JP6433021B2 - 冠循環模擬装置 - Google Patents

Description

本発明は、人体の冠循環を模擬した冠循環模擬装置に係り、更に詳しくは、冠動脈に用いられるステント等の医療機器や医療用材料の試験を人体と同一の冠動脈血流環境下で行うための冠循環模擬装置に関する。

人体の心臓から拍出された血液は、大動脈を通り、当該大動脈から全身に分岐する各種動脈に行き渡り、対応する各種静脈から大静脈に合流して心臓に戻る体循環が行われている。ここで、大動脈から分岐する動脈としては、心筋に張り巡らされた冠動脈があり、この冠動脈は、大動脈の基部から大静脈の基部に戻るように血液を循環させ、心臓にエネルギーや酸素を供給している。このような冠動脈による血液の循環は、冠循環と呼ばれている。

ところで、動脈硬化等によって冠動脈が狭窄、閉塞すると、心筋梗塞と呼ばれる心筋壊死が発生する。このような冠動脈の狭窄、閉塞に対する治療法としては、薬物療法の他、カテーテル療法、及び冠動脈バイパス手術療法が知られている。カテーテル療法は、狭窄した冠動脈内でバルーンを膨らませることで狭くなった血流路を拡張し、その拡張部位にステントと呼ばれる血管拡張具を留置することで、血流路の拡張状態を維持するものである。

冠動脈に使用される冠動脈ステントは、患部への留置後、その内部に血栓が生じ、再度血管が狭窄するステント血栓症の発生が課題となるが、ステントの性能評価の一つとしてステント血栓症評価が行われる。当該ステント血栓症評価としては、臨床上において、血管内超音波エコーや光干渉断層計を用いた観察が行われているが、患者の病変、病態の違いやステント留置後の経時的な観察の困難さから、定量的かつ系統的な評価が行われていないのが現状である。

また、冠動脈ステントの開発段階では、動物実験による性能評価がなされるのが一般的であるが、動物の個体差により比較評価を正確に行う上で課題がある他、コスト面や特定の施設の必要性等の課題もある。更に、動物血液とヒト血液の違いが血液適合性の差異に及ぼす影響は明確になっていない。従って、ヒト血液を用い、人体の冠循環に相当する流れの環境下で、冠動脈ステントの性能評価試験を行うための人工的な循環回路が要請されている。

ところで、特許文献１には、冠動脈ステントを動的環境下で性能評価するための性能評価シミュレータが開示されている。

特許第４１６６９０５号公報

実際の人体の大動脈圧の経時的な変化は、図４に示されるように、１周期中、圧力のピークが、心臓の収縮期に１箇所存在する山１つの圧力波形となる。ところが、冠動脈流は、１周期中、前記収縮期に流量がゼロになる時があり、しかも、血流量のピークが２箇所存在する山２つの流量波形となり、これら各ピーク時が大動脈圧のピーク時と一致せずに僅かにずれる現象が見られる。これは、左右の冠動脈うち大きな血流量が生じる左冠動脈に顕著に現れる。この現象は、大動脈弁の近傍で冠動脈が大動脈から分岐する体内構造に起因して生じると考えられる。すなわち、大動脈弁が解放する心臓の収縮期には、当該大動脈弁により、冠動脈の入口部分が塞がれて冠動脈に血液が流入し難くなり、冠動脈の血流量が減少する。その一方、大動脈弁が閉塞する心臓の拡張期には、冠動脈の入口部分が大動脈弁で塞がれなくなって冠動脈に血液が流入し易くなり、冠動脈の血流量が増加する。

前記特許文献１の性能評価シミュレータにあっては、大気非接触の状況下で冠動脈ステントの性能評価を行えるものではなく、その構造上、回路全体で必要となる試験用流体の容量が多くなる。これにより、心臓の収縮期に相当する状態のときでも、冠動脈の血流量がゼロとなる時が存在しない。しかも、特許文献１の性能評価シミュレータでは、その構造上、大動脈圧のピーク時と冠動脈の血流量のピーク時がほぼ一致してしまい、前述した人体の冠動脈流の特性が得られない。

本発明は、このような課題を解決するために案出されたものであり、その目的は、大動脈と異なる挙動を示す冠動脈の血流状態を正確に模擬することができ、医療機器や医療用材料の非臨床環境下での評価試験に有用となる冠循環模擬装置を提供することにある。

本発明は、主として、人体の冠動脈の血流状態を模擬した大気非接触の閉鎖回路により構成され、当該閉鎖回路の途中に前記冠動脈に用いる試験対象物を設置し、試験用血液を前記閉鎖回路内で循環させて前記試験対象物の試験を行うための冠循環模擬装置であって、前記試験用血液が所定の一方向のみに流れるように構成された流路と、当該流路の途中に設けられるとともに、前記流路を流れる前記試験用血液の流量や圧力を調整する流体調整機構とを備え、前記流路は、人体の体循環の動脈に相当する主循環路と、前記冠動脈に相当し、前記主循環路の途中の分岐部から分岐して当該主循環路の途中の合流部で合流するとともに、前記試験対象物を留置する留置部が途中に設けられた冠循環路とを備え、前記流体調整機構は、前記主循環路に設けられて当該主循環路における前記試験用血液の圧力を人体の体循環の動脈圧に模擬するための主循環流れ調整部と、前記冠循環路に設けられて当該冠循環路における前記試験用血液の流れ状態を人体の冠動脈流に模擬するための冠循環流れ調整部とを備え、前記冠循環流れ調整部は、前記留置部を流れる前記試験用血液について、流量の最低値がほぼゼロで、流量ピークが２箇所現れる拍動流を生成し、且つ、当該各流量ピーク時が、前記主循環路の前記試験用血液の圧力ピーク時に対してシフトするように、流れ調整可能に設けられる、という構成を採っている。

本発明によれば、人体の冠動脈の血流及び血圧環境が模擬された状態で、試験用血液が循環する回路構成になっており、冠循環路を循環する試験用血液の流れの中に試験対象物を置くことにより、実際の冠動脈への使用時と同様の冠動脈環境下で、試験対象物の評価試験を行うことができ、開発段階の試験対象物における非臨床環境下での評価試験を行う上で有用となる。
また、コンプライアンス手段、リザーバ手段等を大掛かりなタンクを用いずに構成することで、装置全体で必要となる試験用血液の容量を大幅に少なくすることができ、冠動脈環境の模擬をより正確に行える他、同一個体から同一時点での採血を試験用血液として、複数の試験対象物の比較試験が可能となり、動物実験や臨床では行えない有用な試験を行うことが可能になる。

本実施形態に係る冠循環模擬装置の回路構成を表す概念図。 主循環ポンプの要部を断面で表した概略図。 前記冠循環模擬装置による主循環部での時間に対する圧力の関係を示す波形と、冠循環部での時間に対する流量の関係を示す波形とを併記したグラフ。 時間に対する人体の大動脈圧の関係を示す波形と、時間に対する人体の冠動脈血流量の関係を示す波形とを併記したグラフ。

以下、本発明の実施形態について図面を参照しながら説明する。

図１には、本実施形態に係る冠循環模擬装置の回路構成を表す概念図が示されている。この図において、前記冠循環模擬装置１０は、人体の冠動脈の血流状態を模擬した大気非接触の閉鎖回路により構成され、当該閉鎖回路に試験用血液としてのヒト血液（以下、単に「血液」と称する。）を循環させて、冠動脈ステント（試験対象物）の試験を行うための装置である。なお、特に限定されるものではないが、本実施形態では、冠循環模擬装置１０の内部容量すなわち当該装置全体で必要な血液の量が、約６０ｍｌとなるように設計されている。

この冠循環模擬装置１０は、血液が循環する流路１１と、流路１１の途中に設けられ、流路１１を流れる血液の流量や圧力を調整する流体調整機構１２とを備えている。

前記流路１１は、人体の体循環の動脈に相当する主循環路１４と、人体の冠動脈に相当し、主循環路１４の途中の分岐部１５から分岐して主循環路１４の途中の合流部１６で合流する冠循環路１８とにより構成される。これら主循環路１４及び冠循環路１８は、それぞれチューブによって形成され、図１中の矢印で示す一方向のみに血液が流れるように回路構成されている。すなわち、主循環路１４では、血液が図１中時計回りに循環し、冠循環路１８では、血液が分岐部１５からから合流部１６に向かう同図中半時計回りに循環する。従って、主循環路１４を循環する血液は、その一部が分岐部１５から冠循環路１８に流れ込み、冠循環路１８を通って合流部１６で、主循環路１４の血液に合流する。なお、分岐部１５及び合流部１６は、３本のチューブを接続可能なＹ字コネクタにより構成される。

前記冠循環路１８には、その一部分に冠動脈ステントＳが留置されるステント留置部２０（留置部）と、図示しないカテーテルを回路外から挿入するための挿入ポート２２とが設けられている。ここで、冠動脈ステントＳは、挿入ポート２２から挿入された前記カテーテルを使ってステント留置部２０に留置され、冠動脈ステントＳの留置後、前記カテーテルが挿入ポート２２から回路外に引き抜かれる。なお、冠循環路１８を構成するチューブは、主循環路１４を構成するチューブと同一の材質によって形成されているが、主循環路１４を構成するチューブよりも小さい内径のものが用いられている。

前記流体調整機構１２は、主循環路１４に設けられて、当該主循環路１４の血流状態を人体における体循環の動脈流の状態に模擬するための主循環流れ調整部２４と、冠循環路１４に設けられて、ステント留置部２０の上流側における冠循環路１４の血流状態を人体の冠動脈流の状態に模擬するための冠循環流れ調整部２５とからなる。

前記主循環流れ調整部２４は、分岐部１５と合流部１６の間に配置され、主循環路１４の血液に所定の拍動流を付与する主循環ポンプ２７と、主循環ポンプ２７と合流部１６との間に配置され、主循環ポンプ２７に流入する方向の血流のみを許容する流入弁２８と、主循環ポンプ２７と分岐部１５との間に設けられ、主循環ポンプ２７から流出する方向の血流のみを許容する流出弁２９と、分岐部１５の下流側に設けられ、人体の体循環の動脈環境を模擬した動脈模擬機構３０と、分岐部１５と動脈模擬機構３０との間の血液の流量及び圧力を計測する流量計３２及び圧力計３３とを備えて構成されている。

前記主循環ポンプ２７は、図２に示されるように、主循環路１４に接続されて内部を血液が通過する直管状の弾性チューブ３５と、弾性チューブ３５を内部の中心付近に収容する円筒状の中空ケース３６と、中空ケース３６の内部における弾性チューブ３５の周囲の空間３８に対し、空気の供給及び排出を行う空気圧駆動装置３９とを備えている。

前記弾性チューブ３５は、内部を通過する血液の流れ状態に応じて内径が変化するように弾性変形可能な素材により形成されており、主循環路１４を構成するチューブよりも内径が大きく設定されている。なお、特に限定されるものではないが、本実施形態の弾性チューブ３５は、セグメント化ポリウレタン製のものが用いられている。

前記中空ケース３６内における弾性チューブ３５の周囲の空間３８は、空気圧駆動装置３９の空気の供給及び排出を除き、外部から空気の出入りができないように密閉された状態となっている。

前記空気圧駆動装置３９は、周囲の空間３８に対して陽圧及び陰圧を交互に作用させることで、所定の周期で空気の供給及び排出を繰り返して行うことのできる既存のエアポンプからなる。

以上の構成の主循環ポンプ２７では、空気圧駆動装置３９により、前記周囲の空間３８内の空気の給排状態が周期的に変化することで、周囲の空間３８内の空気の圧力が周期的に変化し、これに伴い、弾性チューブ３５が、その内径を拡張、収縮する方向に繰り返し弾性変形する。この弾性変形により、弾性チューブ３５を通過した血液は、拍動流が付与されて主循環路１４に拍出されることになる。

前記動脈模擬機構３０は、主循環路１４の血液の圧力を吸収する主循環路用のコンプライアンス手段４１と、コンプライアンス手段４１の下流側に設けられ、主循環路１４の血液の流れに抵抗を付与するための主循環路用の抵抗付与手段４２と、抵抗付与手段４２の下流側に設けられ、主循環路１４を流れる血液を一時的に溜め込むリザーバ手段４３とにより構成される。

前記主循環路用のコンプライアンス手段４１は、主循環路１４に接続されて内部を血液が通過する弾性チューブにより構成されている。当該弾性チューブは、内部を通過する血液の流れ状態に応じて内径が変化するように弾性変形可能となっており、主循環路１４を構成するチューブよりも内径が大きく設定されている。なお、特に限定されるものではないが、本実施形態では、セグメント化ポリウレタン製の弾性チューブが用いられている。

前記主循環路用の抵抗付与手段４２は、主循環路１４に絞り抵抗を付与するクランプ等によって構成されているが、本発明はこれに限定されるものではなく、同様の作用を奏する限りにおいて、弁等の種々の機器を代替的に採用することができる。

前記リザーバ手段４３は、コンプライアンス手段４１と同様の弾性チューブにより構成されているが、抵抗付与手段４２の下流側に配置されており、同上流側のコンプライアンス手段４１に対して前述の機能差を生じさせるようになっている。

前記冠循環流れ調整部２５は、ステント留置部２０の下流側に設けられ、主循環ポンプ２７の拍動に同期して駆動する冠循環ポンプ４５と、冠循環ポンプ４５の上流側でステント留置部２０を挟んだ２箇所に設けられ、冠循環路１８を流れる血液の流量調整と圧力振動を軽減するための冠循環路用のコンプライアンス手段４７，４８と、冠循環路１８の入口側及び出口側にそれぞれ設けられ、主循環路１４から冠循環路１８に流入する血液の流量を調整する冠循環路用の抵抗付与手段４９，５０と、ステント留置部２０とその上流側に位置する冠循環路用のコンプライアンス手段４７との間の冠循環路１８の部位の血液の流量及び圧力を計測する流量計５２及び圧力計５３とを備えている。

前記冠循環ポンプ４５は、前記主循環ポンプ２７と同一構成のものが採用されており、主循環ポンプ２７と同一の周期で拍動するようになっている。なお、冠循環ポンプ４５について、主循環ポンプ２７と同一の構成部分については同一符号を用い、当該各構成部分の説明は省略する。

前記冠循環路用のコンプライアンス手段４７，４８は、それぞれ前記主循環路用のコンプライアンス手段４１と同一の弾性チューブにより構成されている。

前記冠循環路用の抵抗付与手段４９，５０は、冠循環路１８に絞り抵抗を付与するクランプ等によって構成されているが、本発明はこれに限定されるものではなく、同様の作用を奏する限りにおいて、弁等の種々の機器を代替的に採用することができる。ここで、冠循環路１８の入口側に配置された抵抗付与手段４９は、分岐部１５と上流側のコンプライアンス手段４７との間に設けられており、分岐部１５から冠循環路１８に流入する血液の流量を調整可能になっている。また、冠循環路１８の出口側に配置されている抵抗付与手段５０は、冠循環ポンプ４５と合流部１６との間に設けられており、冠循環路１８を流れる血液の流量を調整する機能の他に、主循環路１４を流れる血液が合流部１６から冠循環路１８に逆流しないように調整する機能も有する。

以上の構成の冠循環模擬装置１０では、主循環路１４に設けられた流量計３２及び圧力計３３で計測される値が、人体の体循環の動脈に相当する値になるように、主循環流れ調整部２４による調整が行われるとともに、冠循環路１８に設けられた流量計５２及び圧力計５３で計測される値が、人体の冠動脈に相当する値になるように、冠循環流れ調整部２５による調整が行われる。

次に、前記冠循環模擬装置１０について、冠循環路１８の血液の流れ状態を検証するための実験を行った。

主循環路１４について、分岐部１５から動脈模擬機構３０を経由して合流部１６に至るチューブの内径を約６ｍｍとし、同チューブの長さを約２６５ｍｍとした。また、合流部１６から主循環ポンプ２７を経由して分岐部１５に至るチューブの内径を約８ｍｍとし、同チューブの長さを約７０ｍｍとした。
冠循環路１８について、冠循環ポンプ４５の入口側及び出口側の一部を除く部位のチューブの内径を約３ｍｍとし、同チューブの長さ約３９０ｍｍとした。また、冠循環路１８のうち、冠循環ポンプ４５の入口側及び出口側に繋がる部分のチューブの内径を入口側、出口側それぞれ約８ｍｍとし、同チューブの長さを同それぞれ約３５ｍｍとした。
主循環ポンプ２７の弾性チューブ３５としては、内径約１２ｍｍで長さ約３５ｍｍのものを採用し、冠循環ポンプ４５の弾性チューブ３５としては、内径約１２ｍｍで長さ約１０ｍｍのものを採用した。
主循環路用及び冠循環路用のコンプライアンス手段４１，４７，４８と、リザーバ手段４３とをそれぞれ構成する弾性チューブとしては、相互に同一となる内径約１２ｍｍで長さ約２５ｍｍのものをそれぞれ採用した。

主循環流れ調整部２４において、主循環ポンプ２７の拍動状態や抵抗付与手段４２の調整により、主循環路１４の圧力計３２で計測される圧力を人体の動脈圧に相当する値、すなわち、最高圧力を１２０ｍｍＨｇ程度で、且つ、最低圧力を８０ｍｍＨｇ程度で、平均圧力を１００ｍｍＨｇ程度に設定することができた。
また、冠循環流れ調整部２５において、主循環ポンプ２７の拍動のタイミングに同期して冠循環ポンプ４５を７０ｂｐｍで拍動させ、且つ、抵抗付与手段４９，５０を調整することにより、冠循環路４７の流量計５２で計測される血液の平均流量を人体の冠動脈部の平均流量の臨床値に相当する値、すなわち、６０ｍＬ／ｍｉｎ程度に設定することができた。
また、冠循環路４７の流量計５２で計測された経時的な流量の変化は、図３に示される波形として現れ、人体の冠動脈流と極めて近い状況を作り出すことができた。すなわち、図３によれば、冠循環流れ調整部２５での調整により、ステント留置部２０を流れる血液について、流量の最低値がほぼゼロで、１周期中で流量ピークが２箇所（同図中１点鎖線部分）生じる拍動流が生成され、且つ、当該各流量ピーク時が、主循環路１４の血液の圧力のピーク時に対してシフトする流れの状況が得られた。また、主循環路１４の血液の圧力がピークから降下し始めた時に、ステント留置部２０を流れる血液の流量が最高値となった。

従って、本実施形態によれば、人体における冠動脈内の血流環境を模擬することができ、人体の体循環の動脈圧に対する冠動脈流における経時的関係を人工的に生成可能になるという効果を得る。また、コンプライアンス手段４１，４７，４８やリザーバ手段４３が弾性チューブによって構成され、コンプライアンスタンクやリザーバタンクが不要であるため、回路内を空気非接触の状態に維持でき、しかも、当該タンクが不要で、且つ、主循環ポンプ２７及び冠循環ポンプ４５が比較的簡単な構造であるため、装置全体の内部容量を６０ｍｌ程度の少量にすることができる。これにより、本実施形態の冠循環模擬装置１０を使って、冠動脈ステントＳの試験を行う際に、ボランティア等の人間から採血できる程度の血液量にて試験を行うことができ、動物実験や臨床環境では不可能な試験、すなわち、同一個体から同一時に採取した血液を用いた複数の冠動脈ステントＳにおける比較評価試験が可能になる。

なお、本実施形態において、主循環ポンプ２７及び冠循環ポンプ４５は、直管型の拍動ポンプにより構成したが、本発明はこれに限定されるものではなく、それらポンプ２７，４５の拍動タイミングを同期させて、それぞれを通過した血液に拍動流を付与するように駆動可能な限りにおいて、種々の構造のポンプを採用することができる。

また、冠循環模擬装置１０内を循環させる試験用血液としては、ヒト血液に限定されるものではなく、ヒト血液に類する血液成分を有する人工血液等の血液疑似液体や、動物の血液等の他の流体を用いることもできる。

更に、本発明の冠循環模擬装置１０は、冠動脈ステントＳの性能評価試験のみならず、冠動脈に用いられる他の医療機器や医療用材料等の試験対象物の性能評価試験等にも適用可能である。

その他、本発明における装置各部の構成は図示構成例に限定されるものではなく、実質的に同様の作用を奏する限りにおいて、種々の変更が可能である。

１０ 冠循環模擬装置
１１ 流路
１２ 流体調整機構
１４ 主循環路
１５ 分岐部
１６ 合流部
１８ 冠循環路
２０ ステント留置部（留置部）
２４ 主循環流れ調整部
２５ 冠循環流れ調整部
２７ 主循環ポンプ
３０ 動脈模擬機構
４１ コンプライアンス手段
４２ 抵抗付与手段
４３ リザーバ手段
４５ 冠動脈ポンプ
４７，４８ コンプライアンス手段
４９，５０ 抵抗付与手段
Ｓ ステント

Claims (4)

1. 人体の冠動脈の血流状態を模擬した閉鎖回路により構成され、当該閉鎖回路の途中に前記冠動脈に用いる試験対象物を設置し、試験用血液を空気非接触の状態に維持された前記閉鎖回路内で循環させて前記試験対象物の試験を行うための冠循環模擬装置であって、
   前記閉鎖回路は、前記試験用血液が循環する流路と、当該流路の途中に設けられるとともに、前記流路を流れる前記試験用血液の流量や圧力を調整する流体調整機構とを備え、
   前記流路は、人体の体循環の動脈に相当し、前記試験用血液が所定の一方向のみに流れる主循環路と、前記冠動脈に相当し、前記試験用血液が所定の一方向のみに流れるように前記主循環路の途中の分岐部から分岐し当該主循環路の途中の合流部で合流するとともに、前記試験対象物を留置する留置部が途中に設けられた冠循環路とを備え、
   前記流体調整機構は、前記主循環路に設けられて当該主循環路における前記試験用血液の圧力を人体の体循環の動脈圧に模擬するための主循環流れ調整部と、前記冠循環路に設けられて当該冠循環路における前記試験用血液の流れ状態を人体の冠動脈流に模擬するための冠循環流れ調整部とを備え、
   前記主循環流れ調整部は、前記主循環路の前記試験用血液に所定の拍動流を付与する主循環ポンプを含み、
   前記冠循環流れ調整部は、前記留置部の下流側に設けられ、前記主循環ポンプの拍動に同期して拍動する冠循環ポンプと、当該冠循環ポンプの上流側で前記留置部を挟んだ２箇所に設けられ、前記冠循環路を流れる前記試験用血液の流量調整と圧力振動の抑制をする冠循環路用のコンプライアンス手段と、前記冠循環路の入口側及び出口側にそれぞれ設けられ、前記主循環路から前記冠循環路に流入する前記試験用血液の流量を調整する冠循環路用の抵抗付与手段とを備え、前記留置部を流れる前記試験用血液について、流量の最低値がほぼゼロで、流量ピークが２箇所現れる拍動流を生成し、且つ、当該各流量ピーク時が、前記主循環路の前記試験用血液の圧力ピーク時に対してシフトするように、流れ調整可能に設けられていることを特徴とする冠循環模擬装置。
2. 前記冠循環流れ調整部は、前記主循環路の前記試験用血液の圧力がピークから降下し始めた時に、前記留置部を流れる前記試験用血液の流量が最高になるように調整可能に設けられていることを特徴とする請求項１記載の冠循環模擬装置。
3. 前記コンプライアンス手段は、内部を通過する前記試験用血液の流れ状態に応じて内径が変化するように弾性変形可能な弾性チューブによって構成されることを特徴とする請求項１記載の冠循環模擬装置。
4. 前記主循環流れ調整部は、前記分岐部の下流側に設けられ、人体の体循環の動脈環境を模擬するための動脈模擬機構を更に含み、
   前記動脈模擬機構は、前記主循環路の前記試験用血液の圧力を吸収する主循環路用のコンプライアンス手段と、当該コンプライアンス手段の下流側に設けられ、前記主循環路の前記試験用血液の流れに抵抗を付与するための主循環路用の抵抗付与手段と、当該抵抗付与手段の下流側に設けられ、前記主循環路を流れる前記試験用血液を一時的に溜め込むリザーバ手段とにより構成され、
   前記各コンプライアンス手段及び前記リザーバ手段は、内部を流れる前記試験用血液の流れ状態に応じて内径が変化するように弾性変形可能な弾性チューブによってそれぞれ構成されることを特徴とする請求項１記載の冠循環模擬装置。