JP5542931B2 - Ｎ置換ピリジニウム化合物の調製のための方法及び物質 - Google Patents

Description

発明の背景

本発明は、Ｎヘテロアリール置換ピリジニウム塩（Ｚｉｎｃｋｅ塩）を使用し、それを求核アミンと反応させることにより、Ｎ置換ピリジニウム化合物を合成する方法に関する。この反応では、Ｚｉｎｃｋｅ塩のピリジニウム環が、開環と続く閉環を誘導するアミンと反応し、アミンの窒素がＮ置換ピリジニウム環の一部となる。好ましくは、アミンは第一級アミンである。例えば上記反応において使用できる新規なプリン置換ピリジル化合物もまた開示される。

ピリジニウム化合物は、例えばドラッグデザインにおいて、又は有機合成のための一般的中間体として、特に天然物合成において、特別な興味がある（Cheng, W.-C.等, Organic Preparations and Procedures International 34 (2002) 585-608）。

ある種の置換ピリジニウム化合物は、ＮＡＤ又はＮＡＤアナログそれぞれの合成において多大な有用性を有している（Walt, D.R.等, Journal of the American Chemical Society 106 (1984) 234-239；国際公開第２００７／０１２４９４号；独国特許出願公開第１０２００６０３５０２０号；Hockova, D.等, Collection of Czechoslovak Chemical Communications 61 (1996) 1538-1548）。

ある種のヘテロアリール置換ピリジニウム化合物は知られており（Bredereck, H.等, Angewandte Chemie 72 (1960) 708）、例えばソルバトクロミズムについて研究されている（Masternak, A.等, Journal of Physical Chemistry A 109 (2005) 759-766）。

離脱基としてカルボキシピリジンを有するトリアジニル反応性染料は綿の染色のための染料として知られている（Sugimoto, T., Journal of the Society of Dyers and Colourists 108 (1992) 497-500）。この場合、染色手順中にトリアジニル染料が求核試薬と反応させられるとき、ピリジニウム部分が 離脱基として作用する。開環を含むＺｉｎｃｌｅのような経路は、染料の固定では生じない。よって、綿の染色に使用されるヘテロアリール置換ピリジニウム塩はＺｉｎｃｌｅ反応において有用であるとは思われない。

置換ピリジニウム化合物の製造における標準的な合成経路は、ピリジン誘導体のアルキル化を介する。しかしながら、この反応は第一級ハロゲン化アルキルを使用する場合にだけ簡便である。第二級又は第三級ハロゲン化アルキルが使用される場合には、望まれない副反応として脱離が生じ、収率が一般に低い。更に、不斉炭素原子にハロゲン原子が結合したハロゲン化アルキルを用いてアルキル化が実施される場合、求核置換反応中にラセミ化が生じうる。

これらの全ての制約は、アルキル又はアリールアミンとのＺｉｎｃｋｅ塩の反応に基づく「Ｚｉｎｃｋｅ反応」を使用して解消される。Ｚｉｎｃｋｅ塩は、第一級アミン（Ｒ−ＮＨ２）と反応可能な活性化されたピリジニウム塩である。この反応では、開環が誘導され、これにＲ置換ピリジニウム化合物への閉環が続く。Ｚｉｎｃｋｅ反応はまたヒドラジン類、ヒドロキシルアミン類及びカルボン酸又はスルホン酸ヒドラジド類を用いて実施することができる。これらのタイプのＺｉｎｃｋｅ反応は溶液及び固相有機合成に使用されている（Eda, M.等, J. Org. Chem. 65 (2000) 5131-5135）。

当該技術分野において、所望のＺｉｎｃｋｅ塩を調製するための主要な方法は、ピリジニウム化合物を２，４ジニトロハロベンゾールと、好ましくは２，４ジニトロクロロベンゾール及び２，４ジニトロブロモベンゾールと反応させることによる。

技術水準の方法の上記説明から明らかなように、現在使用されている活性化試薬は、毒性であり、爆発性であり、ないしは危険であり、よって小規模の研究用途に限られている。例えばマイクロ波アシスト合成を使用して、環境に優しい形でＺｉｎｃｋｅ反応を実施する試みは散在している。しかしながら、この試みは尚も爆発性のジニトロフェニル化合物に依存しており、費用のかかる予防策を採らないでこの方法をスケールアップすることはできない（Vianna, G.H.R.等, Letters in Organic Chemistry 5 (2008) 396-398）。

従って、例えば危険な活性化試薬を避けることによってＮ置換ピリジニウム化合物の合成を改良するかなりの必要性が存在する。新規なあまり気にかけなくてもよい活性化試薬は、より大きなスケールでかかる化合物のより安全な生産手順及びより簡単で危険性が少なく、より効率的な生産を可能にするであろう。

ピリジニウム化合物が適切な芳香族複素環化合物と反応し得、Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩を形成することが本発明の発明者によって今発見された。驚いたことに、これらのヘテロアリール置換ピリジニウム塩が、第一級アミン求核試薬との反応、つまりＺｉｎｃｋｅタイプの反応において有用であることを示すことができた。意外にも、Ｚｉｎｃｋｅ塩の形成とＮ−ヘテロアリールピリジニウム化合物との第一級アミン類のＺｉｎｃｋｅ反応の双方が高収率を示す。有利なことには、Ｚｉｎｃｋｅ塩形成とＺｉｎｃｋｅ反応の双方を、従来の手順と比較してそれほど激しくない反応条件下で実施することができ、それらを容易にスケールアップできる。Ｚｉｎｃｋｅ反応が完了した後にＺｉｎｃｋｅ タイプの反応のヘテロアリール副産物が通常は低溶解度を示し、沈殿することは更なる利点である。従って、それを反応混合物から容易に分離することができ、これがＮ置換ピリジニウム化合物の分離を助ける。

これらの全ての知見に基づいて、従来から知られている課題の多くを避け、解消することができる。

本発明は、ａ）Ｎヘテロアリール置換ピリジニウム塩（Ｚｉｎｃｋｅ塩）を提供し、ｂ）工程（ａ）のＺｉｎｃｋｅ塩を適切な条件下でアミン（Ｒ−ＮＨ２）と反応させ、ｃ）それによって、第一級アミンのＲ残基で置換されたＮ置換ピリジニウム化合物を得る工程を具備するＮ置換ピリジニウム化合物の合成方法に関する。

また開示されるものは新規なＺｉｎｃｋｅタイプの塩である。これらのＺｉｎｃｋｅタイプの塩は、例えばＮ置換ピリジニウム化合物の合成に使用することができる。

本発明において開示されている方法において製造されるある種の置換ピリジニウム化合物は、それぞれＮＡＤ又はカルバ−ＮＡＤのようなＮＡＤアナログの合成において非常に有用である。

発明の詳細な説明

第一の実施態様では、本発明は、 Ｎヘテロアリール置換ピリジニウム塩（Ｚｉｎｃｋｅ塩）を提供し、ｂ）工程（ａ）のＺｉｎｃｋｅ塩を適切な条件下で第一級アミン（Ｒ−ＮＨ２）と反応させ、ｃ）それによって、第一級アミンのＲ残基で置換されたＮ置換ピリジニウム化合物を得る工程を具備するＮ置換ピリジニウム化合物の合成方法に関する。
Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩は、離脱基で置換されている電子欠損複素環式芳香族化合物とピリジン類を反応させることによって調製される。

この発明に係る「電子欠損複素環式芳香族化合物」又は「電子不足複素環式芳香族化合物」は、離脱基に対してオルト又はパラ位にある最小二つのｓｐ２ Ｎ原子を有する不飽和芳香族環系によって特徴づけられる６員の複素環式芳香族化合物である。
「離脱基」は、６員の不飽和芳香族環系の反応中心に結合した適切な基である。離脱基を担持する反応中心は、（ｓｐ２ Ｎに対してオルト位の）ｓｐ２窒素原子に隣接したｓｐ２炭素原子である。

「Ｚｉｎｃｋｅ塩」又は「Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩」は、ピリジニウム環の窒素原子に電子吸引部分を担持するピリジニウム化合物である。本発明に係るＺｉｎｃｋｅタイプの塩では、電子吸引基は電子欠損複素環式芳香族部分である。
この発明に係る「電子欠損複素環式芳香族部分」又は「電子不足複素環式芳香族部分」は、Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩のピリジニウム環に対してオルト又はパラ位にある最小二つのｓｐ２ Ｎ原子を有する不飽和芳香族環系によって特徴づけられる６員の複素環式芳香族部分である。

「Ｚｉｎｃｋｅ塩」又は「Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩」なる用語は、Ｎ置換ピリジニウム化合物の形成に至るアミン求核試薬とのＺｉｎｃｋｅ塩の反応に関する。
当業者であれば、複素環式芳香族化合物に対する必要条件は、それが、離脱基として作用する置換基を担持する電子欠損複素環式芳香族化合物であることである旨を理解するであろう。芳香族複素環式化合物の電子欠損性は求核置換反応に有利に作用し、ピリミジン類との反応、つまりＺｉｎｃｋｅ塩の形成を可能にする。

例えば非常に高い温度を避けるような激しくない条件下での反応を可能にするためには、またマイクロ波合成のようなスケールアップできない合成法を避けるためには、反応中心、つまり、離脱基が結合している原子が、ピリジン類との反応がかなり容易になされるように活性化されなければならない。離脱基の活性化は、この場合はピリジン窒素原子の求核攻撃が生じる反応中心がより正に荷電しているので、離脱基に対してオルト及びパラ位にｓｐ２窒素原子を有する複素環式化合物を選択することによって達成される。

かかるＮ−ヘテロアリール置換ピリジニウム化合物は、アミン求核試薬と反応させられる場合、原理的には二通りの反応経路が可能である：ピリジニウム部分の開環又はピリジニウム部分が離脱基として作用する求核置換である。従って、離脱基の活性化の度合いがよくバランスされなければならない。我々は、ヘテロアリール部分として特に有用であるのはプリン類及び置換トリアジン類であることを見出した。プリン又はトリアジン炭素原子上の置換基は、ピリジニウム求核試薬に対する反応性が十分に高く、開環／閉環経路が求核置換よりも好ましいように、選択される。他の重要な役割は、与えられた溶媒中の溶解度が、Ｚｉｎｃｋｅ反応の結果であるアミン置換プリン又はトリアジンが沈殿し、よって、好ましくは濾過によって、所望のＮ置換ピリジニウム化合物から分離するのが容易であるように、仕向けられることである。大規模な合成では、例えば使用される複素環化合物の材料コストが更なる選択基準である。異なったピリジン化合物に対しては複素環式化合物との異なった組み合わせ及び異なった溶媒が最良の選択である場合があることは当業者には明らかである。如何なる過度の実験を行わなくとも、当業者であれば所望のピリジニウム化合物及び候補芳香族複素環式化合物の適切な組み合わせを選択することができるであろう。

本発明の一実施態様では、Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩は、離脱基として作用する置換基に対してオルト又はパラ位にある最小２個のｓｐ２ Ｎ原子を有する不飽和芳香族環系を有する電子欠損芳香族複素環式化合物の興味あるピリジンとの反応により、生成される。この反応では、式Ｉに記載のＺｉｎｃｋｅタイプの塩が形成される。

Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩は、正に荷電した式Ｉに示されたヘテロアリール置換ピリジニウム部分及び対イオンからなる。

Ｚｉｎｃｋｅ塩の生成に使用される複素環式芳香族化合物の典型的で好ましい例は、クロロトリアジン類、６−クロロ−プリン類、４−クロロ−ピリミジン類及び４−クロロ−キナゾリン類である。該６員の複素環式芳香族環は、反応中心のｓｐ２炭素原子以外のｓｐ２炭素原子において、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及びハロゲンから独立して選択される置換基で置換されていてもよく、あるいは２個の隣接するｓｐ２炭素原子が、プリン類又はキナゾリン類におけるように、更なる芳香族又は複素環式芳香族環のメンバーでありうる。これらの複素環式芳香族化合物もまたＺｉｎｃｋｅ塩の合成において、よって本発明に係る続くＺｉｎｃｋｅタイプの反応において使用される好ましい複素環式芳香族化合物を表す。

上述のように、電子欠損複素環式芳香族化合物は離脱基を担持する。好ましい離脱基は、Ｃｌ、Ｂｒ、４−メチルフェニル−スルホニルオキシ、トリフルオロメチル−スルホニルオキシ、及びメチル−スルホニルオキシである。好ましくは、Ｃｌは離脱基として使用される。

対イオンの種類は離脱基によって決定される。従って、適切で好ましい対イオンは塩化物、臭化物、トシレート、メシレート及びトリフレートである。ある反応では、硫酸ドデシル又はテトラフルオロボレートのように非求核対イオンに対イオンを交換することは有用であり、また好ましい実施態様を表す。

一実施態様では、本発明は、Ｎ置換ピリジニウム化合物の合成方法において、
ａ）対イオンを有する式Ｉ

によるＺｉｎｃｋｅ塩を提供し、
ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、アリールオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、Ｎ保護アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニルＣ＝ＸＮＨ２、Ｃ＝ＸＮＨアルキル、Ｃ＝ＸＮ(アルキル)２、Ｃ＝ＸＮＨアリール、Ｃ＝ＸＮ(アリール)２、Ｃ＝Ｘアリール、Ｃ＝Ｘアルキル、ＣＯＯアルキルから選択され、
ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、ピリド−４−イル、アルキルピリジニウム−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、アリールオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、保護アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、Ｃ＝ＸＮＨ２、Ｃ＝ＸＮＨアルキル、Ｃ＝ＸＮ(アルキル)２、Ｃ＝ＸＮＨアリール、Ｃ＝ＸＮ(アリール)２、Ｃ＝Ｘアリール、Ｃ＝Ｘアルキル、ＣＯＯアルキル、アルキルスルファニル及び

から選択され、
ここで、Ｒ１又はＲ２の少なくとも一はＨ又はアルキルであり、あるいは残基Ｒ１及びＲ２は共にブタン−１，４ジイル、又は互いに結合して６員環を形成するブタジエン−１，４−ジイル部分であり、
ここで、Ｒ１又はＲ２において独立して、アルキルは、直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキルであり、アルケニルは直鎖状又は分枝状Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、アルキニルは直鎖状又は分枝状Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、アリールはフェニル又はナフチルであり、
ここで、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、
ここで、ＹはＮ又はＣであり、ＹがＮである場合には、Ｒ３が存在せず、ＹがＣである場合にはＲ３はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ３とＲ４が結合する２個のｓｐ２炭素原子と共に、１又は２の窒素原子を含んでいてもよい５員又は６員の芳香族環系を形成し、
ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アミノ、フェニルアミノ、フェニルであるか、又はＲ３及びＲ３とＲ４が結合する２個のｓｐ２炭素原子と共に、１又は２の窒素原子を含んでいてもよい５員又は６員の芳香族環系を形成し、
ここで、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アミノ、フェニルアミノ、フェニル又はハロゲンであり、
ここで、式Ｉがビピリジル化合物を表す場合、Ｙ’、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の各々が、対応するＹ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５と同じであり；
ｂ）工程（ａ）のＺｉｎｃｋｅ塩を式ＩＩ

の第一級アミンと反応させ、
ここで、Ｒ６は、−ＮＨ２部分に結合したｓｐ２又はｓｐ３炭素原子を含む第一級有機アミンの一部であり、
又はここで、Ｒ６は、−ＮＨ２と共にヒドラジン、ヒドロキシルアミン、スルホニルヒドラジド又はカルボヒドラジドである残基であり、
ｃ）これによって、対イオンを有し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６が上の定義の通りである式ＩＩＩ

のＮ置換ピリジニウム化合物 を得る、工程を具備する方法に関する。

当業者であれば、本発明に係る方法を実施するための適切な反応条件の選択には全く困難性はないであろう。適切な反応条件の範囲は、例えば与えられた実施例によって記載される。

好ましい実施態様では、Ｒ１又はＲ２において、互いに独立して、アルキルは、直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキルであり、アルケニルは直鎖状又は分枝状Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、アルキニルは直鎖状又は分枝状Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、アリールはフェニル又はナフチルである。

当業者であれば、非常に様々なピリジニウム系化合物のＮ置換の対して本発明に係る方法を使用することができることは直ぐに理解するであろう。式ＩのＲ１及びＲ２それぞれの上記定義に包含されない化合物でさえも使用することができる可能性が高い。

本発明に係る方法において使用されるＺｉｎｃｋｅタイプの塩におけるピリジニウム部分の好ましい例は、ａ）パラ置換ピリジン類、例えばピリド−４−イル、アルキルピリジニウム−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＥｔ２、ＣＯＯアルキル、ナフチル、フェニル、アントラセン−９−イル、２−（９−アントラセニル)エテニル、メチル、プロピル、ｔ−ブチル、Ｎ−トリフルオロアセチル−２−アミノ−エチル、３−ヒドロキシプロピル、メチルスルファニル、又は電子欠損複素環と双方のＮ原子上のビピリジン類を反応させることから生じる「二量体Ｚｉｎｃｋｅ」塩；ｂ）フェニル、メチル、Ｃ＝ＯＮＨ２、Ｃ＝ＯＮＥｔ２．[(メトキシイミノ)メチル]−、ＣＯＯＥｔ、メトキシ、(１３−ヒドロキシトリデシル)−、［(９Ｅ)−１２−Ｎｂｏｃ−アミノ］−９−ドデセン−１−イル］、ヒドロキシメチル、(２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル)−のような置換基を担持するメタ置換ピリジン類；ｃ）パラ及びメタ置換基を有するピリジン類、例えばＲ１及びＲ２がメチルであり、又は共に環を形成するもの、例えばイソキノリニウム−Ｚｉｎｃｋｅ塩及びその誘導体、例えば８−メチル又は６，７−ジメトキシイソキノリニウム誘導体である。

好ましい一実施態様では、パラ及びメタ置換基が互いに結合し、ピリジニウム環と共にイソキノリニウム環又はその誘導体を形成する。

好ましい一実施態様では、本発明に係る方法において使用されるピリジン部分は式Ｉの定義に入らないがメタ位に二つのメチル基を有する。

好ましくは、式ＩのＲ１又はＲ２の何れかは、フェニル、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、カルボキシ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル及び２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルから選択される。また好ましいのは、それぞれＲ１又はＲ２のいずれかがＣＯＮＨ２又はＣＳＮＨ２であり、他方が水素である。また好ましいのは、Ｒ１がＣＯＮＨ２であり、Ｒ２がＨである。

好ましい一実施態様では、式Ｉに記載のピリジニウム環は、メタ位に一つの置換基だけを担持する。好ましくは、メタ位のこの置換基はＣ＝ＯＮＨ２、Ｃ＝ＳＮＨ２、Ｃ＝ＯＣＨ３、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル又はフェニルから選択される。

好ましい実施態様では、Ｎ置換ピリジニウム化合物の合成において、ＹがＮであり、Ｒ４及びＲ５の双方がそれぞれ独立してＣ１からＣ３アルキル基を有するアルコキシである式Ｉに記載のＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用される。好ましくは、本発明に係る方法において使用されるＺｉｎｃｋｅタイプの塩は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−トリアジン、及び２−クロロ−４，６−ジアミノ−トリアジンに基づく。当業者には分かるように、そのＮ置換誘導体（例えばシマジン、アトラジン、アニラジン、プロパジン）もまた本発明に係る方法において使用することができる。

更に好ましい実施態様では、本発明に係る方法において、ＸがＣである、つまりそれが適切なピリミジンに基づく式Ｉに記載のＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用される。好ましい一実施態様では、Ｒ３及びＲ４双方が水素又はＣ１からＣ３アルキルであり、Ｒ５がＮＨ２又はＮ−ジアルキル(Ｃ１からＣ３）である。Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩の製造での使用、及び本発明に係る方法における上記塩の後での使用に好ましい他のピリミジン類は、６−クロロ−２，４−ジメトキシピリミジン、２，４−ジクロロピリミジン、４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン、４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン及び２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン類からなる群から選択される。

更に好ましい実施態様では、本発明に係る方法において、ＸがＣであり、Ｒ３及びＲ４が芳香族環を形成する式Ｉに記載のＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用される。

更に好ましい実施態様では、本発明に係る方法において、ＹがＣであり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合し、Ｒ３とＲ４が結合するｓｐ２炭素原子と共にイミダゾール環を形成する式Ｉに記載のＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用され、つまり、この場合、Ｚｉｎｃｋｅ塩はプリン環系に基づく。好ましくは、本発明に係る方法において使用されるＺｉｎｃｋｅタイプの塩はプリン又は置換プリンの活性化に基づく。好ましくは、６−クロロプリン、２−アミノ−６−クロロプリン又は２，６ジクロロプリンが使用される。

更に好ましい実施態様では、本発明に係る方法において、ＹがＣであり、Ｒ３及びＲ４が互いに結合し、Ｒ３とＲ４が結合するｓｐ２炭素原子と共に芳香族６員環系を形成する式Ｉに記載のＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用され、つまり、この場合、Ｚｉｎｃｋｅ塩はキナゾリン環系に基づく。本発明に係る方法において使用される好ましいキナゾリン類は、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン及び４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンである。

環境的な側面のため、好ましくはハロゲン化有機廃棄物を避けるためにハロゲン原子を一個だけ有するＺｉｎｃｋｅタイプの塩が本発明に係る方法において使用される。

好ましい実施態様では、本発明は式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩによって定まる化合物からなる群から選択されるＺｉｎｃｋｅタイプの塩に関する。

ここで、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ１はメチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＮＨ２、Ｎ−ジメチル、Ｎ−ジエチルであり、
Ｒ２はＮＨ２である；

ここで、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ１はメチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＮＨ２、Ｎ−ジメチル、Ｎ−ジエチルであり、
Ｒ２はＮＨ２又はＣｌである；

ここで、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ１はメチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＮＨ２、Ｎ−ジメチル、Ｎ−ジエチルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立してＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＮＨ２である；

ここで、
ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ１はメチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＮＨ２、Ｎ−ジメチル、Ｎ−ジエチルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立してＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７＝Ｈ又はＣｌである。

好ましい実施態様では、本発明は式ＩＶによるＺｉｎｃｋｅタイプの塩に関する。
好ましい実施態様では、本発明は式ＶによるＺｉｎｃｋｅタイプの塩に関する。
好ましい実施態様では、本発明は式ＶＩによるＺｉｎｃｋｅタイプの塩に関する。
好ましい実施態様では、本発明は式ＶＩＩによるＺｉｎｃｋｅタイプの塩に関する。
更に好ましい実施態様では、本発明に係る方法において、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩによるＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用される。

更に好ましい実施態様では、本発明に係る方法において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣＯＮＨ２である式Ｉに記載のＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用される。そのようなＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用される場合、本発明に係る合成方法は、Ｎ置換ニコチンアミド誘導体を生じる。置換ニコチンアミドの生成においては、好ましくは２−アミノ−６−クロロ−プリン、２−アミノ−４−クロロピリミジン、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン又は２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジンに基づくＺｉｎｃｋｅタイプの塩が使用される。

好ましい一実施態様では、本発明に係る方法において、６−クロロプリンがピリジニウム化合物と反応させられ、得られた１−（プリン−６−イル)−ピリジニウム塩が第一級アミンと反応させられる。
更に好ましい実施態様では、ニコチンアミドが２−アミノ−６−クロロ−プリンと反応させられてＺｉｎｃｋｅ塩１−（２アミノ−プリン−６イル)３カルボキサミドピリジニウムクロリドが製造され、続いてこのＺｉｎｃｋｅ塩が第一級アミンと反応させられる。

上述のように、Ｚｉｎｃｋｅ反応は任意の適切な求核アミン（Ｒ−ＮＨ２）を用いて実施されうる。アミンＲ−ＮＨ２におけるＲの性質は非常に広いものでよい。当業者には分かるように、Ｒは、好ましくは、それに結合したアミノ基が、本発明に係る方法において、Ｚｉｎｃｋｅ塩のピリジニウム部分のＣ２又はＣ６炭素原子を攻撃するには非常に十分である求核性を有するように選択されるであろう。

塩基性度及び求核性の経験的概念は関連しているが厳密には比例しないにしても、化学者はアミン類の相対的反応性について少なくとも大まかな洞察を得るためにｐＫａ値を使用している（例えばJaramillo, P.等, Journal of Physical Organic Chemistry 20 (2007) 1050-1057を参照）。

ｐＫａ値は複数のアミン類に対して知られている（Dissociation Constants of Organic Bases in Aqueous Solution, (Pure and Applied Chemistry), Perrin, D.D., London (1965) pp. 473を参照）。
好ましい実施態様では、アミンＲ−ＮＨ２は１．７（下限値含む）から１２（上限値含む）のｐＫａ値を有している。

好ましくは、Ｒは、アミンが式ＩＩ（Ｒ６−ＮＨ２）に定義された第一級アミンであるように選択される。当業者が本発明に係る方法において使用するための適切な第一級アミンＲ６−ＮＨ２を選択することに困難性はない。このようにして、Ｒ６置換窒素を有する所望のピリジニウム化合物を生成することが可能である。

典型的には、第一級アルキルアミンは１０−１１のｐＫａを有している。アミノ基に結合したＲ６中にｓｐ３炭素原子を有する第一級アルキルアミン（Ｒ６−ＮＨ２）は本発明に係る好ましい実施態様を表す。
第一級アミン（Ｒ６−ＮＨ２）がアミノ基に結合したＲ６中にｓｐ２炭素原子を有している場合、かかる第一級アミンの求核性は、基準化合物との比較によって容易に評価することができる。

好ましい実施態様では、本発明によれば、アリールアミン又はヘテロアリールアミン Ｒ６−ＮＨ２（後者は塩基性環窒素原子を含まない）に対するｐＫａ値は、４−シアノアニリンに対して決定されたものと同じであるか又はこの化合物に対して測定されたｐＫａより上である。滴定によるｐＫａ値の決定は十分に確立された方法であり、ｐＫａ値定量に特化された自動滴定装置が市販されている。好ましい実施態様では、ｐＫａは製造者（Sirius Analytical Ltd. Riverside, East Sussex, UK）によって提供される説明書に従ってＳｉｒｉｕｓ Ｔ３を用いて決定される。

環窒素原子を有し、該環窒素原子が最も塩基性の部位であるアミノ置換窒素複素環式化合物では、環外アミノ基の塩基性を直接測定することはできない。この場合、手順は、Deady, L.W.等, Aust. J. Chem 37 (1984) 1625-1630に記載された手順が適用されなければならない。ヘテロアリールアミンが塩基性環窒素を有するアミノ置換窒素複素環式化合物である場合、ｐＫａは好ましくは４アミノピリジンに対して決定されたものと同じであるか又はこの化合物に対して測定されたｐＫａより上である。

一実施態様では、Ｒ６は、−ＮＨ２部分に結合したｓｐ２又はｓｐ３炭素原子を有する第一級有機アミンの一部であり、又はＲ６は、−ＮＨ２と共にヒドラジン、ヒドロキシルアミン、スルホニルヒドラジド又はカルボヒドラジドである残基である。

好ましくは、Ｒ６は−ＮＨ２と共に第一級有機アミンであり、又はＲ６は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ＝Ｏアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル又は保護されたＮから選択される一つの置換されていてもよいヘテロ原子を有する−ＮＨＣ＝Ｏ(Ｃ４−Ｃ１３)−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｃ１−Ｃアルキル又は保護されたＮから選択される一つの置換ヘテロ原子を有するＣ４−Ｃ１３−ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｎはトシル−又はｂｏｃ−保護基によって保護される。

第一級有機アミンは、ｓｐ３又はｓｐ２炭素原子に一価結合を介して結合するアミノ基である。
Ｒ６が、−ＮＨ２部分に結合しているｓｐ２又はｓｐ３炭素原子を含む第一級有機アミンの一部である場合、該ｓｐ２炭素原子は好ましくは芳香族又は複素環式芳香族部分の一部であり、又は前記ｓｐ３炭素原子は好ましくは炭素非環式部分、複素非環式部分、炭素環式又は複素環式部分の一部である。

好ましい実施態様では、Ｒ６がアルキル,アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル, アリール, ヘテロアリールからなる群から選択されるか、又は式ＩＩはアミノアルコール、アミノ酸、フラノシルアミン又はシクロペンチルアミンを表す。

当業者には分かるように、Ｒ６に更なる主に求核性の基を有する化合物でさえ使用できる。この場合、更なる求核基は適切な保護基によって保護されなければならない。保護基は当該技術分野でよく知られており、標準的な教科書（Greene, T., Protective groups in organic synthesis, John Wiley&Sons, Inc. (1981) New York, Chichester, Brisbane, Toronto）において概説されている。好ましくは、例えばＮ保護アルキル中のアミノ基は、トシル−、ｂｏｃ−、フタロイル−又はトリフルオロアセチル保護基によって保護される。メルカプト基は好ましくはジスルフィドとして保護される。

Ｒ６において、アルキルは好ましくは直鎖状又は分枝状(Ｃ１−Ｃ２０)−アルキル又はモノ−、ビ−又はトリシクロ(Ｃ３−Ｃ１０)−アルキルであり；アルケニルは好ましくは直鎖状又は分枝状(Ｃ３−Ｃ２０）アルケニル又はモノ−、ビ−又はトリシクロ(Ｃ５−Ｃ１０)−アルケン−１−イルでアミノ基がｓｐ３炭素原子に結合しているものであり；アルキニルは好ましくは直鎖状又は分枝状(Ｃ３−Ｃ２０)−アルキニルで、アミノ基がｓｐ３炭素原子に結合しているものであり；ヘテロシクロアルキルは好ましくはＯ、ＮＣ１−Ｃ３アルキル、保護されたＮから選択される一つの置換されていてもよいヘテロ原子を有する(Ｃ５−Ｃ６)−シクロアルキルであり；アリールは好ましくはＣ６−Ｃ１４アリール部分であり；ヘテロアリールは好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は保護されたＮから選択される一つの置換されていてもよいヘテロ原子を有するＣ４−Ｃ１３ヘテロアリール部分である。命名法Ｃ４からＣ１３は、全数５から１４の環原子で、その一つが上述のヘテロ原子であるヘテロアリール環に関する。

アルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルカニル、ポリシクロアルカン、又はヘテロシクロアルカンから誘導されるアミン類で、次の選択された例が、式ＩＩに記載の第一級有機アミン及び本発明に係る方法におけるその使用の好ましい実施態様を表す：
ａ）アルキル及びアルケニルアミン類は好ましくは（Ｓ)−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルエチルアミン、４−ピリジンメタンアミン、プロピルアミン、２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、３−ピリジントリデカンアミン、（３−ビニル−４−イソプロポキシベンジル）アミン、２−フェニルグリシン、セリン、イソロイシン、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン、９−（３−ピリジニル)−，３−ノネン−１−アミン、６−アミノ−β−（アミノメチル)−９Ｈ−プリン−９−ブタノール及びｐ−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミドからなる群から選択され；
ｂ）シクロアルケンは好ましくは（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−シクロヘキセン−１−メタノール−１−（ジヒドロゲンホスフェート）であり、
ｃ）シクロアルカンは好ましくはシクロヘキシルアミン、トランス−２−フェニルシクロプロピルアミン、又は（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ)−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル)−１，２−シクロペンタンジオールであり、
ｄ）ポリシクロアルカンは好ましくはトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−アミンであり、そして
ｅ）ヘテロシクロアルカン類は好ましくは４−アミノ−３−メチル−１−（フェニルメチル)−３−ピペリジノール、（２Ｓ)−２−アミノメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−アミノ−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−６−（ジヒドロゲンホスフェート）Ｄ−アルトリトール；２−アミノ−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−、及び６−（ジヒドロゲンホスフェート）Ｄ−アラビノ−ヘキシトールから選択される。

Ｒ６がアリール部分を表す場合、式ＩＩに記載の対応するアリールアミンは好ましくは４−アミノベンゾニトリル、２−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸；ｐ−ヘキサデシルアニリン、２，５−ジメチルアニリン；ｐ−フェニレンジアミン、１，４−ジアミノ−２，５−ジメチルベンゼン、４−ハロゲノアニリン；３−ブロモ−４−イソプロポキシアニリン、４−イソプロポキシ−３−ビニルアニリン、１−ナフチルアミン、４−（アミノベンジル）ホスホン酸ジエチルエステル；ｐ−アミノフェノール；ｐ−アミノベンジルアルコール、４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニルアミン；４−アミノフェニルスルホン酸、４−アミノ安息香酸；４−（アセチルアミノ）アニリン；ジメチル−５−アミノイソフタレート；ｐ−アミノアセトフェノン；２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンから選択される。

好ましくは、Ｒ６がヘテロアリール部分である場合、つまり式ＩＩに記載の化合物がヘテロアリールである場合、式ＩＩに記載の化合物は好ましくは６−アミノ−キノリン、４−アミノ−ピリジン及び３−アミノ−ピリジンからなる群から選択される。

好ましくは、本発明に係る方法において使用される第一級アミンは、アミノ基が立体中心に結合している純粋なエナンチオマー第一級アミンである。これは、本発明に係る方法が所望のピリジニウム化合物の立体特異的生産を可能にするので、好ましい。
当業者には分かるように、かかる第一級アミン類はＺｉｎｃｋｅ反応を妨害しないか又はＺｉｎｃｋｅ反応の条件下で不安定である更なる置換基を含みうる。好ましい実施態様では、本発明に係る方法において使用される式ＩＩに記載の化合物は置換アルキルアミンである。

本発明に係る方法における使用のために好ましい式ＩＩ記載の化合物は、アミノアルコール類及びアミノ酸の純粋な立体異性体である。
好ましくは、アミノアルコールは、任意の天然に生じるか又は任意の市販の非天然のアミノ酸から誘導される。好ましくは、アミノアルコールは、セリノール、スレオニノール、フェニルアラニノール、２，５ジアミノ１−ペンタノール、（オルニチン由来）２，６ジアミノ−１−ヘキサノール（リジン由来）からなる群から選択される。

式ＩＩに係る化合物がアミノ酸である場合、アミノ酸は、任意の天然に生じるか又は任意の市販の非天然のアミノ酸から選択されうる。好ましい実施態様では、アミノ酸は天然に生じるアミノ酸か又は天然には生じないアミノ酸である。好ましくは、式ＩＩに係る化合物は、セリン、スレオニン、フェニルアラニン、オルニチン、リジン、ロイシンから選択されるアミノ酸である。

所望の場合、更なる他の実施態様では、アミノ基が保護されていないジ−又はポリアミン類を、ジ−ピリジニウム又はポリ−ピリジニウム化合物を形成するために、Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩の二以上の均等物と反応させることができる。
また好ましい第一級アミン類は、フラノシル糖部分又はそのようなフラノシル糖部分のアナログで置換されたアミン類であり、それは場合によってはＯＨ基でリン酸化され、又は保護されたヒドロキシル基で妥協する一方、保護基はベンジル、アセチル、シリル及びトリチルであり、又はＯＨ基の代わりにＦ又はメトキシ基で妥協する。好ましくは、ＮＡＤ又はニコチンアミドモノヌクレオシド及びそのアナログの合成に適したフラノシル糖又はそのようなアナログが使用される。

ジニトロフェニルＺｉｎｃｋｅ塩との組み合わせでフラノシルアミン類を使用するＮＡＤ又はニコチンアミドモノヌクレオシド及びそのアナログの合成は次の文献に詳細に記載されている：Kam, B.L.等, Biochemistry 26 (1987) 3453-3461；Sicsic, S.等, European Journal of Biochemistry 155 (1986) 403-407；Kam, B.L.等, Carbohydrate Research 77 (1979) 275-280、及び米国特許第４４１１９９５号。
好ましいフラノシルアミン類はＤ及びＬリボース、キシロース及びアラビノースのβ及びαアノマーである。

また好ましいものは、フラノシルアミン類のカルバアナログであるシクロペンチルアミン類である。好ましくは、これらのアナログは、β−Ｄ−リボフラノシルアミン類、−２−デオキシリボフラノシルアミン、又は−２，３−ジデオキシリボフラノシルアミンからなる群から選択され、後者は好ましくは（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−１−アミノシクロペンタン、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−シクロ−ペンタンメタノール、又は（１Ｒ−シス)−３−アミノ−シクロペンタン−メタノールから選択される。

更に好ましい実施態様では、本発明に係る方法において、Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩が第一級アミン（Ｒ６−ＮＨ２）と反応させられ、ここで、該第一級アミンは（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−１アミノシクロペンタンである。本発明の適切なＺｉｎｃｋｅ塩をこの第一級アミンと反応させると、ニコチンアミド−カルバリボシド（３−カルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウムクロリドの生成に至る。ニコチンアミド−カルバリボシドは、カルバアナログのＮＡＤへの合成に対して重要である化合物である。カルバ−ＮＡＤとその好ましい用途は国際公開第２００７／０１２４９４号に詳細に記載されている。国際公開第２００７／０１２４９４号の完全な開示は出典明示によりここに含められる。

他の好ましい置換第一級アミン類は、３−アミノテトラヒドロフラン類又は保護された３−アミノ−ピロリジン類、例えば（２Ｒ，４Ｒ)−４−アミノテトラヒドロフラン−２−メタノール（２，３−ジデオキシリボシルアミンの複素環式アナログ）シクロヘキシルアミン類及びシクロヘキサ−２−エニルアミン類、例えばGoulioukina, N.等, Helvetica Chimica Acta 90 (2007) 1266-1278に開示されたような６環の糖アナログから選択される。

リン酸化アミノ糖類の好ましい例は、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−シクロヘキセン−１−メタノール−１−（ジヒドロゲンホスフェート）、２−アミノ−１，５−アンヒドロ−２−デオキシ−６−（ジヒドロゲンホスフェート）Ｄ−アルトリトール、２−アミノ−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−及び６−（ジヒドロゲンホスフェート）Ｄ−アラビノ−ヘキシトールである。

当業者には分かるように、Ｒ６に更なる主に求核性の基を有する化合物でさえ使用できる。この場合、更なる求核基は適切な保護基によって保護されなければならない。保護基は当該技術分野でよく知られており、標準的な教科書（Greene, T., Protective groups in organic synthesis, John Wiley&Sons, Inc. (1981) New York, Chichester, Brisbane, Toronto）において概説されている。好ましくは、アミノ基は、ｂｏｃ−、フタロイル−又はトリフルオロアセチル保護基によって保護され、メルカプト基はジスルフィドとして保護される。

別の実施態様では、式Ｉに係るＺｉｎｃｋｅタイプの塩が、遊離のＮＨ２基を有する化合物とのＺｉｎｃｋｅ反応において使用される。この別の実施態様では、Ｒ６は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ＝Ｏアリール、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は保護されたＮから選択される一つの置換されていてもよいヘテロ原子を有する−ＮＨＣ＝Ｏ(Ｃ４−Ｃ１３)−ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｃ１−Ｃアルキル又は保護されたＮから選択される一つの置換されていてもよいヘテロ原子を有する−ＮＨＳＯ２−(Ｃ４−Ｃ１３)−ヘテロアリールから選択される。この実施態様では、式ＩＩは好ましくはヒドラジン、ヒドロキシルアミン又はヒドラジドを表す。この実施態様では、好ましくは、次の化合物がＺｉｎｃｋｅタイプの反応において使用される：ａ）ヒドラジド類；例えば２−（ピリジン−３−イル）アセトヒドラジド、３−インドリル酢酸ヒドラジド；１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸ヒドラジド、３−フェニルプロパン酸ヒドラジド、フェノキシ酢酸ヒドラジド、シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド又はヘプタン酸ヒドラジド；安息香酸ヒドラジド；４−アミノ安息香酸ヒドラジド；３−（アミノスルホニル)−４−クロロ−安息香酸ヒドラジド；４−ピリジンカルボン酸ヒドラジド；３−ピリジンカルボン酸ヒドラジド；２−ピリジンカルボン酸ヒドラジド；又は酢酸ヒドラジド、ｂ）スルホン酸ヒドラジド類、例えばフェニルスルホン酸ヒドラジド、４−メトキシベンゼンスルホン酸ヒドラジド；メチルスルホン酸ヒドラジド、及びｃ）ヒドラジン類、例えば１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン、２−ヒドラジニル−ピリジン又は２ヒドラジニルイッソキノリン。

更に好ましい実施態様では、４，４’−ビピリジン類は電子欠損複素環式芳香族化合物の二つの均等物と反応させられてＮ，Ｎ’−ビスヘテロアリールビスピリジニウム塩を生じる。このような「ビスＺｉｎｃｋｅ塩」はアミン類と反応させられてＮ，Ｎ’二置換ビピリジン類にすることができ、これはビオロゲン類として知られている。ビオロゲン類は非常に興味深い電気化学的性質を示す。ビオロゲン類の合成は、Inagaki, Y.等, Journal of Materials Chemistry 16 (2006) 345-347；Liu, Y.等, Organic Letters 10 (2008) 765-768に記載されている。

Ｎ，Ｎ’−ビスヘテロアリールビスピリジニウム塩がビスアミン類と反応させられると、ポリビオロゲン類が生じ、これはエレクトロクロミック材料として又は半導体として幅広い用途を有している（例えば国際公開第２００８／０２２９６６号；欧州特許出願公開第２０２３４１８号及び米国特許出願公開第２００９／１２８８８２号を参照）。更に好ましい実施態様では、よって、本発明はＮ，Ｎ’−ビスヘテロアリールビスピリジニウム塩をビスアミンと反応させることによってポリビオロゲンを製造する方法に関する。

上記から、式ＩＩに係る多くの異なった化合物がＺｉｎｃｋｅ反応と適合性であることが明らかである。
本発明において開示される新規な手順は、２，４−ジニトロフェニルＺｉｎｃｋｅ塩での標準的な手順と比較して幾つかの利点を有している。２−アミノ−６−クロロプリン又は２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジンのような芳香族複素環式化合物は安価であり直ぐに入手できる。それらは非爆発性化合物であり、よってＺｉｎｃｋｅ塩形成及びＺｉｎｃｋｅ反応を、過度の予防策を採らなくとも容易にスケールアップすることができる。

次の実施例は本発明の理解を助けるために提供されるもので、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲に記載される。本発明の精神を逸脱しないで記載された手順において変更を加えることができることは理解される。

実施例１
１−(２アミノ−プリン−６イル)３カルボキサミドピリジニウムクロリド

９６７ｇ（５．７ｍｏｌ）の２−アミノ−６−クロロプリン（Carbosynth Batch ＦＡ０２５８１０８０１）及び５６２ｇ（４．６ｍｏｌ）のニコチンアミド（Ｆｌｕｋａ７２３４０）を９５−９７℃で攪拌しながら７時間、５ｌのジメチルホルムアミド中で加熱した。混合物を室温で一晩保存した。混合物を濾過し、残留物を３ｌのアセトン中に懸濁させた；懸濁液を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、残留物を真空下で２日間乾燥させた。
収量１２００ｇ
ＴＬＣ（ＨＰＴＬＣ−ジオールプレート，メルク番号１．１２６６８．０００１）１−ブタノール／酢酸／水１０／３／５，Ｒｆ＝０．４１

ニコチンアミドとの反応において複素環式芳香族化合物として２−アミノ−６−クロロ−ピリジンを使用すると、１００℃又は更にはそれ以下で容易に実施できる。生成物は室温への冷却後に単に沈殿し、濾過によって容易に分離することができた。得られたＺｉｎｃｋｅ塩の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−１アミノシクロペンタンとのＺｉｎｃｋｅ反応を極性溶媒中で実施した（実施例２を参照）。
得られた「副産物」２，６ジアミノプリンは、ｐＨを調節し続く濾過によって容易に除去される。

実施例２
３−カルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウム；クロリド

５３７ｇ（２．９３ｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−ヒドロキシメチル−１−アミノ−シクロペンタン塩酸塩(Ｃｈｉｒｏｔｅｃ ００４−００３），９００ｇ（３．０９ｍｏｌ）の１−（２アミノ−プリン−６ｙｌ）３カルボキサミドピリジニウムクロリド（「プリンＺｉｎｃｋｅ塩」）及び１．１Ｌ（９．１ｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミン（Ｆｌｕｋａ０３４４０）を７．５Ｌのメタノールに加えた。混合物を攪拌下で２時間、６０℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｓｅｉｔｚフィルターを使用して濾過した。

濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、得られた残留物を７．５Ｌの水に溶解させた。２ＭのＨＣｌでｐＨ４．２に調節した後、黄色沈殿物が形成された。混合物を４℃で一晩保存し、濾過し、濾液に活性炭を加えた。室温で３０分攪拌した後、Ｓｅｉｔｚフィルターを使用して混合物を濾過した。僅かに黄色の濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させ、８００ｇのオレンジ色の油を得たが、これは更なる反応のために十分に純粋であった。
更なる生成のために、残留物をメタノールに溶解させ、酢酸エチルで沈殿させることができる。
ＴＬＣ：（ＨＰＴＬＣ−ジオールブレート，メルク番号１．１２６６８．０００１）１−ブタノール／酢酸／水 １０／３／５ Ｒｆ＝０．３９
この粗生成物は実施例５及び６に示されるＮＡＤアナログの合成に適している。
より高い純度はカチオン交換器を使用し水で溶出させるイオン交換クロマトグラフィーによって得ることができた。

実施例３
１−（４，６ジメトキシ−トリアジン−２イル）３カルボキサミドピリジニウムクロリド

９．２ｇ（５１．５ｍｏｌ）の２クロロ４．６ジメトキシトリアジン及び６．２ｇ（５．０ｍｏｌ）のニコチンアミド（Ｆｌｕｋａ７２３４０）を、８０℃で攪拌しながら０．５時間、４０ｍｌのジメチルホルムアミド中で加熱した。混合物を室温で２時間保存した。混合物を濾過し、残留物をアセトンで二回洗浄した。生成物を真空下で２日間乾燥させた。
収量１２．４ｇ

ニコチンアミドとの反応において複素環式芳香族化合物として２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジンを使用すると、上で示されるように、１００℃よりかなり下、例えば８０℃でＤＭＦ中で実施することができる。生成物は室温への冷却後沈殿し、よって濾過によって容易に分離することができた。得られたＺｉｎｋｅ塩の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−１アミノシクロペンタンとのＺｉｎｃｋｅ反応は極性溶媒中で実施された（実施例４を参照）。

実施例４
３−カルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウム；クロリド
１．６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−ヒドロキシメチル−１−アミノ−シクロペンタン塩酸塩(Ｃｈｉｒｏｔｅｃ ００４−００３）、３．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（４，６ジメトキシ−トリアジン−２イル）３カルボキサミドピリジニウムクロリド（「トリアジンＺｉｎｃｋｅ塩」）及び３．２ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミン（Ｆｌｕｋａ０３４４０）を５０ｍｌのメタノール中に入れた。混合物を攪拌しながら２時間６０℃まで加熱した。室温への冷却後、Ｄ４−フリットを使用して混合物を濾過した。
ロータリーエバポレーターを使用して濾液を蒸発させ、得られた残留物を３０ｍｌのメタノールに溶解させ、２５０ｍｌの酢酸エチル中に激しく攪拌しながら滴下した。混合物を室温で１時間保存した。上清をデカンテーションによって除去した。粗生成物を真空（１ｍｂａｒ）下で乾燥させた。

実施例５
３−カルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウム；クロリドのカルバニコチンアミドへの転換
１ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の３−カルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウム；クロリド、０．２４２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＡＴＰ二ナトリウム塩、３００ｍｇのＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（１．，４５ｍｍｏｌ）１６Ｕリボシルキナーゼ、１．４５ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）のクレアチンホスフェート及び４．２７ｋＵのクレアチンキナーゼを２５ｍｌの滅菌水に溶解させた。混合物を３５℃で一晩保温した。ついで、２．４２ｇ（４ｍｍｏｌ）のＡＴＰ二ナトリウム塩、４４０ｍｇのＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ（２．１６ｍｍｏｌ）及び３２Ｕのニコチンアミドモノヌクレオチドアデノシルトランスフェラーゼ（ＮＭＮ−ＡＴ）を加えた。混合物を３５℃で一晩保温した。ついで、それを５分間９０℃まで加熱し、冷却後、濾過した。精製は国際公開第２００７／０１２４９４に記載されているようにイオン交換クロマトグラフィーを使用して実施した。
例えば実施例２又は４で得られたもののような３−カルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウム；クロリドに対して、カルバＮＡＤの正確な質量をＨＰＬＣ ＭＳ／ＥＳＩネガティブモードで見出した。

実施例６
１−（２アミノ−プリン−６イル）３チオカルボキサミドピリジニウムクロリド及び３−チオカルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウム；クロリド

実施例１に記載されたものと同じ方法を使用して、チオニコチンアミドを１−（２アミノ−プリン−６イル）３チオカルボキサミドピリジニウムクロリドに転化させることができた；これはついで実施例２に記載された方法により３−チオカルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウム；クロリドに転化させされる。

実施例７
Ｚｉｎｃｋｅタイプの塩の形成のための他の芳香族複素環式化合物
実施例１及び実施例３にそれぞれ記載されたものと類似の方法を使用して、本発明に係る方法における使用に適したＺｉｎｃｋｅ塩を得るためにニコチンアミドと併用して異なった芳香族複素環式化合物を試験した。２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン及び１，４−ジクロロ−６，７ジメトキシキナゾリンをまた本発明に係るＺｉｎｃｋ塩に転化させることができ、その後、これらのＺｉｎｃｋｅ塩を、実施例２及び４に示された方法と同様にして、３−カルバモイル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−ピリジニウム；クロリドに反応させることができた。

Claims (13)

1. Ｎ置換ピリジニウム化合物の合成方法において、
   ａ）対イオンを有する式Ｉ
   

   

   によるＺｉｎｃｋｅ塩を提供し、
   ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アリール、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、アリールオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、Ｎ保護アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニルＣ＝ＸＮＨ２、Ｃ＝ＸＮＨアルキル、Ｃ＝ＸＮ(アルキル)２、Ｃ＝ＸＮＨアリール、Ｃ＝ＸＮ(アリール)２、Ｃ＝Ｘアリール、Ｃ＝Ｘアルキル、ＣＯＯアルキルから選択され、
   ここで、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、ピリド−４−イル、アルキルピリジニウム−４−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、アリールオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、保護アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、Ｃ＝ＸＮＨ２、Ｃ＝ＸＮＨアルキル、Ｃ＝ＸＮ(アルキル)２、Ｃ＝ＸＮＨアリール、Ｃ＝ＸＮ(アリール)２、Ｃ＝Ｘアリール、Ｃ＝Ｘアルキル、ＣＯＯアルキル、アルキルスルファニル及び
   

   

   から選択され、
   ここで、Ｒ１又はＲ２の少なくとも一はＨ又はアルキルであり、あるいは残基Ｒ１及びＲ２は共にブタン−１，４ジイル、又は互いに結合して６員環を形成するブタジエン−１，４−ジイル部分であり、
   ここで、Ｒ１又はＲ２において独立して、アルキルは、直鎖状又は分枝状Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ５−Ｃ６シクロアルキルであり、アルケニルは直鎖状又は分枝状Ｃ２−Ｃ６アルケニルであり、アルキニルは直鎖状又は分枝状Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、アリールはフェニル又はナフチルであり、
   ここで、Ｘ＝Ｓ又はＯであり、
   ここで、ＹはＮ又はＣであり、ＹがＮである場合には、Ｒ３が存在せず、ＹがＣである場合にはＲ３はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、又はＲ４及びＲ３とＲ４が結合する２個のｓｐ２炭素原子と共に、１又は２の窒素原子を含んでいてもよい５員又は６員の芳香族環系を形成し、
   ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アミノ、フェニルアミノ、フェニルであるか、又はＲ３及びＲ３とＲ４が結合する２個のｓｐ２炭素原子と共に、１又は２の窒素原子を含んでいてもよい５員又は６員の芳香族環系を形成し、
   ここで、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル，ヒドロキシ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アミノ、フェニルアミノ、フェニル又はハロゲンであり、
   ここで、式Ｉがビピリジル化合物を表す場合、Ｙ’、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’の各々が、対応するＹ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５と同じであり；
   ｂ）工程（ａ）のＺｉｎｃｋｅ塩を式ＩＩ
   

   

   の第一級アミンと反応させ、
   ここで、Ｒ６は、−ＮＨ２部分に結合したｓｐ２又はｓｐ３炭素原子を含む第一級有機アミンの一部であり、
   又はここで、Ｒ６は、−ＮＨ２と共にヒドラジン、ヒドロキシルアミン、スルホニルヒドラジド又はカルボヒドラジドである残基であり、
   ｃ）これによって、対イオンを有し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ６が上の定義の通りである式ＩＩＩ
   

   

   のＮ置換ピリジニウム化合物 を得る、
   工程を具備する方法。
2. ＹがＮであり、Ｒ４及びＲ５が共にそれぞれ独立してＣ１からＣ３アルキル基を有するアルコキシである請求項１に記載の方法。
3. ＹがＣである場合、Ｒ３が水素である請求項１に記載の方法。
4. ＹがＣであり、Ｒ３及びＲ４が共に水素であり、Ｒ５がＮＨ２である請求項１に記載の方法。
5. ＹがＣであり、Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３とＲ４が結合する２個のｓｐ２炭素原子と共に５員又は６員の芳香族環又は複素環を形成し、Ｒ５がＮＨ２である請求項１に記載の方法。
6. ＹがＣであり、Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３とＲ４が結合する２個のｓｐ２炭素原子と共にイミダゾール環を形成し、Ｒ５がＮＨ２である請求項５に記載の方法。
7. それぞれＲ１又はＲ２の何れかがＣＯＮＨ２又はＣＳＮＨ２であり、他方が水素である請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
8. Ｒ２がＣＯＮＨ２であり、Ｒ１が水素である請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
9. Ｒ５がＣｌである請求項１に記載の方法。
10. Ｒ６が、アルキル，アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、又は式ＩＩがアミノアルコール、アミノ酸、フラノシルアミン又はシクロペンチルアミンを表す請求項１から９の何れか一項に記載の方法。
11. 式ＩＩの第一級アミンが３−アミノ−５−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−１，２−ジオールである請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
12. 式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩに記載の化合物からなる群から選択されるＺｉｎｃｋｅタイプの塩。
    

    

    （ここで、
    ＸはＯ又はＳであり、
    Ｒ１はメチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＮＨ２、Ｎ−ジメチル、Ｎ−ジエチルであり、
    Ｒ２はＮＨ２である）；
    

    

    （ここで、
    ＸはＯ又はＳであり、
    Ｒ１はメチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＮＨ２、Ｎ−ジメチル、Ｎ−ジエチルであり、
    Ｒ２はＮＨ２又はＣｌである）；
    

    

    （ここで、
    ＸはＯ又はＳであり、
    Ｒ１はメチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＮＨ２、Ｎ−ジメチル、Ｎ−ジエチルであり、
    Ｒ２及びＲ３は独立してＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＮＨ２である）；
    

    

    （ここで、
    ＸはＯ又はＳであり、
    Ｒ１はメチル、エチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、ＮＨ２、Ｎ−ジメチル、Ｎ−ジエチルであり、
    Ｒ２及びＲ３は独立してＯ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ７＝Ｈ又はＣｌである）。
13. 請求項１に記載の方法における請求項１２に記載のＺｉｎｃｋｅタイプの塩の使用。