JP6420508B2

JP6420508B2 - 化学的な安定性が改善された、メマンチン塩酸塩を含有する製剤

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Publication number: JP6420508B2
Application number: JP2018006242A
Authority: JP
Inventors: 浩人寺田
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-02-10
Filing date: 2018-01-18
Publication date: 2018-11-07
Anticipated expiration: 2038-01-18
Also published as: JP2018127446A; JP2019001829A

Description

本発明は、原薬としてメマンチン又はその塩（特にメマンチン塩酸塩）を含有する固形製剤に関する。

メマンチン塩酸塩は、グルタミン酸受容体のサブタイプであるＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用を有し、アルツハイマー型認知症の治療薬に用いられる化合物（原薬）である（非特許文献１参照）。メマンチン塩酸塩と薬理学的に関連する化合物としては、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンなどが挙げられる。

現在、メマンチン塩酸塩は錠剤の剤形で医療現場に提供されている。メマンチン塩酸塩を含有する製剤の処方や製造方法は、以下の特許文献１〜３等で紹介されている。特許文献１の実施例１５、１６では流動層造粒によって得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒物（被覆造粒物である場合を含む。）を含有する口腔内崩壊錠が記載され、特許文献２の実施例１８、１９では攪拌造粒によって得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒物を含有する錠剤が記載され、特許文献３ではメマンチン塩酸塩を含むコーティング錠等が記載される。
しかし、メマンチン塩酸塩を含有する製剤についてメマンチン塩酸塩の化学的な安定性（特に過酷な保存条件下におけるもの）を改善する技術は、先行文献において十分な情報が開示されていない。原薬の化学的な安定性の改善は、高品質な錠剤を医療現場に提供する上で重要な課題である。
そこで本発明者は、製剤中のメマンチン塩酸塩の化学的な安定性を顕著に改善することが可能な新たな技術的手段の開発を目指した。

特開２０１７−８１１２号公報特許第４９９９４６６号公報特許第５０２５４６８号公報

医薬品インタビューフォーム「メマリー（登録商標）錠５ｍｇ、メマリー（登録商標）錠１０ｍｇ、メマリー（登録商標）錠２０ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠５ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠２０ｍｇ」、２０１６年８月（第１１版）

本発明が解決しようとする課題は、メマンチン又はその塩（特にメマンチン塩酸塩）を含有する固形製剤について、メマンチン又はその塩の化学的な安定性（特に過酷な保存条件下におけるもの）等を顕著に改善することである。

本発明者は、製剤中のメマンチン塩酸塩の化学的な安定性を改善するため、其の製剤処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、メマンチン塩酸塩を含むコーティング液を噴霧して製造した顆粒を用いて製造された錠剤では、製造直後や過酷な保存条件下で保存後のメマンチン塩酸塩の化学的な安定性が有意に改善されることを発見した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。

本発明は、核粒子の周囲がコーティング層で被覆されていることを特徴とするメマンチン塩酸塩を含む顆粒を製造することによってメマンチン塩酸塩の化学的な安定性（特に過酷な保存条件下におけるもの）が有意に改善可能なことを見出したものであり、其の好ましい構成は下記（１）〜（１４）等において記述されているものである。
（１）メマンチン塩酸塩を含み、核粒子の周囲が第一のコーティング層で被覆されている、顆粒。
（２）メマンチン塩酸塩が第一のコーティング層に含まれる、前記（１）に記載の顆粒。
（３）核粒子１００.０重量部に対して第一のコーティング層が２０.０重量部以上含まれる、前記（１）又は（２）に記載の顆粒。
（４）核粒子が部分アルファー化デンプン又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の顆粒。
（５）第一のコーティング層で被覆されたメマンチン塩酸塩を含む顆粒の周囲が、第二のコーティング層で更に被覆されている、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の顆粒。
（６）第一のコーティング層で被覆されたメマンチン塩酸塩を含む顆粒１００.０重量部に対して第二のコーティング層が２０.０重量部以上含まれる、前記（５）に記載の顆粒。
（７）第二のコーティング層が腸溶性コーティング剤を含み、腸溶性コーティング剤がセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース及びメタクリル酸コポリマーから選ばれる、前記（５）又は（６）に記載の顆粒。
（８）前記（１）〜（７）のいずれかに記載の顆粒を含有する素錠。
（９）普通錠である、前記（８）に記載の素錠。
（１０）結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる賦形剤を錠剤全重量に対して６０．０〜９５．０重量％含有する、前記（８）又は（９）に記載の素錠。
（１１）還元糖を含まない、前記（８）〜（１０）のいずれかに記載の素錠。
（１２）前記（８）〜（１１）のいずれかに記載の素錠の周囲にフィルムコーティング層が施された錠剤。
（１３）メマンチン塩酸塩及び結合剤を溶解又は懸濁させたコーティング液を、流動化された核粒子に噴霧して湿式造粒（例：微粒子コーティング法）する工程を介する、固形製剤の製造方法。
（１４）腸溶性高分子を溶解したコーティング液を、流動化されたメマンチン塩酸塩を含有する顆粒に噴霧して湿式造粒（例：微粒子コーティング法）する工程を介する、前記（１３）に記載の固形製剤の製造方法。

本発明は、メマンチン又はその塩（特にメマンチン塩酸塩）を含有する固形製剤について、メマンチン又はその塩の化学的な安定性（特に過酷な保存条件下におけるもの）等が顕著に改善されたものを簡便に製造することを可能にする。

図１は、実施例の錠剤の製造に使用されるメマンチン塩酸塩（Ａ：下部）及び製造直後の実施例１に記載の顆粒（１次被覆顆粒）中に含まれるメマンチン塩酸塩（Ｂ：上部）の結晶形態を粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を表したものである。其の結果より、１次被覆顆粒中にてもメマンチン塩酸塩が結晶形態を維持していることが確認された。

以下で本発明の固形製剤の処方及び製造方法等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。

本発明の固形製剤の剤形は錠剤とすることが可能であり、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）であることが好ましい。尚、本発明の技術は、口腔内崩壊錠にも適用可能であるが、普通錠である場合にも適用可能であることが特徴である。本発明の素錠はフィルムコーティング層を施すことでフィルムコーティング錠とすることも可能である。
口腔内崩壊錠は口腔内で迅速に崩壊する錠剤として普通錠と区別して提供されるもので、口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満であるものが特に好ましい。本発明の錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む。）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む。）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形錠であることが特に好ましい。尚、本発明の錠剤を打錠により圧縮成形する際の打圧は、３００〜１５００ｋｇｆの範囲内にあることが好ましい。

本発明の錠剤は、原薬として、メマンチン又はその塩、特にメマンチン塩酸塩を含むことが好ましく、また一種類の原薬のみを含む単剤であることが好ましい。本発明の錠剤を製造するために使用されるメマンチン塩酸塩のメディアン径（ｄ_５０）は２５．０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１０．０μｍ以下である。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。本発明の錠剤において、メマンチン塩酸塩は、素錠の全重量に対して３．０重量％以上、好ましくは５．０〜２０．０重量％、より好ましくは６．５〜１３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

本発明の錠剤を製造するために使用可能な添加物としては、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤、可塑剤、遮光剤、界面活性剤等を挙げることができる。

具体的な賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げる事ができ、好ましくは結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択され、より好ましくはＤ-マンニトール、イソマルト、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択され、更により好ましくはＤ-マンニトール又はイソマルトである。賦形剤は、素錠の全重量に対して４０．０重量％以上、好ましくは６０．０〜９５．０重量％、より好ましくは８０．０〜９５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。本発明の錠剤は、乳糖（乳糖水和物も含む。）や白糖等の還元糖を含まない方が望ましい。

具体的な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはトウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールから選択され、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して０．０１〜５．０重量％、好ましくは０．０５〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

具体的な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して１．０〜４０．０重量％、好ましくは２．０〜２０．０重量％、より好ましくは４．０〜１０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

具体的な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して０．１〜１０．０重量％、好ましくは０．１〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

具体的な矯味剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン、ｌ−メントール等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して１．０〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有されていることが本発明の錠剤が口腔内崩壊錠である場合は好ましい。

具体的なコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、ポリエチレングリコール、タルク等の広範な種類を、下記で具体的な種類が列挙されている腸溶性高分子に加えて、挙げる事ができる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して２．０〜４０．０重量％、好ましくは３．０〜２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

具体的な可塑剤としては、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリエチルから選択され、より好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して０．０１〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有されていることが好ましい。

具体的な遮光剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等を挙げる事ができ、好ましくは酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄から選択され、より好ましくは酸化チタンである。遮光剤は、素錠の全重量に対して０．０１〜２．０重量％の範囲で錠剤中に含有されていることが好ましい。

本発明の錠剤は、核粒子の周囲がコーティング層で被覆された、メマンチン塩酸塩を含む、顆粒を含有するものである。其の顆粒は、核粒子（原薬を含まないことが望ましい。）の周囲が原薬を含む均質なコーティング層で被覆されている顆粒（以下、“本発明に係る１次被覆顆粒”と呼ぶ。）であることが好ましい。本明細書において、本発明に係る１次被覆顆粒が有する、原薬を含む均質なコーティング層については“第一のコーティング層”と呼ぶ。
本発明に係る１次被覆顆粒においては、原薬は核粒子１００.０重量部に対して１０.０重量部以上、好ましくは２０.０重量部以上、より好ましくは５０．０〜２００．０重量部、更により好ましくは７５．０〜１２５．０重量部の範囲で含まれる。核粒子は賦形剤であることが好ましく、より好ましくは部分アルファー化デンプン又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、更により好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。核粒子のメディアン径（ｄ_５０）は１００．０μｍ以下、好ましくは３０．０〜８０．０μｍであり、累積１０％粒子径（ｄ_１０）が１０．０μｍ以上、好ましくは１６．０μｍ以上であり、累積９０％粒子径（ｄ_９０）が１５０．０μｍ以下、好ましくは１２０．０μｍ以下である。本発明に係る１次被覆顆粒は、素錠全重量に対して５．０〜６０．０重量％、好ましくは１０．０〜３０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。また第一のコーティング層においては、結合剤を含むことが好ましく、結合剤は原薬１００.０重量部に対して２．０重量部以上、好ましくは８．０重量部以上の範囲で含有される。本発明に係る１次被覆顆粒は表面の凹凸が少ない方が本発明においてより好ましいものとなる。

本発明の錠剤（好ましくは口腔内崩壊錠である場合）は、本発明に係る１次被覆顆粒の周囲がコーティング層（第一のコーティング層と異なる組成のものに限る。）で更に被覆された顆粒（以下、“本発明に係る２次被覆顆粒”と呼ぶ。）を含有することが好ましい。本明細書において、本発明に係る２次被覆顆粒が有する、第一のコーティング層部分を除くコーティング層部分を“第二のコーティング層”と呼ぶ。第二のコーティング層は、単一の均質なコーティング層からなることが主に期待されるが、複数の各々均質なコーティング層を併せてなることも適宜検討した上で可能である。
第二のコーティング層は腸溶性高分子であるコーティング剤（望ましくは可塑剤と併せて）を含むことが好ましく、腸溶性高分子は、本発明に係る１次被覆顆粒１００.０重量部に対して、好ましくは１０．０重量部以上、より好ましくは２０．０〜１５０．０重量部の範囲で本発明に係る２次被覆顆粒中に含有される。第二のコーティング層は、本発明に係る１次被覆顆粒１００.０重量部に対して、好ましくは１５.０重量部以上、より好ましくは３０.０〜２００．０重量部の範囲で本発明に係る２次被覆顆粒中に含まれる。
本発明に係る腸溶性高分子は、ｐＨ値６．０以上を示す水溶液溶媒に対して良好な溶解性を示すことを特徴とする、平均分子量が１００００以上の高分子であることが望ましい。具体的に使用可能な腸溶性高分子としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース及びメタクリル酸コポリマー（メタクリル酸コポリマーＬ、ＬＤ、Ｓ）等を挙げることができ、好ましくはメタクリル酸コポリマーである。

本発明に係る１次被覆顆粒等の造粒物（顆粒）の製造方法の具体的な例として、微粒子コーティング法が挙げられる。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の造粒物を製造することができる。例えば、流動層造粒機中において、核粒子となる賦形剤を流動させておき、それにメマンチン塩酸塩及び結合剤を含むコーティング液を噴霧・乾燥してコーティング（被覆）することで、本発明に係る１次被覆顆粒は得られる。また例えば、流動層造粒機中において、本発明に係る１次被覆顆粒を流動させておき、それに腸溶性高分子（望ましくは可塑剤と併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥してコーティング（被覆）することで、本発明に係る２次被覆顆粒は得られる。本発明に係る１次被覆顆粒又は本発明に係る２次被覆顆粒は賦形剤や滑沢剤と共に混合して打錠することで本発明の錠剤（素錠）を製造することが可能である。

また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例１〜９の錠剤の製造に使用されたメマンチン塩酸塩は、事前にジェットミル粉砕の操作を行って、粒子径分布がｄ_１０＝２．２、ｄ_５０＝７．０、ｄ_９０＝２４．３となったものを使用した。

低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ｄ_１０＝２０、ｄ_５０＝４５、ｄ_９０＝１００、信越化学工業社製：ＮＢＤ−０２１）１００．０ｇを噴流流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１−ＳＰＣ型）内に投入して流動化させ、これにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製：ＨＰＣ−Ｌ）１０．０ｇを精製水２０００ｇに溶解した液にメマンチン塩酸塩１００．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒（１次被覆顆粒）を得た。
上記で得られた顆粒（１次被覆顆粒）６．３ｇ、乳糖水和物（フロイント産業社製：ダイラクトーズＦ）３５．４ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧５００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．３ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。

実施例１で得られた顆粒（１次被覆顆粒）６．３ｇ、Ｄ−マンニトール（フロイント産業社製：グラニュトールＦ）３５．４ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧７００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。

実施例１で得られた顆粒（１次被覆顆粒）６．３ｇ、イソマルト（ＢＥＮＥＯ社製：ＧａｌｅｎＩＱ７２０）３５．４ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧７００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。

実施例１で得られた顆粒（１次被覆顆粒）６．３ｇ、ＳｍａｒｔＥｘ^ＴＭ（信越化学工業社製：ＳＭＡＲＴＥＸＱＤ５０）３５．４ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧７００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
＊ＳｍａｒｔＥｘ^ＴＭは、マンニトール、ポリビニルアルコール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る添加剤である。

実施例１で得られた顆粒（１次被覆顆粒）２１．０ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％、エボニックデグサジャパン社製：オイドラギットＬ３０Ｄ５５）１６．６ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製：マンニットＰ）１．４ｇ、タルク（勝光山鉱業所社製：ビクトリライトＳＫ−Ｃ）１．７ｇ及びクエン酸トリエチル（森村商事社製：シトロフレックス２ＳＣ−６０）０．３ｇを精製水３３．３ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（２次被覆顆粒Ａ）を得た。
上記で得られた顆粒（２次被覆顆粒Ａ）８．８２ｇ、ＳｍａｒｔＥｘ^ＴＭ（信越化学工業社製：ＳＭＡＲＴＥＸＱＤ５０）３２．８８ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧７００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。

実施例１で得られた顆粒（１次被覆顆粒）２１．０ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％、エボニックデグサジャパン社製：オイドラギットＬ３０Ｄ５５）３３．６ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製：マンニットＰ）２．８ｇ、タルク（勝光山鉱業所社製：ビクトリライトＳＫ−Ｃ）３．４ｇ及びクエン酸トリエチル（森村商事社製：シトロフレックス２ＳＣ−６０）０．６ｇを精製水６６．６ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（２次被覆顆粒Ｂ）を得た。
上記で得られた顆粒（２次被覆顆粒Ｂ）１１．３７ｇ、ＳｍａｒｔＥｘ^ＴＭ（信越化学工業社製：ＳＭＡＲＴＥＸＱＤ５０）３０．３３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧７００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。

実施例１で得られた顆粒（１次被覆顆粒）２１．０ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％、エボニックデグサジャパン社製：オイドラギットＬ３０Ｄ５５）５０．３ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製：マンニットＰ）４．２ｇ、タルク（勝光山鉱業所社製：ビクトリライトＳＫ−Ｃ）５．０ｇ及びクエン酸トリエチル（森村商事社製：シトロフレックス２ＳＣ−６０）０．８ｇを精製水１００ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（２次被覆顆粒Ｃ）を得た。
上記で得られた顆粒（２次被覆顆粒Ｃ）１３．８３ｇ、ＳｍａｒｔＥｘ^ＴＭ（信越化学工業社製：ＳＭＡＲＴＥＸＱＤ５０）２７．８７ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧７００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。

実施例１で得られた顆粒（１次被覆顆粒）２１．０ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０％、エボニックデグサジャパン社製：オイドラギットＬ３０Ｄ５５）６７．３ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック社製：マンニットＰ）５．６ｇ、タルク（勝光山鉱業所社製：ビクトリライトＳＫ−Ｃ）６．７ｇ及びクエン酸トリエチル（森村商事社製：シトロフレックス２ＳＣ−６０）１．１ｇを精製水１３３．３ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（２次被覆顆粒Ｄ）を得た。
上記で得られた顆粒（２次被覆顆粒Ｄ）１６．３８ｇ、ＳｍａｒｔＥｘ^ＴＭ（信越化学工業社製：ＳＭＡＲＴＥＸＱＤ５０）２５．３２ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧７００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。

実施例８で得られた顆粒（２次被覆顆粒Ｄ）１６．３８ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）ＦＬＡＳＨ（ロケットジャパン社製）２３．２２ｇおよびクロスポビドン（ＢＡＳＦ社製：コリドンＣＬ−Ｆ）２．１ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製：Ｖｅｒａ５）を用いて打圧７００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１４０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．２ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
＊ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈは、マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。

実施例１〜９で得られる錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す。

[表１]

［試験例１］
実施例１〜９にて得られる錠剤、及び比較対象として適当な市販錠剤（フィルムコーティング錠）について、保存開始時及び、温度６０℃の密封条件下又は温度６０℃相対湿度７５％の開放条件下で３週間保存後に、総類縁体並びに下記式の原薬由来の類縁体Ｅの生成量を測定した。其の測定はガスクロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果は、総類縁体については下記の表２に、類縁体Ｅについては下記の表３に示す。

＜類縁体Ｅ＞

[表２]

[表３]

［試験例２］
実施例の錠剤の製造に使用されるメマンチン塩酸塩（Ａ）及び製造直後の実施例１に記載の顆粒（１次被覆顆粒）中に含まれるメマンチン塩酸塩（Ｂ）の結晶形態について、粉末Ｘ線回折測定法によって解析した。其の解析結果は図１に示す。

表２、３の結果より、実施例１〜９にて得られる各錠剤はいずれも、比較対象として適当な市販錠剤と比べて、保存開始時及び、上記の密封条件下又は開放条件下で保存後の総類縁体並びに類縁体Ｅの生成量が顕著に低いことが示された。よって、本発明の錠剤は過酷な保存条件下でのメマンチン塩酸塩の化学的な安定性等を顕著に改善する効果を有することが示唆された。
また表２、３の結果より、賦形剤としてラクトースを含む実施例１にて得られる錠剤に比べて、賦形剤としてラクトースを含まない実施例２〜４にて得られる錠剤の方が総類縁体並びに類縁体Ｅの生成量が低いこと（特に開放条件下で保存後の場合において）も示された。よって、本発明に使用される賦形剤は乳糖等の還元糖でないもの（Ｄ−マンニトール、イソマルト、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）である方が上記の効果上望ましいことが示唆される。
さらに表２、３の結果より、２次被覆顆粒を含有しない実施例１〜４にて得られる錠剤に比べて、２次被覆顆粒を含有する実施例５〜９にて得られる錠剤の方が開放条件下で保存後の場合において総類縁体並びに類縁体Ｅの生成量が低いことも示された。よって、本発明の錠剤は、本発明に係る２次被覆顆粒を含有するものである方が上記の効果上望ましいことが示唆される。

原薬の化学的な安定性（特に過酷な保存条件下でのもの）が顕著に改善された、メマンチン又はその塩（特にメマンチン塩酸塩）を含有する高品質な固形製剤が本発明により医療現場に提供されることが期待される。

Claims

核粒子の周囲がメマンチン塩酸塩を含む第一のコーティング層で被覆された、顆粒、を含有する素錠であって、還元糖を含まない、素錠。
核粒子１００.０重量部に対して第一のコーティング層が２０.０重量部以上含まれる、請求項１に記載の素錠。
核粒子が部分アルファー化デンプン又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１又は２に記載の素錠。
第一のコーティング層で被覆されたメマンチン塩酸塩を含む顆粒の周囲が、第二のコーティング層で更に被覆され、第一のコーティング層で被覆されたメマンチン塩酸塩を含む顆粒１００.０重量部に対して第二のコーティング層が２０.０重量部以上含まれる、請求項１〜３のいずれかに記載の素錠。
第二のコーティング層が腸溶性コーティング剤を含み、腸溶性コーティング剤がセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース及びメタクリル酸コポリマーから選ばれる、請求項４に記載の素錠。
結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる賦形剤を錠剤全重量に対して６０．０〜９５．０重量％含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の素錠。
賦形剤がＤ−マンニトールである、請求項６に記載の素錠。
請求項１〜７のいずれかに記載の素錠の周囲にフィルムコーティング層が施された錠剤。
メマンチン塩酸塩及び結合剤を溶解又は懸濁させたコーティング液を、流動化された核粒子に噴霧して湿式造粒する工程を介する、固形製剤の製造方法であって、固形製剤は還元糖を含まない、方法。
腸溶性高分子を溶解したコーティング液を、流動化されたメマンチン塩酸塩を含有する顆粒に噴霧して湿式造粒する工程を介する、請求項９に記載の固形製剤の製造方法。