JP6425668B2 - 吸入装置、制御方法およびコンピュータプログラム - Google Patents

Description

この出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第６１／７９２６０７号および２０１３年１１月２９日に出願された米国特許出願第６１／９１０１７９号の優先権の利益を主張する。

本発明は、吸入装置に関し、特に、乾燥粉末薬剤を吸入するためのものに限定されない吸入装置に関する。

公知の乾燥粉末薬剤吸入装置は、粉末状の１回分の薬剤を各々が収容した一式のブリスターを有するブリスターパックを備えている。ブリスターパックは、「投薬前進（dose advance）」工程において前進させられる。

現在のところ利用可能な吸入装置は、放出された薬剤が患者によって要望通りに吸入されることを保証できていない。特に、現在のところ利用可能な装置は、投薬前進および送達機構を関連するトリガ信号に好適に結びつけることができていない。

それゆえ、トリガに応じて適切な用量の治療薬を送達する改良型の薬剤送達装置が必要とされている。特に、吸入（例えば、吸入者に接続されたフェイスマスクを通して検出される吸入）のようなトリガに応答する装置が望まれている。望ましくは、かかる装置は、治療薬の誤った放出を最小化ないし軽減する。

本発明は、クレームによって規定される。

本発明によれば、流路を通って容器から患者へ薬剤を送達するための吸入装置であって、電動振動素子と、電動振動素子を動作／非動作させるコントローラと、吸入流信号を生成するために吸入空気に対向するように物理的に配置された第１センサ、および呼気流信号を生成するために呼気空気に対向するように物理的に配置された第２センサを含むセンサ配置システムとを含み、コントローラは、振動素子の動作タイミングを制御するためのトリガ信号を生成するために、吸入流信号および呼気流信号を処理するよう構成されていることを特徴とする吸入装置が提供される。

吸入空気および呼気空気を区別することにより、使用者の呼吸パターンをより正確に表す関数を構築することができる。この関数は、振動素子の制御のためのトリガ点を提供するために使用することができる。振動素子は、例えば圧電式振動器を含んでいる。

使用されるセンサシステムは、吸入器が呼吸の開始時に起こる非常に低い流量を検出することを可能にし、かつ、患者が周期性をもって自発的に呼吸しているときの薬剤の送達を制御する。吸入検出システムは、新生児から成人までの患者の使用に適合することができる。

本装置の容器は、ブリスターパックを含んでいてもよい。また、本装置は、ブリスター前進（blister advance）機構をさらに含んでいてもよい。このブリスター前進機構は、その後もトリガ信号に基づいて制御することができる。

第１センサおよび第２センサの各々は、自己発熱型サーミスタセンサを含んでいてもよい。これらは、センサを通り過ぎる空気流に依存する、冷却のレベルを検出する。

第１センサおよび第２センサは、周辺温度（特に、装置の動作温度範囲を規定する最高周辺温度）よりも高い温度に維持されるように、定電流でバイアスされていることが好ましい。このようにして、冷却の程度を常に検出することができる。約５０℃よりも高い温度に維持されるように、サーミスタは、例えば定電流でバイアスされていてもよい。

本装置は、空気流の方向を示す信号を生成するために、第１および第２サーミスタからの信号を合成し、増幅する回路またはプロセッサを有していることが好ましい。

この方向信号は、例えば、吸入流センサ信号および呼気流センサ信号の差から導出することができる。この差は、方向信号を準備するために増幅されてもよい。空気流方向の進化は、使用者の呼吸流量に関するタイミング情報を提供する。これは、呼吸流量関数を構築するために使用することができる。

本装置は、空気流に比例した流れ信号を生成するために、第１サーミスタからの信号を処理する回路またはプロセッサをさらに含んでいてもよい。この流れ信号は、吸入空気流信号と、吸入空気流信号の時間に関する導関数とを合成したものから導出することができる。２つの信号が合成される前に、微分信号に強い重み付けがなされてもよい。

本装置は、動作温度を示す信号を生成するために、吸入サーミスタからの信号を分離する回路またはプロセッサをさらに含んでいてもよい。

コントローラは、流れ信号および方向信号を処理して、それぞれのベースライン信号を生成し、かつベースライン補正済みの流れ信号および方向信号を準備する回路またはプロセッサをさらに含んでいてもよい。

これは、ベースライン追跡機能およびベースライン補償機能の実行を可能にする。吸入が待たれている間に、追跡されている関数の後にぴったりと続くものとしてベースラインが定義されるように、ベースライン追跡は第１時定数で動作することができる。吸入が検出されると、遅い第２時定数を使用することができる。その結果、ベースラインは、吸入呼吸が行われている間に、よりゆっくりと流れ信号および方向信号を追跡する。ぴったりとしたベースライン追跡は、吸入および呼気の後に再開することができる。

コントローラは、流れ関数を生成し、かつ流れ関数からトリガ信号を生成するために、ベースライン補正済みの流れ信号および方向信号を処理するよう構成されていることが好ましい。このようにして、ベースライン追跡の後に導出された流れ関数からトリガ信号が得られる。その結果、流れ関数の変化から、確実かつ迅速に吸入呼吸が検出される。

本発明は、流路を通って容器から患者へ薬剤を送達するための吸入装置を制御する方法であって、吸入流信号を生成するために吸入空気に対向する第１センサを使用する工程と、呼気流信号を生成するために呼気空気に対向する第２センサを使用する工程と、流路内に薬剤を放出させる電動振動素子の動作タイミングを制御するためのトリガ信号を生成するために吸入流信号および呼気流信号を処理する工程とを含むことを特徴とする方法も提供する。

本方法は、本装置の空気流路内の空気流の再構築を提供するために、吸入空気流および呼気空気流の測定値を利用する。その後、これは、薬剤送達のタイミングを制御するために使用される。

吸入流信号の生成および呼気流信号の生成の各々は、サーミスタセンサの冷却の程度を測定する工程を含んでいてもよく、また、本方法は、周辺よりも高い温度に維持するためにサーミスタを定電流でバイアスする工程を含んでいる。

第１および第２センサからの信号は、空気流の方向を示す方向信号を生成するために合成されてもよく、また、第１センサからの信号は、空気流に比例した流れ信号を生成するために処理されてもよい。流れ信号は、動作温度を示す信号を導出するために使用されてもよい。

本方法は、方向信号および流れ信号を処理してそれぞれのベースライン信号を生成する工程と、方向信号および流れ信号を変化させてベースライン補正済みの方向信号および流れ信号を準備する工程とをさらに含んでいてもよい。ベースライン補正は、例えば誤ったトリガを排除するために検出される、信号における重要かつ所望の変化だけを可能にする。

本方法は、ベースライン補正済みの方向信号の時間に関する導関数である微分信号を得る工程と、流路を通る空気流を示す、ベースライン補正済みの方向信号の倍数を含んだ項、ベースライン補正済みの流れ信号の倍数を含んだ項、および微分信号の倍数を含んだ項を有する多項式関数を生成する工程とをさらに含んでいてもよい。

この多項式関数は、空気流路内の流れを表現するための３項多項式である。

その後、トリガ信号は多項式関数から導出される。トリガ信号は、吸入器の起動後に最初の有効な吸入が検出されたときに投薬前進機能を開始するためのものであるか、または、トリガが投薬前進に続いたとき、および投薬期間の間中ずっと、薬剤粉末のバースト（burst）を送達するために振動素子を作動させるためのものである。

本発明は、コンピュータ上でプログラムが実行されるときに、本発明の方法の工程を実行するよう構成されたコンピュータプログラムコードを含むコンピュータプログラムも提供する。

以下の添付図面を参照しつつ、本発明の実施形態を詳細に説明する。
図１は、本発明の装置において使用されるセンサ配置の一例を示す。 図２は、マスク付き吸入装置の流路配置にセンサがどのように組み込まれているのかを示す。 図３は、吸入信号を生成するための回路を示す。呼気信号を生成するために、同等の回路が使用される。 図４は、吸入信号および呼気信号から流れ方向信号を生成するための回路を示す。 図５は、吸入信号から温度測定値を生成するための回路を示す。 図６は、吸入サーミスタおよび呼気サーミスタがＥＳＤダイオードで保護されていることを示す。 図７は、室温における流れ信号および方向信号を示すタイミングチャートを示す。 図８は、３度における流れ信号および方向信号を示すタイミングチャートを示す。 図９は、４０度における流れ信号および方向信号を示すタイミングチャートを示す。 図１０は、１台の吸入器についての様々な温度における流れ信号および方向信号を示すタイミングチャートである。 図１１は、使用される温度補償伝達関数を示す。 図１２は、ベースライン推定信号がどのように使用されるのかを説明するために使用される。 図１３は、広範な動作温度、流量および呼吸速度におけるトリガ点（すなわち、薬剤を放出するために振動素子が作動させられたとき）での流量を示す。 図１４は、広範な動作温度、流量および呼吸速度におけるトリガ遅延点を示す。 図１５は、様々な温度におけるトリガ流量を示す。 図１６は、流れ関数の形成における本発明の方法を説明するための第１フローチャートである。 図１７は、薬剤バースト（dose bursts）の制御における本発明の方法を説明するための第２フローチャートである。 図１８は、システムによって使用される様々な信号（これには、ＦＬＯＷ信号およびＤＩＲ信号に加え、ＴＲＩＧＧＥＲ信号が含まれる）の関係を示す。

本発明は、流路内に１回分の薬剤（典型的には、粉末状の１回分の薬剤）を放出する電動振動素子と、振動素子を動作／非動作させるコントローラとを使用する吸入装置を提供する。センサ配置（sensor arrangement）は、流路を通る吸入流と呼気流とを区別することができ、使用者の呼吸パターンモデルの構築を支援することができる。本発明は、有効な呼吸において薬剤の放出を開始させる適当な機構を可能とする呼吸検証アルゴリズムを備えたソフトウェアを含むことができる。このようにして、本発明は、不必要なトリガを排除し、装置の無関係な移動のような間違った入力を差別的に取り扱うことができる。

本吸入装置は、例えば、ブリスターパックを使用することができる。ブリスターは、放出位置に配置され、開封される。そして、内容物が放出される。内容物の放出は、例えば、使用者の吸入によって誘発されるブリスター上の空気流によって部分的に引き起こされるが、装置の薬剤送達口へと続く空気流路内へのブリスター内容物の排出を支援するために、圧電式振動配置も使用される。圧電作動は、薬剤の吸入が行われる「投薬バースト（dosing burst）」に対応する。

投薬前進機構および圧電式振動配置の動作タイミングは、放出された薬剤が要求通りに患者に吸入されることを保証すること、および患者に向かって送達される薬剤を制御することにとって非常に重要である。

特に、本装置は、吸入器に接続されたフェイスマスクを通じて患者が吸入するたびに粉末状薬剤のバーストを送達すべきであり、薬剤の誤った放出は回避されるべきである。

したがって、本発明は、吸入装置によって行われる薬剤送達機能のタイミング制御に関する。特に、本発明は、使用者の各吸入呼吸のタイミングの信頼性の高い検出に関する。

図１は、本発明の装置において使用されるセンサ配置の一例を示す。

吸入装置の空気吸入口と患者に薬剤が送達される開口との間にある流路１０が示されている。患者は、例えばフェイスマスクを装着していてもよい。流路１０に沿った空気流は受動的である。すなわち、空気流は、患者の吸入および呼気によって引き起こされる。患者による吸入のために、流路１０沿いの１点において粉末状薬剤が流路内に導入される。この目的のために、薬剤送達カプセルのブリスターパックが単純化された図面の形態で１２として示され、そして、流路内への開封されたブリスターの排出を支援するために圧電式振動器１４が使用される。振動器の作動時間を「投薬バースト」と命名する。ブリスターパックは、歯車１６として概略的に示された駆動機構によって前進させられる。この駆動機構の動作を「投薬前進」と命名する。

この発明での使用に適した圧電式振動器、駆動機構および薬剤カプセルの詳細は、当業者によって知られている。通常、薬剤は、ブリスターカプセルから投薬室内に放出され、流路１０内の空気流に取り込まれる。

センサ配置は、吸入空気流２０に対向したサーミスタの形式をとる吸入流センサ１８と、呼気空気流２４に対向したサーミスタの形式をとる呼気流センサ２２とを含んでいる。

コントローラ２６は、振動素子１４を動作／非動作させるため、および駆動機構１６を制御するために設けられる。コントローラは、流路１０を通る吸入流と呼気流とを区別するために、流れセンサ信号を使用する。図示されているように、コントローラは、センサ信号を受け取り、駆動機構１６および振動素子１４に制御信号を与える。

別々のユニットとして図示されているが、コントローラは、センサ１８，２２が取り付けられたプリント回路基板２７上に一体化されていてもよい。プリント回路基板２７は、ガスケット２８によって空気流路壁中に密封されている。

薬剤が空気流路内に送達される場所は、センサ配置の場所の前であっても後であってもよい。

図２は、吸入装置内に取り付けられたセンサ配置の断面を示す。吸入流は、矢印２０で示されており、フェイスマスク３０へと続いている。投薬室２９だけでなく、センサヘッド１８，２２、圧電式振動器１４およびガスケット２８が示されている。

センサは、吸入検出システムを提供する。一般に、本システムは、以下の一般的な要件と設計ガイドラインを満たすように設計されている：
・吸入器の流路を通る吸入空気流が最小流量を超えた場合に、投薬前進および投薬バーストのトリガを有効にすること。この最小流量は、典型的には０．２−５ＬＰＭ（リットル／分）であり、好ましくは０．５ＬＰＭよりも大きいが、この目標値は、治療される患者群に応じて変更してもよい。いくつかの用途では、トリガが起こらなければならない範囲を示す、流量についての上限が設けられることが望ましいかもしれない。
・小児および成人の呼吸において生じる流量および１回呼吸量で動作可能であること。
・流路の流れ抵抗とは無関係に動作すること。
・病院や家庭で見られる典型的な環境条件で動作すること。
・吸入検出サブシステムの構成要素のコストが、完全パッケージ商品の単価に余裕をもたせられるほどに低いこと。
・顔の特徴に関して、１つまたは複数のセンサが正確な配置を必要としないこと。
・空気流を検出するために使用される１つまたは複数のセンサが、空気流または薬剤の送達を妨げないこと。
・呼気空気流が吸入器の流路内に存在する場合に、吸入機能を開始させないこと。
・投薬前の、吸入器の所定の取扱いの最中にトリガしないこと。
・空気流の方向の区別は必要とされるが、呼気流量の測定は必要とされないこと。

空気流の検出を実現するために、吸入流路１０の内部に２つの小型サーミスタ１８，２２（０４０２表面実装技術パッケージ）が配置されている。前述した通り、これらのセンサは、１つが吸入空気に対向し、他の１つが呼気空気に対向するように物理的に配置されている。図２に見られるように、センサシステムは、サーミスタセンサの非常に小さな熱質量と、空気流をセンサ領域に集中させる、流路の比較的狭い断面積とのおかげで、低流量に対して本質的に敏感であるように設計され、選択されている。いずれのサーミスタも、周辺よりも高温（典型的には、通常の最高特定動作温度である４０℃よりも少なくとも１０℃高い温度での動作を保証するために、５０℃〜５５℃）に維持されるように、定電流でバイアスされている。

空気流の瞬間的な方向に対向する側のサーミスタにおいて優先的に生じる冷却効果により、空気流は一時的にサーミスタを冷却し、その結果、抵抗の変化がサーミスタの両端電圧の変化として検出される。定電流バイアスのために、サーミスタの端子電圧は空気流に起因して増加し、かつ電圧の増加は空気流量に比例する。

このように、サーミスタは、熱線風速計として効果的に構成されている。

センサの吸入側のサーミスタは、冷却効果を高めるために先端付近に配置されている。一方、呼気側のサーミスタは、吸入センサによって生成される熱から当該サーミスタを部分的に切り離すようにオフセットされている。このことは図１に示されている。

信号は、吸入器の主回路基板に含まれるオペアンプ回路によって生成される：
（i）両方のサーミスタ信号が、空気流の方向を示す信号（「ＤＩＲ」信号と表示される）を生成するために合成され、増幅される。

DIR=10×(吸入電圧-呼気電圧)

（ii）吸入サーミスタ信号が、吸入電圧信号（以下の図では「ＩＮＨＡＬＥ＿Ａ」と表示される）を生成するため増幅される。この信号の時間に関する導関数が構築され、空気流量に比例した流れ信号（「ＦＬＯＷ」）を導出するために、元の信号と合成される。

FLOW=(50×吸入電圧の導関数)+吸入電圧

（iii）吸入サーミスタ信号は、動作温度を示す信号（「ＴＥＭＰ」と表示される）を生成するためにＤＣ結合される。

工場校正は、既知の周辺温度である２３℃±２℃に対応するベースラインＴＥＭＰ信号レベルを定める。

図３は、吸入信号ＩＮＨＡＬＥ＿Ａを生成するための回路を示している。この回路は、サーミスタにバイアスを与える。これと同等の回路が、呼気信号を生成するために使用される。

電流は、高電圧レール（３．６ＶＡ）から吸入サーミスタ１８を介して供給される。サーミスタは、２つの端子（ＩＮＨＡＬＥ＿ＡおよびＩＮＨＡＬＥ＿Ｂ）を有する。ＩＮＨＡＬＥ＿Ａ端子は、他の回路によって処理される出力端子として使用される。

少量の電流注入によって自己発熱し得るように、サーミスタ１８の低抵抗１００Ωが選択される。サーミスタは、温度が増加するにつれて抵抗が減少していくＮＴＣ（負温度係数）サーミスタである。電流がサーミスタに印加されると、当該サーミスタは、その小さなサイズおよびＮＴＣ特性のために素早く加熱され、すぐにその周囲と熱平衡を確立する。自己発熱式のＮＴＣサーミスタは、周辺よりも高い温度に保たれる。

設計の一例において、サーミスタは、周辺温度よりも約５〜２０度、好ましくは１０〜１８度、最も好ましくは約１５度高い温度まで加熱される。ある実施形態において、サーミスタは、約４０℃よりも常に低温である吸入空気または呼気空気によって常に冷却されるように、約５０℃の一定温度を有する。

入力分圧器は、回路のＤＣ動作点を設定する。

回路は、定電流源トポロジ（constant current source topology）におけるオペアンプ３２、すなわち出力にトランジスタ３４が設けられたオペアンプ３２から構成されている。

フィードフォワード抵抗４０は、出力ＩＮＨＡＬＥ＿Ａの電圧に応じてバイアス点を僅かに変化させる。オペアンプ３２の非反転入力の初期値よりも出力電圧が高い場合、出力電圧は非反転入力の電圧を引き上げる。

空気流が検出されると、サーミスタの抵抗は素早く変化し、全てのノード電圧が変化する。

正のフィードバック効果および負のフィードバック効果が存在する。これらは、共に出力ＩＮＨＡＬＥ＿Ａに影響を及ぼす。回路が安定するまで、電圧は、出力から増幅器の非反転入力へと伝播し始め、その後、再び出力に戻る。

サーミスタ１８が空気流によって冷却されると、その抵抗は増加する。最終的に、これは、定電流源トポロジによってＩＮＨＡＬＥ＿Ａの電圧を上昇させる。この電圧は、抵抗４０によって非反転入力に結合されている。最終的に、このことは、ＩＮＨＡＬＥ＿Ａにおける出力電圧を上昇させる。これは、正のフィードバックループの一形態である。

出力ＩＮＨＡＬＥ＿Ａにおける高い出力電圧により、サーミスタは大きなバイアス電圧を受け、その結果、大きな電流が流れる。これは、大きな電力消費を生じさせ、最終的にサーミスタ温度を上昇させる。この加熱により、サーミスタの抵抗は減少し、したがってＩＮＨＡＬＥ＿Ａ電圧は低下する。このようにして、負のフィードバックループは実現される。

温度を安定させ、かつ回路の応答特性を制御するために、２つのフィードバック機構は協働する。

このハードウェア制御アルゴリズムは、温度回復を早めるために、空気流による一時的なサーミスタの冷却に起因する温度低下を過度に補償する。

呼気サーミスタ２２は、その出力としての呼気信号ＥＸＨＡＬＥ＿Ａを生成するために、図３に示されているものと同等の回路に配置されている。呼気サーミスタは、２つの端子（ＥＸＨＡＬＥ＿ＡおよびＥＸＨＡＬＥ＿Ｂ）を有する。

図４は、吸入信号から呼気信号を減算するオペアンプ差動増幅器の形式をとることにより、流れの方向がコントローラにフィードバックされ得るようにした流れ方向増幅回路を示している。

この回路は、非反転入力に入力される吸気信号および反転入力に入力される呼気信号を受け取るオペアンプ４２を含んでいる。１０倍の利得は、１０ｋΩの入力抵抗４４および１００ｋΩのフィードバック抵抗４６によってもたらされる。これは、流れ方向関数DIR=10×(吸入電圧-呼気電圧)を実行に移す。

回路の出力に、ローパスフィルタが示されている。

回路は、１．５Ｖのような所望のレベルに出力の中心を合わせるバイアス配置（biasing arrangement）４７も有している。

図４に示す差動増幅器トポロジ（difference amplifier topology）は、吸入流および呼気流の差を返す。強い流れが発生した場合、吸入センサおよび呼気センサはいずれも、センサ付近の乱流による冷却効果の影響を受ける。しかしながら、空気流に対向しているセンサは、最も大きな冷却効果の影響を受け、最大量の電圧出力を生成する。したがって、吸入センサ出力および呼気センサ出力の差は、流れの方向を示す。

図５は、増幅された吸入信号ＩＮＨＡＬＥ＿ＡからＦＬＯＷ信号および温度信号ＴＥＭＰを生成する流れ増幅回路を示している。ＦＬＯＷ信号およびＴＥＭＰ信号は、共に「吸入チャネル（inhale channel）」であると考えることができる。

この流れ増幅回路は、１倍の利得を有するＤＣマグニチュードとしての流れセンサ温度ＴＥＭＰと、５０倍の利得を有する立ち上がりエッジ振幅（ＡＣ）信号としての流れ振幅とを返す。

ＲＣ回路５０は、ＩＮＨＡＬＥ＿Ａ信号を微分する。この微分は、キャパシタによってもたらされるＡＣ結合によって実行に移される。本例における時定数は１秒である。

ＤＣブリッジ５１は、ＩＮＨＡＬＥ＿Ａ信号のＤＣ成分を抽出する。ＤＣブリッジは、トランジスタ対５３および入力抵抗５４を含んでいる。抵抗の両端の電圧差が大きい場合、トランジスタ対５３は抵抗５４の両端の電圧をクランプする。したがって、抵抗は、電圧制御抵抗として機能する。抵抗５４の両端の電圧Ｖ_R54が大きい場合、トランジスタのクランプにより抵抗値はゼロΩまで減少する。電圧が小さい場合、抵抗値は１ＭΩとなる。

回路は、負のフィードバック増幅を伴うオペアンプ５２を含んでいる。オペアンプ５２は、微分（ＡＣ結合）されたＩＮＨＡＬＥ＿Ａ信号を５０倍の利得で増幅し、これと吸入センサからのＤＣパス信号とを合成する。

この回路は２つの振る舞いをする：ＩＮＨＡＬＥ＿Ａと出力とのＤＣ差が大きい場合、回路はあらゆる差をキャンセルする。同時に、ＡＣ振幅が５０倍に増幅されることを許容する。

ＤＣブリッジ回路５１は、ＩＮＨＡＬＥ＿ＡのＤＣ成分に等しい上昇ＤＣ電圧（elevated DC voltage）において仮想接地を形成する。ＤＣブリッジ回路５１は、タイムラグによる不正確さの原因となる大きな時定数なしで仮想接地を形成する。電源投入後、回路５１は０．１秒未満で安定し、その結果、ハードウェアの精度は装置の起動時間である０．５秒以内に保証される。この後、回路は仮想接地となる。

オペアンプ５２は、５１の出力と回路５０の出力を５０倍したものとを足し合わせ、その出力を回路出力において提示する。

回路のＡＣ出力は、上で概説したＦＬＯＷ値である：

FLOW=(50×吸入電圧の導関数)+吸入電圧

回路のＤＣ出力は、温度値ＴＥＭＰである。周辺温度が変化すると、加熱されたサーミスタ（定電流でバイアスされている）の端子電圧ＩＮＨＡＬＥ＿Ａは変化する。このように、サーミスタ電圧はサーミスタ付近の空気の周辺温度に関係している。サーミスタ温度に起因する利得ドリフトが補正され得るように、ＤＣ電圧は、ＴＥＭＰ信号を用いてコントローラにフィードバックされる。

このようにして、ＦＬＯＷ関数は実装されている：したがって、ＦＬＯＷ信号は、吸入センサ信号（ＤＣ）と、その増幅後の時間導関数とを合成する。

図４および図５に示す回路の出力は、デジタル領域でのさらなる処理のために、Ａ／Ｄコンバータに供給される。それらは、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）への供給のために、一緒に多重化されてもよい。

図６は、吸入センサおよび呼気センサの端子がＥＳＤツェナーダイオード６０によって保護されていることを示している。

図７は、室温において５ＬＰＭの空気流ステップ入力があった場合のセンサ信号を示している。プロット７０は呼吸速度計からの実際の空気流信号を示している。プロット７２はＦＬＯＷ信号を示し、プロット７４はＤＩＲ（方向）信号を示している。

画像の下部は、画像の上部の一部を拡大したものである。

図８は、同じく５ＬＰＭの空気流ステップ入力（ただし、温度は３℃）があった場合の同じ信号群を示している。自己発熱式サーミスタ上の冷たい周辺空気による強力な冷却効果に起因する、ＦＬＯＷ信号およびＤＩＲ信号の大きな振幅に注意されたい。

図９は、同じく５ＬＰＭの空気流ステップ入力（ただし、温度は４０℃）があった場合の同じ信号群を示している。暖かいサーミスタに対する暖かい雰囲気による低下した冷却効果がもたらす、ＦＬＯＷ信号およびＤＩＲ信号の小さな振幅に注意されたい。

図１０は、同一の吸入ユニットを使用して、様々な動作温度（１５、２４および３０度）において得られた典型的なＤＩＲ信号および吸入チャネル信号を示している。３つの吸入チャネル信号（すなわち、ＡＣ信号ＦＬＯＷ＋ＴＥＭＰ）には、ＩＮＨ＿１５、ＩＮＨ＿２４およびＩＮＨ＿３０のラベルが付けられ、３つのＤＩＲ信号には、ＤＩＲ＿１５、ＤＩＲ＿２４およびＤＩＲ＿３０のラベルが付けられている。温度に伴うＤＣオフセットおよび信号振幅の移り変わりに注意されたい。信号「空気流」は、実際の空気流を示している。

前述した通り、検出システム全体の出力は、２つの異なった動作（i），（ii）のうちの１つを実行するために吸入システムソフトウェアに合図を送るソフトウェアトリガである：
（i）吸入器の起動後に検出された最初の有効な吸入がトリガである場合に、ブリスターストリップ投薬前進（blister strip dose advance）を開始させる。
（ii）トリガが投薬前進の後に続いたとき、および投薬期間の間中ずっと、粉末のバーストを送達するために圧電変換器を作動させる。

吸入検出システムエラーは、下記２つの主要カテゴリ（i），（ii）に分類することができる。これらのタイプのエラーの発生が最小限に抑えられることを明らかにするために、シミュレーションされた様々な呼吸テストケースの使用により、開発中に設計検証試験が利用される。
（i）不適切なタイミング（すなわち、息の吐き出し、過度の吸入動作、または流れセンサ電圧が大きすぎたり小さすぎたりする等の、特定の流れセンサ範囲内での吸入以外の状況にあるとき）にトリガが発生する。
（ii）有効な呼吸が存在するときにトリガが発生しない。

不適切なタイミングでトリガが発生することの潜在的なリスクには、以下の（i）〜（iii）が含まれる：
（i）息の吐き出しにより、流路入口から粉末状薬剤を排出してしまうおそれがある。
（ii）適切に吸入されないフェイスマスクまたは流路内に留まった粉末により、効果のない投薬が生じる。
（iii）投薬期間を完了させようとする前に（意図しない投薬前進において）薬剤を露出させ、パージ（purging）により使われない薬剤が生じる。

有効な呼吸においてトリガが発生しないことの潜在的なリスクには、以下の（i）〜（iv）が含まれる：
（i）投薬を全く行うことができない。
（ii）１回分の薬剤全ての投薬を完了するために、さらなる吸入（さらなる時間）が必要となる。
（iii）投薬タイムアウトが発生する前に投薬を完了することができず、パージにより使われない薬剤が生じる。
（iv）患者に適切に吸入されなかった時点で、薬剤粉末は排出される。

吸入検出アルゴリズムは、２つのサーミスタセンサによって感知された実際の流量を本質的に「再構築」するために、３項多項式を利用する。アルゴリズムへの入力は、前述の流れ方向（ＤＩＲ）信号、および流れ振幅／動作温度（ＦＬＯＷおよびＴＥＭＰ）信号である。

アルゴリズムは、必ずしも入力流れ信号を「忠実に再生」しないように設計され、むしろ以下のように設計されている：
・呼吸サイクルにおいて吸入呼吸が早期に検出されるように、低流量において高い感度を有する；
・正方向の吸入推移（positive going inhalation transition）に対する応答時間を最小化する；
・小さな流れが大きな流れよりも増幅されるように、可変利得を有する。初期の吸入タイミングが特に重要なので、高流量においては流量推定の正確さは必要とされない。正方向の吸入推移に対する応答時間を最小化する；
・周辺温度補償を備える；
・流れの呼気部分の再生を重視しないことにより、アルゴリズムを単純化する（このことは、多項式の項の数を最小化することによって、アルゴリズムの複雑性を低減する）。

利得補償機構は、動作の信頼性を改善するために使用される。高いＤＣ電圧でバイアスされたサーミスタは、低い利得を有する。したがって、この動作は、より高い利得で補償されるべきである。反対に、低いＤＣ電圧出力でバイアスされたサーミスタは、高い利得を有する。したがって、この動作は、より低い利得で補償されるべきである。このように、動作点に応じた利得補償が望まれている。

固有利得値（intrinsic gain value）は、例えば次式で定義される。

IntrinsicGain=0.2731×(FLOW_DC23C-3273)+515.2

この関係において、ＦＬＯＷ_DC23Cは、工場の２３℃の校正条件におけるＦＬＯＷ信号のＤＣ振幅の校正値である。

概して、次式は、流路内の流れを表す出力多項式である：

Flow(t)=(A×DIR)+(B×dDIR/dt)+(C×FLOW)

温度利得および固有利得がこの関数に適用されると、全条件下での流れ出力を示す、多項式の項に関する次式が導出される。

A=Gain1×TempGain×IntrinsicGain
B=Gain2×TempGain×IntrinsicGain
C=×Gain3×TempGain×IntrinsicGain

ＴｅｍｐＧａｉｎ値は、温度利得補償係数である。また、ＩｎｔｒｉｎｓｉｃＧａｉｎ値は、上で定義された、工場で設定された固有利得補償係数である。

温度利得補償係数ＴｅｍｐＧａｉｎは、次のように定義される：

TempGain=Gain×(FLOW_DCAV-FLOW_DC23C)

ここで、Ｇａｉｎはセンサの利得伝達関数であり、ＦＬＯＷ_DCAVは現在のＦＬＯＷ信号のＤＣ振幅の平均値である。デジタル信号処理によってこの平均値が得られることに注意されたい。

一例として、Ｇａｉｎ定数は以下の値をとる：

Gain1=4
Gain2=16
Gain3=4

前述した通り、ＤＩＲは、図４に示す流れ方向増幅器の出力のＡＣ部分であり、ｄＤＩＲ／ｄｔは、ＤＩＲ信号の時間に関する一次導関数であり、ＦＬＯＷは、図５に示す流れ増幅器の出力のＡＣ部分である。

前述した通り、周辺温度は、図５に示す回路の出力における吸入チャネル信号のＤＣ部分から導出することができる。ＤＣ電圧成分は、周辺温度に間接的に相関する。吸入センサが実際に約５０℃まで加熱されるという事実を踏まえると、その温度は周辺温度ではない。しかしながら、所定の周辺温度において、吸入チャネルサーミスタは、対応する一意的な値まで加熱される。特性データに基づいて、サーミスタ温度から周辺温度が推定される。

温度補償を提供するために、装置は、５℃〜４０℃の広範な温度範囲にわたって評価されている。

センサ電圧出力は、広範な温度範囲にわたって標準流量を使用して測定されている。このデータから、「適用すべき相対利得（Relative Gain to be Applied）」と呼ばれる補償伝達関数が作られる。ノンスケールの図１１に示されているように、補償伝達関数は、２３℃を中心とした２分割の区分線形関数によって近似される。これは、補償されていないセンサ出力に適用される相対利得値である。

２３℃を超える温度では、センサが空気流に対して敏感ではないので（低利得）、高い補償利得が適用される。２３℃未満の温度では、センサが空気流に対して敏感なので（高利得）、低い補償利得が適用される。温度補償の目的は、全動作温度範囲において相対的に一定の利得を維持することにある。このようにして、所定の呼吸に対する信号処理アルゴリズムのための出力は、所定の全動作温度範囲において一定のままとなる。

図１１は、値「適用すべき相対利得」が温度に依存することを示している。上の式で使用されているように、センサの「利得」値の伝達関数は、「利得」×「適用すべき相対利得」＝１となるような、図１１の逆数ある。

このように、動作温度は、流れ関数Ｆｌｏｗ（ｔ）において考慮される。以下、ベースライン追跡（baseline tracking）機能について説明する。ベースライン追跡機能は、温度補償済みの関数も追跡する。

センサデータが処理され、現在の動作温度に基づいて温度補償が適用された後、流量依存信号Ｆｌｏｗ（ｔ）が生成される。現段階では、おおよそのトリガ流量を設定するために、単純なトリガ閾値チェックがこの信号に適用される。成人の場合には、０．５ＬＰＭ〜１０ＬＰＭの範囲内でトリガが発生することが意図されている。トリガが生成されるとき、装置は、実際には、リアルタイムの流量でトリガを生成していない。すなわち、装置は、実際には、トリガ流量に達する前の信号の挙動に基づいてトリガを生成している。トリガ自体は、両チャネルのセンサ入力の比例および微分の組み合わせだけでなく、時間遅延の組み合わせに基づいている。

一例として、使用されるサーミスタは、２５℃において±５％の特定の抵抗公差を有し、かつＢ値（サーミスタの材料特性に依存する抵抗温度比を表す定数）について±３％の公差を有する。

固有利得挙動は、前述した通りである。所定のサーミスタが温度に対して敏感である場合、該サーミスタは所定の熱量に起因して自分自身の抵抗値をより多く減少させる。したがって、ＩＮＨＡＬＥ＿Ａ電圧は低くなる。それゆえ、低い絶対ＩＮＨＡＬＥ＿Ａ電圧は、センサが高温で高利得を有することを意味する。より低い利得係数での補償が必要とされる。

公称校正温度（nominal calibration temperature）について、相対温度に関する利得補償の要素もある。

公称温度おいて所定の校正がなされた装置については、高いＤＣ電圧の測定値は、サーミスタ抵抗値が大きいことに対応し、温度が公称サーミスタ温度よりも低いことを示す。空気流が起こった場合に、このサーミスタは大きな信号を生成する。利得を等しくするために、信号全体に小さなスケーリング値が適用されなければならない。逆に、低いＤＣ電圧の測定値は、サーミスタ抵抗値が小さいことに対応し、温度が公称サーミスタ温度よりも高いことを示す。この場合は、空気流が起こった場合に、このサーミスタは小さな信号を生成する。利得を等しくするために、信号全体に大きなスケーリング値が適用されなければならない。この補正は、システムの精度を向上させるために、温度補償後の温度信号に適用される。

この目的のために、ファームウェアがロードされた後、吸入器が最初に起動したときに、工場校正を実行することができる。工場校正の前に、吸入器の温度は、例えば、少なくとも１５分の間、２３℃±２℃の温度にて平衡化される。最初の起動の際に、サーミスタのバイアスが有効にされ、装置は１分間のウォームアップ期間におかれる。この期間の間に、図５に示す吸入チャネル回路から出力される出力ＦＬＯＷのＤＣ電圧が蓄積され、平均化される。

この校正期間の後、平均値は不揮発性フラッシュメモリに格納され、吸入器はスリープステートに戻る。この値は、装置の耐用期間にわたって温度補償のための基準点としての役割を果たす。この校正は、装置間のばらつきによってもたらされる誤差を低減することにも注意されたい。特に、サーミスタ抵抗値のばらつきのせいで、所定の周囲動作温度において、異なったサーミスタが別々の温度にまで加熱される。吸入チャネルから読み取られたＤＣ電圧は、トリガのために使用される信号全体に線形利得を適用することによってこのエラーを低減するために使用することができる。

このように、２つの温度補償機構が存在する。１つ目は、リアルタイムのＩＮＨＡＬＥ＿ＡのＤＣ電圧に基づくリアルタイム利得補償である。この利得補償は、変数Ａ、ＢおよびＣに影響を及ぼす。変数ＡはGain1×TempGain×IntrinsicGainで表され、変数ＢはGain2×TempGain×IntrinsicGainで表され、変数ＣはGain3×TempGain×IntrinsicGainで表され、さらに、ＴｅｍｐＧａｉｎはリアルタイムの利得だからである。

ＩｎｔｒｉｎｓｉｃＧａｉｎ値は、２つ目の利得補償機構である。前述した通り、ＩｎｔｒｉｎｓｉｃＧａｉｎ値は工場において設定される。ＩｎｔｒｉｎｓｉｃＧａｉｎは、パラメータＡ、ＢおよびＣに影響を及ぼす一定値である。

Ａ／Ｄコンバータ（ＡＤＣ）は、２つのデータストリーム（１つは、図５に示す（ＦＬＯＷとＴＥＭＰとを組み合わせた）吸入チャネル回路から。もう１つは、図４に示す流れ方向増幅器（ＤＩＲ信号）から）を提供するために使用される。

このデータを処理するために、ループ時間が６ミリ秒に設定されたステートマシンが使用される。一方、ＡＤＣの等価サンプリングレートは６ミリ秒である。ステートマシンを実行するたびに、各チャネルについて１つの新しいデータサンプルが取得される。

初期準備モードの初期化が行われる。

それは、吸入器が起動するたびに、吸入特定変数のセットが初期化され、かつＤＣベースライン校正が開始されるステートにおいて始まる。ＤＣベースライン校正は、吸入トリガを利用不可とされている０．５秒の間継続する。この期間中、使用者は、流路において意図しない流れが発生するのを防ぐために、装置をしっかりと保持しなければならない。

システムは、ベースライン信号を利用する。ベースライン計算は、適切なシステム利得補償において重要な役割を果たす。ベースラインは、吸入呼吸を検出するために流れ関数Ｆｌｏｗ（t）と比較される基準として使用される。

ＦＬＯＷ信号およびＤＩＲ信号のゆっくりと変化する波形だけを監視するベースライン計算が使用される。ベースライン校正期間中に、ＦＬＯＷ信号のＤＣ平均値が（デジタル信号処理によって）測定される。ＦＬＯＷ信号のＤＣ平均値は、周辺温度に対応する。このリアルタイム温度は、現在の投薬セッションにおいて信号ベースラインの初期値として使用される。

ＦＬＯＷ信号に急な動きがある場合、システムは、ベースラインの取得を停止して信号が安定するのを待つ。信号が安定すると、システムは、ゆっくりと移動するベースラインを補足し、追跡し続ける。

空気流比例信号は、リアルタイム値と基準値との差から導出される。

ベースライン追跡は、装置が起動する際の校正手順を含んでいる。０．５秒のベースライン校正は、ＦＬＯＷ信号およびＤＩＲ信号の時定数４８ミリ秒でのスケーリングを伴うローパスフィルタ処理を含んでいる。スケーリングされた値は、ベースライン吸入チャネル（ＦＬＯＷ＋ＴＥＭＰ）値およびベースラインＤＩＲ値として格納される。

起動時に、吸入（ＦＬＯＷ＋ＴＥＭＰ）チャネルおよび方向（ＤＩＲ）チャネルは、急激に変化する。ベースライン校正は、現在の値を追跡し、それらをローパスフィルタ処理された値に変換する。

通常動作の期間にも、ベースライン追跡は行われる。ベースライン校正から通常動作への遷移（すなわち、ステートマシン遷移）は、０．５秒間のベースライン校正の最後に行われる。現在のローパスフィルタ処理された値は、スケーリングされ、ベースライン値として使用される。

ベースラインまたはオフセットの計算は、両方の信号について実行される。

吸入チャネル（ＦＬＯＷ＋ＴＥＭＰ）についてのベースライン計算機能は、遅いダイナミクスを有する信号を追跡するために高速平均を使用し、かつ速いダイナミクスを有する信号を無視するために低速平均を使用する。したがって、検出された信号に応じて時定数を変化させる追跡機能が存在する。そうすることで、ベースラインＴＥＭＰ信号が算出される。ＴＥＭＰ信号は、本質的には吸入チャネル信号（ＦＬＯＷ＋ＴＥＭＰ）のＤＣ部分であるが、単純な直線ではない。追跡機能は、流れセンサの温度が変化するにつれてゆっくりと移動する吸入チャネル信号のアウトラインを追跡する。

吸入チャネル信号のベースラインが得られた後、ＡＣ信号であるＦＬＯＷ信号の計算のために、吸入チャネル信号からＴＥＭＰ信号が減算される。

前述した通り、ＦＬＯＷ信号は、Ｆｌｏｗ（ｔ）多項式の項計算のために使用される。

方向チャネル（ＤＩＲ）のベースライン計算も、遅いダイナミクスを有する信号を追跡するために高速平均を使用し、かつ速いダイナミクスを有する信号を無視するために低速平均を使用する。やはり、時定数を変化させる追跡機能が存在する。そうすることで、本質的にＤＩＲのＤＣ成分であるベースラインＤＩＲ信号が算出される。やはり、ベースラインは単純な直線ではなく、追跡機能は、流れセンサの温度が変化するにつれてゆっくりと変化するＤＩＲのアウトラインを追跡する。ＤＩＲは２つのセンサから出力された信号の差動信号なので、ドリフトキャンセルの効果により、そのベースラインは装置の動作中に大きくは変化しない。

ＤＩＲのベースラインが得られた後、ＡＣ信号の計算のために、ＤＩＲからベースラインが減算される。

得られたＡＣ信号は、Ｆｌｏｗ（ｔ）多項式の項計算のために使用される（前述した通り、第１項Ａ×ＤＩＲ中のＤＩＲはＡＣ部分である）。

値Ａ、ＢおよびＣの計算において使用される温度補償係数は、ＴＥＭＰから計算される。固有利得は、工場校正において同じ変数ＴＥＭＰから計算され、かつ値Ａ、ＢおよびＣの計算においても使用される。

したがって、ベースライン追跡は、流れ関数Ｆｌｏｗ（ｔ）の導出においてＦＬＯＷおよびＤＩＲを使用する前に、追跡されたベースラインを除去するためにこれらの信号を修正することを含んでいることが分かる。

流れが発生すると、ベースラインは乱れる。流れが存在しない場合、追跡機能は、通常、高速応答のための小さな時定数４８ミリ秒を有するフィルタを使用する。平均値からの有意なズレの形で空気流が検出されると、すぐに追跡機能が動作し、低速応答のために時定数が６．１秒に変更される。空気流は、いずれは弱まって元のレベル付近に戻る。これが起こると、追跡機能は、ベースラインの高速追跡を続行するために、時定数を４８ミリ秒に戻す。

この動作は、図１２に示されている。プロット１２０はＦＬＯＷ信号またはＤＩＲ信号であると考えられ、プロット１２２は対応するベースライン関数である。初期時間は電源が投入されたときであり、これに２回の呼吸が続く。

ベースライン関数にうねりが生じるまで、ベースライン関数と吸入関数との間に追従を見ることができる。うねりは、ベースライン関数がベースライン値において再び安定するまで、長い時定数をベースライン関数に適用させる（このため、比較的一定の傾斜が見られる）。

流れ関数Ｆｌｏｗ（t）は、吸入を検出するために使用される。Ｆｌｏｗ（t）が一定の閾値を超えると、吸入が検出される。しかしながら、呼吸は、有効性および強い呼気に関してスクリーニングされる必要がある。吸入呼吸が有効な呼吸であり、かつ強い呼気ではない場合に、トリガが出力される。

累積平均値がＤＳＰにおいて計算される。累積平均値は、時間窓にわたる平均値が処理されるにつれて、ＦＬＯＷ信号およびＤＩＲ信号をさらに処理するために使用される。累積平均は、ベースライン追跡のためにも使用される。

例えば、第１の累積平均値は、次式で定義することができる：

NewAv={OldAv(2^P-1)+NewSample}/2^P

この式は、１つ前の値を置き換える新しいサンプルを用いて、長さ２^Pにわたって平均化する。平均値は、１のスケール、すなわち１個のサンプルと同等の大きさを有する。

第２の累積平均値は、次式で定義することができる：

NewAv=OldAv-OldAv/2^P+S

この平均値は、２^Pのスケール、すなわち２^P個のサンプルと同等の大きさを有する。やはり、１個のサンプルは新しいサンプルによって置き換えられる。

これらの累積的な計算は、ビット毎のシフト演算によって代用可能な２の累乗での乗算および除算を含んでいる。したがって、これらの累積平均関数は非常に迅速に計算され得る。第２の関数は、演算が少ないのでより一層高速である。しかしながら、２^Pのスケールでの平均が必要である。

これらの平均化関数は、一次のデジタルローパスフィルタに対応している。時定数は、Ｐの値によって決定される。

吸入の検出に基づいて、異なった時定数（すなわち、Ｐの値）を設定することにより、ベースライン追跡に異なった時定数が適用される。

以下の（i）〜（iii）の機能が、６ミリ秒毎に更新されるセンサ信号を処理するために実行される：
（i）吸入（ＦＬＯＷ＋ＴＥＭＰ）信号および方向（ＤＩＲ）信号の長期間にわたる平均値を更新する。
（ii）周辺温度に依存するＤＣオフセット値（ＴＥＭＰ）を更新する。周辺温度がリアルタイムで推定されるように、この値はリアルタイムで更新される。吸入の過程で、周辺信号とセンサ信号との合成信号はドリフトする傾向がある。この変数は、ドリフトが修正され得るように、該ドリフトを追跡する。
（iii）吸入信号のベースライン推定値を格納する。

前述した通り、リアルタイム流れ計算は、多項式関数Ｆｌｏｗ（ｔ）を定義することを含んでいる。

制御を行うためのソフトウェアは、ソフトウェアステートマシンに基づいている。動作ステートは、以下のように定義される：

ＩＮＨＡＬＡＴＩＯＮ＿ＳＴＡＴＥ＿ＣＡＬＩＢＲＡＴＩＮＧ：
このステートは、装置の起動が初期化後の最初の起動であるかどうかを決定する。最初の起動である場合は、工場温度ベースライン校正が行われる。校正結果はフラッシュメモリに格納され、その後、吸入器はスリープステートに入る。

ＩＮＨＡＬＡＴＩＯＮ＿ＳＴＡＴＥ＿ＣＡＬＩＢＲＡＴＥＤ：
工場温度ベースライン校正が完了する。

ＩＮＨＡＬＡＴＩＯＮ＿ＳＴＡＴＥ＿ＩＮＩＴＩＡＬＩＺＥ＿ＢＡＳＥＬＩＮＥ：
起動のすぐ後に続くあらゆる投薬セッションの開始時に、動作温度に対応するベースラインが規定される。吸入装置が最初の起動の後の任意の時間に起動させられた場合、ステートマシンは、デフォルトでこのステートから始まる。このステートは、長期間にわたる平均値を含む吸入に関する変数を初期化する。

ＩＮＨＡＬＡＴＩＯＮ＿ＳＴＡＴＥ＿ＢＬＡＮＫＩＮＧ：
このステートは、その後の呼吸の試みの検出を間違わせる、以前の呼吸による信号の危険性を低減するための遅延期間である。この期間は、呼吸検出の開始時に始まる。現在のところ、６００ミリ秒の値がブランキング期間のために使用される。この期間中、装置は、次の呼吸の検出の前にアナログチャネルが安定するのを待っている。その後、ステートマシンは、以下のＩＮＨＡＬＡＴＩＯＮ＿ＳＴＡＴＥ＿ＤＥＴＥＣＴに戻る。

ＩＮＨＡＬＡＴＩＯＮ＿ＳＴＡＴＥ＿ＤＥＴＥＣＴ：
このステートでは、吸入信号処理が行われる。そして、トリガを生成するために、得られた信号がベースライン閾値と比較される。

吸入検出システムの高い感度のために、吸入器（特に、大人用フェイスマスクが装着されたもの）の急速な動きは、流路を通る空気の流れを生じさせ、不要なトリガを生じさせる。それゆえ、動きによって誘発されるトリガを排除するための呼吸検証が行われる。装置の動きによる誤ったトリガを排除するための様々な方法（例えば、２〜３例を挙げると、装置の動きに関する情報を提供するための低コストの加速度計や、吸入器が適当な位置にあるときに使用者によって作動させられる「デッドマン」スイッチや、使用者の顔に対する吸入器の接近の検出や、使用者の顔に押し付けられていないときに吸入器の流路を閉鎖するバネ式バルブを利用する方法）が存在するが、本実施形態では、ソフトウェアフィルタ処理方式を使用する。

ソフトウェアフィルタは、比較的一定の時間間隔での３連続呼吸の最小値は周期的な呼吸状態を示すという仮定の下で動作する。この条件が成立した後でないと、薬剤送達のトリガは開始されない。また、呼吸間隔は、投薬を継続させるために比較的一定のままでなければならない。結果的に、フィルタは、装置の取り扱いに起因する誤った吸入信号を排除する。誤った吸入信号は、使用者の顔に吸入器が配置されている間、投薬が始まる前に発生しやすい。一旦周期的な呼吸が確立されると、ソフトウェアフィルタの動作は使用者に対して本質的に透過的となる。

要約すると、ソフトウェアフィルタは以下のように動作する（図１７を参照しながら、より完全な説明を以下に示す。）：

吸入器が起動した後の最初の有効な吸入検出に続いて、次の有効な吸入が検出されるまでの経過時間が測定される。この最初の時間間隔は、Ｔ₀として格納される。

２つ目の有効な吸入と３つ目の有効な吸入の間の時間も測定され、Ｔ₁として格納される。

３つ目の有効な吸入の検出の後、すぐに時間間隔Ｔ₀およびＴ₁は比較される。時間間隔の比率が１：２〜２：１の範囲内に入っている場合、吸入は「正常」であるとみなされ、最初の薬剤バーストを送達するためにマイクロコントローラによってトリガが出力される。

現在のＴ₁の値が、Ｔ₀に格納される。

次の有効な吸入が検出されると、Ｔ₁の新しい値が計算され、再度２つの時間間隔が比較される。２つの時間間隔の比率が１：２〜２：１の範囲内に留まる限りにおいて、吸入が検出されると新しいトリガが出力される。

２つの連続する時間間隔が所望の比率の範囲内に入っていない場合、または最新の時間間隔が所定の上限値を超えている場合、投薬は中断され、ソフトウェアフィルタがリセットされ、そして、所望の範囲内の時間間隔を有する３連続呼吸が再び検出されるまで投薬は再開されない。

投薬が完了するか、投薬がタイムアウトするまで、任意の時点において最新の２つの吸入だけを参照しながら、この呼吸検証プロセスは継続していく。２つの最新の吸入間隔だけが使用されるので、アルゴリズムは、投薬期間中ずっと呼吸周波数のゆっくりとした変化に対応することができる。

３つ以上の連続呼吸に基づく処理も、動きによって誘発されるトリガの排除を支援する。比較的一定の時間間隔での３連続呼吸の最小値が周期的な呼吸状態を示すことが前提である。この条件が成立した後でないと、薬剤送達のトリガは開始されない。また、呼吸間隔は、投薬を継続させるために比較的一定のままでなければならない。結果的に、フィルタは、装置の取り扱いに起因する誤った吸入信号を排除する。誤った吸入信号は、使用者の顔に吸入器が配置されている間、投薬が始まる前に発生しやすい。一旦周期的な呼吸が確立されると、ソフトウェアフィルタの動作は使用者に対して本質的に透過的となる。

図１３は、３つの吸入器についての、幅広い正弦波状流れプロファイルおよび動作温度における、トリガ点における流量（各点は１６回の呼吸を平均化したもの）を示す。

凡例は、温度、１分あたりの呼吸数（ＢＰＭ）および流量（ＬＰＭ）を示す。この図は、起こり得る動作条件の範囲において、薬剤がトリガされるときの流量が所望の限度内に留まることを示している。

図１４は、３つの吸入器についての、幅広い正弦波状流れプロファイルおよび動作温度における、流量が０．５ＬＰＭに到達してからのトリガ遅延（各点は１６回の呼吸を平均化したもの）を示す。やはり、トリガ遅延は許容範囲内に留まる。

図１３および図１４は、特性研究において、１分あたりの呼吸数が８〜２１呼吸／分の範囲にあり、かつ１回呼吸量が３００〜１１００ｍＬの範囲にある様々な正弦波状流れパターンが提示された場合に、トリガ点が、吸入流量が０．５ＬＰＭに達した後に測定される２４．５ミリ秒〜２９７ミリ秒（平均は１５９ミリ秒）の範囲の遅延を有しつつ、０．８ＬＰＭ〜１５．５ＬＰＭ（平均は５．８ＬＰＭ）の範囲にわたって変化することを示す。

図１５は、欧州人の成人の標準的な呼吸プロファイル（吸入と呼気の比率が１：１であり、かつ１回呼吸量が５００ｍＬである１５ＬＰＭピーク正弦波形）を使用して、１５℃、２３℃および３９℃において試験された１０台の異なった吸入具における、吸入検出システムの性能を示す。全ての装置は、全動作温度範囲にわたって３〜１０ＬＰＭの範囲内でトリガした。３ＬＰＭおよび１０ＬＰＭにある実線は、目標検出限界を表す。

トリガ点の精度は、空気流のランプ速度に依存する。信号処理には応答時間があるので、空気流の急激な増加は、より高い流量でトリガを生じさせる傾向がある。

低流量に対する非常に高い感度のため、吸入器の動きは、検出アルゴリズムによって有効な吸入として解釈される流路を通る空気流（取り付けられたフェイスマスクによって増幅される効果）を生じさせる。吸入検出アルゴリズムは、吸入器の動きに由来すると思われる偽の流れ信号を排除する方法を含んでいる。

成人用途および小児用途の間に違いがある場合もある。

小児用マスクは、典型的には、装置を介して吸入および呼気の両方を導く単一のポートを有する浅いシリコーンカップで構成されている。より大きな成人用マスクは、装置を通る呼気流がかなり弱められる一方、吸入だけが流路を通過するように、独立した呼気放出ポートを有することができる。呼気流が非常に強力な場合に限って、実質的な呼気空気流が流路内で発生する。

本アルゴリズムは、両方のタイプのマスクを許容することができる。

しかしながら、必要に応じて、異なったタイプのマスクのために異なった検出アルゴリズムを使用することもできる。成人用検出アルゴリズムおよび小児用検出アルゴリズムの考えられる相違点は、以下の通りである：

成人の場合：
振幅検出は、流れ信号を表現するために、現在の信号振幅に推定ベースラインを適用する。

呼気トリガ排除：呼気中に流路内に有意な流れが存在しないため、呼気に対してのトリガ排除はあまり必要とされていない。このことは、特に、成人が放出ポートを有する大型のマスクを使用している場合についていえる。この場合、流路内の呼気は最小限となり、その結果、方向信号は非常に少ない呼気情報を含む。したがって、推定ベースライン値は、リアルタイム方向信号から減算することができる。

小児の場合：
振幅検出は、まず、流れ信号の吸入フェイズおよび呼気フェイズを検出する必要があり、その後、振幅の吸入フェイズのみが吸入表現のために使用される。

呼気トリガ排除：小児の場合のために、トリガ排除アルゴリズムは、好ましくは呼気を排除するために使用される。これは、咳やくしゃみの最中に小児患者が強い呼気空気流を生成することができる場合に、特に魅力的である。これらの強力な呼気は、最も強い吸入よりも強力な場合がある。この課題を克服するために、より洗練されたアルゴリズムが考えられている。装置がトリガするために、システムは、例えば正方向となる両方の吸入チャネル（ＦＬＯＷおよびＤＩＲ）を必要としてもよい。意味のあるＦＬＯＷ状態の最中に違反が発生すると、システムはトリガを無効にすることができる。このような違反が発生した場合、拡張トリガブラックアウト期間（extended triggering blackout period）は、強い呼気が収まるまでトリガを遮断することができる。

例えば、ＤＩＲ信号が吸入から呼気に変化する前、すなわち、ＤＩＲ信号が最大値に達した直後に、導関数はゼロ付近となる。この時点で、遮断窓（一例では、３００ミリ秒）が設けられる。吸入から呼気への切り替わりから３００ミリ秒の間に、吸入が開始していることはない。そのため、この期間中のトリガはいずれも偽トリガである。

システムは、顔に対してぴったりとするシールを有する麻酔型フェイスマスクを利用することができる。これは、患者の吸気の全てが空気流路を通って来ることを保証し、それによって検出の尤度を最大化する。

フェイスマスクの他のタイプは、鼻カニューレを通して送達される酸素を補給する。これは、ＲＳＶ（＋）細気管支炎を患った幼児および小児では一般的である。カニューレは、顔からマスクのパーツを僅かに押しのけるかもしれない。そして、その結果、患者の吸入の一部がフェイスマスクの縁付近で起こり、それによって空気流路を経由しないかもしれない。カニューレを通る酸素補給の流れは患者の吸入ガスの一部にもなり、システムによって検出される吸入流が少なくなる。システムは、両方のタイプのマスクについてテストされてきている。また、システムは、鼻カニューレを有する／有さないマスクについての正確かつ信頼性のあるトリガの提供において等しく有効であることが認められている。

上で議論した、様々な校正の要求がある。

前述した通り、基準温度は、制御された温度環境下での最初の工場校正において測定され、電源投入時自己診断（ＰＯＳＴ）ステートにおいてフラッシュメモリに格納される。電源の印加の後、温度校正は以下のように行われる：
・装置の周辺温度が２３℃±２℃であることを確認する。
・３．６Ｖ電源を有効にする。
・吸入監視中に使用されるサンプリングレートでＦＬＯＷ信号をサンプリングする。
・１分間にわたって信号を平均化する。
・そして、平均値信号を、基準ベースライン値としてフラッシュメモリに格納する。

本発明は、信号処理、並びに振動素子および駆動機構のための制御信号の生成を実行するためにコントローラを使用する。コントローラは、必要とされる様々な機能を実行するために、ソフトウェアおよび／またはハードウェアを用いた様々な方法で実装される。プロセッサは、１つ以上のマイクロプロセッサを使用するコントローラの一例である。マイクロプロセッサは、必要な機能を実行するために、ソフトウェア（例えばマイクロコード）を使用してプログラムされていてもよい。しかしながら、コントローラは、プロセッサを使用して、またはプロセッサを使用せずに実装されていてもよい。また、コントローラは、いくつかの機能を実行するための専用ハードウェアと、他の機能を実行するためのプロセッサ（例えば１つ以上のプログラムされたマイクロプロセッサおよび関連回路）とを組み合わせたものとして実装されていてもよい。

本開示の様々な実施形態で使用される可能性があるコントローラの構成要素の例は、従来のマイクロプロセッサ、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、およびフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）を含むが、これらには限定されない。

様々な実装において、プロセッサまたはコントローラは、例えば、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、およびＥＥＰＲＯＭのような揮発性および不揮発性コンピュータメモリ等の１つ以上の記憶媒体と関連付けられていてもよい。記憶媒体は、（１つ以上のプロセッサおよび／またはコントローラ上で実行されるときに）必要な機能において実行する１つ以上のプログラムで符号化されていてもよい。様々な記憶媒体は、その中に格納された１つ以上のプログラムがプロセッサまたはコントローラ中にロードされるように、プロセッサまたはコントローラ内に固定されていてもよいし、可搬型であってもよい。

上の例では、方向（ＤＩＲ）信号、流れ（ＦＬＯＷ）信号、温度（ＴＥＭＰ）信号、および微分信号を導出するために、測定された流れセンサ信号が増幅回路によって処理される。これらの回路は、コントローラ全体の一部であると考えることができ、プロセッサ２６はその一部だけをなしている。しかしながら、流れセンサ信号はＡ／Ｄコンバータによってサンプリングしてもよく、その後、全ての処理をソフトウェアで行ってもよい。それゆえ、流れ関数を導出するために必要とされる様々な機能は、ハードウェアとソフトウェアの間で別々に分割されていてもよい。例えば、サーミスタをバイアスするためにアナログ回路が用いられ、信号利得を準備するために、残りの処理だけがＤＳＰによって実行されてもよい。

図１６は、（ベースライン校正が完了した後に）流れ関数を構築し、トリガタイミング点を抽出する方法を大まかに示している。ステップ１６０では、吸入流および呼気流がセンサによって測定される。流れセンサ信号間の差から方向信号「ＤＩＲ」が得られる（ステップ１６１）。そして、吸入センサ単独から流れ信号「ＦＬＯＷ」が得られる（ステップ１６２）。

ステップ１６３において、ベースライン成分を除去するためにベースライン追跡が使用される。その結果、流れ関数Ｆｌｏｗ（ｔ）の形成において使用される、ＤＩＲ信号およびＦＬＯＷ信号のベースライン補償済みのもの（ＡＣ部分）が得られる。

周辺温度値「ＴＥＭＰ」が、ＦＬＯＷ信号のＤＣ成分として得られる（ステップ１６４）。

ステップ１６５において、ベースライン補償済みの方向信号の導関数が得られる。

ステップ１６６において、多項式流れ関数を構築することができる。

流れ関数は、吸入時点を示すトリガ点を抽出するために使用される（ステップ１６７）。トリガ点は、特に振動素子および投薬前進機構を制御することにより、薬剤の送達を制御するために使用される（ステップ１６８）。

前述した通り、トリガ点の使用は、間違った送達を回避するために制御される。図１７は、前述した通りの採用されたプロセスを示している。

最初に、２つのタイミング値Ｔ₀およびＴ₁がリセットされる。

ステップ１７０において、流れ関数値をベースライン関数と比較することにより呼吸吸入が検出される。

ステップ１７１において、直前の呼吸からの時間Ｔ₁が測定される。この時間が閾値よりも長い場合、（それは測定された最初の呼吸なので、）ステップ１７２における決定の通りに、ステップ１７３においてタイミング値がリセットされ、次の呼吸が待たれる。

次の呼吸が検出されるとき、直前の呼吸からの時間Ｔ₁は閾値の範囲内にある。

結果的に、プロセスはステップ１７４に進む。この時点では、Ｔ₀はまだリセット値であることに注意されたい。

ステップ１７４において、２つの先行する時間間隔は、それらが２：１〜１：２の許容範囲内にあるかどうかと、直前の遅延が長すぎないことを確認するために比較される。

それらが基準を満たす場合、ステップ１７５において薬剤が送達される。

２回目の呼吸においては、Ｔ₀はまだリセットされているので、基準は満たされない。

ステップ１７６において、時間間隔は、前方に１つだけシフトされる。その結果、現在のＴ₁がＴ₀を置き換える。

投薬が完了していない場合（ステップ１７７）、ステップ１７０に戻って次の吸入が検出される。投薬が完了した場合、サイクルは終了する（ステップ１７８）。

３回目の呼吸を測定する場合にのみ、ステップ１７４の条件は満たされる。このときに、Ｔ₀およびＴ₁の両方が、呼吸と呼吸の間の平常の期間を示す値をとるからである。

呼吸パターンがステップ１７４において決定されるような通常のパターンではなかった場合は、Ｔ₁の現在値は大きすぎるか小さすぎるかのいずれかであり、薬剤は送達されない。その後、とにかくＴ₁はＴ₀に設定され、次の呼吸が待たれる。その結果、Ｔ₁が得られ、Ｔ₀と比較される。

図１８は、システムにおいて使用される様々な信号（これには、上記プロットにおいて示されたＦＬＯＷ信号およびＤＩＲ信号に加え、ＴＲＩＧＧＥＲ信号が含まれる）の関係を示している。図１８は、図７〜図１０のプロットよりも多くの呼吸における動きを示している。

プロット１８０は、胸部の周りの呼吸性インダクタンスプレチスモグラフィ（ＲＩＰ）ベルトの出力を示し、プロット１８２は、腹部の周りのＲＩＰベルトの出力を示している。これらは、システムの正しい動作を可能にするために、独立した呼吸測定を提供する。これらのプロットの各々における立ち上がり信号は、胸部／腹部の拡張、すなわち吸入の始まりを示す。

プロット１８４はＴＲＩＧＧＥＲ信号を示し、プロット１８６はＤＩＲ信号を示し、プロット１８８はＦＬＯＷ信号を示す。ＦＬＯＷ信号１８８の鋭い立ち上がりエッジは吸入流を示し、ピーク振幅は初期呼吸流量（initial respiratory flow rate）に比例する。ＤＩＲ信号１８６の立ち上がりエッジは吸入流を示し、立ち下がり信号は呼気流を示す。

図１８の矢印で示されているように、ＴＲＩＧＧＥＲイベントは、ＤＩＲ信号およびＦＬＯＷ信号の両方の立ち上がりエッジの間に発生する。

図１８は、吸入開始としてのＲＩＰベルトの動きの始まりと同時にトリガイベントが発生することを示している。

最初のトリガイベントは、投薬が始まる前に、投薬室に薬剤を露出させながらブリスター前進を開始する。残りの１６個のトリガの各々とともに、薬剤の一部は、電動振動素子によって流路内に放出される。一連の１７個のトリガパルス（１回の吸入につき１個のトリガパルス）の全体が、１個の薬剤カプセルの送達に対応する。その後、次の投薬が開始されるまで、トリガパルスは停止する。シミュレーションが使用されているために、最初のトリガパルス幅が他よりも長いことに注意されたい（シミュレーションは、投薬前進を実行するのにかかる時間をシミュレートしている）。

スケールを示すために、縦の点線が１０秒の期間毎に設けられている。

図面、開示および添付のクレームの検討から、クレームされた発明を実施する当業者によって、開示された実施形態に対する他の変形例が理解され、達成される。クレームにおいて、単語「含む（comprising）」は、他の要素またはステップを排除するものではなく、また、不定冠詞「a」または「an」は、複数を排除するものではない。ある方策が相互に異なる従属請求項に記載されていることは、これらの方策の組み合わせが生かされないことを示すものではない。クレームにおけるいかなる参照符号も、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

Claims (10)

1. 流路を通って容器から患者へ薬剤を送達するための吸入装置であって、
   電動振動素子と、
   ブリスターパック前進機構と、
   前記電動振動素子を動作および非動作させるよう構成されたコントローラと、
   吸入を示す信号を生成するよう構成されたセンサ配置システムと、
   を含み、
   前記コントローラは、前記吸入を示す信号を処理し、第１吸入流信号が閾値を超えていることを検出し、前記閾値を超えている前記第１吸入流信号に基づいて前記ブリスターパック前進機構を作動させるための第１トリガ信号を生成し、第２吸入流信号が前記閾値を超えていることを検出し、前記閾値を超えている前記第２吸入流信号に基づいて前記流路内に薬剤を放出させる前記振動素子の動作タイミングを制御するための第２トリガ信号を生成するよう構成されており、
   前記第１吸入流信号に対する検出は、前記第２吸入流信号に対する検出よりも先に行われ、前記第１吸入流信号および前記第２吸入流信号は、連続した吸入に基づいている
   ことを特徴とする吸入装置。
2. 前記コントローラは、スリープステートからオンステートへの遷移の後に、前記閾値を超えている前記第１吸入流信号に基づいて前記ブリスターパック前進機構を作動させるための前記第１トリガ信号を生成することを特徴とする請求項１に記載の吸入装置。
3. 前記センサ配置システムは、吸入空気に対向するように物理的に配置された第１センサと呼気空気に対向するように物理的に配置された第２センサとを含み、前記第１センサおよび前記第２センサの各々がサーミスタセンサを含むことを特徴とする請求項１に記載の吸入装置。
4. 前記コントローラは、予備的な吸入流信号が前記閾値を超えていることを検出するよう構成されており、前記予備的な吸入流信号に対する検出は、前記第１吸入流信号に対する検出よりも先に行われることを特徴とする請求項１に記載の吸入装置。
5. 前記予備的な吸入流信号、前記第１吸入流信号および前記第２吸入流信号は、連続した吸入に基づいていることを特徴とする請求項４に記載の吸入装置。
6. 前記コントローラは、前記センサ配置システムからやってくる吸入を示す第１信号から前記第１吸入流信号を検出し、かつ前記センサ配置システムからやってくる吸入を示す第２信号から前記第２吸入流信号を検出するよう構成されていることを特徴とする請求項１に記載の吸入装置。
7. 前記コントローラは、連続した複数の吸入流信号が前記閾値を超えていることが検出された後においてのみ前記第２トリガ信号を生成するよう構成されていることを特徴とする請求項１に記載の吸入装置。
8. 前記コントローラは、中間的な吸入流信号が前記閾値を下回っていることを検出し、前記閾値を下回っている前記中間的な吸入流信号に基づいて投薬手順を中断するよう構成されていることを特徴とする請求項１に記載の吸入装置。
9. 前記コントローラは、前記第１トリガ信号の生成の後に、前記閾値を超えている前記第２吸入流信号に基づいて前記振動素子の動作タイミングを制御するための前記第２トリガ信号を生成するよう構成されていることを特徴とする請求項１に記載の吸入装置。
10. 前記振動素子が圧電式振動器を含むことを特徴とする請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の吸入装置。

Images