JPS62198670A - キナゾリノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強いα、遮断作用と優れたαｌｉ択性な存し、
降圧剤等循環器薬（二応用し得る新規なキナゾリン誘導
体（二重するものである。

（従来の技術） キナゾリン骨格を有し、α遮断作用及び降圧作用を有す
る化合物としては、下記Ｃ：示す化合物が市販されてい
る。

１、　　　　　　　　ＮＨ。

さら（：キナゾリノン骨格を有する化合物としては下記
のものが知られている。

（特開昭５８−１５９４８０号） （発明が解決しようとする問題点） α遮断作用を有する化合物が降圧作用な現わすことは、
フェントラミン、フェノキνベンザミン等の例から既Ｃ
；公知のことである。しかし、フエントラミン、フエノ
キンベンザミンはそのα１選択性が劣るため（二重篤な
副作用を発現し、降圧剤としての適用はほとんどなされ
ていない。

本発明は強いα、遮断作用とすぐれたα３選択性を有す
ることＣ二よって副作用のない降圧剤を提供することで
ある。

（問題を解決するための手段） 本発明は一般式 〔式中、鳥は低級アルコキシ基を、 ｍは０又は１を。

ＡはＣＨ又はＮを、 ｎは２又は３を、 鳥はフェニルチオ基又は低級アルキルカルボニル級アル
コキン基を、には０，１又は２を、ＢはＣ）又はＮを示
す。）で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を、　
Ｒ３は低級アルコキシ基を、ｊは０゜１又は２を示す。

〕で表わされる化合物、その薬学的（；許容される塩、
及び製造方法である。

本発明化合物は下記に示した方法１：より製造すること
ができる。

１、製造方法ａ Ｄ （式中、　１−ｋｌｌはハロゲン原子を示す。）改心は
溶媒中、塩基の存在下θ〜１５０℃で２〜羽時間行なわ
れる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、　ＤＭＦ等の極性溶媒。

［水等が使用される。

用いられる塩基としては、炭酸カリクム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリクム、金属ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアルコキンド等が挙げられる。

一般式（［）で表わされる原料化合物は例えば。

ジャーナルオプ　メゾインナルケミストリー（Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　Ｍｏｌ　８　８０７　（１９６
５）　　と同様の方法で相当するオルトアミノベンツア
ミドをデオホスゲンで閉環することＣ二より製造するこ
とができる。

尚、一般式［ＩＩ）で表わされる化合物は下記（＝示Ｌ
ｍ） ２製造方法す 則〕〔Ｖ〕 ［Ｉ） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）反応は溶媒中
、好ましくはＤＭＦ等の極性溶媒中。

塩基の存在下５０〜１５０℃で２〜４８時間行なわれる
。

用いられる塩基としては水酸化ナトリクム、水素化ナト
リウム、金属ナトリウム、ナトリウムアルコキンド、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。

堰造方法ａ、Ｊ造方法す、いずれの場合も反応終了後は
通常の後処理を行なうこと（二より目的物を得ることが
できる。

また、一般式〔工〕で表わされる化合物は有機酸又は無
機酸と酸付加塩を形成する。このような酸としては例え
ば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸。

リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コへり酸、アジピン酸
、プロピオン酸、洒石酔、フマル酸、マレイン酸、シェ
フ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、５メ
タンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。

本発明化合物の構造はＩＲ、ＮＭＲ１ＭＡＳ８　　等（
＝より決定した。

（実　施　例） 次Ｃ；実施例を挙げ本発明を更（：詳細（：説明する。

実施例１２−エテルチオ−３−［”２−（４−７−ｊ）
キンフェニル−１−ビペジニル）エチル〕−４（３Ｈ）
−キナゾリノン： ３−（２−（４−、ｐ−メトキシフェニル−１−ピペラ
ジニル）エチルツー２−チオ−４−オキソ（ＩＨ，３Ｈ
）キナゾリン１．０　Ｎ　、炭酸カリウム０．３５／　
、　ＤＭＦ’　１０ｍ１ｌを混合し、これに攪拌下、室
温でエチルブロマイド０．２８Ｊ’を加えた。さらＣ二
室温で８時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出した。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで再結し、目的物０．
２３．９を得た。ｍ、ｐ、　１２６〜１２７ｒ（ｄｅｃ
、　）常法により塩酸−エタノールにより塩酸塩とした
。ｍ、ｐ、　１９６〜１９８℃（ｄｅｃ、）実施例２２
−ブチルチオ−３−Ｃ２−（４−７１−メトキンフェニ
ル−１−ヒヘ’）ｔ）ニル）エチル〕−４（３Ｈ）キナ
ゾリノン： ３−Ｃ２−＜４−４ｆ−メトキンフェニル−１−ピペラ
ジニル）エチルツー２−チオ−４−オキソ−（ＩＨ，３
Ｈ）キナゾリン２．７９をフレーク状の水酸化ナトリウ
ム０．５　Ｎを５０％水−エタノール１００ｆｉｌｌ：
溶解したものＣ：加え、攪拌丁、堅淘でさらにブチルア
イオダイド１．２５Ｎを加えた後、１時間室温で攪拌し
た。反応終了後、減圧濃縮、残流を酢酸エチル（二溶解
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し
、目的物０．２ｆＭを得た。

ｍ、ｐ、　１８４〜１８７℃ 参考例　２−フェニルジチオ−４（ａＨ）キナゾリノン
： ２−ｆオー４−オキソ−（ＩＨ，３Ｈ）キナゾリン８、
ＯＮ、Ｎ−フェニルチオコハク酸イミド９，３ｇを塩化
メチレン３００ｍ　（：ｌ−溶解し、室温で攪拌下、　
ＴＬＣでチェックして原料がなくなるまでイミダゾール
を添加した。さらＣ：１時間室温で攪拌した後、濾過、
結晶を塩化メチレンで洗浄し、先のｆ液と合わせて水洗
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで再結晶して目的
物８．２５１を得た。ｍ、ｐ、　１５１〜１５２℃実施
例３　３−Ｃｚ−（４−１−メトキンフェニル）−１−
ピペラジニル）エチル）−２−フェニルジチオ−４（３
Ｈ）−キナゾリノン：２−フェニルジチオ−４（３Ｈ）
キナゾリノン１１０ＩをＤＭＦ　１３　ｆｆｌ／に溶解
しこの溶液（＝攪拌下６０％水素化ナトリウムＯ，１４
１１を加え、室温で１０分攪拌した。この液に２−Ｃ４
−（ρ−メトキンフェニル）−１−ピペラジニル）エチ
ルクロリド１．１８　Ｆを加え、８０℃で４時間加熱攪
拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去後、カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物１
．０８Ｉ！を得た。ｎ萱１．６３８２ 上記実施例を含め、同様（−シて製造した本発明化合物
の代表例を第１表（：示す。

（発明の効果） 次Ｃ二本発明化合物の代表例Ｃ二ついてそのα１遮断作
用とα８選択性を第２表Ｃ：示す。

１）α、遮断作用 Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ、　３０巻、７６３頁（１９８０’）　
ｌ：記載された方法（二重じた。

即ち、ＳＤ系雄性ラット（８〜１１週令）懺：ウレタン
麻酔を施し自発呼吸下で体温を３７±０．３℃（：維持
した。次に左大腿静脈（二薬液投与用の、右頚動脈Ｃ：
ＩｆＩ′ｌ圧測定用のカニユーレをそれぞれ挿入した。

血圧は、圧力トランスデ為−サー（日本光電製。

ＭＰＵ　−０，５Ａ　’）を介してひずみ圧力用プリア
ンプ（日本光電ａ、　ＡＰ−６２１Ｇ　）　（二人力し
平均血圧を熱書きオンログラフ（日本光電製、　ＷＴ−
６８５Ｇ　）上玉＝記録した。

α、作働薬であるフェニレフリン１００μｍ１汚の静脈
内投与（二よる血圧上昇を５０％抑制する化合物の用＠
（工：ｏｓｏ）を指標としてα１遮断作用を評価した。

２）α１選択性 Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　、　１９巻、６９頁（１９
７６）あるいは。

Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　、　
１３巻、４５４頁（１９７６）（二記載された方法に準
じた。

即ち、Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラット（体重２７５〜３６Ｏ
Ｎ　）から脳を摘出し５０ｆｆ１Ｍ　）　９スー塩酸緩
衝液中、ポリトロンを用いてホモジナイズした。次いで
４００け得られた残渣をラット脳細胞膜標品とした。

偽受容体放射性リガンドとして一３Ｈ−プラゾシンを、
またα、受容体放射性リガンドとしてヤークロニジンを
用いラジオレセプターアッセイ法Ｃ：より３Ｈ−プラゾ
シンのラット脳細胞膜標品のα、受容体への結合及び３
Ｈ−クロニジンの同標品のα、受容体への結合をそれぞ
れ５０％阻害する化合物の濃度を求めた。更（；、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＊２２
巻。

３０９９頁（１９７３）　！＝二記載れた方法（：従い
、化合物のα１受容体（二対する阻害係数、並び（＝両
受容体セ対する阻害係数を求め、両阻害係数の比から屯
選択性を評価した。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルコキシ基を、 ｍは０又は１を、 ＡはＣＨ又はＮを、 ｎは２又は３を、 Ｒ＿２はフエニルチオ基又は低級アルキルカルボニル基
   もしくは式▲数式、化学式、表等があります▼で表わさ
   れる基（式 中、ｒ＿１はニトロ基、低級ハロアルキル基、又は低級
   アルコキシ基を、 ｋは０、１又は２を、ＢはＣＨ又はＮを示す。）で置換
   されていてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ＿３は低級ア
   ルコキシ基を、 ｌは０、１又は２を示す。〕で表わされる化合物及びそ
   の薬学的に許容される塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルコキシ基を、 ｍは０又は１を、 ＡはＣＨ又はＮを、 ｎは２又は３を、 Ｒ＿３は低級アルコキシ基を、 ｌは０、１又は２を示す。〕で表わされる化合物と一般
   式Ｈａｌ−Ｒ＿２ 〔Ｒ＿２はフエニルチオ基又は低級アルキルカルボニル
   基もしくは式▲数式、化学式、表等があります▼で表わ
   される基、 （式中、ｒ＿１はニトロ基、低級ハロアルキル基又は低
   級アルコキシ基を、ｋは０、１又は２を、ＢはＣＨ又は
   Ｎを示す。）で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基
   を、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合
   物とを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ、ｎ、ｍ及び、ｌ
   は前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物の製造
   方法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２はフエニルチオ基又は低級アルキルカル
   ボニル基もしくは式▲数式、化学式、表等があります▼
   で表わされ る基（式中、ｒ＿１はニトロ基、低級ハロアルキル基又
   は低級アルコキシ基を、ｋは０、１又は２を、ＢはＣＨ
   又はＮを示す。）で置換されていてもよい脂肪族炭化水
   素基を、Ｒ＿３は低級アルコキシ基を、ｌは０、１又は
   ２を示す。〕で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルコキシ基を、 ｍは０又は１を、 ＡはＣＨ又はＮを、 ｎは２又は３を、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）で表
   わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ、ｎ、ｍ及びｌは
   前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物の製造方
   法。