JP6433828B2 - 感圧性ヒドロゲルおよび使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願第61/953,153号(2014年3月14日出願)に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
本開示の分野
本開示の実施形態は、ゲルを含み、そしてより特定すると、感圧性ゲル(例えば、医学用途のための感圧性ヒドロゲルであるが、これらに限定されない)を含む。
環境感受性ヒドロゲルの生物医学用途は、次第に広がっている。さらに、様々な刺激に応答性であるヒドロゲルは、多くの臨床用途(例えば、細胞治療および創傷用包帯)において使用されている。
(項目1)
液体溶媒;
ポリマー;および
酸ガス
を含有する感圧性ヒドロゲル組成物であって、該酸ガスが該溶媒に溶解しかつ該ポリマーが該溶媒に溶解しているとき、該組成物は第一の流体相で存在し、そして該酸ガスが該液体溶媒に溶解せずかつ該ポリマーが該溶媒から析出しているとき、該組成物は第二のゲル相で存在する、感圧性ヒドロゲル組成物。
(項目2)
上記溶媒は、水またはバッファ溶液のうちの少なくとも1つを含む、上記項目に記載の組成物。
(項目3)
上記ポリマーはコラーゲンを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目4)
上記酸ガスは二酸化炭素を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目5)
ヒドロゲルを含有する組成物であって、該ヒドロゲルは、第一の圧力において、第一のpHを有する流体として存在し、そして第二の圧力において、第二のpHを有するゲルとして存在し、該第二のpHは該第一のpHと異なり、そして該第二の圧力は該第一の圧力と異なる、組成物。
(項目6)
溶媒;
ポリマー;および
酸ガス
をさらに含有する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目7)
上記ポリマーはコラーゲンを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目8)
上記酸ガスは二酸化炭素を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目9)
薬剤をさらに含有する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目10)
上記第一の圧力において、上記ポリマーおよび上記酸ガスは、上記溶媒に溶解しており、そして上記第二の圧力において、該ポリマーおよび該酸ガスは、該溶媒から実質的に析出している、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目11)
上記第一の圧力において、上記ポリマーおよび上記酸ガスは、上記溶媒に溶解しており、そして上記第二の圧力において、該ポリマーおよび該酸ガスは、該溶媒から実質的に析出しており、かつ上記薬剤は、上記ゲルの全体に分散している、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目12)
上記第一のpHは上記第二のpHより低い、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目13)
上記第一の圧力は上記第二の圧力より高い、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目14)
感圧性ヒドロゲル組成物を作製する方法であって:
ポリマーおよび溶媒を酸ガスに曝露する工程;ならびに
該ポリマー、該溶媒、および該酸ガスを圧力の上昇に供して、該酸ガスを該溶媒に溶解させ、酸性がより強い溶液を形成する工程
を包含し、該酸性がより強い高い溶液は、該ポリマーを該溶液に溶解させて流体を形成させ、該ヒドロゲルを圧力の低下に供すると、該酸ガスを溶液から出現させて、酸性がより弱い溶液を形成させ、そして該酸性がより弱い溶液は、該ポリマーを該溶媒から析出させて、ゲルを形成させる、方法。
(項目15)
上記ポリマーはコラーゲンを含み、そして上記酸ガスは二酸化炭素を含む、上記項目に記載の方法。
(項目16A)
組織を修復するための加圧されたヒドロゲル組成物であって:
該加圧されたヒドロゲル組成物は、標的組織領域に送達されることを特徴とし、そして該ヒドロゲル組成物は、減圧されることを特徴とし、
該ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒および酸ガスを含有し、
該加圧されたヒドロゲル組成物は、液体状態であり、そして
該減圧されたヒドロゲル組成物は、ゲル状態である、
加圧されたヒドロゲル組成物。
(項目17A)
上記加圧されたヒドロゲルは、上記減圧されたヒドロゲル組成物より低いpHを有する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目18A)
上記ヒドロゲル組成物を減圧することは、該ヒドロゲル組成物を周囲条件に曝露することを包含する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目19A)
上記ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒、および酸ガスを含有し、該ポリマーおよび該酸ガスは、加圧されると該溶媒に溶解し、そして該ポリマーおよび該酸ガスは、該ヒドロゲル組成物が減圧されると該溶媒から実質的に析出する、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目20A)
上記ヒドロゲル組成物は、薬剤をさらに含有し、該薬剤は、該ヒドロゲル組成物が減圧されると上記ゲル内に分散され、そして該薬剤は、該ヒドロゲルが上記標的組織領域に送達された後に放出される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目16B)
組織を修復する方法であって:
加圧されたヒドロゲル組成物を標的組織領域に送達する工程;および
該ヒドロゲル組成物を減圧する工程
を包含し、
該ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒および酸ガスを含有し、
該加圧されたヒドロゲル組成物は、液体状態であり、そして
該減圧されたヒドロゲル組成物は、ゲル状態である、
方法。
(項目17B)
上記加圧されたヒドロゲルは、上記減圧されたヒドロゲル組成物より低いpHを有する、上記項目に記載の方法。
(項目18B)
上記ヒドロゲル組成物を減圧する工程は、該ヒドロゲル組成物を周囲条件に曝露することを包含する、上記項目のいずれかに記載の方法。
(項目19B)
上記ヒドロゲル組成物は、ポリマー、溶媒、および酸ガスを含有し、該ポリマーおよび該酸ガスは、加圧されると該溶媒に溶解し、そして該ポリマーおよび該酸ガスは、該ヒドロゲル組成物が減圧されると該溶媒から実質的に析出する、上記項目のいずれかに記載の方法。
(項目20B)
上記ヒドロゲル組成物は、薬剤をさらに含有し、該薬剤は、該ヒドロゲル組成物が減圧されると上記ゲル内に分散され、そして該薬剤は、該ヒドロゲルが上記標的組織領域に送達された後に放出される、上記項目のいずれかに記載の方法。
摘要
本開示の実施形態は、感圧性ヒドロゲル組成物を含み得る。この組成物は、液体溶媒、ポリマー、および酸ガスを含有し得る。この組成物は、流体相を有することが可能であり得、この流体相において、この酸ガスはこの溶媒に溶解し、かつこのポリマーはこの溶媒に溶解する。この組成物は、ゲル相を有することが可能であり得、このゲル相において、この酸ガスはこの液体溶媒に溶解せず、かつこのポリマーはこの溶媒から析出する。この組成物はまた、化合物または薬剤を含有し得、この化合物または薬剤は、この組成物が標的組織領域に送達された後に、放出され得る。
本開示の実施形態は、感圧性ヒドロゲルを提供する。
1つの実施形態によれば、組成物は、液体溶媒、ポリマー、および酸ガスを含有し得る。この組成物は、流体相を有することが可能であり得、この流体相において、この酸ガスはこの溶媒に溶解し、そしてこのポリマーはこの溶媒に溶解する。この組成物は、ゲル相を有することが可能であり得、このゲル相において、この酸ガスはこの液体溶媒に溶解せず、そしてこのポリマーはこの溶媒から析出する。
以下に記載され、添付の図面に図示される、本開示の例示的な実施形態が、ここで詳細に参照される。可能である場合は常に、同じ部分または類似の部分をいうために、同じ参照番号が図面全体にわたって使用される。
実施例1〜6
0.2gのコラーゲンおよび4gの固体炭酸(ドライアイス)を、以下のバッファ溶液のうちの1つと、20mlのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の6つのヒドロゲルを形成した:(i)10mlのハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)、(ii)ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)、(iii)標準生理食塩水、(iv)リンゲル液、(v)Tri−HClバッファ、および(vi)水。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温(およそ30℃)で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ18時間〜20時間維持した。
ゲル化能力、すなわちゲル化特性は一般に、ヒドロゲルがゲルを形成し、そしてその形状をある期間にわたって保持する能力として定義される。ゲル化能力は、ゲルの形状、およびゲルが固化したときの所定の形状を維持する能力の目視観察によって、評価され得る。次いで、この目視観察は、スコア付けおよび/またはランク付けされ得る。ゲル化能力を、以下の手順に従って評価した。これらの6つのヒドロゲルの各々について、0.39mlのゲルを96ウェルプレートに入れた。全ての群に対して三連のサンプルを作製した。室温でおよそ10分間のインキュベーション後に、このプレートをELISAリーダーに入れ、そしてその結果を450nmの測定波長で読み取った。
取扱い特性は一般に、ヒドロゲルが所望の時点でゲル化する能力として定義される。例えば、ヒドロゲルを貯蔵し、次いで取り出すために送達デバイスが使用される場合、まだこの送達デバイス内にある間にゲル化するヒドロゲルは、良好な取扱い特性を有さない。なぜなら、このヒドロゲルがすでに固化しており、従って、その形状が、所定の用途において使用するためにこのデバイスから取り出されるときにではなく、このデバイス内ですでに、決定されているからである。取扱い特性は、所定のヒドロゲルの細工可能性および操作性の尺度である。取扱い特性を、以下の手順に従って評価した。上記ヒドロゲルの各々について、1.5mlのゲルを、先端を除去したシリンジに入れた。このゲルを満たしたシリンジを室温でおよそ10分間インキュベートした。このゲルをこのシリンジから押し出し、そしてそのゲル構造の一体性を評価および観察した。
10mlのHBSSおよび4gの固体炭酸(ドライアイス)を、コラーゲンの下記の量のうちの1つと、20mlのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の5つのヒドロゲルを形成した:(i)0.05gのコラーゲン、(ii)0.1gのコラーゲン、(iii)0.2gのコラーゲン、(iv)0.3gのコラーゲン、および(v)0.4gのコラーゲン。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温(およそ30℃)で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ18時間〜20時間維持した。
10mlのHBSSおよび2gのコラーゲンを、固体炭酸(ドライアイス)の下記の量のうちの1つと、20mlのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の7つのヒドロゲルを形成した:(i)0.5gの固体炭酸、(ii)1gの固体炭酸、(iii)2gの固体炭酸、(iv)3gの固体炭酸、(v)4gの固体炭酸、(vi)5gの固体炭酸、および(vii)6gの固体炭酸。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温(およそ30℃)で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ18時間〜20時間維持した。
10mlの水、0.2gのコラーゲン、および4gの固体炭酸を、重炭酸ナトリウム(NaHCO3)の下記の量のうちの1つと、20mlのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の4つのヒドロゲルを形成した:(i)3mgのNaHCO3、(ii)7.5mgのNaHCO3、(iii)15mgのNaHCO3、および(iv)30mgのNaHCO3。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温(およそ30℃以下)で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ18時間〜20時間維持した。
10mlの水、0.2gのコラーゲン、および4gの固体炭酸を、水酸化ナトリウム(NaOH)の下記の量のうちの1つと、20mlのステンレス鋼瓶内で混合することによって、一連の4つのヒドロゲルを形成した:(i)0.4mgのNaOH、(ii)4mgのNaOH、(iii)20mgのNaOH、および(iv)40mgのNaOH。二酸化炭素の漏出を防止するために、この瓶をねじ込み弁で密封した。室温(およそ30℃)で平衡に達したら、この瓶内のドライアイスが、均質な気体状態または気−液共存状態のいずれかに転換した。この瓶を室温でおよそ18時間〜20時間維持した。
上で議論されたように、他のポリマーが、コラーゲンの代わりに、またはコラーゲンに加えて、使用され得る。例えば、キトサンが、コラーゲンの代わりに使用され得る。キトサン粉末は、7より低い酸性のpHにおいて溶解し得、次いで、このpHの酸性が弱くなって中性に近づくにつれて、溶液から析出してゲルを形成し始め得る。実施例27において、0.06gのキトサンを3mlの0.1M HClに溶解させて、図11aに示されるような2%キトサン溶液を調製した。この溶液をおよそ37℃の温度でインキュベートして、このキトサンを0.1MのHClに溶解させた。1時間後、3mlの0.1M NaHCO3をこのキトサン溶液に添加して、この溶液を中和した。次いで、この混合物を37℃で2時間インキュベートすると、この時間の間に、このキトサンが溶液から析出して、図11bに示されるようなキトサンゲルを形成した。
上で議論されたように、いくつかの実施形態において、ヒドロゲルはまた、化合物の送達機構として働き得る。このような例示的なヒドロゲルは、1種または1種より多くの薬剤を、そのヒドロゲルが付けられるエリア(例えば、標的組織領域)に局所的に送達し得る。これにより、使用者は、ヒドロゲルを使用して組織を増大および/または修復する代わりに、あるいはそれに加えて、目標用量の薬物を、身体の領域に送達することが可能になり得る。このような実施形態において、加圧されたヒドロゲルは、身体の領域に送達され得、その身体領域において減圧されてゲル化し得、そしてこのヒドロゲルが身体内で分解するにつれて、あるいは1つの状態から別の状態へと転移するにつれて、このヒドロゲルに含まれる薬剤を経時的に放出し得る。このヒドロゲルが減圧されたゲル状態にあるとき、この薬剤はこのヒドロゲル内に分散し得、そしてこのヒドロゲルが標的組織領域に送達された後に、この薬剤は放出され得る。
Claims (8)
- 溶媒;
ポリマー;および
酸ガス
を含有する感圧性ヒドロゲルであって、
該感圧性ヒドロゲルは、第一の圧力下で第一のpH値を有し、かつ第一の相を有し;そして該感圧性ヒドロゲルは、第二の圧力下で第二のpH値を有し、かつ第二の相を有し;
該第一の相は、該ポリマーおよび該酸ガスが該溶媒に溶解している流体相であり;該第二の相は、該酸ガスが該溶媒に溶解せずかつ該ポリマーが該溶媒から析出しているゲル相であり;
該溶媒は、バッファを含み;そして
該ポリマーは、コラーゲン、キトサン、またはそれらの組み合わせを含む、
感圧性ヒドロゲル。 - 前記酸ガスは二酸化炭素を含む、請求項1に記載の感圧性ヒドロゲル。
- 薬剤をさらに含有する、請求項1に記載の感圧性ヒドロゲル。
- 前記第一の圧力において、前記ポリマーおよび前記酸ガスは、前記溶媒に溶解しており;そして前記第二の圧力において、該ポリマーは、該溶媒から析出しており、かつ前記薬剤は、前記ゲルに分散している、請求項3に記載の感圧性ヒドロゲル。
- 前記第一のpH値は前記第二のpH値より低い、請求項1に記載の感圧性ヒドロゲル。
- 前記第一の圧力は前記第二の圧力より高い、請求項1に記載の感圧性ヒドロゲル。
- 感圧性ヒドロゲル組成物を作製する方法であって:
ポリマーおよび溶媒を含むヒドロゲルを酸ガス環境に曝露する工程;ならびに
該ヒドロゲルおよび該酸ガスを圧力環境に供して、該酸ガスを該溶媒に溶解させ、第一のpH値の酸溶液を得る工程であって;ここで、該第一のpH値の該酸溶液は、該ポリマーを該第一のpH値の該酸溶液に溶解させて、流体を形成させる、工程;
該圧力を低下させて、該酸ガスを該第一のpH値の該酸溶液から放出させ、そして第二のpH値の酸溶液を得る工程であって;該第二のpH値の該酸溶液は、該ポリマーを析出させて、ゲルを形成させる、工程
を含み、
該第一のpH値は該第二のpH値より低く;
該溶媒は、バッファを含み;そして
該ポリマーは、コラーゲン、キトサン、またはそれらの組み合わせを含む、方法。 - 前記ポリマーはコラーゲンを含み、そして前記酸ガスは二酸化炭素を含む、請求項7に記載の方法。
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