JP6383774B2 - Ant−リガンド分子および生物学的アプリケ−ション - Google Patents
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Description
MMPは、BaxおよびBcl-2ファミリ・メンバのコントロ−ル下にあり、これらはそれぞれプロ・アポト−シスおよびコン・アポト−シスである。
R1は、
-(CH2)n-CO-OH、
-(CH2)n-CO-OR、
-(CH2)n-CO-NHR、
-(CH2)n-CON(R,R’)、
-(CH2)n-OH、
-(CH2)n-OR、
-(CH2)n-OAr、
-(CH2)n-C(R,R’)-(CH2)n-OH、
(上記基において、RおよびR’は、同じであるか異なって、Hまたは直鎖状または分枝状のC1−C12のアルキル基またはシクロアルキル基を表す。Arはフェニル基またはHetである。HetはN、SおよびOから選ばれる1または複数のヘテロ原子を有するヘテロ環基を表す。前記フェニル基またはヘテロ環基は、例えば、Cl、Br,Iのようなハロゲン、−CCl3または−CF3のようなハロゲン化された炭化水素基から選ばれた1または複数の原子または基;1または複数の−OH、−OR、−COOHまたは−COOR基;フェニル基;直鎖状または分枝状のC1−C12アルキル基;−NH−COR;または−CNによって場合によっては置換されている。これらの原子および基はフェニル基またはヘテロ環基上の同じであるか異なる位置を占める。)
直鎖状または分枝状のC1−C12アルキル基、
直鎖状または分枝状のC2−C12アルケニル基、
-(CH2)n-C3-C6シクロアルキル基、
-(CH2)n-Arまたは-(CH2)n-Het、
-(CH2)n-NH-CO-R、
-(CH2)n-NH2、
-(CH2)n-N(R,R’)、
-(CH2)n-NH-CO-OH、
-(CH2)n-NH-CO-OR、
-NH-(CH2)n-CO-OH
または
-NH-(CH2)n-CO-OR
である。
R2は、
-(CH2)n-Ar(ここでArは上記定義のものであり、場合によっては上記定義の置換基で置換されている。)、
直鎖状もしくは分枝状のC1−C12アルキル基、または1または複数の二重結合を有する、直鎖状もしくは分枝状のC2−C12アルケニル基、
-(CH2)n-OH、
-(CH2)n-OR、
-(CH2)n-CO-Het 、
-(CH2)n-NH-CO-R、
-(CH2)n-NH2、
-(CH2)n-N(R,R’)、
-(CH2)n-CO-OH、
-(CH2)n-CO-OR、
直鎖状または分枝状のC1−C12アルキル基
または
-(CH2)n-C(R)=CH-C(R)= CH2
である。
R3は、式Iで表されるピリミジノン環の隣接した2つの炭素原子と一緒に縮合してフェニル環基またはヘテロ環基を形成する。該フェニル環基またはヘテロ環基は、ArおよびHetに関して上記のように定義された置換基で場合によっては置換され、および/または、同様にArに関して上記のように定義された置換基で場合によっては置換されているシクロヘキシルまたはオキサニル(oxanyl)基に場合によっては縮合している。
または、
Aは、式IIで表される、置換ピリミジン化合物である。
R4は、-CONH-Ar基であり、Arに関して上記のように定義された置換基で場合によっては置換されている。
R5は、式IIで表されるピリミジン環の隣接した2つの炭素原子と一緒に縮合してフェニル環基またはヘテロ環基を形成する。該フェニル環基またはヘテロ環基は、式Iで表されるピリミジノン環から形成されるフェニル環基またはヘテロ環に関して上記のように定義された置換基で場合によっては置換されている。
Arは式IのArに関して定義されたものである。
または
Aは、式IIIで表される、置換されたピリジン化合物である。
ArおよびR2は、式IのArおよびR2に関して上記のように定義されたものである。
第1系統(family)において、好適なリガンドは、式I中のR3が式I中のピリミジノン環と一緒にフェニル環基またはチエニル環基を形成するものである。該フェニル環基および該チエニル環基はArに関して上記のように定義された置換基で場合によっては置換されている。
-(CH2)n-CO-OH、
分枝状のC1−C6アルキル基、
-(CH2)n-C3-C6シクロアルキル基、
-(CH2)n-NH2、
-(CH2)n-NH-CO-R
および
-(CH2)n-Het
からなる群から選択される。
両方のArがフェニル基(これは式Iに関して上記のように定義された置換基で場合によっては置換されている)であり、R2が式Iに関して上記のように定義された置換基であり、好ましくは-(CH2)n-COOH基である、化合物である。
好適な誘導体は、以下の式で表される。
三次構造に関してウシANT1とヒトANTイソフォ−ムとの間の高いホモロジを考慮すると、三次元分析は、(1) ヒトANT2バインディング・ポケット(図1B)において、カルボキシ・アトラクチロシド(ADP/ATPトランスロケ−ションの公知の阻害剤)を局所化することを可能にし、および、(2) ANTバインディング・ポケットのアミノ酸残基と同じようにインタアクト(interact)することが可能な化学構造を同定することを可能にする。
該ライブラリは、合計1171の市販の小さい分子で構成され、そのうち956が試験された。
各々の化合物は、下記の試験管内スクリーニング分析に関して評価された:単離されたミトコンドリア上のANTのHT−29およびBxPC3腫瘍細胞系(line)生存率(viability)およびADP/ATPトランスロケ−タ活性。
それらの中で、化合物1は、ミトコンドリア・トランスメンブラン・ポテンシャル、および、カスパ−ゼ阻害剤(図3)およびプロ・アポト−シス・ファクタ(Bax/Bak)削除(deletion)によって消滅(abolish)されるアポト−シス・ホールマーク(hallmark)の散逸(dissipation)を誘導する。
本発明は、上記定義のリガンドの合成方法にも関する。
式Vで表される誘導体
R2 - R’ ’ (V)
(ここで、R2は上記定義のものであり、R’ ’は反応性の基、例えばハロゲンであり、好ましくはClまたはBrである)。
と反応させることによって得られる。
前記反応は、有利には、有機溶剤中でのトリエチルアミンの存在下に実行される。
好適な溶媒は、DMF(ジメチルホルムアミド)およびDCM(ジクロロメタン)である。
Rcが−OH末端基を含むときは、上記反応の後に、所望の誘導体を回収するために、DOwexタイプのカラムでのクロマトグラフィが続く。
Rcが−NH2末端基を含むときは、上記反応によって生じる誘導体をTFAおよびDCMで処理する。生じる誘導体は、Rc(=O)R’ ’との反応によって、R1が-(CH2)n-NH-C(=O)-Rであり、RおよびR’ ’が例えば上記定義のものである式Iの誘導体を得るために用いられてよい。
本発明によれば、式IVで表される誘導体は、式VIで表される誘導体を、
S=C=N-Ar-C(=O)-OR (VI)
(ここで、S=C=N-および-C(=O)-ORはAr上の隣接する炭素原子上に位置する。Rは式VIIで表されるアミノ誘導体に関して上記のように定義されたものである)
式VIIのアミノ誘導体
H2N−R1 (VII)
(ここで、R1は上記定義のものである。)
と反応させることによって得られる。
前記反応は、有利にはアルコ−ル溶媒およびH2O中で実行される。
好ましくは、アルコ−ル溶媒は、イソプロパノ−ルである。
第2系統および第3系統の化合物は、有利には出発原料として市販の分子を使用して、通常の合成ル−トに従って得られる。
他の特徴および効果は、図1〜8を参照する以下の実施例において示される。
(B)ヒトANT2バインディングにおけるカルボキシ・アトラクチロシド(CAT)局在のコンピュ−タ解析による予測(prediction)
(B)48時間および72時間の処理の後、Wi−38細胞系上のANT−リガンドの細胞効果のマルチ・パラメトリック解析(ミトコンドリア・トランスメンブラン・ポテンシャル、原形質膜透過化(plasma membrane permeabilization)、ホスファチジルセリン露曝)。
ANT活性分析は、ADPの交換(exchange)において、単離ミトコンドリアからのATPトランスロケ−ションの間接的な手法であり、この後に媒体(medium)中でのNADPHの形成が続く。この分析では、酵素(ヘキソキナ−ゼ、グルコース−6−ホスフェート−デヒドロゲナ−ゼ)、基質(グルコース)および補基質(NADP+)から構成されるATP検出の複合体(complex)システムを使用し、NADPH中でのNADP+還元を許容している。
生存率分析および細胞死の特長付け
MTT分析は、小分子の存在下での広範囲のヒト細胞系(cell lines)の生存率(viability)を評価するために用いた。用量応答実験(dose-response experiments)は、48時間のインキュベーション後の特定の細胞に関する各々の化合物による50%致死用量(LD50、細胞数の50%を殺す用量)を決めることを可能にする。この生存率分析は、ANT−リガンド・ライブラリの956の分子のうちで細胞死(細胞毒(cytotoxic))または増殖遅延(細胞静止(cytostatic))を誘導することが可能なセル・パーミアント(cell-permeant)な分子を同定するために、第1のスクリーニング分析として用いられる。
化合物1−6および8−16の合成経路
Claims (10)
- 式Iで表される化合物からなる、ANTの活性を阻害するANT阻害剤。
R1は、
-(CH2)n-CO-OH、
-(CH2)n-C3-C6シクロアルキル基、
-(CH2)n-Het、
-(CH2)n-NH-CO-R、
-(CH2)n-NH2、または
-(CH2)n-NH-CO-OH、
である。
(上記基において、Rは、HまたはC1−C12のアルキル基またはシクロアルキル基を表す。HetはN、SおよびOから選ばれる1または複数のヘテロ原子を有するヘテロ環基を表す。前記ヘテロ環基は、Cl、I、F、および−CF3から選ばれた1または複数の原子または基;1または複数の−OH、−OR10、-COOHまたは-COOR10基;直鎖状または分枝状のC1−C12アルキル基;-NH-COR10;または-CNによって場合によっては置換されている。これらの原子および基はヘテロ環基上の同じであるか異なる位置を占める。ここでR10は、HまたはC1−C12のアルキル基またはシクロアルキル基を表す。)
R2は、
-(CH2)n-Ar(ここでArは、フェニル基である。前記フェニル基は、Cl、I、F、および−CF3から選ばれた1または複数の原子または基;1または複数の−OH、−OR10、-COOH、-COOR10基または直鎖状または分枝状のC1−C12アルキル基によって場合によっては置換されている。これらの原子および基はフェニル基上の同じであるか異なる位置を占める。ここでR10は、HまたはC1−C12のアルキル基またはシクロアルキル基を表す。)
である。
R3は、ピリミジノン環の隣接した2つの炭素原子と一緒に縮合してチエニル環基を形成する。該チエニル環基は、Arに対して上記のように定義された1または複数の原子または基によって場合によっては置換されている。
nは、0または1から5の整数である。 - R1が
-(CH2)n-CO-OH、
-(CH2)n-NH2、
-(CH2)n-NH-CO-R
-(CH2)n-C3-C6シクロアルキル基、
および
-(CH2)n-Het
からなる群から選択される請求項1記載のANT阻害剤。 - R2が-(CH2)n-フェニル基であり、該(CH2)n-フェニル基は、I、F、−CF3の少なくとも1つまたは−OR10によって置換されるか、またはCl、I、F、−CF3から選ばれた複数の原子または基(R10は、HまたはC1−C12のアルキル基またはシクロアルキル基を表す)によって置換されている請求項1記載のANT阻害剤。
- ADP/ATPトランスロケ−タANTをタ−ゲットとすることによって細胞死を誘導する試験管内方法であって、該方法は、該ターゲットに対するANTリガンドの有効な量を用いることを含み、該ANTリガンドは、式Iで表される化合物を含む、方法。
R1は、
-(CH2)n-CO-OH、
-(CH2)n-C3-C6シクロアルキル基、
-(CH2)n-Het、
-(CH2)n-NH-CO-R、
-(CH2)n-NH2、または
-(CH2)n-NH-CO-OH、
である。
(上記基において、Rは、HまたはC1−C12のアルキル基またはシクロアルキル基を表す。HetはN、SおよびOから選ばれる1または複数のヘテロ原子を有するヘテロ環基を表す。前記ヘテロ環基は、Cl、I、F、および−CF3から選ばれた1または複数の原子または基;1または複数の−OH、−OR10、-COOHまたは-COOR10基;直鎖状または分枝状のC1−C12アルキル基;-NH-COR10;または-CNによって場合によっては置換されている。これらの原子および基はヘテロ環基上の同じであるか異なる位置を占める。ここでR10は、HまたはC1−C12のアルキル基またはシクロアルキル基を表す。)
R2は、
-(CH 2 )n-Ar(ここでArは、フェニル基である。前記フェニル基は、Cl、I、F、および−CF 3 から選ばれた1または複数の原子または基;1または複数の−OH、−OR 10 、-COOH、-COOR 10 基または直鎖状または分枝状のC1−C12アルキル基によって場合によっては置換されている。これらの原子および基はフェニル基上の同じであるか異なる位置を占める。ここでR 10 は、HまたはC1−C12のアルキル基またはシクロアルキル基を表す。)
である。
R3は、ピリミジノン環の隣接した2つの炭素原子と一緒に縮合してチエニル環基を形成する。該チエニル環基は、Arに対して上記のように定義された1または複数の原子または基によって場合によっては置換されている。
nは、0または1から5の整数である。 - 式Iで表される化合物の少なくとも1つの治療上有効な量が、薬学的に許容される不活性キャリアと組み合わされた医薬組成物における請求項1記載のANT阻害剤。
- 前記組成物が、更に、化学療法薬、アポト−シス・モジュレ−タ、抗菌物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬および消炎剤から成る群から選ばれる治療薬を含む、請求項6記載のANT阻害剤。
- 前記化合物によるADP/ATPトランスロケ−タのタ−ゲットががん治療である請求項4または5記載の試験管内方法。
- 請求項1に記載の式Iで表される活性化合物を含むがんに対する医薬組成物。
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