TWI602576B - 壓力敏感性水膠及其使用方法 - Google Patents

Description

壓力敏感性水膠及其使用方法

本發明有關於一種膠體，特別是一種應用於生醫材料領域的壓力敏感性水膠。

環境敏感性水膠(environmentally sensitive hydrogels)在生物醫學應用已經愈來愈廣泛。另外，水膠已經在許多臨床的應用上進行使用，例如細胞治療及傷口敷藥。

膠體(gel)為非流動性的、為一種固體的半固態膠狀分散物，藉由流體介質增量劑而使膠體的體積增加並分布在整個膠體溶液。對於水膠來說，其流體介質包含水。水膠的相是可以改變，舉例來說，由液態改變成膠體或是由膠體改變成液態。這些相變化是可逆或是不可逆，而這樣的相變化可能是可被應用的，比如說在水膠的輸送(例如傳輸或移除)上有所幫助。水膠在不同的環境因子可能產生不同的相變化。舉例來說，水膠接觸到不同的環境因子可能會產生由液態變成膠體的相變化或反之亦然。這些環境因子可能包括了溫度、酸鹼值(pH)、光、壓力、幅射及電流。這些水膠相轉變所需之環境因子，可能會影響水膠的應用。

生物組織中的兩個主要成份包括了水和膠原蛋白(collagen)。膠原蛋白為動物體內含量豐富的結構性蛋白質(structural protein)，是一種天然的生物高分子(biopolymer)。膠原蛋白是一種可以在生 物體內自然分解、生物相容性佳且具有低毒性，可以廣泛的使用在醫藥及臨床應用上，其包括止血材(Hemostatic material)、組織填充整型(tissue augmentation)、傷口敷料(wound dressings)、藥物釋放(drug delivery)，心臟瓣膜修補(cardiac valve replacement)、血管壁手術(blood vessel repair)和手術縫合線(surgical sutures)等生醫植入式材料。膠原蛋白可透過各種配方的調整、型態重組、溶液配置、物理加工製程，或化學交聯的技術，膠原蛋白可以處理成多種型態，如片材、管材、海綿、粉末或柔軟的纖維織品，以及亦可以調配成膠體的水膠。

膠原蛋白的分子結構是由三個α-chain所組成。藉由在結構中彼此間的氫鍵及疏水性的相互作用使得三個α-chain形成三股螺旋的結構。膠原蛋白分子間聚集可形成右手超螺旋結構，亦即膠原蛋白微纖維。每一個膠原蛋白微纖維可再與相鄰的膠原蛋白微纖維達到一定程度的叉合，此一結構個別來說可能不夠穩定，但在膠原蛋白纖維內，其有序程度接近晶體。由於膠原蛋白結構之穩定是基於氫鍵和疏水性作用，因此結構會受到pH值、溫度及環境中電解質濃度的影響。舉例來說，在低的pH值時，膠原蛋白成呈現溶解的特性。在室溫及中性環境，膠原蛋白將微結構重整並且析出呈網狀纖維水膠結構(network fibrillar structure)。

由於膠原蛋白在酸性環境下有高的溶解度，當膠原蛋白在製備或是調整配方時，膠原蛋白可以溶於酸性溶液中，例如醋酸(acetic acid)、乳酸(lactic acid)或是丁酸(butyric acid)。接著再以透析(Dialysis)或是其他合適的手段用以中和酸性的膠原蛋白溶液。更進一步來說，膠原蛋白纖維形成的速率在中性溶液中，受到溫度影響。當溫度高於4℃，膠原蛋白重整其微結構並且將膠體析出。因此溫度控制在透析步驟中相當的重要。假設溫度沒有控制好，會產生不均相的膠原蛋白纖維。

由於前述膠原蛋白特性，利用溫度來誘使結構變化之溫度敏感性水膠已被製備過。膠原蛋白水膠材料已被用於臨床應用，其包括真皮填充物，藥物釋放和細胞療法，雖然溫度敏感性膠原蛋白水膠已有臨床應用，但在製程上還是相當的耗時、費能，且該水膠在臨床應用上可能不夠穩定。

目前，基於與溫度敏感性水膠(temperature-sensitive hydrogels)的相似機制，可應用於壓力敏感性水膠。不限制於特定的理論，當水膠高分子置於靜水壓環境(hydrostatic conditions)時，壓力變化將造成低臨界溶解溫度(LCST,low critical solution temperature)，且誘使水膠體積產生變化。如poly(N-iso-propylacrylamide),poly(N-n-propylacrylamide),poly(N,N-diethylacrylamide)，及poly(N-isopropylacrylamide)。當溫度接近低臨界溶解溫度時，這些水膠在低靜水壓時會被壓縮堆疊，而在較高靜水壓下時，水膠的體積會膨潤脹大。然而，此種在低臨界溶解溫度時的壓力敏感機制僅針對特定的高分子，如上所述的高分子，無法應用於其他的高分子例如膠原蛋白。

因此，須要有一種簡潔的、具有成本效益的、可靠的且易於控制的壓力敏感性水膠，並且可對壓力改變做出結構上的反應。此外，也需要一種新的壓力敏感性水膠能廣泛的適用於高分子材料，以拓展壓力敏感性水膠在醫療上應用的可能性。本發明所描述的公開的實施例主要以一種經濟的和安全的方式克服一個或多個在以往先前技術中所提及相關的問題及限制。

本發明的實施例，揭露一種壓力敏感性水膠。

根據本發明的實施例，其壓力敏感性水膠組成包含溶劑、高分子還有酸性氣體。此組成可為液相，當其中酸性氣體溶於溶劑中，且高分子溶於溶劑中。此組成可為膠體，其中酸性氣體未溶於溶劑中且高分子由溶劑中析出。

根據本發明的另一實施例，其壓力敏感性水膠的組成具有水膠，其水膠以液態存在並且在第一壓力下具有第一酸鹼值，且以膠體存在時其在第二壓力下具有第二酸鹼值。

所述的各實施例的壓力敏感性水膠的組成可包含下列一個或多個特徵：水膠包含溶劑、高分子及酸性氣體；在第一壓力下，其高分子和酸性氣體溶解於溶劑中，在第二壓力下，高分子和酸性氣體由溶劑中析出；其中第一酸鹼值低於第二酸鹼值；以及第一壓力可高於第二壓力。

根據本發明的再一實施例，形成壓力敏感性水膠的製作方法包括將由高分子及溶劑所組成水膠置於酸性氣體的環境中，隨著壓力上昇，會有較多的酸性氣體溶於溶劑中以形成較為酸性的溶液。而此較酸性溶液會造成高分子溶解於溶液中以形成液態，而後水膠處於較低壓力環境下，以允許酸性氣體由溶液中釋放出來，以形成酸性較弱的溶液，而此酸性較弱的溶液會造成高分子由溶劑中析出以形成膠體。

根據本發明的再一實施例，為組織修復的方法，包含釋放一加壓水膠成份至組織的標靶範圍以及允許水膠減壓。水膠由高分子、溶劑及酸性氣體的混合物構成。加壓的水膠可以是液體狀態，減壓之後的水膠可以是膠體狀態。

但是應當理解，本發明並不限於以下所敘述及圖示中應用的細節及結構的安排。本發明除了揭露了內容敘述之外還包含了能夠以以各種方式進行及實踐的實施例。此外，它是可以理解的是，本文所用措辭、 術語於以及摘要是為了描述的目的，而不具有任何限制性。

因此，本領域的技術人員理解所述概念時，本發明基於可容易地用作設計其它結構、方法和系統可用於實施本發明的若干目的的基礎。很重要的是，權利要求書應視為包括這種等同構造，只要它們不脫離本發明所揭露的精神和範圍。

附圖是包含在說明書中並構成本說明書的一部分，且表示出本發明所公開的實施例，並且與說明書一起用於解釋本發明的原理。

第1圖是根據本發明所揭露的技術，表示6組水膠的膠體狀態外觀。

第2圖是根據第1圖的水膠在接近30分鐘之後由注射針筒釋放出來的外觀圖式。

第3圖是根據本發明所揭露的技術，表示5組水膠在膠體狀態時的外觀圖式。

第4圖是根據第3圖的水膠在接近30分鐘之後由注射針筒釋放出來的外觀圖式。

第5圖是根據本發明所揭露的技術，表示7組水膠在膠體狀態時的外觀圖式。

第6圖是根據第5圖的水膠在接近30分鐘之後由注射針筒釋放出來的外觀圖式。

第7圖是根據本發明所揭露的技術，表示4組水膠在膠體狀態時的外觀圖式。

第8圖是根據第7圖的水膠在接近30分鐘之後由注射針筒釋 放出來的外觀圖式。

第9圖是根據本發明所揭露的技術，表示4組水膠在膠體狀態時的外觀圖式。

第10圖是根據第9圖的水膠在接近30分鐘之後由注射針筒釋放出來的外觀圖式。

第11a圖是根據本發明所揭露的技術，表示於實施例中水膠在溶解狀態時的外觀圖式。

第11b圖是根據第11a圖的水膠，表示在膠體狀態時的外觀圖式。

第12a圖是根據第11a圖水膠，表示於實施例中水膠在溶解狀態時的外觀圖式。

第12b圖是根據第11a圖的水膠，表示於實施例中水膠在膠體狀態時的外觀圖式。

第13圖根據本發明所揭露的技術，表示於實施例中藥物傳輸水膠的藥物傳輸行為。

對於本發明的較佳實施例，則會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。

雖然本發明在此申請內容中是針對應用於醫療應用的壓力敏感性水膠來做描述，可以理解的是，本發明所使用的設備和本發明的方法可做任何適當的應用，不限於農業、工業、環境、或商業應用。另外，膠原蛋白水膠是利用高分子網絡(polymer network)，任何可以適用的網絡組 成，包括膠體網絡(colloid network)，皆可能可以使用，並且水膠可包括任何用的天然或合成的高分子。同樣根據本發明的膠體不限於"水"膠，並且可以包括任何其他適合的液體，或者是水與其他不同於水之外的液體的組成。那些具有本領域和獲得本文所提供的教導的普通技術人員將所瞭解的到額外修改、應用、實施例及相等性置換，皆將落入本發明公開的範圍之內。因此，本發明公開的內容不應視為限於前述的或以下的描述等同的替換。

如本文所使用的術語，如“流體”(fluid)意指可以是一種物質，其的分子可以自由的移動，並沒有固定的形狀，例如，氣體或液體。術語“溶解”(dissolve)意指溶質(solute)部分或完全的溶解在溶劑中，以及“溶液”(solution)意指可以指當溶質部份溶解或完全溶解於溶劑時所形成的混合物。在本發明以下所使用的術語“水膠”(hydrogel)可以理解的是在使用水作為溶劑的膠體，及使用一種或是多種除了水以外的液體作為溶劑的膠體。

酸性氣體的溶解度可隨著環境的壓力增加而增加。當酸性氣體沒有溶解於溶液時，酸性氣體實質上不會對周圍液體的pH值有所影響。當酸性氣體溶解在液體時，其酸性氣體會增加溶液的酸度，藉此減低溶液的pH值。因此，在較高的壓力條件下，酸性氣體暴露於液體的環境而變得更容易溶解。反過來說，酸性氣體溶於溶液時會降低溶液的pH值。如果壓力減少，則酸性氣體會由溶液中移除，而降低溶液的酸度因此可以提高溶液的pH值。

本發明所揭露的實施例乃是利用合成和/或天然高分子的溶解度特性，以形成新的壓力敏感性水膠。在一些實施例中，水膠可以包括其本質上為中性的高分子水溶液(aqueous polymer solution)。這些高分子可溶於酸性條件以及可以不溶於或是些微溶於弱酸性pH值的酸性溶液中。高分 子水溶液暴露於酸性氣體的環境下。當高分子水溶液暴露於較高的壓力環境下，其酸性氣體會由於高壓而溶於高分子水溶液中。當酸性氣體溶解於溶液時，會降低溶液的pH值，而會導致高分子溶解於酸性的水溶液中而形成高分子的流體溶液(fluid solution)。而隨後當環境壓力的降低會降低酸性氣體的溶解度，而導致酸性氣體由溶液中釋放出來，當溶液中的酸性氣體的釋放出來會增加水溶液的pH值，舉例來說，在一些情形下，會將水溶液的pH值還原到中性、弱酸性或是鹼性。溶液的酸性降低會導致高分子由溶液中析出，使得混合物由液體轉變為膠體。在此方法中，合成或是天然的高分子可用一種不同於以往的創新機制形成一種可由透過控制壓力的變化而由液相轉變成膠體相的水膠。

本發明所揭露的壓力敏感性水膠利用不同的合成高分子及/或天然的高分子具有不同的溶解行為特性，來製作成壓力敏感性水膠(pressure-sensitive hydrogel)，如膠原蛋白。如前述所討論的內容，膠原蛋白可以在低於中性的pH值的酸性條件下溶解。在一些實施例中，膠原蛋白水膠可包含膠原蛋白及溶劑(例如：水)且在一般大氣壓力下置於酸性氣體的環境。在一般大氣壓力下，酸性氣體不溶於溶液中，或者是說部份溶於溶液中，因此，在一般大氣壓力下，暴露於酸性氣體環境下，對於降低溶液的pH值並不明顯。由於在一般大氣壓力下，在接近中性的pH值下，膠原蛋白無法溶解或者是部份溶解於水溶液，或者是形成非均勻狀態(inhomogeneous state)，在這種狀態下，膠原蛋白水膠以膠體相存在。

在環境壓力增加的條件下，酸性氣體的溶解度會隨著壓力的上昇上增加而造成水溶液的pH下降而形成酸性溶液，溶液的pH值降低會導致膠原蛋白的溶解，而形成均勻水溶液，而膠原蛋白溶解在溶液中會將水膠轉變成流體狀態。因此，在相對較低的壓力的條件下，水膠可以轉變成 膠體相，且在相對較高的壓力的條件下，水膠轉變成流體相。

隨後降低壓力會再次降低酸性氣體在溶液中的溶解度，而使得酸性氣體由溶液中釋放出來，導致於溶液的pH值提高。在一些實施例中，當酸性氣體由溶液中釋出的時候，溶液的pH值會變成中性的或者是較弱酸性或者是鹼性。在這種條件下，膠原蛋白會從溶液中析出(至少有某部份)，而導致混合物由流體相轉變成膠體相。因此，可以根據前述的機制來製備壓力敏感性水膠。

如先前所述，當酸性氣體在壓力增加的條件下，酸性氣體的在水中溶解度上昇，造成溶液的pH值降低，壓力敏感性水膠為液體狀態。而當酸性氣體由溶液中釋出時，水膠因為溶液中的pH值增加，造成高分子由溶液中析出而轉變成膠體狀態。當水膠在轉換成膠體的過程中，酸性氣體會同時由溶液中釋出時，導致酸性氣體由溶液中釋出時會被補捉而在水膠中形成氣泡。在膠體相時，氣泡的形成會導致水膠具有多孔性。在一些實施例中，氣泡彼此之間無法連結，而呈多孔性，因此即使水膠具有多孔性，此水膠仍同時也可以做為密封劑。在一些實施例中，這樣的多孔性結構可以讓水膠有可透氣的特性，如可讓氣體穿透，而在一些實施例中則無法讓氣體穿透。

本發明的實施例中還可以包含任何合適的天然的或是合成的高分子，或是可以溶解於第一pH值範圍的高分子，舉例來說，在強酸條件下具有相對較低的pH值，而在第二pH值其溶解度較低，例如弱酸性、中性或者是相對於第一pH值範圍具有相對較高pH值的鹼性，其中第一pH值與第二pH值不同。在第一pH值範圍，高分子水膠為液體狀態，及在第二pH值範圍，高分子水膠會轉變成膠體狀態。水膠可以由含有酸性氣體的高分子或者是暴露於酸性氣體環境的高分子所形成，而導致水膠轉變成液相。溶 液的pH值可由壓力來控制，且因此可以藉由壓力的變化讓水膠由膠體相狀態轉變成流體狀態，其反之亦然。因此，可藉由壓力變化控制酸性氣體溶解或釋出於溶液，達到操控pH值的能力，並進一步以pH值變化操控多種高分子溶解或析出，進而創造出壓感性水膠。

如先前所述，任何合適的高分子或是高分子的組合可形成壓力敏感性水膠。舉例來說，高分子可以是明膠、纖維素、透明質酸、脫乙酰殼多醣、酪蛋白、藻酸鹽、纖維素原或凝血酶。而如何從上述一種或多種的高分子中挑選作為壓力敏感性水膠的組成高分子則取決於(至少部份)應用領域、酸性氣體的種類及溶劑的種類。反之，不同的高分子類型的選擇則可能會影響高分子可溶解於溶液中或是由溶液中析出的pH值範圍。舉例來說，pH值小於6的狀況下可以將高分子溶解於溶液中，而接近pH值為6或是大於pH值為6則會將高分子由溶液中析出。在一些實施例中，強酸性pH值及弱酸性pH值可以溶解高分子或是將高分子由溶液中析出，或者是說酸性pH值及鹼性pH值可以用以溶解高分子以及由溶液中析出高分子。又，在其他實施例中，可溶解的pH值及可析出的pH值的差異可能很小，而在一些實施例中，可溶解的pH值及可析出的pH值的差異可能很大。所使用高分子的類型和溶解或析出高分子所需的pH值的範圍，可能會影響形成一個壓力敏感性水膠所需搭配的溶劑或酸性氣體。

在一些實施例中，多種高分子可用於形成一種單一的水膠。舉例來說，在不同的pH值範圍下，具有不同溶解度的高分子可以在相同的水膠內。因此，由於在不同的壓力下造成不同量的酸性氣體溶於溶液中而形成不同pH值環境，而其會造成水膠轉變成膠體狀態。在一些實施例中，高分子可以形成不同強度的膠體。舉例來說，將多種高分子水膠暴露在第一壓力的環境下，會導致具有第一體積的酸性氣體溶解而形成由第一pH值 範圍所產生的第一高分子而溶解於溶液中，而不是第二高分子。第二高分子(非溶解性)產生具有第一黏度的第一膠體狀態。將水膠暴露於第二壓力的環境下會導致較少量的酸性氣體溶解而形成由第二pH值範圍，而造成第一高分子由溶液中析出，所以膠體中除了原本的第二高分子之外還有第一高分子也會同時析出，形成具有第二黏度的第二膠體狀態，且第二黏度不同於第一黏度。因此，壓力敏感性水膠可以透過不同的壓力來形成不同黏度的膠體狀態。

在一些實施例中，水膠可摻入一個以上的高分子以提供餘裕度。舉例來說，一些高分子在不同的條件下會改變其性質，例如不同的溫度或是pH值範圍或是不同的保存期限(shelf-life)。多種的高分子在單一水膠中，如果受到壓力的改變時，會增加整個水膠的穩定度或是增加水膠由液體狀態轉變成膠體狀態的可能性。此種水膠是有用的例如當使用水膠至不同的環境時(如在人體的不同位置，當與不同的治療或是藥物一起使用時)，或是當水膠的運送、儲存條件或是使用者是無法控制或是預測的情形下。

更進一步來說，任何一種或是多種酸性氣體可用於本發明所揭露的實施例中。舉例來說，氯化氫(hydrogen chloride)，氯氣(chlorine)，二氧化硫(sulfur dioxide)，硫代硫酸鈉(thiosulfate)，二氧化氮(nitrogen dioxide)，硫化氫(hydrogen sulfide)，氟化氫(hydrogen fluoride)，二氧化碳(carbon dioxide)，或上述任何的組合，可用作酸性氣體。在一些實施例中，常使用弱酸性的氣體，因為弱酸性氣體較容易控制其溶解及析出於溶液中的行為。進一步地說，在一些實施例中，酸性氣體可以是在固態或是液態時導入混合物中。舉例來說，若以二氧化碳做為酸性氣體，可以將二氧化碳以氣態，液態或固態(即乾冰)中的任何一種狀態導入流體水膠混合物。若是導入二氧化碳氣體是以液態或是固態的方式，其二氧化碳可以部份(有部份 固體或是液體殘留)或是全部地轉變成酸性氣體且溶解於溶液中。pH值隨著導入溶液中的酸性氣體的不同而改變，例如pH值的範圍可以由7到2，此pH值的範圍是取決於所使用的酸性氣體的種類。因此，所使用的酸性氣體的種類也會影響到所使用高分子的種類。舉例來說，膠原蛋白可以在pH值為3的條件下溶解而在pH值為5的條件下析出。壓力敏感性水膠中，一種或是多種的酸性氣體使用與否決定於(至少有部份)水膠的應用領域、所使用的溶劑的種類或所使用的高分子的種類。

在一些實施例中，酸性氣體的種類會決定酸性氣體溶解於溶液或是由溶液中釋出時所需要的壓力，與在何壓力下水膠會轉變成膠體狀態或是液態。在一些實施例中，酸性氣體的種類也會影響到酸性氣體溶解時的pH值變化。在一些實施例中，多個酸性氣體可以用於單一一個水膠。舉例來說，第一酸性氣體在第一壓力範圍下溶解於溶液中，及/或當其溶解時溶液具有第一pH值。第二酸性氣體在第二壓力範圍下溶解於溶液中，及/或當其溶解時溶液具有第二pH值。因此，不同的酸性氣體可以造成水膠在不同的壓力範圍下轉變成流體或是膠體。不同的酸性氣體會造成較多的或是較少的高分子的溶解，或是形成較均勻的或是較不均勻的高分子溶液。反過來說，這可能會影響水膠轉變成膠體狀態時的粘度。在一些實施例中，使用多個酸性氣體也可使得在水膠內使用多個高分子變得較為容易。

此外，根據本發明所揭露的技術，任何一種溶劑的類型可以用於形成水膠。儘管在本發明中主要是指水膠，且因此可以聯想到利用水來做為溶劑或是任何適合的溶劑均可以做為溶劑，例如，鹽水溶液(saline solutions)、緩衝溶液(buffer solutions)、醇類(alcohol)(如，甲醇(methanol)或乙醇(ethanol))、酯(esters)、酮(ketones)、碳氫化合物(hydrocarbons)和醚(ether)，或其任何合適的組合。在一些實施例中，緩衝溶液(buffer solution)(如HBSS (Hank’s Balanced Salt Solution)、Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline、Ringer Solution或Tri-HCl等等)可單獨使用或是與其它的溶劑，例如水，組合使用。在壓力敏感性水膠中一種或是多種溶劑的選擇可取決於(至少部份)水膠的應用領域、酸性氣體的種類或是所使用的高分子的種類。反過來說，所使用酸性氣體的種類、高分子的種類及高分子溶解或是析出所需的pH值範圍會影響到可使用的溶劑種類。

壓力的大小是將水膠由液態轉變成膠體狀態及/或轉變成流體狀態時是必需要考量的因素，至少也取決於溶劑的種類、高分子或是在已知水膠中的酸性氣體。在一些實施例中，轉變點是壓力大於大氣壓力，而水膠在一般大氣壓力的條件下是以膠體的狀態存在；在其他的實施例中，其轉變點可以是高於一般壓力，而水膠在一般壓力以上是以膠體存在。或者是其轉變點可以是在一般大氣壓力以下，或是轉變點是在一般壓力的條件下，而水膠在低於一般壓力以下是以膠體的狀態存在。此外，可以理解的是，“一般大氣壓力”可以是相對的根據地理位置，並且確切的轉變點在大氣環境的條件下可以有些微的變化，例如，地理位置或溫度。

流體和膠體狀態之間轉變所需的壓力大小是可以被選擇，至少有部份是根據水膠的應用來做選擇。在一些實施例中，由液態轉變成膠或是由膠體轉變成液態可以是漸進式的，或是發生在一個轉變壓力區間的範圍內。在其他的實施例中，水膠相轉變可以快速的發生當壓力超過其臨界閥值(threshold)。在一些實施例中，由液態變成膠體相的轉變點可能會不同於膠體轉變成液相或是反之亦然，舉例來說，在需要較為快速變化或是一個特定的轉變壓力的情形下。決定壓力敏感性水膠轉變是漸進式或是快速轉變的因素可以是(至少某部份來說)所使用的高分子、溶劑，或所使用之環境條件，如周圍溫度或濕度等。在一些實施例中，由液態轉變成膠體可 能只需要小於一分鐘的時間，而在一些實施例中，轉變的過成可能需要幾分鐘，例如，可能需要大約30秒、1至2分鐘、10分鐘、或最多兩個小時或更長的時間。

同時，根據氣體定律(gas law)，溫度和壓力之間的關係為已知，因此這些變數會影響壓力敏感性水膠的成膠(gelling)特性。在不同的溫度及不同的壓力下，水膠具有不同的膠化速率或是膠化特性(例如黏度、操作特性等等)。舉例來說，將水膠暴露於較高溫度的環境下會使水膠變成膠體的轉變速率大於將相同的水膠暴露在較低溫度的環境下的轉變速率。溫度和壓力的效應還可取決於(至少部分)在特定水膠內的高分子種類。舉例來說，以膠原蛋白為基底的水膠可能需要大約1至2分鐘轉變成膠體，在人體溫度(約37.5℃)和一大氣壓的壓力條件下。藉由溫度的變化，不同的膠體具有不同的最佳轉變壓力。據此，藉由控制壓力及其溫度，膠化速率及/或膠化特性更容易控制。精準的最佳壓力範圍對於轉變水膠及控制膠體或是液體狀態來說，可取決於所使用的高分子以及所使用的酸性氣體，但可能不可預測。

在一些實施例中，壓力敏感性水膠由液體轉變成膠體的轉變是可逆的。舉例來說，將水膠暴露於減壓的環境條件下，其會造成水膠由液態轉變為膠體，而後如再將增加環境的壓力也會造成水膠由膠體轉變回液態。在一些實施例中，轉變是不可逆反應。舉例來說，將水膠暴露於減壓的環境條件下造成水膠由液態轉變成膠體，而後再將環境壓力增加並不會讓水膠變回成液體。在此種實施例中，一但發生轉變，水膠會保持其膠體狀態，且與周圍的壓力無關。

壓力敏感性水膠的實驗

實驗1-6

六組水膠是分別將0.2g膠原蛋白和4g的固態的二氧化碳(即乾冰)及下列其中一種緩衝溶液在體積為20ml不鏽鋼瓶中進行混合，其中緩衝溶液可以是(1)10ml Hank's Balanced Salt Solution(HBSS)；(2)Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline(DPBS)；(3)生理食鹽水(saline)；(4)Ringer Solution；(5)Tri-HCl buffer及(6)水。不銹鋼瓶是由洩壓閥件密閉用以防止二氧化碳外洩。在平衡的狀態下，在室溫的條件(約30℃)，在不銹鋼瓶內的乾冰會轉換成均相氣體或是氣-液共存的狀態。不銹鋼瓶在室溫下維持至少18-20小時。

當洩壓閥件打開時，膠原蛋白由不銹鋼瓶中洩漏出來，以允許水膠的壓力回到一般大氣壓力的狀況下，對各個膠體的膠化能力和操作性質特性可藉由觀察各個膠體的外觀進行分析，並拍照記錄其分析結果。

膠化能力(或成膠特性)

膠化能力或成膠特性通常定義為水膠形成膠體且在一時間周期間保持該形狀的能力。膠化能力可透過肉眼來觀察得到膠體的形狀以及膠體維持特定形狀的能力，且可以給與特定形狀進行評估和/或排名。膠化能力是根據以下程序進行評估。針對這六組水膠，將0.39ml膠體置於96-微量多孔盤中。對所有的組別都以一式三份來進行。將96-微量多孔盤在室溫下置於酵素免疫分析測讀儀(SpectraMax ®190)中，以450nm吸光值量測膠體的吸光讀值以及讀取其結果。

於表1是表示成膠程度的半定性評估。其成膠程度是量測在膠化之後膠體維持其形狀的能力。例如，表1中"0"是表示，儘管水膠已經成膠，但是未能夠保持其成膠形狀。

表1：成膠程度的半定性評估

操作性質是一般是定義在一定的時間內，水膠變成膠體的能力。舉例來說，如果投遞裝置(delivery device)是用來儲存且之後要釋放出水膠，若水膠仍然在所述的投遞裝置中時就已經成膠則不具有良好的操作特性，因為水膠已經成膠在投遞裝置中，且其形狀已經定形，而不是由裝置中釋放出來而用於在特定的應用中。操作性質是用來評估已知水膠的可操控性以及操作性。操作性質是根據下面程序來進行評估。針對六組水膠，分別將1.5ml的膠體置放於注射模具中。填滿膠的注射模具在室溫下靜置十分鐘，則膠體會由注射模具向外推擠，藉此可以觀察到整個膠體柱狀結構，並對於其完整性並進行評估。

如果膠體在擠出注射模具之後可以保持完好的柱狀的形狀，這表示該膠體在噴出之後尚未成膠，經一段時間之後可凝聚成型，具備有膠體噴出後的流動及可操作性。如果膠體脫模之後為破碎型態，則顯示出膠原蛋白於擠出不銹鋼瓶時已經成膠，此條件的膠原蛋白膠體不具膠體流動性及可操作性。再將由注射模具擠出的膠體在室溫下靜置30分鐘之後再進行拍照。

表2表示成膠程度、操作性質及外觀觀察在固態二氧化碳與 各種不同緩衝溶液混合的結果。其膠體的結果同時表示於第1圖及第2圖。第1圖表示，膠原蛋白與固態的二氧化碳及六種不同緩衝溶液分別混合之後在注射於模具中，成膠十分鐘後的示意圖。第2圖表示膠原蛋白、固態的二氧化碳及六種不同緩衝溶液分別混合之後在被推擠出注射模具30分鐘之後的示意圖。

實驗7-11

五組水膠是由10ml HBSS及4g固態二氧化碳(乾冰)及分別與下列5種不同重量的膠原蛋白在20ml不銹鋼瓶中進行混合後所得，其中膠原蛋白可以是(1)0.05g膠原蛋白；(2)0.1g膠原蛋白(3)0.2g膠原蛋白；(4)0.3g膠原蛋白；及(5)0.4g膠原蛋白。不銹鋼瓶具有洩壓閥件用以防止二氧化碳外洩。在平衡時，在室溫下(約30℃)，在不銹鋼瓶內的乾冰會轉成均相氣體狀態或是氣-液共存狀態。不銹鋼瓶在室溫的條件下至少置放18-20小時。

當洩壓閥件打開時，膠原蛋白由不銹鋼瓶洩漏出來，而允許水膠的壓力回到一般大氣壓力的狀況下，對各個膠體的膠化能力和操作性質特性可藉由觀察各個膠體的外觀進行分析，並拍照紀錄其分析結果。

表3表示成膠程度、操作性質及外觀觀察在固態二氧化碳、HBSS緩衝溶液與各種不同膠原蛋白含量混合的結果。其所得的膠體外觀表示於第3圖及第4圖中。第3圖表示出固態的二氧化碳和具有不同膠原蛋白含量的HBSS緩衝溶液混合，並靜置於注射模具十分鐘之後的外觀。第4圖表示固態二氧化碳及具有不同膠原蛋白含量的HBSS緩衝溶液混合，並且在推擠出注射模具三十分鐘之後的外觀。

實驗12-18

七組水膠是由10ml HBSS及2g膠原蛋白分別與下列其中一種重量固態二氧化碳(乾冰)在20ml不銹鋼瓶中混合得到，其中固態二氧化碳可以是(1)0.5g固態二氧化碳；(2)1g固態二氧化碳；(3)2g固態二氧化碳；(4)3g固態二氧化碳；(5)4g固態二氧化碳；(6)5g固態二氧化碳；以及(7)6g固態二氧化碳。不銹鋼瓶具有洩壓閥件用以防止二氧化碳外洩。在平衡時，在室溫下(約30℃)，在不銹鋼瓶內的乾冰會轉成均相氣體狀態或是氣-液共存狀態。不銹鋼瓶在室溫的條件下至少置放18-20小時。

當洩壓閥件打開時，膠原蛋白由不銹鋼瓶洩漏出來，而允許水膠的壓力回到一般大氣壓力的狀況下，對各個膠體的膠化能力和操作性質特性可藉由觀察各個膠體的外觀進行分析，並拍照紀錄其分析結果。

表4表示成膠程度、操作性質及外觀觀察在膠原蛋白、HBSS緩衝溶液與各種不同含量固態二氧化碳混合後的結果。所得膠體外觀表示在第5圖及第6圖中。第5圖表示出膠原蛋白的HBSS緩衝溶液與具有不同含量的固態二氧化碳混合，並靜置於注射模具十分鐘之後的示意圖。第6圖表示膠原蛋白的緩衝溶液與具有不同含量的固態二氧化碳混合，並且在推擠出注射模具三十分鐘之後的示意圖。

使用不同量的二氧化碳，在其他的條件不變的情形下(如鋼瓶大小)，可能會產生不同的壓力而可以此用來評估pH敏感性。因此，表4還包括了每一個實驗組的理論壓力計算。例如，雖然在試驗中並沒有測量，也未設定特定的範圍，但當1g固態二氧化碳與10mlHBSS混合時，其壓力約 55.5atm，而二氧化碳在56atm和溫度為20℃時，可能開始溶解於溶液中。

實驗19-22

四組水膠是由10ml水及0.2g膠原蛋白、4g固態二氧化碳及下列其中一種重量的碳酸氫鈉(NaHCO₃,sodium bicarbonate)在20ml不銹鋼瓶中混合而得，其中碳酸氫鈉可以是(1)3mg碳酸氫鈉；(2)7.5mg碳酸氫鈉；(3)15mg碳酸氫鈉；及(4)30mg碳酸氫鈉。不銹鋼瓶具有洩壓閥件用以防止二氧化碳外洩。在平衡時，在室溫下(約30℃)，在不銹鋼瓶內的乾冰會轉成均相氣體狀態或是氣-液共存狀態。不銹鋼瓶在室溫的條件下至少置放18-20小時。

當洩壓閥件打開時，膠原蛋白由不銹鋼瓶洩漏出來，而允許水膠的壓力回到一般大氣壓力的狀況下，對各個膠體的膠化能力和操作性質特性可藉由觀察各個膠體的外觀進行分析，並拍照紀錄其分析結果。

表5表示成膠程度、操作性質及外觀觀察在固態二氧化碳、膠原蛋白與各種不同濃度的碳酸氫鈉水溶液混合後的結果。其具體的膠體 在第7圖及第8圖中表示。第7圖表示出膠原蛋白與具有不同濃度的碳酸氫鈉的固態二氧化碳混合，並靜置於注射模具十分鐘之後的示意圖。第8圖表示膠原蛋白與具有不同濃度的碳酸氫鈉的固態二氧化碳混合，並且在推擠出注射模具三十分鐘之後的示意圖。

實驗23-26

四組水膠是由10ml水及0.2g膠原蛋白、4g固態二氧化碳及下列其中一種重量的氫氧化鈉(NaOH,sodium hydroxide)在20ml不銹鋼瓶中混合得到，其中氫氧化鈉可以是(1)0.4mg氫氧化鈉；(2)4mg氫氧化鈉；(3)20mg氫氧化鈉；及(4)40mg氫氧化鈉。不銹鋼瓶具有洩壓閥件用以防止二氧化碳外洩。在平衡時，在室溫下(約30℃)，在不銹鋼瓶內的乾冰會轉成均相氣體狀態或是氣-液共存狀態。不銹鋼瓶在室溫的條件下至少靜置18-20小時。

當洩壓閥件打開時，膠原蛋白由不銹鋼瓶洩漏出來，而允許水膠的壓力回到一般大氣壓力的狀況下，對各個膠體的膠化能力和操作性質特性可藉由觀察各個膠體的外觀進行分析，並拍照紀錄其分析結果。

表6表示成膠程度、操作性質及外觀觀察在固態二氧化碳、膠原蛋白與各種不同濃度的氫氧化鈉水溶液混合後的結果。所得膠體外觀表示於第9圖及第10圖中。第9圖表示出膠原蛋白、固態二氧化碳與具有不同 濃度的氫氧化鈉水溶液混合，並靜置於注射模具十分鐘之後的示意圖。第10圖表示膠原蛋白、固態二氧化碳與具有不同濃度的氫氧化鈉水溶液混合，並且在推擠出注射模具三十分鐘之後的示意圖。

實驗27

根據以上所述，其它高分子也可以用以替代或與膠原蛋白同時利用。舉例來說，殼聚醣(chitosan)可以取代膠原蛋白。殼聚醣粉末可以溶於pH值低於7的酸性溶液且可以在弱酸或是接近中性的pH值的條件下，由溶液中析出而形成膠體。在實驗27中，0.06g殼聚醣溶於3ml當量濃度為0.1N的鹽酸，而製備成殼聚醣溶液，如第11a圖所示。溶液在溫度接近37℃的條件下靜置，而讓殼聚醣溶於0.1N鹽酸溶液中。經過1小時之後，將0.3ml濃度為0.1莫耳(M)的碳酸氫鈉(NaHCO₃)加入殼聚醣溶液而中和殼聚醣溶液。接著將混合物在溫度37℃的條件下靜置兩個小時，在靜置的過程中，殼聚醣會由溶液中析出而形成殼聚醣膠體，如第11b圖所示。

在經過兩個小時的靜置之後，取20ml不銹鋼瓶，將殼聚醣膠體與4g固態二氧化碳置於20ml不銹鋼瓶內進行混合，不銹鋼瓶具有洩壓閥件用以防止二氧化碳外洩。殼聚醣膠體在室溫的條件下至少靜置18-20小時。在此靜置的時間中，壓力的增加會導致殼聚醣膠體回溶於溶液中。殼聚醣 水膠是由不銹鋼瓶中釋出，如第12a圖所示，可以藉由肉眼觀察得到。殼聚醣水膠由不銹鋼瓶中釋出之後在溫度為37℃的條件下靜置。在此靜置的時間過程，當酸鹼度被中和且殼聚醣由殼聚醣溶液中析出時，則殼聚醣溶液轉換成膠體。第12b圖表示在靜置兩個小時之後，殼聚醣水膠呈現膠體狀態的示意圖。

實驗28

如前所述，在一些實施例中，水膠可以作為化學化合物的一種傳輸機構。於這樣的實施例中，水膠可以局部地傳輸一種或是多種藥劑至欲傳輸的區域例如標靶組織區域(target tissue region)。這樣的水膠可以讓特定量的藥物傳輸至人體內的特定的區域，用以取代或是同時利用水膠來修復組織。在一些實施例中，壓力敏感性水膠可以放置至人體內的特定區域，並可以在人體內解壓以及成膠，而在其膠體轉變或是在人體內降解的過程中，藥物可在特定的時間內從在水膠內釋放出來。當水膠是在減壓的膠體狀態時，藥劑可分散在水膠內，以及可在水膠放置至標靶組織區域之後，進行藥物釋放。

於實施例中，來說，咖啡因(caffeine)做為模型化學化合物，用來證明水膠根據本發明所揭露的化學化合物的傳輸機制的能力。在實施例28中，水膠由0.2g膠原蛋白、4g固態二氧化碳及10mlHBSS緩衝溶液與0.0015g的咖啡因在20ml的不銹鋼瓶中混合。不銹鋼瓶具有洩壓閥件用以防止二氧化碳外洩。在平衡時，在室溫下(約30℃或更低)，在不銹鋼瓶內的乾冰會轉成均相氣體狀態或是氣-液共存狀態。不銹鋼瓶可以在室溫的條件下至少靜置18-20小時。

當洩壓閥件打開時，膠原蛋白由不銹鋼瓶洩漏至培養皿，且可以得到泡沫狀物質(foamy material)，並在37℃下進行固化三分鐘。經過固 化的水膠切割成1公分(cm)x2公分x4公分的尺寸大小。接著將切割好的片狀物體置放在50ml的試管中並且與10ml的醋酸銨(ammonium acetate)緩衝液及20ul，濃度為10mg/ml的膠原酶(collagenase solution)混合。接著將試管置於水浴中，且水浴的溫度為37℃。在連續的時間內，對試管內的溶液取出上層懸浮溶液，並且量測咖啡因在懸浮溶液中的濃度，其結果如第13圖所示。

第13圖表示咖啡因隨著時間由水膠釋放至溶液中的情形。在此化學化合物的隨著時間釋放的行為可以模擬水膠在人體內藉由膠原酶將水膠分解的情形。在此實施例中，在水膠中將近有80%的咖啡因在前三個小時內釋放出來，而剩餘的咖啡因則是隨著水膠的分解而逐漸釋放出來。在24-48小時之後，咖啡因在懸浮溶液中的濃度會隨著水膠的降解而達到最大值，其降解所需的時間是相對應於特定的水膠。於此實施例中證明了在預設定的量中，水膠具有傳輸及釋放的藥物能力。舉例來說，在一些實施例中，水膠在傳輸藥物時會產生初始突釋，例如，由於藥物附在水膠的表面上，以及一旦施加到標靶組織區域，藥物的釋放會隨著時間逐漸增加。據此可以認為藥物是隨著水膠的分解而釋放出來，例如，藉由在人體內的膠原酶。雖然以上所述的咖啡因證明了水膠具有傳輸機制的能力，可預期的是水膠傳輸特定化學化合物的能力可以取決於其他因素之外，所選的特定的水膠的特性也是因素之一，另外水膠所使用的環境中、特定藥物的本質與特性或是與藥物的組合、其對於有效治療的劑量及/或預期的治療都是所取決的因素。

本發明所揭露的壓力敏感性水膠相較於目前所使用的水膠有許多優點。其優點在於：在本發明中，提供一種水膠具有原地成膠(in-situ setting)的能力，且可藉由一般傳統程序即可輕易製作及在流體狀態與膠體狀態之間的轉換。目前許多可原地成膠的水膠是藉由溫度來控制，因此這類 水膠在使用前必需儲存在受管控的低溫環境下。此外，這類水膠在使用的過程中，其溫度控制有時會相當的困難，且其水膠可操作溫度範圍可能是狹窄的。在本發明的實施例中，提供了一種水膠可藉由壓力來調整pH值，使其可以在室溫條件或是有較寬的溫度範圍下進行儲存。除此之外，可藉由加壓再減壓至一般大氣壓力的方式，輕易的達到原地成膠的效果。

根據本發明的技術所製作水膠具有可流動性及可注射性，可以讓水膠運輸、使用較為方便以及可以有較廣的應用。壓力敏感性水膠可以適用於三維的填充領域的應用。目前其他種類的水膠只能受限制於做為密封劑的應用且可能會需跟支架材料一起搭配應用，而本發明中之壓力敏感性水膠則是可以同時達到密封劑和支架的功能。在一實施例中，三維上的使用可以包含醫療應用，例如傷口修復(例如手術後或手術切除後，或創傷，如槍傷)或是填充缺陷例如骨頭或軟骨的修復。在一些實施例中，水膠可用於硬腦膜修復(dural repair)或作為硬腦膜替代品(dural substitute)，例如，腦腫瘤切除手術(excision of a brain tumor)、開顱手術(craniotomy)、或脊柱外科手術(spinal surgery)之後。對生物醫學和組織工程應用來說，它們也可以用於作三維支架。

另外，由於本發明所揭露的水膠為多孔，具有多孔的水膠相對於水膠密封劑來說可以具有額外的優點。舉例來說，許多密封劑會沾黏到其他週圍的組織而對週圍組織造成壓力，而這類水膠在生物條件下，水膠會膨潤造成體積膨脹，進而造成壓力，此壓力的增加會傷害到周圍的組織或是產生不必要的壓力差在密封劑的兩側。在此所揭露的壓力敏感性水膠會在膠體內形成小氣泡，這些小氣泡之間不會相互連結，因此，這樣的壓感性膠體可以作為一個適當的密封劑，在膠體狀態下的水膠的多孔性可以減少或消除一般密封劑可能會造成的壓力。此種特性在醫藥應用上特別 的有用，舉例來說，用於硬腦膜修復時，其不會對所修復的中樞神經區域造成壓迫，以減少對病患的危險性。

除了生物相容性之外，本發明揭露的水膠也可以具有組織附著特性(tissue adhesion property)。即使搭配支架的使用，組織仍可能無法生長進大部分目前可用的水膠中，因此目前一般的水膠可能會無法被生物組織取代。但另一方面而言，組織可能能夠生長進在本發明所揭露的壓力敏感性水膠中，這可以讓組織隨著時間有更自然和/或更強的癒合和再生能力，使得這樣的水膠在醫療和三度空間上的應用更有優勢。

本發明揭露的水膠可用於操作、移動或是固定組織、撐起及/或分離組織或組織層(例如，對於切除的輔助)，或者用於組織填補，也可用於塗覆、包覆、吸附或是溶解物質或是阻擋濕氣，或者也可用來治療，舉例來說，藥物傳輸的輔助，如局部的及/或緩慢的釋放傳輸，當其作為治療時，可以是單獨為治療使用或是上述其他功能的組合(例如，填補傷口以及投遞抗菌劑)。

在醫學應用上，加壓的、流體水膠可以投遞至人體的特定區域，而此區域可能是在較低壓力的環境下，例如一般大氣壓力，暴露於一般大氣壓力下會導致酸性氣體由溶液中釋放出來，使得水膠在人體內變成膠體。酸性氣體由溶液中釋放出來後，可以由人的身體代謝排除，可經由主動或是被動的方式由人體內代謝排除或是殘留在人體內，其排除取決於使用何種酸性氣體所造成的結果。舉例來說，若是以二氧化碳做為酸性氣體，由於二氧化碳是人體內一般的代謝物，因此二氧化碳可以由人體代謝方式移除。在一些實施例中，水膠無法直接注射進入人體內。因此，在注射之後，大部份的酸性氣體會消散在大氣環境中，僅有部份的酸氣被水膠所捕捉。此外，當超過一段時間之後，水膠降解時，殘留的酸性氣體可以 釋放出來，在此實施例中，在水膠投遞及植入的起始階段，有可能不會有突釋的酸性氣體，因為大部分酸性氣體已消散到大氣中，或將僅緩慢的隨時間釋放。當水膠降解時，這少量的殘留酸性氣體在身體內緩慢釋放，可能對身體沒有顯著的影響。在一些實施例中，這些殘留量會主動的由人體內排出或是如二氧化碳可以藉由人體來代謝移除。

在一些實施例中，其他材料可以添加於水膠中。例如可添加染料讓使用者易於觀察辨識。藥劑可以包括在水膠中，隨著水膠在人體內降解，從而達到局部及/或隨著時間緩慢釋放至周邊區域的效果。可添加的藥劑可以包括麻醉劑(anesthetics)、抗炎劑(anti-inflammatories)、抗菌劑(antiseptics)、或是促進組織再生、預防感染(例如，抗生素)、或治療疾病(例如，癌症)。其它添加劑材料可以包括化學品，陶瓷和生物材料，如生長因子(growth factor)，纖維蛋白素原(fibrinogen)，血小板濃厚液(platelet-rich plasma)，或其它合適的材料或其組合。在一些實施例中，可加入一些化學藥品用以控制或調節pH值和滲透壓，例如，碳酸氫鈉、氯化鈉、氯化鈣或氯化鉀。這些添加劑可作為水膠降解釋放酸性氣體時的緩衝劑。

根據本說明的詳細內容，本發明的許多特徵及優點是顯而易見的，意圖由所附之權利要求覆蓋包含所有落入本發明的精神和範圍內的特點和優點。此外，由於許多修改和變化是本領域技術人員所熟知的，因此本發明並不受限於本說明內之確切結構、操作圖示及描述，因此，所有適當的修改和等同物均落入本發明所揭露內容的範圍內。

此外，熟知本領域的技術人員將可理解本發明所依據之概念，並可基於此概念設計其他的結構、方法看系統去達到本發明所欲達到之目的，因此，申請專利範圍不應受到以上描述之限制。

Claims (9)

1. 一種壓力敏感性水膠，包含：一溶劑；一高分子；以及一酸性氣體；其中該壓力敏感性水膠於一第一壓力下具有一第一酸鹼值且具有一第一相；且該壓力敏感性水膠於一第二壓力下具有一第二酸鹼值且具有一第二相；其中該第一相為一流體相，其中該高分子及該酸性氣體係溶解於該溶劑中；其中該第二相為一膠體相，其中該酸性氣體不溶於該溶劑，而該高分子由該溶劑中析出；其中該高分子包含：膠原蛋白、殼聚醣、或其組合。
2. 如申請專利範圍第1項所述的壓力敏感性水膠，其中該溶劑至少包含水或緩衝溶液其中之一。
3. 如申請專利範圍第1項所述的壓力敏感性水膠，其中該酸性氣體包含二氧化碳。
4. 如申請專利範圍第1項所述的壓力敏感性水膠，更包含藥劑。
5. 如申請專利範圍第4項所述的壓力敏感性水膠，其中在該第一壓力下，該高分子及該酸性氣體溶於該溶劑中，及在該第二壓力下，該高分子由該溶劑中析出且該藥劑經由該膠體分散。
6. 如申請專利範圍第1項所述的壓力敏感性水膠，其中該第一酸鹼值小於該第二酸鹼值。
7. 如申請專利範圍第1項所述的壓力敏感性水膠，其中該第一壓力大於該第二壓力。
8. 一種形成壓力敏感性水膠的方法，其步驟包含：將具有一高分子及一溶劑的一水膠加入一酸性氣體環境中；及對該水膠及該酸性氣體置於一壓力環境中而將該酸性氣體溶於該溶劑中以形成一具有第一酸鹼值的酸性溶液；其中該具有第一酸鹼值的酸性溶液導致該高分子溶於該具有第一酸鹼值的酸性溶液中以形成一流體；對該水膠減壓以允許該酸性氣體由該具有第一酸鹼值的酸性溶液中移除以形成一具有第二酸鹼值的酸性溶液，其中該具有第二酸鹼值的酸性溶液誘使該高分子由該溶劑中析出以形成一膠體；其中該第一酸鹼值低於該第二酸鹼值；其中該高分子包含：膠原蛋白、殼聚醣、或其組合。
9. 如申請專利範圍第8項所述的形成方法，其中該高分子包含膠原蛋白及該酸性氣體包含二氧化碳。