JP6453753B2 - 脂肪組織細胞 - Google Patents
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Description
(i)StemPro MSC SFM(invitrogen)およびBMP−7;
(ii)DMEM/F12(w Glutamax)、インスリン、トランスフェリン、BMP−7、トリヨードチロニン(T3)、デキサメタゾン、ロシグリタゾンおよび3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX);ならびに
(iii)DMEM/F12(w Glutamax)、インスリン、トランスフェリン、BMP−7、T3、デキサメタゾンおよびロシグリタゾン。
(i)StemPro MSC SFM(invitrogen);
(ii)DMEM/F12、インスリン、トランスフェリン、BMP−7、T3、デキサメタゾン、ロシグリタゾンおよびIBMX;ならびに
(iii)DMEM/F12、インスリン、トランスフェリン、T3、デキサメタゾンおよびロシグリタゾン。
分化した:本発明において、分化した組織または細胞とは、単能性、多分化能性(multipotent)、多能性または全能性細胞に由来する、規定の組織型(本発明の場合は褐色脂肪組織またはBATである)の細胞になった細胞である。
<幹細胞>
幹細胞は、Stem Cells:Scientific Progress and Future Research Directions.Department of Health and Human Services、2001年6月、http://www.nih.govlnews/stemcell/scireport.htmに詳細に記載されている。幹細胞は、分化して、少なくとも1種、場合によっては多くの特殊化した細胞型を形成することのできる細胞である。
この細胞は、機能的BAT細胞を生じることができる多分化能性前駆細胞等、前駆細胞となり得る。幹細胞と同様に、前駆細胞は、特異的な種類の細胞型に分化する能力を有する。しかし、幹細胞とは対照的に、これは、既にはるかに特異的になっており、その「標的」細胞に分化するよう押し進められている。幹細胞および前駆細胞の間の最も重要な差異は、幹細胞が、無制限に複製することができる一方、前駆細胞は、限られた回数しか分裂できないことである。大部分の前駆細胞は、単能性または多分化能性として記載されている。この観点において、これは、成体幹細胞と比較することができる。しかし、前駆細胞は、細胞分化のより進んだステージにあると考えられる。これは、幹細胞と完全に分化した細胞との間の「中央」に位置する。これが有する効力の種類は、その「親」幹細胞の種類と、また、そのニッチに依存する。幹細胞と同様に、これは、大部分において、これが成長しその標的組織に分化するための正しい条件により、コロニーにおいて形成および発生される。前駆細胞は、成体生物に存在し、身体の修復系として作用する。これは、特殊な細胞を補充するが、同様に、血液、皮膚および腸管組織を維持する。これは、発生中の胚性膵臓組織に見出すこともできる。
細胞培養は、いずれかの適した技法によって行うことができる。ADSCまたはadMSCを含む、成体幹または前駆細胞からBATを分化させるために用いることのできる本明細書に開示されている薬剤は、順次または同時期に添加することができる。
本発明における細胞培養において用いられる薬剤は、いずれかの従来の様式で、例えば、細胞集団への投与のための担体系において製剤化することができる。担体は、リポソーム等、コロイド系となり得る。担体は、ポリマー、例えば、生分解性、生体適合性ポリマーマトリックスとなることもできる。一部の実施形態において、タンパク質は、タンパク質統合性を維持しつつポリマーマトリックスに包埋することができる。ポリマーは、ポリペプチド、タンパク質または多糖等、天然のものであっても、ポリ(アルファ−ヒドロキシ)酸等、合成のものであってもよい。例として、例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、多糖、フィブリン、ゼラチンおよびこれらの組合せで作製された担体が挙げられる。一部の実施形態において、ポリマーは、ポリ−乳酸(PLA)またはco−ポリ乳酸/グリコール酸(PGLA)である。ポリマーマトリックスは、マイクロスフェアおよびナノスフェアを含む、種々の形態およびサイズで調製および単離することができる。ポリマー製剤は、治療効果の持続時間の延長をもたらすことができる。
BAT細胞は、本明細書に表記されている方法に従って、脂肪組織幹または前駆細胞から得ることができる。例えば、上述の通りに単離されたADSCは、MSC培養に適した基礎培地において培養することにより、薬剤に曝露することができる。
BAT細胞は、Cosmo Bio Ltd.製の褐色脂肪細胞維持培地等、市販の培地を用いた培養において増殖させることができる。あるいは、DMEM等、一般に入手できる培養培地を用いて、脂肪細胞を増殖させることができる。
本発明は、脂肪組織由来幹または前駆細胞からBAT細胞を作製するためのキットを提供する。一部の実施形態において、キットは、脂肪由来幹または前駆細胞;1種または複数種の幹細胞または前駆細胞からBAT細胞系列への分化を促進させることができる1種または複数種の薬剤;必要に応じて、対象に細胞を投与するための装置および/または投与のための説明書を含むことができる。キットの異なる成分は、別々の容器に包装し、使用直前に混合することができる。2種以上の薬剤が特定のキットに含まれる場合、薬剤は、別々に包装し、使用前に別々に混合することができる、あるいはその結果得られる混合物の成分が組み合わせたときに安定的であるならば、一体に包装することができる。一実施形態において、本発明に係るキットは、Dex、IBMXおよびBMP−7のうち2種以上を含む。一実施形態において、キットは、上に表記されている薬剤、BMP、インスリン、トランスフェリン、BMP−7、T3、デキサメタゾン、ロシグリタゾンおよびIBMXのうち2、3、4、5または6種以上を含むことができる。
本発明によって得られるBATは、患者への導入または再導入のための治療目的に用いて、個体における褐色脂肪含有量を増加させることができる。
待機的外科手術手技を受けている若年ドナーから得た皮下脂肪組織からヒトadMSCを単離した。およそ1.5gの脂肪組織をリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、細かく刻み、続いて37℃で30分間、ウォーターバス振盪機(200rpm)において0.15%コラゲナーゼI型(Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)で消化した。10%ウシ胎仔血清、ペニシリン(50U/mL)およびストレプトマイシン(streptoymcin)(50mg/mL)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)の添加により、コラゲナーゼを不活性化した。adMSC含有細胞懸濁液を600gで5分間、遠心分離した。単離した細胞を、25cm2細胞培養フラスコに2.5×104細胞の密度で蒔き、標準培養培地において37℃、5%CO2で培養した。48時間後に培養物をPBSで洗浄して、付着していない細胞を除去し、新鮮な培地を再供給した。adMSCを増やし、脂肪生成分化によって特徴づけた。脂肪生成キット(Cyagen Biosciences)を用いて、培養14日後に、脂質液滴のオイルレッドO(Sigma)染色によりADMSCの脂肪生成分化を確認した(図1c)。適切な量の滅菌HCl(1mol/L)およびNaOH(1mol/L)をDMEMに添加し、市販のpH微小電極(Lazarlab、米国カリフォルニア州ロサンゼルス)(0.01のpH単位に感受性)を用いてモニターすることにより、異なるpH値を有する培養培地を調製した。7.4(標準条件)、7.1(正常IVD)、6.8(軽度変性IVD)および6.5(重度変性IVD)を含む、4種のpH値を有する培地を得た。培養培地を37℃、5%CO2で3日間維持して、pHを平衡化した(CO2依存性)。細胞増殖アッセイのための24ウェルプレート、あるいは細胞生存率ならびに遺伝子およびタンパク質発現解析のための25cm2細胞培養フラスコのいずれかにおいて、継代2におけるadMSCを培養した。3日目に細胞に新鮮な培地を再供給し、6日目に解析のために収集した。
標準成長培地(StemPro SFM、Invitrogen)において30,000細胞/cm2(0日目)で脂肪由来幹細胞を播種する。3日後および下に示すその後の日数において、次の培地処方を細胞に添加する。細胞培養成分は市販されている。BMP7は、骨形成タンパク質7bである。培養培地は、感染を防止するためにペニシリンおよびストレプトマイシン(1%)を含む。
図1および図2は、ADSC(Lonza)に由来する細胞におけるUCP1およびPRMD1発現を示す。細胞は、BATの特徴を全て示す。
逐次培養プロトコールを一段階(「混合式」)プロトコールに置き換えて、実施例1に概要を述べた手順を反復した。本実験において、MSC SFM培地においてADSCをインキュベートし、続いて分化期間の持続時間(15〜16日間)、分化培地に直接的に移した。
StemPro SFM(Invitrogen)において50,000細胞/cm2(0日目)で脂肪由来幹細胞を播種し、2日後に、1%ペニシリンおよびストレプトマイシンを再度含有する、次の処方に従った分化培地に培地を置き換える。6日目の後には、分化14または15日目まで2〜3日毎に培地を交換する。
Claims (12)
- 成体脂肪由来幹細胞からBAT細胞を得るための方法であって、間葉系幹細胞成長培地において前記幹細胞を培養するステップと、ロシグリタゾン、トリヨードチロニン(T3)、デキサメタゾン、IBMXおよびBMP−7を含む培地に前記細胞を移すステップとを含む方法。
- 前記細胞が、導入遺伝子をトランスフェクトされていない、請求項1に記載の方法。
- 前記成体幹細胞の20%以上が、BAT細胞に分化する、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記成体幹細胞の50%以上が、BAT細胞に分化する、請求項3に記載の方法。
- 前記幹細胞を、以下の培地の組合せ:
(i)MSC SFM、
(ii)DMEM/F12、インスリン、トランスフェリン、BMP−7、T3、デキサメタゾン、ロシグリタゾンおよびIBMX、ならびに、任意選択的に、
(iii)DMEM/F12、インスリン、トランスフェリン、BMP−7、T3、デキサメタゾンおよびロシグリタゾン
に(i)〜(iii)の順番に曝露するステップを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - ステップ(iii)が、前記培地を交換することにより反復される、請求項5に記載の方法。
- 前記細胞が、3日間隔で逐次的に前記培地に曝露される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記幹細胞を、以下の培地の組合せ:
(i)MSC SFM、
(ii)DMEM/F12、インスリン、トランスフェリン、BMP−7、T3、デキサメタゾン、ロシグリタゾンおよびIBMX、ならびに
(iii)DMEM/F12、インスリン、トランスフェリン、T3、デキサメタゾンおよびロシグリタゾン
に(i)〜(iii)の順番に曝露するステップを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - ステップ(ii)および(iii)が、前記培地を交換することにより反復される、請求項8に記載の方法。
- ロシグリタゾン、トリヨードチロニン(T3)、デキサメタゾン、IBMXおよびBMP−7を含む、成体脂肪由来幹細胞からBAT細胞を得るためのキット。
- BMP、インスリンおよびトランスフェリンのうち1種または複数種をさらに含む、請求項10に記載の成体脂肪由来幹細胞からBAT細胞を得るためのキット。
- 基礎培地および/または前脂肪細胞および/またはadMSCおよび/または脂肪組織の抽出のための器具をさらに含む、請求項10または請求項11に記載の成体脂肪由来幹細胞からBAT細胞を得るためのキット。
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