徴値を導き出すように構成されている、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０：上記少なくとも２つの導関数が、少なくとも２つの異なる次数の導関数を含む導関数である、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１：上記導関数が、少なくとも１つのフィルタリングアルゴリズム、好ましくはＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルタリングアルゴリズムを使用することにより生成される、実施形態９又は１０に記載の方法。
実施形態１２：上記一連の特徴値が、２〜２０個の特徴値、好ましくは３〜１０個の特徴値を含む、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３：上記目的変数Ｙが、上記体液の試料中の上記少なくとも１つの分析物の濃度を含む、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４：ステップｄでは、上記少なくとも１つの目的変数Ｙに加えて、少なくとも１つの電気化学的測定値が、上記分析物の濃度を決定するために使用され、上記電気化学的測定値が、少なくとも１つの電気化学的測定を使用することにより決定される、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５：上記電気化学的測定値を使用することにより、上記体液の試料中の上記少なくとも１つの分析物の濃度の近似値が決定され、上記目的値Ｙが、上記近似値の補正に使用される、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６：上記所定の多変量評価アルゴリズムが、
Ｙ＝Ａ・Ｘ （１）
Ｙ＝ＸT・Ａ・Ｘ （２）
及び
Ｙ＝ＸT・（ＸT・Ａ・Ｘ） （３）
から選択される少なくとも１つの多項式アルゴリズムを含み、
式中、Ａが、一次元、二次元、又は三次元の評価テンソルである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７：上記所定の多変量評価アルゴリズムが、
Ｙ＝Σiａi・Ｘi （４）
Ｙ＝Σiａi・Ｘi＋Σi,jａij・Ｘi・Ｘj （５）
Ｙ＝Σiａi・Ｘi＋Σi,jａij・Ｘi・Ｘj＋Σi,j,kａijk・Ｘi・Ｘj・Ｘk （６）
から選択される少なくとも１つのアルゴリズムを含み、
式中、ａi、ａij、ａijkが、所定の係数であり、ｉ、ｊ、及びｋが、互いに独立して１からＮまでの整数である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８：少なくとも１つの較正ステップを更に含み、上記較正ステップでは、複数の較正測定曲線が、それぞれの既知の目的変数Ｙを用いて複数の較正液体の測定曲線を取得することにより生成され、上記特徴値が、各較正測定曲線毎に決定され、数式（４）〜（６）の１つ又は複数の係数を含む数式系が解かれ、それにより上記係数の数値が決定される、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９：ステップｂ）では、上記特徴値が線形的に独立し、それにより上記係数の数値の固有解が生成されるように、上記評価規則が構成されている、実施形態１８に記載の方法。
実施例２０：上記少なくとも１つの多変量評価アルゴリズが、部分最小二乗回帰アルゴリズム（ＰＬＳＲ）；主成分回帰アルゴリズム（ＰＣＲ）、サポートベクターマシンアルゴリズム（ＳＶＭ）、人工神経ネットワークアルゴリズム（ＡＮＮ）、遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）からなる群から選択される少なくとも１つのアルゴリズムを含む、実施形態１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１：上記少なくとも１つの多変量評価アルゴリズムが、少なくとも１つの意志決定樹を含む関数を含み、上記意志決定樹が、所定の条件が満たされ得るか否かの判定に基づき、少なくとも２つの代替手順から１つを選択することを可能にする少なくとも１つの意思決定分岐を含む、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２：上記意思決定分岐が、特定の手順を実施するか否か、又は特定のパラメータ下で、特定のパラメータセットを用いて、又は特定のパラメータ範囲内で、上記特定の手順を実施するか否かの意思決定を提供する、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３：上記特定のパラメータが上記特徴値を含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４：上記体液が、血液、間質液、尿、血漿、血清、及び唾液からなる群から選択される、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
上記検出反応の進行を示す上記少なくとも１つの測定値の上記時間的経過の上記モニタリングが、上記検出反応に影響を及ぼさずに上記検出反応を無干渉モニタリングするように構成されている、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６：上記２つの異なる評価規則の少なくとも１つが、
ａ．所定の時点における上記光学的測定曲線の特定の測定値又は上記光学的測定曲線の導関数を上記特徴値として使用し、好ましくは１つ又は複数の特定の基準を使用し、特に、少なくとも１つの終点値基準、より好ましくは所定の閾値未満の変化率を含んでいてもよい１つ又は複数の特定の条件を使用するステップ、
ｂ．所定期間にわたる上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の平均値を上記特徴値として使用するステップ、
ｃ．上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の特徴時点を、好ましくは、上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の最大値、上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の最小値、上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の変曲点の１つ又は複数が生じる特徴時点を、上記特徴値として使用するステップ、
ｄ．上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の特徴パラメータを、好ましくは、上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の最大値、上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の最小値、上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の変曲点の１つにおける特徴パラメータを、上記特徴値として使用するステップ、
ｅ．少なくとも１つのフィッティング処理により導き出されるフィッティングパラメータを上記特徴値として使用し、上記フィッティング処理が、上記光学的測定曲線又は上記光学的測定曲線の導関数の少なくとも１つの区間に、少なくとも１つの所定のフィッティング曲線をフィッティングすることを意味するステップ、及び
ｆ．上記光学的測定曲線の少なくとも２つの異なる次数の導関数の位相プロットから導き出される少なくとも１つの値を、上記特徴値として使用し、上記位相プロットが、少なくとも１つの位相空間曲線を含んでおり、上記位相プロットから導き出される値が、好ましくは、上記位相空間曲線の中心の位置、上記位相空間曲線の長さ；位相空間の体積；位相空間の面積；上記位相空間曲線の中心から最も遠い地点；上記位相空間の原点からの平均二乗距離からなる群から選択されるステップ、からなる群から選択される、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７：群ａ〜ｆの異なるメンバーから選択される少なくとも２つの異なる評価規則が選択される、実施形態２６に記載の方法。
実施形態２８：ステップｂ）が、上記一連の評価規則を生成することを含み、上記一連の評価規則を生成することが、
ｂ１）学習体液の学習セットを使用し、上記試験物質及び上記試験体液の検出反応をモニタリングすることにより取得される学習測定曲線の学習セットを提供し、上記試験体液及び上記検出反応が、上記学習測定曲線が異なるセットの状態変数を用いて取得されるように選択されるサブステップ、
ｂ２）一連の評価規則候補を特定し、上記学習測定曲線の学習セットから、一連の特徴値候補を導き出すサブステップ、
ｂ３）各評価規則候補の上記特徴値候補と上記状態変数との相関を決定するサブステップ、
ｂ４）サブステップｂ３）で決定された相関を考慮に入れることにより、上記一連の評価規則候補から上記一連の評価規則を選択するサブステップを含む、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９：サブステップｂ３）が、各状態変数の各評価規則候補の少なくとも１つの相関パラメータ、好ましくはピアソン相関係数を決定することを含む、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０：サブステップｂ４）では、メリット値が、各相関について計算され、上記一連の評価規則候補からの上記一連の評価規則の選択が、上記メリット値を考慮に入れることにより実施される、実施形態２８〜２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１：サブステップｂ４）では、サブステップｂ３）で決定された対応する相関が、少なくとも１つの所定の条件を満たす場合、評価規則候補が評価規則であると決定される、実施形態２８〜３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２：体液の試料中の分析物を検出するための方法であって、
ｉ）少なくとも１つの測定曲線を提供し、上記測定曲線が、少なくとも１つの試験物質及び上記体液の試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニタリングすることにより記録される複数の測定値を含み、上記測定曲線に含まれる上記測定値が、異なる時点で取得され、上記検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、上記体液の試料の状態及び上記検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付けるステップ、
ｉｉ）上記測定曲線の第１の時間間隔ｔ1を使用することにより、少なくとも１つの目的変数及び／又は少なくとも１つのＹの少なくとも１つの推定値を決定し、０≦ｔ1≦ｘであり、上記目的変数Ｙが、上記少なくとも１つの分析物の濃度とは異なるステップ、
ｉｉｉ）上記少なくとも１つの目的変数を使用することにより、上記少なくとも１つの分析物の濃度を決定するステップ、
ｉｖ）一連の少なくとも２つの異なる評価規則を提供し、各評価規則が、上記測定曲線から特徴値を導き出すように構成されており、それにより、上記測定曲線から一連の特徴値Ｘ＝｛Ｘi｝i=1...Nを導き出し、上記一連の特徴値が、上記一連の評価規則の少なくとも１つの第１の評価規則を使用することにより上記測定曲線から導き出される少なくとも１つの第１の特徴値、及び上記一連の評価規則の少なくとも１つの第２の評価規則を使用することにより上記測定曲線から導き出される少なくとも１つの第２の特徴値を含み、上記第２の評価規則が、上記第１の評価規則とは異なるステップを含む方法。
実施形態３３：上記方法が、
ｃ）少なくとも１つの所定の多変量評価アルゴリズムを使用することにより、上記少なくとも１つの第１の特徴値及び上記少なくとも１つの第２の特徴値の少なくとも１つの多変量解析を実施し、上記多変量評価アルゴリズムが、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムであり、上記少なくとも１つの第１の特徴値及び上記少なくとも１つの第２の特徴値が、上記少なくとも２つの変数として使用され、それにより上記状態変数の少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値を導き出すステップを更に含む、実施形態３２に記載の方法。
実施形態３４：上記第２の評価規則は、上記アルゴリズムと関連する少なくとも１つの係数及び／又は少なくとも１つのパラメータ及び／又は少なくとも１つの要素が、上記第１の評価規則と異なる、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５：上記測定曲線が、光学的測定曲線である、実施形態３２〜３４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６：上記光学的測定曲線に含まれている上記測定値が、同一測定条件で取得される、実施形態３２〜３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７：上記第１の評価規則が、時間変換により上記第２の評価規則に変換されなくともよい、実施形態３２〜３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８：体液の試料を特徴付けるための方法であって、
Ａ）上記体液の試料を少なくとも１つの試験物質と接触させ、それにより、上記試験物質及び上記体液の試料の検出反応を開始させ、上記検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、上記体液の試料の状態及び上記検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付けるステップ、
Ｂ）上記検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターし、それにより、異なる時点で取得された複数の測定値を含む光学的測定曲線を記録するステップ、
Ｃ）実施形態１〜３７のいずれか１つに記載の方法を使用することにより、上記光学的測定曲線を評価するステップを含む方法。
実施形態３９：実施形態１〜３８のいずれか１つに記載の方法を実施するためのコンピュータ実行可能命令を含み、コンピュータ又はコンピュータネットワークで実行されるコンピュータプログラム。
実施形態４０：少なくとも１つの体液の試料を分析するために光学的測定曲線を評価するための評価デバイスであって、上記デバイスが、少なくとも１つの評価ユニットを備え、上記評価ユニットが、測定を評価するための方法を参照する実施形態１〜３９のいずれか１つに記載の方法を実施するように構成されている評価デバイス。
実施形態４１：体液の試料を特徴付けるための試料分析デバイスであって、
− 少なくとも１つの試験物質及び少なくとも１つの体液の試料の検出反応を測定するための少なくとも１つの測定ユニットであり、上記検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、上記体液の試料の状態及び上記検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付け、更に、上記測定ユニットが、上記検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニタリングするように構成されており、それにより異なる時点で取得された複数の測定値を含む光学的測定曲線を記録する測定ユニット、及び
− 実施形態４０に記載の少なくとも１つの評価デバイスを備える試料分析デバイスを備えるデバイス。
実施形態４２：少なくとも１つの試験エレメント、好ましくは少なくとも１つの試験ストリップを更に備え、上記試験エレメントが、上記検出反応を実施するように構成されている少なくとも１つの試験物質を含有しており、上記試料分析デバイスが、上記体液の試料を上記試験エレメントに塗布可能なように構成されている、実施形態４１に記載の試料分析デバイス。
実施形態４３：携帯デバイスとして具現化された、実施形態４２に記載の試料分析デバイス。
本発明の更なる選択的詳細及び選択的特徴は、好ましくは従属クレームと共に、以下の好ましい実施形態の記載から導き出すことができる。これらの実施形態では、各々の場合、選択的特徴は、別々に又は幾つかの特徴を任意に組合せて実現されてもよい。本発明は、上記実施形態に制限されない。上記実施形態は、図面に模式的に示されている。図中において同一の参照番号は、同一の要素、同様の要素、又は機能的に同一の要素を指す。
本発明による試料分析デバイスの実施形態の模式図である。 本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法の実施形態を示す図である。 本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法の実施形態を示す図である。 本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法の実施形態を示す図である。 本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法の実施形態を示す図である。 本発明による方法の別の実施形態の緩和及びグルコース濃度間の相関、並びに緩和の導関数及びグルコース濃度間の相関を示す図である。 本発明による方法の別の実施形態の蛍光及びグルコースの度間の相関、並びに蛍光の導関数及びグルコース濃度間の相関を示す図である。 本発明による方法の実施形態の利点を示す図である。 ２つの異なる温度における、本発明による方法の別の実施形態の、緩和に対する時間による緩和の一次導関数の位相プロットを示す図である。 ２つの異なる温度における、本発明による方法の別の実施形態の、緩和に対する時間による緩和の一次導関数の位相プロットを示す図である。 本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法の更なる実施形態を示す図である。 第１の決定樹を含む、本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法の更なる実施形態を模式的に示す図である。 第２の決定樹を含む、本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法の更なる実施形態を模式的に示す図である。 第３の決定樹を含む、本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法の更なる実施形態を模式的に示す図である。
図１には、本発明による体液試料を特徴付けるための分析デバイス１１０の実施形態が示されている。このデバイスは、少なくとも１つの試験物質及び少なくとも１つの体液試料の検出反応を測定するための少なくとも１つの測定ユニット１１２を備える。検出反応は、一連の状態変数により影響を受けることが知られている。各状態変数は、体液試料の状態及び検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付ける。測定ユニット１１２は、更に、検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニタリングするように構成されており、それにより、異なる時点で取得された複数の測定値を含む光学的測定曲線及び／又は測定曲線を記録する。このデバイス、好ましくは試料分析デバイス１１０は、少なくとも１つの評価デバイス１１４を更に備える。評価デバイス１１４は、少なくとも１つの体液試料を分析するための光学的測定曲線及び／又は測定曲線を評価するための評価デバイスであってもよい。このデバイス、好ましくは評価デバイス１１４は、少なくとも１つの評価ユニット１１６を備える。評価ユニット１１６は、本発明による方法を実施するように構成されている。試料分析デバイス１１０は、少なくとも１つの試験エレメント１１８、好ましくは少なくとも１つの試験ストリップ１２０を更に含んでいてもよい。試験エレメント１１８は、検出反応を実施するように構成されている少なくとも１つの試験物質を含有していてもよい。試料分析デバイス１１０は、体液試料を試験エレメント１１８に塗布可能なように構成されていてもよい。
それに加えて又はその代わりに、試験エレメント１１８、好ましくは試験ストリップ１２０は、試料分析デバイス１１０に脱着可能に取り付けられていてもよい。その代わりに、試験エレメント１１８及び好ましくは試験ストリップ１２０は、試料分析デバイス１１０の一部でなくてもよい。試験エレメント１１８及び／又は試験ストリップ１２０は、例えば、体液試料を試験エレメント１１８に取り付けた後、試料分析デバイス１１０に挿入することができてもよい。
試料分析デバイス１１０は、携帯デバイス１２２として具現化されてもよい。試料分析デバイス１１０は、少なくとも１つのモニター１２４、例えば、少なくとも１つのタッチスクリーン、及び／又は少なくとも１つのスクリーン、及び／又は少なくとも１つのディスプレイを備えていてもよい。モニター１２４は、例えば、少なくとも１つの分析物の濃度、及び／又は少なくとも１つの目的変数の少なくとも１つの推定値を表示するように構成されていてもよい。試料分析デバイス１１０は、少なくとも１つの入力パネル１２６を更に備えていてもよい。入力パネル１２６は、ユーザと試料分析デバイス１１０とのインターフェースとして機能するように設計されていてもよい。入力パネル１２６は、少なくとも１つのキー、及び／又は少なくとも１つのキーボード、及び／又は少なくとも１つのノブ、及び／又は少なくとも１つのタッチスクリーン、及び／又は少なくとも１つのタッチスクリーンパッドを備えていてもよい。モニター１２４及び入力パネル１２６は、互いに分離していてもよい。その代わりに、入力パネル１２６は、モニター１２４に、例えばタッチスクリーンパネルに組み込まれていてもよい。測定ユニット１１２は、少なくとも１つの光源１２８を備えていてもよい。光源１２８は、少なくとも１つの発光ダイオード（ＬＥＤ）、及び／又は少なくとも１つのレーザー、及び／又は少なくとも１つのランプを備えていてもよい。測定ユニット１１２は、少なくとも１つの検出器１３０を備えていてもよい。検出器１３０は、試料が放射する光、及び／又は試料が反射する光、及び／又は試験エレメント１１８が反射する光、及び／又は光源１２８が放射する光を検出することができるデバイスであってもよい。検出器１３０は、緩和、例えば光源１２８及び／又は試験エレメント１１８及び／又は試料１１０及び／又は分析物が放射する光の反射及び／又は散乱を検出することができてもよい。その代わりに又はそれに加えて、検出器１３０は、試験エレメント１１８及び／又は試料及び／又は分析物が放射する蛍光信号を検出することができてもよい。試料分析デバイス１１０、好ましくは測定ユニット１１２は、分光測定を、好ましくは試料及び／又は分析物の分光測定を行うための異なる要素を備えていてもよい。測定ユニット１１２は、少なくとも１つのランス、及び／又は少なくとも１つのフィルター、及び／又は少なくとも１つのミラー、及び／又は少なくとも１つの波長計を更に備えていてもよい。検出器１３０は、少なくとも１つのフォトダイオード、例えばアバランシェフォトダイオード、及び／又は少なくとも１つのＣＣＤチップ、及び／又は少なくとも１つのカメラ、及び／又は少なくとも１つの波長計、及び／又は少なくとも１つの周波数くし、及び／又は少なくとも１つの分光測定セルを備えていてもよい。検出器１３０は、例えば、少なくとも１つの信号を生成することにより、好ましくは測定曲線及び／又は光学的測定曲線を生成することにより、光を検出することができてもよい。信号は、時間ｔに依存して検出されてもよく、及び／又はある期間にわたって積分されてもよい。試料分析デバイス１１０は、少なくとも１つのコンピュータ１３２及び／又は少なくとも１つのコンピュータネットワーク１３４を備えていてもよい。コンピュータ１３２及び／又はコンピュータネットワーク１３４は、評価ユニット１１６に組み込まれていてもよい。また、コンピュータ１３２及び／又はコンピュータネットワーク１３４は、試料分析デバイス１１０と少なくとも部分的に分離されていてもよい。コンピュータ１３２及び／又はコンピュータネットワーク１３４は、例えば少なくとも１つのインターフェースにより、例えば少なくとも１つのＵＳＢ接続により、試料分析デバイス１１０に接続することができてもよい。
コンピュータ１３２及び／又はコンピュータネットワーク１３４及び／又は試料分析デバイス１１０は、少なくとも１つのコンピュータプログラムを実行するように構成されていてもよい。コンピュータプログラムは、本発明による方法を実施するためのコンピュータ実行可能命令を含み、上記プログラムは、コンピュータ１３２及び／又はコンピュータネットワーク１３４で実行される。
試料分析デバイス１１０は、少なくとも１つの光測定グルコースストリップ、例えば試験ストリップ１２０を備えていてもよい。試料分析デバイス１１０は、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ社製のＡｃｃｕ Ｃｈｅｋ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍであってもよい。以下の実施形態は、光測定グルコースストリップ及び／又はＡｃｃｕ Ｃｈｅｋ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍを参照してもよいが、その代わりに、本発明による方法、並びにコンピュータプログラム及び／又は評価デバイス及び／又は試料分析デバイス１１０は、複数の異なるシステム、好ましくは少なくとも１つの分析物濃度が決定されるはずであるシステムに割り当てられてもよく、測定信号の測定精度は、試料及び／又は測定及び／又は他の状況の、例えば少なくとも１つの状態変数の更なる特性に依存していてもよい。また、本発明による方法は、例えば、体液試料中の分析物の電気化学的測定と組み合わせてもよく、これは、例えば研究室分析システムにおけるグルコース試験ストリップ及び／又は吸収動力学を指す。
本発明による体液試料中の分析物を検出するための別の方法は、以下のステップを含む。
ｉ）少なくとも１つの測定曲線を提供し、測定曲線が、少なくとも１つの試験物質及び体液試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニタリングすることにより記録される複数の測定値を含み、測定曲線に含まれる測定値が、異なる時点１３６で取得され、検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、体液試料の状態及び検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付けるステップ、
ｉｉ）測定曲線の第１の時間間隔ｔ1を使用することにより、少なくとも１つの目的変数及び／又は少なくとも１つのＹの少なくとも１つの推定値を決定し、０≦ｔ1≦ｘであり、目的変数Ｙが、少なくとも１つの分析物の濃度とは異なるステップ、
ｉｉｉ）少なくとも１つの目的変数を使用することにより、少なくとも１つの分析物の濃度を決定するステップ。
本方法は、以下のステップを更に含んでいてもよい
ｉｖ）一連の少なくとも２つの異なる評価規則を提供し、各評価規則が、測定曲線から特徴値１３８を導き出すように構成されており、それにより、好ましくはコンピュータ１３２を使用することにより、測定曲線から一連の特徴値Ｘ＝｛Ｘi｝i=1...Nを導き出し、一連の特徴値１３８が、一連の評価規則の少なくとも１つの第１の評価規則を使用することにより測定曲線から導き出される少なくとも１つの第１の特徴値１３８、及び一連の評価規則の少なくとも１つの第２の評価規則を使用することにより測定曲線から導き出される少なくとも１つの第２の特徴値１３８を含み、第２の評価規則が、第１の評価規則とは異なるステップ。
本方法は、下記ステップを更に含む。
Ｖ）少なくとも１つの所定の多変量評価アルゴリズムを使用することにより、少なくとも１つの第１の特徴値１３８及び少なくとも１つの第２の特徴値１３８の少なくとも１つの多変量解析を実施し、多変量評価アルゴリズムが、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムであり、少なくとも１つの第１の特徴値１３８及び少なくとも１つの第２の特徴値１３８が、少なくとも２つの変数として使用され、それにより状態変数の少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値を導き出すステップ。
測定曲線は、光学的測定曲線であってもよい。光学的測定曲線に含まれている測定値は、同一の測定条件で取得してもよい。第１の評価規則は、時間変換により第２の評価規則に変換されなくともよく、好ましくは、変換可能でなくともよい。
図２Ａ〜図７には、本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法による実施形態の図が開示されている。
本発明による体液試料中の分析物を検出するための別の方法は、以下のステップを含む。
ａ）少なくとも１つの光学的測定曲線を提供するステップ。光学的測定曲線は、少なくとも１つの試験物質及び体液試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターすることにより記録される複数の測定値を含む。光学的測定曲線に含まれる測定値は、様々な時点１３６で取得される。検出反応は、一連の状態変数により影響を受けることが知られている。各状態変数は、体液試料の状態及び検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付ける。
ｂ）一連の少なくとも２つの異なる評価規則を提供するステップ。各評価規則は、光学的測定曲線から特徴値１３８を導き出すように構成されており、それにより、光学的測定曲線から、一連の特徴値Ｘ＝｛Ｘi｝i=1...Nを導き出す。一連の特徴値１３８は、一連の評価規則の少なくとも１つの第１の評価規則を使用することにより光学的測定曲線から導き出される少なくとも１つの第１の特徴値１３８、及び一連の評価規則の少なくとも１つの第２の評価規則を使用することにより光学的測定曲線から導き出される少なくとも１つの第２の特徴値１３８を含む。第２の評価規則は、第１の評価規則とは異なる。
ｃ）少なくとも１つの所定の多変量評価アルゴリズムを使用することにより、少なくとも１つの第１の特徴値１３８及び少なくとも１つの第２の特徴値１３８の少なくとも１つの多変量解析を実施するステップ。多変量評価アルゴリズムは、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムである。少なくとも１つの第１の特徴値１３８及び少なくとも１つの第２の特徴値１３８は、少なくとも２つの変数として使用され、それにより、状態変数の少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値が導き出される。
ｄ）少なくとも１つの目的変数を使用することにより、少なくとも１つの分析物の濃度を決定するステップ。
評価のために、好ましくは、１つの特徴値１３８、例えば、終点値及び／又は導関数及び／又は類似のもの等のパラメータだけでなく、例えば、動力学的曲線の複数のパラメータ、例えば、複数の特徴値１３８、好ましくは少なくとも２つの特徴値１３８が使用される。本発明による方法は、好ましくは、例えば唯一のパラメータ、例えば唯一の特徴値１３８を用いる単変量解析を排他的に使用せず、好ましくはより多くのパラメータ、最も好ましくは少なくとも２つの特徴値１３８を用いる多変量解析を使用してもよい。
これが、所定の多変量評価アルゴリズムを使用することも、多変量解析と呼ばれる場合がある理由である。例えば、多変量解析及び多変量評価アルゴリズムを実行するための方法は、例えば、標準的な教科書であるＨａｒａｌｄ Ｍａｒｔｅｎｓ ａｎｄ Ｔｏｒｍｏｄ Ｎａｅｓ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ，１９９８，ｐ．９７−１６５及び／又はＲｅｎｅ Ｈｅｎｒｉｏｎ ａｎｄ Ｇｕｎｔｅｒ Ｈｅｎｒｉｏｎ，Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ｄａｔｅｎａｎａｌｙｓｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９５，ｐ．１０３−１５７に記載されている。
以下の実施形態は、主に血中グルコース測定の動力学的曲線を分析するために記載されているが、本発明による方法は、その代わりに、データの、好ましくは排他的ではないが時間依存的データの分析というより広い文脈で使用することができる。光学的測定曲線は、例えば、本発明による方法を使用することにより発酵を分析するための、例えば生産プロセスをより安定させるための、発酵中に変化する測定曲線であってもよい。
本発明による方法の使用は、周期的な及び／又は類似の推移する光学的測定曲線を使用することにより、特に有利となる場合がある。例えば、本発明による方法は、状態変数、例えばヘマトクリット及び／又は温度の、体液試料中の分析物の検出に対する影響を回避するために使用してもよい。特徴値１３８の少なくとも１つは、単に測定値ではなく、特徴値１３８であってもよい。特徴値１３８の少なくとも１つは、単純な測定値とは異なっていてもよい。時点１３６は、０秒から５分、例えば０秒から１０１秒、好ましくは０秒から３０秒、最も好ましくは３秒から６秒にわたって配分されていてもよい。
本発明による方法は、好ましくは、閉ループの一部でなくともよく、及び／又は閉ループを含まなくともよい。
本発明による方法では、少なくとも１つの試験ストリップ１２０が観察されてもよい。好ましくは、体液試料中の分析物は、一度だけ検出されてもよい。例えば、本方法が実施されると、体液試料が１つだけ体内から採取されてもよい。したがって、光学的測定曲線は、好ましくは、試験エレメント１１８、例えば試験ストリップ１２０での単一の測定であってもよく、周期的信号ではなくともよい。
その代わりに、本発明による方法は、例えば、異なる体液試料に対して周期的に実施してもよく、及び／又は閉ループの一部であってもよい。
信号、例えば、光学的測定曲線及び／又は測定曲線、例えば光学的測定曲線の少なくとも１つの一部の少なくとも１つの積分との関連性は、グルコースの濃度に反比例してもよい。例えば、高濃度のグルコースが、より小さな信号をもたらしてもよい。グルコース濃度及び信号間の関連性は、光学的試料分析デバイス１１０の較正曲線により提供することができる。グルコース濃度及び信号間の較正曲線及び／又は関連性は、少なくとも１つの指数関数を含んでいてもよい。
本発明による方法は、少なくとも２つの誤差原因の、好ましくは分析物の検出に影響を及ぼすあらゆる誤差原因の同時補正を提供することができる。同時補正は、個々の誤差原因との、例えば個々の状態変数との関係及び／又は相関及び／又は関連に関する知識を用いずに実施することができる。最も好ましくは、本発明による方法は、同時補正を実施することができ、個々の補正項は既知である必要がなくともよく、及び／又は本発明による方法で使用される必要がなくともよい。
本発明による方法は、同時補正を含んでいてもよく、同時補正は、連続補正とは逆のものと規定することができる。連続補正では、誤差原因は、連続的に、例えば誤差原因を次々に補正することができる。本発明による方法では、好ましくは、連続法を実施しなくともよい。本発明による方法では、各ステップは、好ましくは一度だけ実施されてもよく、最も好ましくは、ステップｄ）は、本発明による方法において一度だけ実施されてもよい。
状態変数は、以下のものからなる群から選択されてもよい：体液試料の組成、好ましくは体液試料の少なくとも１つの成分の含有量及びより好ましくは少なくとも１つの分析物の濃度；体液試料の少なくとも１つの粒子成分、好ましくはヘマトクリットの含有量；体液試料の温度；体液試料を取り囲む雰囲気の湿度；試験物質の保存時間；例えば試験エレメント１１８の保存履歴。これらは、例えば試験信号、例えば測定値を影響を及ぼす場合がある。状態変数、好ましくは保存履歴は、測定値の少なくとも１つ、及び／又は光学的測定曲線の少なくとも１つの特徴的な点、例えば少なくとも１つの最小値、例えば局所的最小値、及び／又は少なくとも１つの最大値、及び／又は少なくとも１つの転換点、及び／又は少なくとも１つの他の特徴点、及び／又は光学的測定曲線の少なくとも１つの導関数の少なくとも１つの値、及び／又はそれらが出現する時間を変更する場合がある。粒子成分は、例えばアセチルサリチル酸、及び／又はクエン酸、及び／又はマルトース、及び／又はキシロースを含んでいてもよい。
本発明による方法は、状態変数により引き起こされる干渉を抑制することができてもよく、又は状態変数により引き起こされる干渉の少なくとも一部を補償さえすることができてもよい。本発明による方法は、例えば、酵素、例えばグルコースオキシダーゼ及び／又はグルコースデヒドロゲナーゼ及び／又はグルコースデオキシレダクターゼ及び／又は類似の成分の少なくとも１つの活性について、試薬キットの、例えば試験ストリップ１２０の状態を決定する機会を与えることができる。
本発明による方法及びデバイスは、分析物濃度の検出に、好ましくは、測定信号の測定精度が、従来技術で知られている方法及びデバイスを使用すると、これら分析物の濃度の他の、他の特性により、例えば試料の特性及び／又は測定に対する影響を受ける場合がある分析物濃度の検出に使用することができる。
本発明による方法の、好ましくは多変量解析の使用は、光学的検出法に限定されなくともよいが、様々な非撹乱測定（unperturbed measurement）を実行することができるシステムにも適用可能であってもよい。
また、本発明による方法は、電気化学検出方法に使用してもよく、及び／又は電気化学検出方法を含んでいてもよい。多変量解析では、１つのパラメータだけでなく、例えば１つの特徴値１３８だけでなく、複数のパラメータ、例えば複数の特徴値１３８も使用される。多変量解析は、例えばより多くのパラメータを用いる解析は、好ましくは、例えば唯一のパラメータを用いる単変量解析から逸脱してもよい。
温度及び／又はヘマトクリットのような状態変数の影響は、それらの干渉係数及び／又は状態変数が、少なくとも２つの特徴値１３８により決定され得てもよいように、光学的測定曲線、例えば動力学的曲線に影響を及ぼす場合がある。
２つの特徴値１３８は、互い異なっていてもよく、及び／又は独立パラメータであってもよい。一連の特徴値１３８、好ましくは２つの特徴値１３８は、唯一の光学的測定曲線から、例えば唯一の動力学的曲線から決定することができる。状態変数の影響は、少なくとも２つの特徴値１３８により定量化することができる。２つの特徴値１３８は、第１の特徴値１３８及び第２の特徴値１３８を含んでいてもよい。
本発明による方法では、少なくとも１つの分析物濃度の検出の他に、少なくとも１つの追加の状態変数、例えば温度及び／又はヘマトクリット及び／又は別の状態変数は、好ましくは、単一の光学的測定曲線、例えば単一の動力学的曲線を評価することにより決定することができる。
第１の評価規則は、時間変換により第２の評価規則に変換されなくともよく、好ましくは、変換可能でなくともよい。第１の特徴値１３８は、光学的測定曲線の第１の時間間隔を使用することにより決定してもよい。第２の特徴値１３８は、光学的測定曲線の第２の時間間隔を使用することにより決定してもよい。光学的測定曲線の第１の時間間隔は、光学的測定曲線の第２の時間的間隔とは異なっていてもよい。目的値は、好ましくは、少なくとも１つの分析物の濃度とは異なっていてもよい。
少なくとも２つの評価規則は、光学的測定曲線の少なくとも２つの導関数から特徴値１３８を導き出すように構成されていてもよい。特徴値１３８は、光学的測定曲線の少なくとも２つの導関数を使用することにより導き出されてもよい。光学的測定曲線の導関数の少なくとも１つは、好ましくは、基準、例えば終点値を決定するためだけに使用されるものでなくともよい。光学的測定曲線の導関数の少なくとも１つの定量値は、特徴値１３８の少なくとも１つを導き出すために直接的に使用されてもよい。例えば、光学的測定曲線の、例えば緩和動力学的曲線の一次導関数の数値が、評価に含まれてもよい。唯一の光学的測定曲線、例えば唯一の動力学的曲線を評価することにより、少なくとも１つのヘマトクリット値、及び／又は少なくとも１つの分析物濃度、及び／又は少なくとも１つの温度、及び／又は少なくとも１つの別の状態変数は、好ましくは定量的に決定することができてもよい。その代わりに、２つの評価規則は、２つの異なる閾値、又は所定の閾値未満の２つの異なる変化率等の、アルゴリズムと関連する２つの異なる要素を適用することが、互いに異なっていてもよい。
上記少なくとも２つの導関数は、次数の異なる少なくとも２つの導関数を含む導関数であってもよい。導関数の次数は、０からｎまでの範囲であってもよく、ｎは自然数である。
導関数は、少なくとも１つのフィルタリングアルゴリズム、好ましくはＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルタリングアルゴリズムを使用することにより生成してもよい。Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルターは、データ分析から既知となるフィルターである。フィルタリングアルゴリズムは、フィルターであってもよい。フィルタリングアルゴリズムは、上記の次数までの範囲であってもよい。
フィルタリングアルゴリズムの使用中に、例えば０．１秒間隔の、例えば１１個の隣接測定値、例えばデータポイントを検討することができる。
それに加えて又はその代わりに、少なくとも１つのスプライン関数を、光学的測定曲線に及び／又は測定曲線に、例えば動力学的曲線に、好ましくは部分的にフィッティングしてもよい。スプライン関数は、充分に滑らかな多項式関数であってもよい。スプライン関数は、区分的に規定されていてもよい。スプライン関数は、多項式区分が接続していてもよい場所で高度な滑らかさを有することができる。これらの場所は、結節点（knot）と呼ばれる場合がある。本発明による方法では、少なくとも１つの多項式内挿が使用されてもよい。結節点は、約０．１秒の間隔を有していてもよい。それに加えて又はその代わりに、曲線の変化率が大きな領域では短い間隔、曲線の変化率が低い領域ではより長い間隔等の、様々な間隔を有する結節点を使用してもよい。したがって、結節点の密度は、曲線の変化又は変更の度合いに依存するように構成されていてもよい。
光学的測定曲線の著しい変化は、体液試料を少なくとも１つの試験物質と、例えば試験エレメント１１８と、好ましくは試験ストリップ１２０と接触させた直後に生じる場合が多くともよい。
例えば緩和の時間的経過の光学的測定曲線の、少なくとも１つの状態変数に対する、例えばヘマトクリット値に対する関数依存性は、好ましくは、試料中の分析物の検出、好ましくは、少なくとも１つの分析物の濃度の決定、例えばグルコースの決定の乱れとみなすことができるが、その一方で、少なくとも１つの状態値に関する、例えばヘマトクリットの濃度に関する情報は、測定曲線及び／又は光学的測定曲線、例えば動力学的曲線に含まれていてもよい。
光学的測定曲線、例えば測定された動力学的曲線、及び／又は光学的測定曲線の少なくとも２つの導関数、例えば一次導関数及び／又は二次導関数及び／又は三次導関数は、時間間隔で分割され、例えば、ｔ＝０にて体液試料を少なくとも１つの試験物質と接触させることで始まってもよい。
体液試料を、少なくとも１つの試験物質と、例えば試験エレメント１１８と及び／又は試験ストリップ１２０と接触させた直後に、本質的変化が生じる場合があるため、等間隔の時間間隔を使用する代わりに、異なる長さの時間間隔を使用することが有利であり得る。
それに加えて又はその代わりに、時間的間隔は、少なくとも部分的に等間隔であってもよい。例えば、時間間隔は、体液試料を少なくとも１つの試験物質と接触させた直後は短くともよく、この短い時間間隔は、１ミリ秒〜２秒間、好ましくは１０ミリ秒〜１秒間、最も好ましくは約１００ミリ秒間続いてもよい。その後は、より長い時間間隔、例えば、１秒〜５秒、好ましくは１．５秒〜２．５秒、最も好ましくは約２秒が有用であり得る。例えば、約３０秒間の光学的測定曲線は、２３個の時間間隔に分割されてもよく、時間間隔の長さは、時間の平方根に比例して増加してもよい。
それに加えて又はその代わりに、光学的測定曲線は、光学的測定曲線の異なる部分に、例えば異なる時間間隔に分割されてもよく、光学的測定曲線の部分には、異なる分析方法、例えば異なる評価規則が適用されてもよい。評価規則は、例えば光学的測定曲線の第１の部分の少なくとも１つの傾きの決定、及び／又は光学的測定曲線の少なくとも１つの第２の部分の少なくとも１つの二次導関数の決定、及び類似のものを含んでいてもよい。
一連の特徴値１３８は、２〜２０個の特徴値１３８、好ましくは３〜１０個の特徴値１３８を含んでいてもよい。目的変数Ｙは、体液試料中の少なくとも１つの分析物の濃度、好ましくはグルコースの濃度を含んでいてもよい。
ステップｄ）では、少なくとも１つの目的変数Ｙに加えて、少なくとも１つの電気化学的測定値を、分析物の濃度決定に使用してもよい。電気化学的測定値は、少なくとも１つの電気化学的測定を使用することにより決定することができる。電気化学的測定値を使用することにより、体液試料中の少なくとも１つの分析物の濃度の近似値を決定することができる。目的値Ｙは、近似値を補正するために使用することができる。
所定の多変量評価アルゴリズムは、以下のものから選択される少なくとも１つ多項式アルゴリズムを含んでいてもよい。
Ｙ＝Ａ・Ｘ （１）
Ｙ＝ＸT・Ａ・Ｘ （２）及び
Ｙ＝ＸT・（ＸT・Ａ・Ｘ） （３）
Ａは、一次元、又は二次元、又は三次元の評価テンソル、好ましくは対称性テンソルであってもよい。所定の多変量評価アルゴリズムは、以下のものから選択される少なくとも１つのアルゴリズムを含んでいてもよい。
Ｙ＝Σiａi・Ｘi （４）
Ｙ＝Σiａi・Ｘi＋Σi,jａij・Ｘi・Ｘj （５）
Ｙ＝Σiａi・Ｘi＋Σi,jａij・Ｘi・Ｘj＋Σi,j,kａijk・Ｘi・Ｘj・Ｘk （６）
ａi、ａij、ａijkは、所定の係数であってもよく、ｉ、ｊ、及びｋは、相互に独立して、１〜Ｎの整数であってもよい。本方法は、少なくとも１つの較正ステップを含んでいてもよい。例えば、数式（５）は、二乗項の使用が既に充分であり得ることを示す場合がある。数式（６）は、特徴値１３８間の交差項、例えば２つの特徴値１３８の積が重要であり得ることを示す場合がある。部分最小二乗法（ＰＬＳ）と同様に、一次結合における特徴値Ｘ、例えば入力パラメータを使用することだけでなく、それに加えて又はその代わりに、例えば、中でも入力パラメータの特徴値１３８の積、及び／又は例えば交差項により表される、例えば入力パラメータの特徴値１３８の二乗を使用することも便利であり得る。言いかえれば、数式（４）の代わりに数式（５）を使用することが有利であり得る。Ｙは、グルコース予測値であってもよい。
特徴値１３８は、例えば終点値であってもよい。単一の特徴値１３８としての、例えば単一のパラメータとしての終点値を、ＰＬＳで使用してもよく、及び／又は二乗項で、例えば少なくとも終点値の二乗として使用してもよい。そのような場合、多変量解析、例えば多変量データ解析は、例えば、２つの特徴値１３８、好ましくは２つの入力値、例えば、ａEV及びａEVEVがそれぞれの係数である、例えば、ＸEV＝ＥＶ（終点値）及びＸEV 2＝ＥＶ2を含むのみであってもよい。そのようなステップは、既に、予測誤差の中央値を６．３から４．８に減少させることができる。
本方法は、少なくとも１つの較正ステップを含んでいてもよい。較正ステップでは、それぞれの既知目的変数Ｙと共に、複数の較正液体の測定曲線、好ましくは光学的測定曲線を取得することにより、複数の較正測定曲線を生成することができる。特徴値１３８は、各較正測定曲線毎に決定することができる。数式（４）〜（６）の１つ又は複数の係数を含む数式系を解き、それにより係数の数値を決定することができる。
少なくとも１つの状態変数の、例えばヘマトクリットの少なくとも１つの影響は、較正ステップにおける、例えば多変量較正における影響を考慮に入れるために、好ましくは較正の前に測定してもよい。較正ステップでは、状態変数に対する、例えばヘマトクリットに対する依存性を考慮に入れることができる。例えばＳａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙフィルターの使用による少なくとも１つの導関数の計算及び／又は応用は、評価デバイス１１４内部で行ってもよい。本発明による方法では、例えば複数の区間で、より高次な項を考慮に入れることができる。
ステップｂ）では、評価規則は、特徴値１３８が線形的に独立し、それにより係数の数値の固有解が生成され得るように構成されていてもよい。
少なくとも１つの多変量評価アルゴリズは、以下のものからなる群から選択される少なくとも１つのアルゴリズムを含んでいてもよい：部分最小二乗回帰アルゴリズム（ＰＬＳＲ）；主成分回帰アルゴリズム（ＰＣＲ）；サポートベクターマシンアルゴリズム（ＳＶＭ）；人工の神経ネットワークアルゴリズム（ＡＮＮ）；遺伝的アルゴリズム（ＧＡ）。特徴値１３８は、独立していてもよく、例えば、数学的な意味で共線性であってもよい。特徴値１３８は、１つの同じ測定曲線から、好ましくは１つの同じ光学的測定曲線から、例えば１つ同じ動力学的曲線から抽出することができる。
体液は、血液、間質液、尿、血漿、血清、及び唾液からなる群から選択することができる。検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過のモニタリングは、検出反応に影響を及ぼさずに検出反応を無干渉モニタリングするように構成されていてもよい。無干渉モニタリングは、測定信号の、好ましくは光学的測定曲線の実際の生成中に、測定手順に対する影響が生じない、好ましくは著しい影響が生じ得ない測定であってもよい。
本発明による方法では、２つの異なる評価規則の少なくとも１つは、以下のものからなる群から選択してもよい。
ａ．所定の時点における光学的測定曲線の特定の測定値又は光学的測定曲線の導関数を、特徴値１３８として使用すること、
ｂ．所定の期間にわたる光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の平均値を特徴値１３８として使用し、好ましくは１つ又は複数の特定の基準を使用し、特に、少なくとも１つの終点値基準、より好ましくは所定の閾値未満の変化率を含んでいてもよい１つ又は複数の特定の条件を使用すること、
ｃ．光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の特徴時点、好ましくは、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の最大値、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の最小値、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の変曲点の１つ又は複数が生じる特徴時点を、特徴値１３８として使用すること、
ｄ．光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の特徴パラメータを、好ましくは、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の最大値、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の最小値、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の変曲点の１つにおける特徴パラメータを、特徴値１３８として使用すること、
ｅ．少なくとも１つのフィッティング処理により導き出されるフィッティングパラメータを、特徴値１３８として使用すること。フィッティング処理は、光学的測定曲線又は光学的測定曲線の導関数の少なくとも１つの区間に対する、少なくとも１つの所定のフィッティング曲線のフィッティングを意味していてもよい。
ｆ．例えば図６Ａ及び／又は６Ｂに示されている、光学的測定曲線の少なくとも２つの異なる次数の導関数の位相プロットから導き出される少なくとも１つの値を特徴値１３８として使用し、位相プロットが、少なくとも１つの位相空間曲線を含んでいてもよく、位相プロットから導き出される値が、好ましくは、位相空間曲線の中心の位置、位相空間曲線の長さ、位相空間の体積、位相空間の面積、位相空間曲線の中心から最も遠い地点、位相空間の原点からの平均二乗距離からなる群から選択されてもよいこと。
位相プロットは、体液試料中の分析物を検出するために使用してもよく、好ましくは位相プロットは、グルコース濃度を決定するために使用してもよい。位相プロットは、体液試料中の分析物を検出するための、好ましくはグルコース濃度を計算するための光学的測定曲線から、少なくとも１つのパラメータを計算するために、好ましくは特徴値１３８を計算するために使用することができる。分析物の濃度、例えばグルコースの濃度は、位相プロットの結果であってもよい。位相プロットは、分析物の濃度を決定するための、好ましくはグルコース濃度を決定するための入力量であってもよい。
少なくとも２つの異なる評価規則は、群ａ〜ｆの異なるメンバーから選択されてもよい。ステップｂ）は、一連の評価規則を生成することを含んでいてもよい。一連の評価規則の生成は、以下のサブステップを含んでいてもよい。
ｂ１）学習体液の学習セットを使用し、試験物質及び試験液体の検出反応をモニターすることにより取得される学習測定曲線の学習セットを提供するサブステップ。試験体液及び検出反応は、学習測定曲線が、異なるセットの状態変数を用いて取得されるように選択することができる。
ｂ２）一連の評価規則候補を特定し、学習測定曲線の学習セットから、一連の特徴値候補１３８を導き出すサブステップ、
ｂ３）各評価規則候補の特徴値候補１３８と状態変数との相関を決定するサブステップ、
ｂ４）サブステップｂ３）で決定された相関を考慮に入れることにより、一連の評価規則候補から一連の評価規則を選択するサブステップ。
サブステップｂ３）は、各状態変数の各評価規則候補の少なくとも１つの相関パラメータ、好ましくはピアソン相関係数を決定することを含んでいてもよい。
２つの異なる評価規則の少なくとも１つは、例えば最適な入力パラメータ、例えば最適な特徴値１３８、特徴点を決定及び／又は選択するために使用してもよい。特徴点は、例えば、光学的測定曲線、好ましくは動力学的曲線の言及されている終点値及び／又は最小値及び／又は最大値を含んでいてもよい。それに加えて又はその代わりに、関数及び／又は少なくとも１つの第３の偏差の少なくとも１つの変曲点及び／又は少なくとも１つのゼロが使用されてもよい。特に、例えば、関数及び／又は導関数のそのようなゼロの時点における光学的測定曲線の、好ましくは動力学的曲線の関数の値を使用することができるだけでなく、例えば、それぞれの導関数の値も使用することができる。例えば、二次導関数がゼロの点、例えば変曲点における一次導関数の値、例えば傾きは、有利な入力パラメータ、好ましくは特徴値１３８であってもよい。それに加えて又はその代わりに、動力学的曲線の、例えば光学的測定曲線の特徴点及び／又は特有位置の時点１３６は、入力パラメータとして、好ましくは特徴値１３８として有利であってもよい。
各時間間隔ｉでは、光学的測定曲線の、例えば関数曲線の、並びに測定曲線及び／又は光学的測定曲線の一次導関数及び／又は二次導関数及び／又は三次導関数の少なくとも１つの特徴値１３８、例えば平均の数値、好ましくは入力パラメータＸの、グルコース濃度との、及び／又は異なる他のパラメータとの、好ましくは異なる状態変数との、例えば使用した血液のヘマトクリット値との少なくとも１つの相関パラメータ、好ましくは相関を決定することができる。
ピアソン相関係数は、１から、０を越えて、−１までの間の任意の値を有していてもよい。１は、強い相関を示すことができ、０は無相関を示すことができ、−１は強い反相関を示すことができる。
図２Ａには、試験エレメント１１８の、好ましくはＡｃｃｕ Ｃｈｅｋ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍと共に使用される試験ストリップの光学的測定曲線の、グルコース濃度との相関係数が、各入力パラメータＸiについて示されている。図２Ａの上部の図には、光学的測定曲線ＳＤ０、例えば原曲線とグルコース濃度との相関が示されている。その下には、グルコース濃度との、一次導関数ＳＤ１の相関、二次導関数ＳＤ２の相関、三次導関数ＳＤ３の相関が示されている。Ｘ軸は、異なる時間間隔ｉに対応していてもよく、Ｙ軸は、ピアソン相関係数に対応していてもよい。例えば、データは、Ａｃｃｕ Ｃｈｅｋ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ用の試験ストリップを試験エレメント１１８として使用して得られた。
図２Ａでは、光学的測定曲線の、好ましくは原曲線ＳＤ０の入力パラメータＸ85〜Ｘ101の強い反相関を明白に特定することができる。更に、例えば、入力パラメータＸ62〜Ｘ66の場合は、一次導関数ＳＤ１における反相関、又は入力パラメータＸ41〜Ｘ43の場合は、二次導関数ＳＤ１２における相関を認識することができる。長時間の場合には、原曲線、ゼロ導関数ＳＤ０ではグルコース濃度との相関があることは、終点値を使用することによるグルコース濃度の決定を参照することができるため、驚くべきことではなくともよい。更に、一次導関数の時間間隔における相関は、短時間の場合は、光学的測定曲線の傾きが評価に使用される場合があるため、驚くべきことではなくともよい。例えば、光学的測定曲線を評価するために、終点値の代わりに一次導関数を使用してもよい。例えば状態変数により引き起こされる干渉は、一次導関数信号に非常に大きな影響を及ぼす場合があり、したがって、グルコース濃度の予測は、非常に不正確になる場合がある。
サブステップｂ４）では、各相関のメリット値を算出してもよい。一連の評価規則候補からの一連の評価規則の選択は、メリット値を考慮に入れることにより実施してもよい。サブステップｂ４）では、評価規則候補は、サブステップｂ３）で決定された対応する相関が、少なくとも１つの所定の条件を満たすことができる場合、評価規則であると決定することができる。多変量データ解析で使用される方法は、いわゆる「部分最小二乗回帰法」（ＰＬＳ）であってもよい。
図２Ａに示されている実施形態では、終点値を、少なくとも１つの傾き値、例えば一次導関数と組み合わせてもよい。どのパラメータが、例えばどの特徴値１３８が多変量解析に最適であり得るかを理解するためには、相関解析が有用な場合がある。それぞれ、分析物の濃度と最大限に相関することができるが、他の状態変数とは相関しない可能性が高い入力パラメータ及び／又は特徴値１３８は、生成された一連の評価規則から選択することができる。
図２Ｂには、同一の光学的測定曲線、例えば、図２Ａの場合と同一のデータセットについて、グルコース濃度との相関ではなく、ヘマトクリット濃度、例えばヘマトクリット値に関する相関係数が示されている。図２Ｂには、例えばパラメータＸ69、７，２〜８，７秒の時間間隔における光学的測定曲線の一次導関数は、ヘマトクリット濃度、例えばヘマトクリット値と非常に強い相関を示すが、図２Ａに示されているように、グルコース濃度とは基本的に相関しないことが特に示されている。
例えば、パラメータＸ83及びＸ69を例えば特徴値１３８として使用することにより、ヘマトクリットの影響は、例えば、スマート解析（smart analysis）により、好ましくは多変量解析を使用することにより、グルコース濃度の影響と区別することができる。これら２つのパラメータを、例えば終点値と共にＰＬＳ解析で使用することにより、グルコース濃度予測の既に著しい向上を得ることができる。
図２Ｂには、図２Ａと同様に、光学的測定曲線ＳＤ０、一次導関数ＳＤ１、二次導関数ＳＤ２、及び三次導関数ＳＤ３と、ヘマトクリット濃度との相関が示されている。Ｘ軸は、好ましくは、ｉにより示されている異なる時間間隔に対応していてもよい。Ｙ軸は、ピアソン相関係数と対応してもよく、ｉは、好ましくはパラメータ行列の少なくとも１つの指標と関連していてもよい。図２Ｂに示されているデータは、好ましくは、Ａｃｃｕ Ｃｈｅｋ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ用の試験ストリップを使用した測定と関連していてもよい。
図２Ｃには、様々なヘマトクリット値について、ｍｇ／ｄＬで表されている基準グルコース濃度に対する、ｍｇ／ｄＬ又は％で表されている偏差ｄが示されている。様々なヘマトクリット値は、図２Ｃに含まれている凡例に記載されているような様々な形の記号により示されている。図２Ｃには、特に、様々なヘマトクリット値の場合の、多変量解析を使用して本発明による方法の実施形態により決定されたグルコース濃度と、基準濃度、好ましくは基準グルコース濃度との差異が示されている。図２Ｃによる測定は、例えば、本発明による試料分析デバイス１１０を使用することにより、好ましくはＲｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ社製のＡｃｃｕ Ｃｈｅｋ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍを使用することにより実施される。図２Ｃには、基準値としての基準グルコース濃度ｒからのグルコース予測濃度の偏差ｄが示されており、グルコースの予測濃度は、好ましくは、終点値及びパラメータＸ69及びＸ83に基づくＰＬＳ解析を使用することにより決定することができる。絶対偏差及び／又は相対偏差の中央値を導き出すことにより、従来技術で知られている終点値基準を使用することによる６．３の値と比較して、全誤差として３．５の値を得ることができる。
本発明による方法を使用することにより、好ましくは多変量評価アルゴリズムを使用することにより、光学的測定曲線の、好ましくは動力学的曲線の変化、例えば信号の変化は、グルコース濃度により誘導されるものとヘマトクリット濃度により誘導されるものとを区別することができてもよい。
本発明による方法は、光学的測定曲線から、例えば動力学的曲線からヘマトクリット濃度測定を予測する可能性、好ましくは少なくともおおよその予測の可能性を提供することができる。これは、図２Ｄに示されている。図２Ｄには、特に、％で表された予測ヘマトクリットｈが、％で表された基準ヘマトクリットｒhに対して示されている。異なる記号は、グルコースの異なる濃度を反映していてもよい。図２Ｄには、特に、パラメータ、例えば入力パラメータ、Ｘ69及びＸ85、及び終点値から決定された予測ヘマトクリットが、ヘマトクリットの実際の値と比較して、好ましくはグルコース用のＡｃｃｕ Ｃｈｅｋ（登録商標）Ａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍと共に使用される試験ストリップ１２０に、グルコース分析専用の試験エレメント１１８に典型的な基準ヘマトクリットｒhと比較して示されている。
本発明は、体液試料を特徴付けるための方法を含む。本方法は、下記ステップを含む。
Ａ）体液試料を少なくとも１つの試験物質と接触させ、それにより、試験物質及び体液試料の検出反応を開始させるステップ。検出反応は、一連の状態変数により影響を受けることが知られている。各状態変数は、体液試料の状態及び検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付ける。
Ｂ）検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターし、それにより、異なる時点１３６で取得される複数の測定値を含む光学的測定曲線を記録するステップ、
Ｃ）本発明による体液試料中の分析物を検出するための方法を使用することにより、光学的測定曲線を評価するステップ。
体液試料中の分析物を検出するための方法では、本発明による評価規則が使用されてもよい。多変量データ解析の最良のパラメータＸiが、探索されてもよい。本発明によると、コード曲線の多変量解析のそれぞれの数値係数ａiは、例えば係数の数値として見出すことができる。
図３には、本発明の別の実施形態の相関が示されている。図３には、特に、光学的測定曲線、例えば原緩和動力学的曲線ＳＤ０、好ましくは元データ、一次導関数、例えば傾きＳＤ１、二次導関数、例えば曲率ＳＤ２、三次導関数ＳＤ３と、好ましくは試験ストリップ１２０でのグルコース濃度との相関が示されている。Ｙ軸は、ピアソン相関係数に関し、Ｘ軸は、秒で表される時間ｔに関する。白色で示した間隔ｉは、好ましくは、特徴値１３８について選択された時間間隔を示していてもよい。例えば、図３には、２２個の白色で示された間隔、したがって２２個の特徴値１３８を、更なる解析、例えば多変量解析に使用することができることが示されている。この実施形態では、光学的測定曲線に対する、例えば動力学的曲線に対する温度の影響の抑制を補償することができる。この実施形態では、少なくとも１つ、好ましくは幾つかの、上述の特徴を使用することができる。例えば、入力パラメータ及び／又は特徴値１３８を決定及び／又は特定するための方法を使用することができる。その結果、例えば、評価規則及び／又は特徴値１３８を選択するための本発明による方法を使用するため、白色で示した時間間隔は有利であってもよい。
例えば、カルバニコチンアミドアデニンヌクレオチド（ｃＮＡＤ）は、例えば、ｖｏｎ Ｋｅｔｔｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃａｒｂａ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ａｄｅｎｉｎｅ Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｆｏｒ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｓｅｎｓｉｎｇ，ＣＨＥＭＰＨＹＳＣＨＥＭ ２０１２に記載されているように、酵素に基づく検出のコファクターとしての役目を果たすことができる。ｃＮＡＤ試験物質を使用することにより、グルコース濃度に比例してｃＮＡＤＨが生成され得る。ｃＮＡＤＨは、光による励起中に波長が３６０ｎｍの紫外ＵＶ光を吸収するだけでなく、蛍光、好ましくは最大発光が４６０ｎｍの蛍光も放射することができる。蛍光は、検出器１３０としてのフォトダイオードの前に、光学フィルター、好ましくは単純な光学フィルターを使用することにより検出することができる。その代わりに又はそれに加えて、緩和の検出及び／又は蛍光の検出は、試料の分析に、特に多変量解析に使用するのに有利であってもよい。
図４には、特に、光学的測定曲線、例えば原蛍光動力学的曲線ＳＤ０、一次導関数ＳＤ１、例えば傾き、二次導関数ＳＤ２、例えば曲率、三次導関数ＳＤ３と、ｃＮＡＤストリップでのグルコース濃度との相関が示されている。白色で示した時間間隔を、更なる解析のために、例えばこの例では多変量解析のために選択した。図４には、秒で示した時間ｔに対する相関係数が示されている。好ましい入力パラメータ、例えば特徴値１３８は、相関解析から推定することができる。相関解析は、図４に示されていてもよい。その代わりに又はそれに加えて、例えば、これらの好ましい入力パラメータは、例えば図３に示されているように、緩和データと組み合わせて使用することができる。
グルコース濃度を予測するための本発明による多変量データ解析を使用することにより、温度に対するグルコース濃度予測の依存性、強い依存性をさえ低減することができる。例えば従来技術で知られている終点値のみを使用する方法の場合、温度に対するグルコース濃度予測の強い依存性は、平均して１．７６％／Ｋであり得る。本発明による方法を使用することによる、例えば、緩和の光学的測定曲線、例えば動力学的曲線に基づくＰＬＳ解析を使用することによる依存性は、０．４７％／Ｋであり得る。本発明による方法を使用した場合の、光測定及び蛍光により生成される光学的測定曲線、例えば動力学的曲線に基づくＰＬＳ解析を使用した場合の依存性は、０．０２％／Ｋであり得る。この依存性の低減は、図５に示されている。
図５には、ｍｇ／ｄｌで表わした実際のグルコース濃度ｒgに対して％／Ｋで表わした強い温度変化の影響ｄｃglu／ｄＴに対する、グルコース濃度の予測値及び実際のグルコース濃度間の偏差の依存性が示されている。曲線１４０は、終点検出、例えば従来技術で知られている終点値基準を使用する測定を指し、温度に対する依存性は、約１．７６％／Ｋであってもよい。曲線１４２は、本発明による方法を使用した測定、好ましくは緩和を使用することによる多変量解析を使用した測定を示し、特に温度に対する依存性が０．４７％／Ｋであることを示す。曲線１４４は、本発明による方法を使用し、緩和及び蛍光を使用した測定を指し、温度に由来する依存性は、０．０２％／Ｋであってもよい。偏差は、終点値検出を用いる従来技術で知られている方法を使用した場合、２％／Ｋを著しく超える場合がある。偏差は、多変量解析を使用することにより、好ましくは緩和を使用することにより平均で約１％／Ｋ未満に、好ましくは緩和及び蛍光を使用することにより約０．２％／Ｋ未満に低減させることができる。したがって、本発明による方法を使用することにより、温度センサーを使用せずに、好ましくは光学的測定曲線、例えば動力学的曲線を使用することのみによって、温度による偏差の補償が可能であり得る。本発明による方法では、温度センサーは、好ましくは、体液試料中の分析物を検出するために使用しなくともよい。
図３及び４は、評価規則の少なくとも１つを選択するための方法を示すことができる。図６Ａ及び６Ｂは、特徴値１３８を、例えばパラメータを決定するための、位相空間法と呼ばれる場合のある有利な方法を示すことができる。位相空間法は、光学的測定曲線の異なる次数の少なくとも２つの導関数の、好ましくは少なくとも１つの位相空間曲線を含む位相プロットを生成することを含んでいてもよい。補助量は、位相プロットから導き出すことができる。最も好ましくは、補助量は、少なくとも１つの入力パラメータ、最も好ましくは少なくとも１つの特徴値１３８を含むことができる。好ましくは光学的測定曲線の各時点に、好ましくは、光学的測定曲線の少なくとも１つの点及び／又は光学的測定曲線の少なくとも１つの導関数の少なくとも１つの点を含む１対のデータをプロットしてもよい。図６Ａ及び６Ｂは、位相プロットの例を示すことができる。位相プロットは、位相空間図と呼ばれる場合もある。位相プロットは、対の点を含むことができる。１つのデータ点は、光学的測定曲線の、例えば動力学的曲線の１つの時点に関連していてもよい。図６Ａ及び６Ｂに示されているように、対の点は、緩和及び緩和の時間による一次導関数を含むことができる。図６Ａ及び６Ｂには、位相プロットが示されており、緩和値Ｓが、時間による緩和の一次導関数、ｔの単位が１／ｓであるｄＳ／ｄｔに対して、したがって光学的測定曲線の傾き、例えば動力学的曲線の傾きに対してプロットされている。図６Ａには、温度が５±１℃場合の様々なグルコース濃度の位相プロットが示されており、図６Ｂには、温度が４５±１℃場合の様々なグルコース濃度の位相プロットが示されている。曲線１４６は、０±５ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度に対応しており、曲線１４８は、８９±５ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度に対応しており、曲線１５０は、２５８±５ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度に対応しており、曲線１５２は、５５４±５ｍｇ／ｄｌのグルコース濃度に対応している。曲線１４６、曲線１４８、曲線１５０、及び曲線１５２は、好ましくは、位相空間曲線であってもよい。図６Ａ及び６Ｂは、位相空間曲線を含む位相プロットを示すことができる。曲線は、点（０−０）から始まってもよく、ｄＳ／ｄｔ≒０の値付近の値でループ状に展開してもよい。ｄＳ／ｄｔ≒０は、中止基準を使用することによる緩和値を使用した評価の根拠であってもよい。位相プロットにおける終点に達する前のループは、多変量解析による、例えば多変量評価による補償に使用することができる、少なくとも１つの状態変数、好ましくは温度に関する情報を含んでいてもよい。例えば、どの緩和値で、傾きがその最小値、例えばＳ＝０．４４又はＳ＝０．４０を示し得るかを求めることができる。Ｓ＝０．４４は、好ましくは、濃度、例えばグルコース濃度にほとんど依存しない低い温度を示すことができる。Ｓ＝０．４０は、高い濃度、例えば高いグルコース濃度、及び高い温度を示すことができる。最も小さな、好ましくは負の傾きを有する点、好ましくは位相プロットの最も左側の点は、例えば、その情報全てについて、例えば、その緩和値、及び／又はその一次導関数、及び／又は二次導関数、及び／又は三次導関数、及び／又はこの点が到達し得るその時点について有用であり得る。
それに加えて又はその代わりに、位相プロットを使用することにより直接的に生成される値、例えば、位相空間曲線の中心の位置、好ましくは位相空間曲線、例えば位相プロットの中心の座標、位相空間曲線、例えば位相プロットの長さ、及び／又は位相空間曲線、例えば位相プロットの長さ、及び／又は位相空間の体積、及び／又は位相空間の面積、及び／又は位相空間曲線の中心から最も遠い点、及び／又は例えばｄＳ／ｄｔ＝０を示す位相空間の原点からの平均二乗距離、及び／又は位相空間プロットの他の特性を使用してもよい。例えば、図６Ａ及び６Ｂには、位相空間の、例えば位相空間曲線及び／又位相空間プロットの傾き及び／又は終点値がグルコース濃度に依存し得ることが示されている。図６Ａ及び６Ｂには、特に、位相プロット及び／又は位相空間曲線は、温度が異なると、異なって見える場合があることが示されている。温度が異なる場合の位相プロットの違いは、例えば、数学的方法を使用することにより分析することができる。例えば、数学的方法を使用して、例えば、上述のような位相プロットから導き出される値を計算することにより、少なくとも１つの状態変数の点で、好ましくは温度の点で、位相プロット及び／又は位相空間曲線を区別することができる。
多変量解析の利点は、較正データ及び／又は少なくとも１つの目的値及び／又は少なくとも１つの状態値の同時決定であってもよい。その代わりに又はそれに加えて、多変量解析は、連続した手順を含んでいてもよい。例えば、連続した手順は、位相プロットを使用した方法で、例えば、上述のような位相空間解析で使用することができる。例えば、終点値は、終点値がグルコース濃度の予測に結び付き得る光学的測定曲線から、例えば動力学的曲線から決定することができる。グルコース濃度の予測値は、光学的測定曲線、例えば動力学的曲線の他の基準の存在に応じて、補正してもよい。この方法、例えばグルコースの予測濃度の補正は、少なくとも１つの重み付けを含んでいてもよい。例えば、重み付けは、温度及び／又はヘマトクリット値及び／又は湿度及び／又は酵素活性及び／又は有効期間及び／又はマーカーの持続性に応じて実施することができ、これらの特性の少なくとも１つは、光学的測定曲線から、例えば動力学的曲線から決定することができる。その代わりに、重み付けは、本方法及び／又はデバイス及び／又は光学的測定曲線の少なくとも１つの他の特性を含んでいてもよい。
本発明による方法は、様々なパラメータ、好ましくは特徴値１３８の計算に使用することができる光学的測定曲線の部分を決定することを含んでいてもよい。計算は、少なくとも１つの重み付けを含んでいてもよい。重み付けは、選択されたパラメータ、好ましくは選択された特徴値１３８のより強い重み付けに使用することができる。例えば、ヘマトクリットと関連するパラメータ、好ましくは特徴値１３８は、光学的測定曲線の第１の部分を使用することにより決定することができる。温度及び／又は別の状態変数に対する依存性と関連するパラメータ、好ましくは特徴値１３８は、光学的測定曲線の第１の部分とは異なる、光学的測定曲線の少なくとも１つ部分を使用することにより決定することができる。本発明による方法は、光学的測定曲線の部分、例えば時間間隔の決定、及び光学的測定曲線の部分と少なくとも１つのパラメータとの相関、好ましくは光学的測定曲線の部分と少なくとも１つの状態変数との相関の決定を含んでいてもよい。
上述のＰＬＳ解析は、好ましくは、線形多変量法であってもよい。グルコースの濃度と、緩和及び／又は蛍光との関連は、例えば、終点値基準に基づく較正曲線で見られる場合があるように線形でなくともよい。しかし、ＰＬＳ解析の使用は、既に向上に結び付いていてもよい。向上は、例えば、多変量解析の、例えばアルゴリズムの二次項により引き起こされてもよい。それに加えて又はその代わりに、光学的測定曲線、例えば元の動力学的曲線は、例えば、緩和に比例しない項により変換されてもよいが、例えば１／Ｒ及び／又は１／Ｒ2及び／又はｌｏｇ（Ｒ）及び／又はＲ1/2及び／又はＲ3/2及び／又は類似の項により変換されてもよく、Ｒは緩和であってもよい。それに加えて又はその代わりに、固有非線形多変量法（inherent non-linear multivariate method）を使用してもよい。固有非線形多変量法は、例えば神経ネットワーク、例えばシグモイドニューロン及び／又はサポートベクターマシンを含んでいてもよい。したがって、本発明による方法は、少なくとも１つの神経ネットワーク及び／又は少なくとも１つのサポートベクターマシンを含んでいてもよい。その代わりに又はそれに加えて、本発明による方法では、遺伝的アルゴリズムを使用してもよい。
本発明による方法は、少なくとも１つの相関解析、並びに／又は特徴値１３８の少なくとも１つの決定、並びに／又は位相空間での探索、並びに／又は非線形関数による繰り込み、並びに／又はＰＬＳアルゴリズムの使用、並びに／又は非線形分類法の使用、並びに／又はＡＮＮ及び／若しくはＳＶＭ等の回帰法の使用を含んでいてもよい。
特徴値１３８は、好ましくは非依存性であってもよい。特徴値１３８の依存性を回避するために、相関解析及び／又はメリット関数の計算を使用することができる。
光学的測定曲線、例えば少なくとも１つの動力学的曲線は、線形化されていてもよい。線形化する場合、緩和値からグルコース濃度を予測するためのモデルは、例えば、−２％終点値に基づく終点値評価を使用することにより、光学的測定曲線から、例えば精密な一連のデータから導き出すことができる。このモデルは、光学的測定曲線全体に、例えば動力学的曲線全体に、事後的に適用することができる。更に、本方法は、光学的測定曲線の、例えば動力学的曲線の少なくとも１つの部分の平均を取ることを含んでいてもよい。更に、好ましくは線形化された光学的測定曲線の、例えば線形化された一連のデータの少なくとも１つのメリット関数を使用してもよい。例えば、線形化された光学的測定曲線では、好ましくは線形化された一連のデータでは、特徴値１３８、例えば特徴曲線パラメータの相関解析を各温度で実行してもよい。相関解析は、グルコースの濃度及び／又はヘマトクリットの濃度及び／又は湿度との相関を計算することを含んでいてもよい。メリット関数は、相関から、例えば相関値から、好ましくはピアソン相関係数から、例えば以下の数式を使用することにより導き出すことができる。
Figure 0006462585
「correlation」は、グルコース濃度の相関係数「correlationglucose」、又はヘマトクリット濃度の相関係数「correlationhematocrit」、又は湿度の濃度の相関係数「correlationhumidity」であってもよい。メリット値「Merit value」は、特徴値１３８を抽出するために使用することができる。
本発明による方法は、光学的測定曲線、好ましくは動力学的曲線、最も好ましくは、光学的測定によるが、他のタイプの測定によっても生成される、グルコース値を決定するための動力学的曲線を評価するための多変量解析を含んでいてもよい。第１の特徴値又は第２の特徴値は、測定の空値（dry empty value of the measurement）でなくともよく、つまり、空値とは異なっていてもよい。
多変量解析の使用を成功させるためには、目標値及び／又は状態変数、好ましくはグルコース濃度と、様々な状態変数及び／又は撹乱要因との間の相関ができるだけ著しいことが有用であってもよい。それにより生成される特徴値１３８は、好ましくは、本発明によるデバイスの単純なアルゴリズムに実装するための、例えば、係数、例えばピアソン相関係数の統計的に生成された具体的な数値と共に使用してもよい。交差項及び／又は高次項を考慮に入れることにより、精度を増加させることができる。
本発明による方法では、特徴値１３８は、異なるパラメータであってもよい。異なるパラメータは、パラメータ毎に異なる重みで重み付けられていてもよい。特徴値１３８は、光学的測定曲線の規定の部分から抽出してもよく、及び／又は光学的測定曲線、例えば動力学的曲線の単一の特徴点であってもよい。本発明による方法は、パラメータを得るために、好ましくは特徴値１３８を得るために、光学的測定曲線の部分を決定すること及びそれらを帰属させることを含んでいてもよい。
光学的測定曲線、例えば動力学的曲線は、光学的測定曲線の部分に分割されてもよく、これは、個々のアルゴリズムを光学的測定曲線の部分に適用することを可能にすることができる。
例えば、光学的測定曲線の規定の時間間隔、例えば時間ウィンドウは、具体的な状態変数、例えば具体的な撹乱値の影響と関連してもよい。本発明による方法は、決定されたパラメータの組み合わせ、例えば特徴値１３８の組み合わせを含んでいてもよい。
光学的測定曲線の部分、例えば時間間隔の選択は、例えば相関解析の一部としてメリット関数を計算することに行うことができる。また、本発明による方法は、終点値基準を含んでいてもよい。特徴値１３８は、互いに独立していてもよい。目的変数Ｙは、分析物の濃度であってもよく、分析物の濃度を決定することができる。特徴値１３８は、評価規則を使用することにより決定してもよい。特徴値１３８は、少なくとも１つの変数に、例えば、少なくとも１つの状態変数に、好ましくは少なくとも１つの目的変数に、最も好ましくは分析物の濃度に特徴的であってもよい。特徴値１３８は、好ましくは分析物の濃度と異なっていてもよく、好ましくはグルコースの濃度と異なっていてもよい。多変量解析は、少なくとも２つの異なる特徴値１３８及び／又は少なくとも２つの異なる変数を用いて行われてもよい。少なくとも１つの変数、例えば、少なくとも１つの特徴値１３８は、分析物の濃度と異なっていていてもよい。変数は、例えば少なくとも１つの評価規則を使用することにより、特徴値１３８から決定することができる。分析物の濃度とは異なる特徴値１３８は、評価規則を使用することにより決定することができる。多変量解析は、分析物の濃度とは異なる少なくとも１つの変数を使用してもよい。分析物の濃度とは異なる変数は、評価規則を使用することにより決定することができる。
図７には、本発明による別の実施形態が示されている。状態変数は、少なくとも１つの撹乱値を含んでいてもよい。測定値に対する、好ましくはグルコース濃度の値に対する撹乱値の影響は、光学的測定曲線及び／又は測定曲線の少なくとも１つの導関数の、例えば２つを超える導関数の分析により補償することができる。測定曲線、好ましくは光学的測定曲線、最も好ましくは動力学的曲線の導関数の分析は、グルコース濃度との相関、並びに撹乱値との、例えば、温度及び／又は湿度、好ましくは空気の湿度及び／又はヘマトクリット濃度等の状態変数との相関を示すことができる。特に、動力学的曲線のごく初期には、例えば、試験物質及び体液試料を混合した直後には、グルコース濃度との相関が存在しない可能性が高い場合がある。しかし、拡散プロセス及び／又は溶解プロセスが直ちに始まることにより、通常は、撹乱値に対する依存性が引き起され得る。撹乱値に対するこうした依存性は、測定曲線の、好ましくは光学的測定曲線の導関数の構造、例えば最小値又は最大値によるグルコース濃度の評価と同様に、視認できる場合がある。少なくとも１つの撹乱値とのこの相関は、撹乱値及び／又は撹乱効果を補償するために、好ましくは補償を計算するために使用することができる。例えば、一次導関数の第１の最小値は、例えば、温度及び／又はヘマトクリット濃度に依存する場合があるが、グルコース濃度には依存しない場合がある。この現象は、測定曲線及び／又は測定曲線の一次又は高次導関数の浸潤浸漬又は湿潤ステップと呼ばれる場合がある。この現象、好ましくは補償を、上記で考察した終点値基準と組み合わせると、ヘマトクリット濃度により引き起こされる影響が補正されていてもよいグルコース濃度の値をもたらすことができる。この方法は、多変量解析、好ましくは二変量解析を含んでいてもよい。グルコース濃度を導き出す数式は、「手作業」で、例えば、当業者が、測定曲線、並びに／又は測定曲線の導関数、並びに／又は撹乱値及び／若しくは状態変数の影響を比較することにより探索することができる。図７には、特に、測定曲線、好ましくは光学的測定曲線の、時間ｔに対する、好ましくは、単位が秒の測定時間ｔに対する、任意の単位の一次導関数１ｓｔ ｄが示されている。図７には、温度及びグルコース濃度に依存する測定値の例が示されており、それらは、初期には温度にのみ依存する場合がある。同様の効果は、他の撹乱値、例えばヘマトクリット濃度にも存在する場合がある。図７には、特に、一次導関数１ｓｔ ｄで視認できる浸漬、特に湿潤浸漬が示されている。温度は、５〜４５℃の間で様々であってもよい。データは、様々なグルコース濃度を含み、これらの時間では、好ましくは動力学的曲線のこれらの時間では識別可能でない場合がある。温度に対する依存性のみが、明確に視認できる。温度依存性は、浸漬の深さａを使用することにより、少なくとも部分的に補償することが可能であり得る。
それに加えて又はその代わりに、所定の多変量評価アルゴリズムは、所定の条件が満たされ得るか否かの判定に基づき、少なくとも２つの、好ましくは２つの代替手順から１つを選択することを可能にする少なくとも１つの意思決定分岐を含んでいてもよい、一次、二次、及び／又は高次意志決定樹１５４、１６４を含んでいてもよい手順を含んでいてもよい。それにより、所定の条件は、規定の値が所定の範囲以内にあるか否かを判定することができ、したがって、特定の手順を実施するか否か、又は特定のパラメータ下で、特定のパラメータセットを用いて、又は特定のパラメータ範囲内で特定の手順を実施するか否かの意思決定を提供することができ、特定のパラメータは、第１又は第２の特徴値１３８を含んでいてもよい。
非限定的な例として、所定の多変量評価アルゴリズムは、一次意志決定樹ｆ（Ｘ1、Ｘ2）を含む下記の関数を含んでいてもよい。
Ｙ＝ｆ（Ｘ1，Ｘ2）＝｛ｇ1（Ｘ2）ｆｏｒ ｃｏｎｄ（Ｘ1）；ｇ2（Ｘ2）ｆｏｒ ＮＯＴ ｃｏｎｄ（Ｘ1）｝ （７）
式中、目的変数Ｙの推定値は、第１の特徴値Ｘlに依存していてもよい所定の条件ｃｏｎｄ（Ｘl）が満たされ得るか否かの判定に応じて、両方とも第２の特徴値Ｘ2に依存していてもよい第１の関数ｇ1（Ｘ2）又は代替的な第２の関数ｇ2（Ｘ2）のいずれかを使用することにより、数式（７）により導き出されてもよい。
数式（７）に関連する例として、図８には、グルコース濃度のヘマトクリット補正１５６が、所定のヘマトクリット範囲１５８の外側にのみ適用することができる、つまり、そのような補正が必要であり得るグルコース値のみを補正することができる第１の意志決定樹１５４が示されている。特に、第２の特徴値１３８、つまりグルコース濃度の決定１６０の後、第１の特徴値１３８、つまりヘマトクリットが、所定のヘマトクリット範囲１５８の内側にあるか又は外側にあり得るか、好ましくは３５％から５０％までの範囲をカバーしているか否かを、まず決定してもよい。しかしながら、所定のヘマトクリット範囲１５８は、他の値が可能である。この例示的な第１の意志決定樹１５４では、第２の特徴値１３８、つまりグルコース濃度のヘマトクリット補正１５６は、第１の特徴値１３８、つまりヘマトクリットが所定のヘマトクリット範囲１５８の外側にあり得る場合にのみ適用することができる。したがって、目的値Ｙの決定１６２は、第２の特徴値１３８、つまりグルコース濃度、及び第１の特徴値１３８、つまりヘマトクリットを両方とも含む。
結果的に、図８に例示的なものとして示されている第１の意志決定樹１５４は、そのようなグルコース値のみが、ヘマトクリット補正１５６に供されるという肯定的な効果を示し、ヘマトクリット補正１５６は、特に、患者が、非常に低いか又は非常に高いヘマトクリットを示す場合がある希な場合、対応するグルコース値の更なる処理に必要となる場合がある。そのため、第１の意志決定樹１５４によるこの種の識別は、したがって、目的値Ｙの決定１６２の速度及び品質を両方とも向上させることを支援することができる。
数式（７）に基づく更なる例として、目的値Ｙの決定１６２は、図９に例示的ものとして示されている第２の意志決定樹１６４により実施することができる。第２の意志決定樹１６４によると、本方法は、終点値の決定１６６から開始してもよく、終点値の決定から、第２の特徴値１３８、つまりグルコース濃度の予備値を導き出すことができる。第１に、第２の特徴値１３８、つまりグルコース濃度の予備値が、所定のグルコース濃度範囲１６８内に入り得るか否かの判定に従って、実際のグルコース濃度を決定するための対応する第１及び第２の閾値１７０、１７２を選択することができる。この例では、グルコース濃度の予備値が１００ｍｇ／ｄｌ未満であると推定することができる場合、特に、第１の閾値が−２％／ｓであり、第２の閾値が−０．５％／ｓである第１及び第２の閾値１７０を適用することができ、グルコース濃度の予備値が１００ｍｇ／ｄｌ以上であると推定することができる場合、上記で言及した−５％／ｓ及び−２％／ｓの値を、第１及び第２の閾値１７２として選択することができる。しかしながら、第１の閾値及び第２の閾値は、他の値を選択してもよい。
第２に、第２の意志決定樹１６４の追加の二次意思決定分岐では、グルコース値のヘマトクリット補正１５６は、所定のヘマトクリット範囲１５８の外側にのみ適用することができる。図８に関して既に上述したように、グルコース濃度のヘマトクリット補正１５６は、ヘマトクリットが、３５％〜５０％の範囲の外側の値を取り得る場合にのみ実施してもよい。しかしながら、他の値が可能である。図９に示した識別によると、ここでも、グルコース濃度の最終値の決定１６２は、第１の特徴値１３８、つまりヘマトクリットの実際の値に応じて、ヘマトクリット補正１５６を行って決定してもよく又は行わずに決定してもよい。これにより、ヘマトクリット補正１５６に選択される実際の値は、第２の意志決定樹１６４の二次意思決定分岐から独立していてもよい。その代わりに、ヘマトクリット補正１５６は、実際の値を選択してもよく、これは、第２の意志決定樹１６４のどの二次意思決定分岐を実施することができるかに依存する場合がある。
結果的に、図９に例示的ものとして示されている第２の意志決定樹１６４は、第１に、４０ｍｇ／ｄｌ以下と非常に低いグルコース値でさえ正確に決定することができ、第２に、そのようなグルコース値のみをヘマトクリット補正１５６に供することができるという肯定的な効果を示すことができ、それは、患者が非常に低いか又は非常に高いヘマトクリットを示す場合がある希な場合に特に必要となる場合がある。そのため、第２の意志決定樹１６４によるこの種の識別は、したがって、以前よりもはるかに広い範囲のグルコース濃度にわたって、グルコース濃度の最終値の決定１６２の速度及び品質を両方とも向上させることを支援することができる。
更なる例として、図１０には、終点値の決定１６６から、第２の特徴値１３８、つまりグルコース濃度の予備値を導き出すことができる第３の意志決定樹１７４が示されている。グルコース濃度の予備値が所定のグルコース濃度範囲１６８内に入り得るか否かの判定に従って、終点値の決定１６６により取得されるグルコース濃度の予備値を維持してもよく又は維持しなくともよい。後者の場合、減衰定数Γの、又は減衰定数Γに比例するか若しくは減衰定数の逆数１／Γに比例する量等の、減衰定数Γと関連する量の決定１７６を実施してもよく、減衰定数Γは、グルコース濃度の検出反応の進行と関連する測定曲線の少なくとも１つの評価部分内の指数関数的な特徴を記述することができる。減衰定数Γ又は減衰定数Γと関連する量が、所定の定数Γ0と等しいか又は超過し得るか否かの更なる判定１７８に従って、終点値の決定１６６により獲得されるグルコース濃度の予備値を、依然として維持してもよく又は維持しなくともよい。後者の場合、グルコース濃度を決定するための追加の評価手順１８０を実施してもよく、追加の評価手順１８０は、ヘマトクリットを考慮に入れることができる。この場合、追加の評価手順１８０は、減衰定数Γ又は減衰定数Γと関連する量が、更なる所定のΓ1と等しいか又は超過し得るか否かに応じて、異なるヘマトクリット評価手順に分岐してもよい別の意思決定分岐（本明細書には表示されていない）を更に含んでいてもよい。
１１０ 試料分析デバイス
１１２ 測定ユニット
１１４ 評価デバイス
１１６ 評価ユニット
１１８ 試験エレメント
１２０ 試験ストリップ
１２２ 携帯デバイス
１２４ モニター
１２６ 入力パネル
１２８ 光源
１３０ 検出器
１３２ コンピュータ
１３４ コンピュータネットワーク
１３６ 時点
１３８ 特徴値
１４０ 曲線
１４２ 曲線
１４４ 曲線
１４６ 曲線
１４８ 曲線
１５０ 曲線
１５２ 曲線
１５４ 第１の意志決定樹
１５６ ヘマトクリット補正
１５８ 所定のヘマトクリット範囲
１６０ グルコース濃度の決定
１６２ 目的値の決定
１６４ 第２の意志決定樹
１６６ 終点値の決定
１６８ 所定のグルコース濃度範囲
１７０ 第１及び第２の閾値
１７２ 第１及び第２の閾値
１７４ 第３の意志決定樹
１７６ 減衰定数の決定
１７８ 更なる評価
１８０ 追加の評価手順

Claims (23)

  1. 体液の試料中の分析物を検出するための方法であって、
    ａ）少なくとも１つの光学的測定曲線を提供し、前記光学的測定曲線が、少なくとも１つの試験物質及び前記体液の試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターすることにより記録される複数の測定値を含み、前記光学的測定曲線に含まれる前記測定値が異なる時点（１３６）で取得され、前記検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、前記体液の試料の状態及び前記検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付けるステップ、
    ｂ）一連の少なくとも２つの異なる評価規則を提供し、各評価規則が、前記光学的測定曲線から特徴値（１３８）を導き出すように構成されており、それにより、前記光学的測定曲線から一連の特徴値Ｘ＝｛Ｘi｝i=1...Nを導き出し、前記一連の特徴値（１３８）が、前記一連の評価規則の少なくとも１つの第１の評価規則を使用することにより前記光学的測定曲線から導き出される少なくとも１つの第１の特徴値（１３８）、及び前記一連の評価規則の少なくとも１つの第２の評価規則を使用することにより前記光学的測定曲線から導き出される少なくとも１つの第２の特徴値（１３８）を含み、前記第２の評価規則が、前記第１の評価規則とは異なるステップ、
    ｃ）少なくとも１つの所定の多変量評価アルゴリズムを使用することにより、前記少なくとも１つの第１の特徴値（１３８）及び前記少なくとも１つの第２の特徴値（１３８）の少なくとも１つの多変量解析を実施し、前記多変量評価アルゴリズムが、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムであり、前記少なくとも１つの第１の特徴値（１３８）及び前記少なくとも１つの第２の特徴値（１３８）が、前記少なくとも２つの変数として使用され、それにより前記状態変数の少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値を導き出すステップ、
    ｄ）前記少なくとも１つの目的変数Ｙを使用することにより、前記少なくとも１つの分析物の濃度を決定するステップを含む方法。
  2. 前記状態変数が、前記体液の試料の組成；前記体液の試料の少なくとも１つの粒子成分の含有量；前記体液の試料の温度；前記体液の試料を取り囲む雰囲気の湿度；前記試験物質の保存時間；妨害物質；前記試料の供与体の薬理学的処置により引き起こされる前記試料又は前記試料のある特性の変化からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記体液の試料の組成が、前記体液の試料の少なくとも１つの成分の含有量である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記体液の試料の組成が、少なくとも１つの分析物の濃度である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記体液の試料の少なくとも１つの粒子成分が、ヘマトクリットである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記第１の評価規則が、時間変換により前記第２の評価規則に変換されなくともよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記第２の評価規則は、前記アルゴリズムと関連する少なくとも１つの係数及び／又は少なくとも１つのパラメータ及び／又は少なくとも１つの要素が、前記第１の評価規則と異なる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 第３の評価規則が提供され、ステップｃでは、前記少なくとも１つの第１の特徴値が、前記第１の評価規則から導き出され、前記多変量評価アルゴリズムでは、前記第２の評価規則又は前記第３の評価規則が、前記少なくとも１つの第１の特徴値に応じて使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記第１の特徴値（１３８）が、前記光学的測定曲線の第１の時間間隔を使用することにより決定され、前記第２の特徴値（１３８）が、前記光学的測定曲線の第２の時間間隔を使用することにより決定され、前記光学的測定曲線の前記第１の時間間隔が、前記光学的測定曲線の前記第２の時間間隔と異なる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記目的変数が、前記少なくとも１つの分析物の濃度とは異なる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記少なくとも２つの各評価規則が、前記光学的測定曲線の少なくとも２つの導関数のそれぞれから、前記特徴値（１３８）を導き出すように構成されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記目的変数Ｙが、前記体液の試料中の前記少なくとも１つの分析物の濃度を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ステップｄ）では、前記少なくとも１つの目的変数Ｙに加えて、少なくとも１つの電気化学的測定値が、前記分析物の濃度を決定するために使用され、前記電気化学的測定値が、少なくとも１つの電気化学的測定を使用することにより決定される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記電気化学的測定値を使用することにより、前記体液の試料中の前記少なくとも１つの分析物の濃度の近似値が決定され、前記目的変数Ｙが、前記近似値の補正に使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記少なくとも１つの多変量評価アルゴリズムが、少なくとも１つの意志決定樹（１５４、１６４）を含む関数を含み、前記意志決定樹（１５４、１６４）が、所定の条件が満たされ得るか否かの判定に基づき、少なくとも２つの代替手順から１つを選択することを可能にする少なくとも１つの意思決定分岐を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記２つの異なる評価規則の少なくとも１つが、
    ａ．所定の時点における前記光学的測定曲線の特定の測定値又は前記光学的測定曲線の導関数を前記特徴値（１３８）として使用し、
    ｂ．所定期間にわたる前記光学的測定曲線又は前記光学的測定曲線の導関数の平均値を前記特徴値（１３８）として使用すること、
    ｃ．前記光学的測定曲線又は前記光学的測定曲線の導関数の特徴時点を、前記特徴値（１３８）として使用すること、
    ｄ．前記光学的測定曲線又は前記光学的測定曲線の導関数の特徴パラメータを前記特徴値（１３８）として使用すること、
    ｅ．少なくとも１つのフィッティング処理により導き出されるフィッティングパラメータを前記特徴値（１３８）として使用し、前記フィッティング処理が、前記光学的測定曲線又は前記光学的測定曲線の導関数の少なくとも１つの区間に、少なくとも１つの所定のフィッティング曲線をフィッティングすることを意味すること、及び
    ｆ．前記光学的測定曲線の少なくとも２つの異なる次数の導関数の位相プロットから導き出される少なくとも１つの値を、前記特徴値（１３８）として使用し、前記位相プロットが、少なくとも１つの位相空間曲線を含み、前記位相プロットから導き出される値が、前記位相空間曲線の中心の位置、前記位相空間曲線の長さ；位相空間の体積；位相空間の面積；前記位相空間曲線の中心から最も遠い地点；前記位相空間の原点からの平均二乗距離からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. ステップｂ）が、前記一連の評価規則を生成することを含み、前記一連の評価規則を生成することが、
    ｂ１）学習体液の学習セットを使用し、前記試験物質及び前記体液の検出反応をモニタリングすることにより取得される学習測定曲線の学習セットを提供し、前記体液及び前記検出反応が、前記学習測定曲線が異なるセットの状態変数を用いて取得されるように選択されるサブステップ、
    ｂ２）一連の評価規則候補を特定し、前記学習測定曲線の学習セットから、一連の特徴値候補（１３８）を導き出すサブステップ、
    ｂ３）各評価規則候補の前記特徴値候補（１３８）と前記状態変数との相関を決定するサブステップ、
    ｂ４）サブステップｂ３）で決定された相関を考慮に入れることにより、前記一連の評価規則候補から前記一連の評価規則を選択するサブステップを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 体液の試料中の分析物を検出するための方法であって、
    ｉ）少なくとも１つの測定曲線を提供し、前記測定曲線が、少なくとも１つの試験物質及び前記体液の試料の検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターすることにより記録される複数の測定値を含み、前記測定曲線に含まれる前記測定値が、異なる時点（１３６）で取得され、前記検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、前記体液の試料の状態及び前記検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付けるステップ、
    ｉｉ）前記測定曲線の第１の時間間隔ｔ1を使用することにより、少なくとも１つの目的変数及び／又は少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値を決定し、０≦ｔ1≦ｘであり、前記目的変数Ｙが、前記少なくとも１つの分析物の濃度とは異なるステップ、
    ｉｉｉ）前記少なくとも１つの目的変数を使用することにより、前記少なくとも１つの分析物の濃度を決定するステップ、
    ｉｖ）一連の少なくとも２つの異なる評価規則を提供し、各評価規則が、前記測定曲線から特徴値（１３８）を導き出すように構成されており、それにより、前記測定曲線から一連の特徴値Ｘ＝｛Ｘi｝i=1...Nを導き出し、前記一連の特徴値（１３８）が、前記一連の評価規則の少なくとも１つの第１の評価規則を使用することにより前記測定曲線から導き出される少なくとも１つの第１の特徴値（１３８）、及び前記一連の評価規則の少なくとも１つの第２の評価規則を使用することにより前記測定曲線から導き出される少なくとも１つの第２の特徴値（１３８）を含み、前記第２の評価規則が、前記第１の評価規則とは異なるステップを含む方法。
  19. 前記方法が、
    Ｖ）少なくとも１つの所定の多変量評価アルゴリズムを使用することにより、前記少なくとも１つの第１の特徴値（１３８）及び前記少なくとも１つの第２の特徴値（１３８）の少なくとも１つの多変量解析を実施し、前記多変量評価アルゴリズムが、少なくとも２つの変数から少なくとも１つの結果を導き出すように構成されているアルゴリズムであり、前記少なくとも第１の特徴値（１３８）及び前記少なくとも１つの第２の特徴値（１３８）が、前記少なくとも２つの変数として使用され、それにより前記状態変数の少なくとも１つの目的変数Ｙの少なくとも１つの推定値を導き出すステップを更に含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 体液の試料を特徴付けるための方法であって、
    Ａ）前記体液の試料を少なくとも１つの試験物質と接触させ、それにより、前記試験物質及び前記体液の試料の検出反応を開始させ、前記検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、前記体液の試料の状態及び前記検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付けるステップ、
    Ｂ）前記検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターし、それにより、異なる時点（１３６）で取得された複数の測定値を含む光学的測定曲線を記録するステップ、
    Ｃ）請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法を使用することにより、前記光学的測定曲線を評価するステップを含む方法。
  21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法を実施するためのコンピュータ実行可能命令を含むプログラムであって、前記プログラムがコンピュータ（１３２）又はコンピュータネットワーク（１３４）で実行されるプログラム。
  22. 体液の試料を特徴付けるための試料分析デバイス（１１０）であって、
    − 少なくとも１つの試験物質及び少なくとも１つの体液の試料の検出反応を測定するための少なくとも１つの測定ユニット（１１２）であり、前記検出反応が、一連の状態変数により影響を受けることが知られており、各状態変数が、前記体液の試料の状態及び前記検出反応の条件の少なくとも１つを特徴付け、更に、前記測定ユニット（１１２）が、前記検出反応の進行を示す少なくとも１つの測定値の時間的経過をモニターするように構成されており、それにより異なる時点（１３６）で取得された複数の測定値を含む光学的測定曲線を記録する測定ユニット、及び
    − 少なくとも１つの体液の試料を分析するために光学的測定曲線を評価するための少なくとも１つの評価デバイス（１１４）であって、前記デバイスが、少なくとも１つの評価ユニット（１１６）を備え、前記評価ユニット（１１６）が、測定を評価するための方法を参照する請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法を実施するように構成されている、前記評価デバイス（１１４）
    を備える試料分析デバイス。
  23. 少なくとも１つの試験エレメント（１１８）を更に含み、前記試験エレメント（１１８）が、前記検出反応を実施するように構成されている少なくとも１つの試験物質を含み、前記試料分析デバイス（１１０）が、前記体液の試料が前記試験エレメント（１１８）に塗布可能なように構成されている、請求項２２に記載の試料分析デバイス（１１０）。
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