JP6293161B2 - トリアゾロ化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは、下記：
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていることができる二環系又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、（ＣＨ２）１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシにより場合により置換されている−（ＣＨ２）１，２−アリールであり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、シアノから独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成するか、又はＲ６及びＲ７は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｘは、Ｎ、又はＣ−Ｒ７であり、ここでＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、及びＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ４である］
の化合物に関する。
［式中、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは、下記：
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていることができる二環系又はヘテロシクロアルキルを形成し；
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Ｘは、Ｎ、又はＣ−Ｒ７であり、ここでＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、及びＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ４である］
の化合物に関する。
更に本発明は、上記化合物を製造するための方法、このような化合物を含む医薬製剤、更には医薬製剤の調製のためのこれらの化合物の使用にも関する。
発明の概要
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神病などの挿間性陽性症状（episodic positive symptoms）、並びに感情の平板化、注意障害、及び引きこもりなどの持続性の陰性症状、並びに認知障害を特徴とする進行性かつ荒廃性の神経系疾患である(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,28:325-33, 2000)。数十年にわたり、ドパミン作動系の遮断を含む治療介入に至った「ドパミン作動性亢進」仮説に焦点を当てた研究が行われてきた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者における陽性症状を改善することに加えて、機能的結果の最善の予測因子である陰性及び認知症状に不十分にしか対処しない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999）。更に、現在の抗精神病治療は、それらの非特異的薬理と関連している、体重増加、錐体外路系症状、又はグルコース及び脂質代謝に対する影響などの副作用と関連している。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神病などの挿間性陽性症状（episodic positive symptoms）、並びに感情の平板化、注意障害、及び引きこもりなどの持続性の陰性症状、並びに認知障害を特徴とする進行性かつ荒廃性の神経系疾患である(Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,28:325-33, 2000)。数十年にわたり、ドパミン作動系の遮断を含む治療介入に至った「ドパミン作動性亢進」仮説に焦点を当てた研究が行われてきた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者における陽性症状を改善することに加えて、機能的結果の最善の予測因子である陰性及び認知症状に不十分にしか対処しない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999）。更に、現在の抗精神病治療は、それらの非特異的薬理と関連している、体重増加、錐体外路系症状、又はグルコース及び脂質代謝に対する影響などの副作用と関連している。
要約すると、改良された有効性と安全性の側面を有する新規な抗精神病薬を開発する需要がまだ存在する。統合失調症を補完するモデルは、ＮＭＤＡ受容体の非競合的アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連する薬物（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断により惹起される精神異常発現性作用に基づく１９６０年代中ほどにおいて提案された。興味深いことに、健康な被験者では、ＰＣＰにより誘導される精神異常発現性作用は、認知機能障害と同様に陽性及び陰性症状を惹起するので、患者における統合失調症と非常に似ている(Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999)。
環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光及びホルモンを含む、各種細胞外シグナルの生物学的応答の仲介に関与する、遍在する第２のメッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、シナプス伝達、ニューロンの分化及び生存の制御に関与するタンパク質をリン酸化するｃＡＭＰ−及びｃＧＭＰ−依存性のキナーゼを活性化することにより、特に中枢神経系のニューロンにおける各種細胞内過程を制御する。
細胞内の環状ヌクレオチド濃度、そして環状ヌクレオチドのシグナル伝達を制御するための決定的なメカニズムは、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−ホスホジエステル結合の加水分解を介している。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトにおいては２１の異なる遺伝子によってコードされる広く発現する酵素のファミリーであり、それぞれの遺伝子は、幾つかのスプライスバリアントをコードしている（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med. Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、その制御のメカニズム、及び阻害物質に対するそれらの感受性において異なる。更に、ＰＤＥファミリーは、生体、器官の細胞のなかでも、更には細胞内においてさえも、特異的に局在している。これらの相違のため、各種生理学的機能におけるＰＤＥファミリーの関与は異なる。
ＰＤＥ１０Ａは、３群の異なる研究グループによって１９９９年に報告されているように、一つの遺伝子でコードされる二重基質（dual substrate）ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対する親和性、及び特異的及び一般的阻害物質によるＰＤＥ活性に対する効果について、多重遺伝子族の他のメンバーとは異なり特異的である。
ＰＤＥ１０Ａは、主として脳において、特には側坐核及び尾状核被殻において発現する、ＰＤＥファミリーの最も制限された分布の一つを有する。更には、視床、嗅球、海馬、及び前頭皮質は、中程度のＰＤＥ１０Ａの発現を示す。これらの脳領域のすべては、統合失調症及び精神病の病態生理に関与することが示唆されており、この荒廃性の精神疾患におけるＰＤＥ１０Ａの中心的役割が示唆される。中枢神経系外では、ＰＤＥ１０Ａの転写発現は、甲状腺、脳下垂体、インスリン分泌膵細胞、及び精巣のような末梢組織においても観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485）。一方、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節、精巣、及び精巣上体精子のみで観察される（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
線条では、ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方が、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）含有中型有棘投射ニューロン（medium spiny projection neuron）においてのみ発現しており、中枢神経系疾患治療の興味深い目標となっている（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体の中型有棘ニューロンは、哺乳動物の脳の基底核回路における情報統合にとっては、重要なインプットサイトであり、最初のサイトである。基底核は、広い皮質におけるインプットをドパミン作動性のシグナル伝達と統合して、関連する運動及び認知パターンを企画し、実行しながら、望ましくない、又は関連のないパターンを抑制する一連の相互接続された皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)）。
パパベリンは、相対的に特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害物質であり、ＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスが、この酵素の生理機能及びＰＤＥ１０Ａ阻害の可能性ある治療有用性を探索するために用いられている。この酵素を阻害すると、薬理学的に、又は遺伝子破壊を介して、活性の低下及び精神運動刺激物質に対する応答の低下が惹起される。阻害により、臨床的な抗精神病活性を予測する行動反応である条件回避反応も低下する（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
加えて、ＰＤＥ１０Ａ阻害には、統合失調症と関連する陰性及び認知症状を改善する可能性もある。パパベリンは、実際、ＰＣＰによる亜慢性処置によりラットで誘発された余剰次元間シフト学習（the extra-dimensional shift learning）の欠損を弱めることが示されている（すなわちＮＭＤＡ受容体機能低下の動物パラダイム）（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。更に、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスでは、社会的相互作用の増加が観察されている（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
ＰＤＥ１０Ａ阻害物質によって治療されうる疾患としては、基底核、中枢神経系の他の箇所、及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能不全によりある程度仲介されると考えられる疾患があるが、それに限定されるものではない。特には、ＰＤＥ１０Ａの阻害が治療効果を持ちうる疾患が治療されうる。
これらの疾患としては、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、又は物質誘発精神障害などのある種の精神障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、又は全般性不安障害などの不安障害、強迫性障害、薬物嗜癖、パーキンソン病又は下肢静止不能症候群などの運動障害、アルツハイマー病又は多発梗塞性認知症などの認知欠損障害、うつ病又は双極性障害などの気分障害、あるいは精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連する注意障害などの精神神経系状態（neuropsychiatric conditions）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物はまた、ｃＡＭＰシグナル伝達系を調節することにより糖尿病、及び肥満などの関連障害の処置に適している。
ＰＤＥ１０Ａ阻害物質は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ濃度を上昇させることにより、ニューロンがアポトーシスを受けるのを予防するのにも有用であり、したがって抗炎症特性を有しうる。ＰＤＥ１０Ａ阻害物質により治療されうる神経変性疾患としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、又は脊髄損傷が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによって阻害される。したがって、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを上昇させることによって、腎細胞癌又は乳癌などの各種固形腫瘍及び血液学的悪性疾患の処置にもＰＤＥ１０Ａ阻害物質を用いることができる。
発明の詳細な説明
定義
特に示さない限り、本明細書で発明を記載するのに使用されている各種語の意味及び範囲を説明し、定義するために下記の定義を記載する。
定義
特に示さない限り、本明細書で発明を記載するのに使用されている各種語の意味及び範囲を説明し、定義するために下記の定義を記載する。
語「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」、又は「本発明の化合物」は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を含む、式（Ｉ）によって定義される化合物の属から選択される任意の化合物を示す。
本明細書及び請求の範囲で使用されている単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数も指示することには留意する必要がある。
数を示すに際しては、語「１又はそれ以上」は、１つの置換基から最大可能な数の置換、すなわち置換基による１個の水素の置換から置換基によるすべての水素の置換までを意味する。
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が、起きるかもしれないが、起きる必要があるわけではないこと、そして当該記載には、事象又は状況が起きる場合と、起きない場合とが含まれることを意味する。
語「置換基」は、親分子の水素原子と置き換わる原子又は原子の群を意味する。
語「アルケニル」は、少なくも１の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の一価の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。詳細な態様では、アルケニルは、少なくとも１の二重結合を有し、２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、及びtert−ブテニルが挙げられる。
語「アルケニレン」は、少なくとも１の二重結合を有する、２〜７個の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素鎖、又は３〜７個の炭素原子の分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を意味する。典型的なアルケニレンとしては、エテニレン、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、及びペンテニレンが挙げられる。
語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、アルキル基である）の基を意味する。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシが挙げられる。
語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。詳細な態様では、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より詳細な態様では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルが挙げられる。
語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖状の飽和二価の炭化水素基、又は３〜７個の炭素原子の二価の分岐鎖状の飽和二価の炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが挙げられる。
語「アルキニレン」は、少なくとも１の三重結合を有する、２〜６個の炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素鎖、又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖状の二価の炭化水素鎖を意味する。典型的なアルキニレンとしては、エチニレン、２，２−ジメチルエチニレン、プロピニレン、２−メチルプロピニレン、ブチニレン、及びペンチニレンが挙げられる。
語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds), Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義される芳香族性に関する従来の考え方を意味する。
語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環又は二環系を意味する。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
語「二環系」は、共通する一重又は二重結合（縮合二環系）、３個又はそれ以上の共通する原子の配列（架橋二環系）、あるいは共通する１個の原子（スピロ二環系）を介して互いに縮合している２個の環を意味する。二環系は、飽和、部分不飽和、不飽和、又は芳香族性であることができる。二環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
語「シアノアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシアノ基で置き換えられているアルキル基を意味する。シアノアルキルの例としては、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノ−イソプロピル、シアノ−イソブチル、シアノ−sec−ブチル、シアノ−tert−ブチル、シアノペンチル、又はシアノヘキシルが挙げられる。
語「シクロアルケニル」は、３〜８個の環炭素原子の一価の不飽和非芳香族性単環又は二環の炭化水素基を意味する。特定のシクロアルケニル基は、単環式である。シクロアルケニル基の例としては、シクロブテン−１−イル、及びシクロペンテン−１−イルが挙げられる。
語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環又は二環式の炭化水素基を意味する。詳細な態様では、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通する１個又はそれ以上の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルが挙げられる。二環式シクロアルキルの例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。
語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同一又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−、もしくはトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、もしくはプロポキシ、例えば３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシが挙げられる。語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。
語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同一又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子で置き換えられているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−、もしくはトリフルオロ−メチル、−エチル、もしくは−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルが挙げられる。語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同一又は異なるハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。
語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族性ヘテロ環式の単環又は二環系を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが挙げられる。
語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和単環又は二環系を意味する。詳細な態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環式環系を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルが挙げられる。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルが挙げられる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルが挙げられる。
語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。アルコキシアルキル基の例としては、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
語「薬学的に許容しうる」は、医薬組成物の調製に有用であり、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にもその他の面においても望ましくないものではなく、ヒトにおける医薬用途ばかりでなく獣医学的にも許容しうる物質の属性を意味する。
語「薬学的に許容しうる賦形剤」及び「治療的に不活性な賦形剤」は、区別しないで同じ意味で使用することができ、投与される対象に対して治療活性を有さず、無毒である、医薬組成物中の任意の薬学的に許容しうる成分（医薬製品の処方において用いられる崩壊剤、結合剤、フィラー、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は滑沢剤など）を意味する。
語「緩衝液」は、医薬製剤のｐＨを安定化する、薬学的に許容しうる賦形剤を意味する。適切な緩衝液は、当該技術においては良く知られており、文献中にも見出すことができる。特定の薬学的に許容しうる緩衝液には、ヒスチジン緩衝液、アルギニン緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酢酸緩衝液、及びリン酸緩衝液が含まれる。用いる緩衝液とは独立して、ｐＨは、当該技術において知られている酸又は塩基、例えば塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、及びクエン酸、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムにより調整することができる。
本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは、下記：
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていることができる二環系又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、（ＣＨ２）１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシにより場合により置換されている−（ＣＨ２）１，２−アリールであり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、シアノから独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成するか、又はＲ６及びＲ７は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｘは、Ｎ、又はＣ−Ｒ７であり、ここでＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、及びＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ４である］
の化合物に関する。
［式中、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒは、下記：
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていることができる二環系又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、（ＣＨ２）１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシにより場合により置換されている−（ＣＨ２）１，２−アリールであり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、シアノから独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成するか、又はＲ６及びＲ７は、一緒になってＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｘは、Ｎ、又はＣ−Ｒ７であり、ここでＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、及びＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ４である］
の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、式（Ｉｇ）
の化合物に関する。
の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、式（Ｉｈ）
の化合物に関する。
の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、Ｂが、エチレン、エテニレン、エチニレン、メトキシから選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、Ｘが、Ｃ−Ｒ７であり、Ｒ７が、水素、メチル、メトキシ、シクロブチル、シクロヘキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’が、水素及びメチルから独立して選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、Ｘが、Ｎであり、Ｒ６が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’が、水素及びＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニルを形成する式（Ｉ）の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、Ｙが、Ｃ−Ｒ４である式（Ｉ）の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニルを形成する式（Ｉ）の化合物に関する。
詳細な態様では、本発明は、下記：
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル、
３−メチル−６−（（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２＃Ｈ！−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−＃ｂ！］ピリダジン−２−カルボニトリル、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（Ｅ）−８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール、
８−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−メトキシ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ｂ，４，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン、
４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
２，３，８−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，７−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，７−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
（２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール、
Ｎ，Ｎ，６，７−テトラメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］フタラジン、
８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（Ｅ）−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ−イソプロピル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−エチル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ−エチル−Ｎ，６，７−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
２−クロロ−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
７−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２，３−ジメチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３，８−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３，８−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロヘキシル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，６−トリメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
７−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，６−トリメチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−クロロ−２−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−クロロ−２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
３−メチル−５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−メチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
からなる群から選択される化合物に関する。
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル、
３−メチル−６−（（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２＃Ｈ！−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−＃ｂ！］ピリダジン−２−カルボニトリル、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（Ｅ）−８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール、
８−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−メトキシ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ｂ，４，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン、
４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
２，３，８−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，７−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，７−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
（２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール、
Ｎ，Ｎ，６，７−テトラメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］フタラジン、
８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（Ｅ）−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ−イソプロピル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−エチル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ−エチル−Ｎ，６，７−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
２−クロロ−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
７−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２，３−ジメチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３，８−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３，８−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロヘキシル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，６−トリメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
７−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，６−トリメチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−クロロ−２−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−クロロ−２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
３−メチル−５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−メチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
からなる群から選択される化合物に関する。
別の側面では、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経系状態（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌の治療又は予防のための本発明の化合物の使用に関する。
別の側面では、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経系状態（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌の治療又は予防のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用に関する。
別の側面では、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経系状態（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌の治療又は予防のための本発明の化合物に関する。
別の側面では、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症と関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経系状態（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌の治療又は予防のための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。
更なる側面では、本発明は、ＢがＣ２−アルキレン又はＣ２−アルケニレンであり、ＹがＣ−Ｒ４であり、ＸがＣ−Ｒ７である式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（III）
の化合物を、
ｂ）式（Ｊａ）
の化合物と反応させるか、又は
ｃ）式（Ｆ）
の化合物を、
ｄ）式（ＶＩ）
の化合物と反応させて、式（Ｉｊ）
の化合物とし、場合により式Ｉｊの化合物を水素化して、式Ｉｋ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記で定義したとおりである］
の化合物とすることを含む方法に関する。
ａ）式（III）
の化合物を、
ｂ）式（Ｊａ）
の化合物と反応させるか、又は
ｃ）式（Ｆ）
の化合物を、
ｄ）式（ＶＩ）
の化合物と反応させて、式（Ｉｊ）
の化合物とし、場合により式Ｉｊの化合物を水素化して、式Ｉｋ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記で定義したとおりである］
の化合物とすることを含む方法に関する。
更なる側面では、本発明は、ＢがＣ２−アルキレン又はＣ２−アルキニレンであり、ＹがＣ−Ｒ４であり、ＸがＣ−Ｒ７である式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（Ｄ）
の化合物を、
ｂ）式（Ｏ）又は（Ｖ）
の化合物と反応させて、式（Ｉｍ）
の化合物とし、場合により式（Ｉｍ）の化合物を水素化して、式（Ｉｋ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記で定義したとおりである］
の化合物とすることを含む方法に関する。
ａ）式（Ｄ）
の化合物を、
ｂ）式（Ｏ）又は（Ｖ）
の化合物と反応させて、式（Ｉｍ）
の化合物とし、場合により式（Ｉｍ）の化合物を水素化して、式（Ｉｋ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、上記で定義したとおりである］
の化合物とすることを含む方法に関する。
一般的操作
一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、スキーム１に概略したように調製することができる。
一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、スキーム１に概略したように調製することができる。
一般式（Ｉｂ）の化合物は、ＤＢＵなどの適当な塩基の存在下、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物などの溶媒中、アルデヒド（III）及びウィッティヒ塩（Ｌ）間のウィッティヒ反応により（工程３）、あるいはアルデヒド（Ｉ）又はアルデヒド（Ｎ）及びウィッティヒ塩（VI）間のウィッティヒ反応により（工程８）、調製することができる。式（Ｉａ）の化合物は、周囲圧力（バルーン）で、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、又はリンドラーなどの触媒を用い、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの溶媒中、引き続いて水素化を行うこと（工程４）により得ることができる（スキーム１）。
式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、及び（VI）の化合物は、以下の実験の部に記載したように、又は当業者が精通している文献により知られた方法で調製することができる。式（Ｄａ）の化合物は、スキーム５、及び以下の実験の部に記載したように、更には文献により知られた方法で調製することができる。構造ブロック（Ｉ）及び（Ｌ）は、スキーム６及び以下の実験の部に記載したように、更には文献により知られた方法で調製することができる。
一般式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物は、スキーム２に概略したように調製することができる。
一般式（Ｉｃ、Ｉｄ）の化合物は、Ｃｕ（Ｉ）Ｉなどの銅源、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドなどのパラジウム触媒、トリエチルアミンなどの塩基、及びＤＭＦなどの極性溶媒を用いた、ヘテロ芳香族ハロゲン化物（Ｄ）及びアルキレン（Ｏ）／（Ｎ）間のソノガシラ反応により得ることができる（工程９）。特に出発物質として塩化物を用いた場合には、温度の上昇と反応時間の延長が必要であった。式（Ｉｃ−１）（Ｉｆ−１）の化合物は、周囲圧力（バルーン）で、Ｐｄ／Ｃ又はラネーニッケルなどの触媒を用い、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの溶媒中で引き続いて水素化を行うこと（工程１０）により得られる。
一般式（Ｉｃ、Ｉｄ）の化合物は、Ｃｕ（Ｉ）Ｉなどの銅源、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドなどのパラジウム触媒、トリエチルアミンなどの塩基、及びＤＭＦなどの極性溶媒を用いた、ヘテロ芳香族ハロゲン化物（Ｄ）及びアルキレン（Ｏ）／（Ｎ）間のソノガシラ反応により得ることができる（工程９）。特に出発物質として塩化物を用いた場合には、温度の上昇と反応時間の延長が必要であった。式（Ｉｃ−１）（Ｉｆ−１）の化合物は、周囲圧力（バルーン）で、Ｐｄ／Ｃ又はラネーニッケルなどの触媒を用い、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨなどの溶媒中で引き続いて水素化を行うこと（工程１０）により得られる。
式（Ｄ）の化合物は、スキーム５、及び以下の実験の部、更には文献により知られた方法で調製することができる。
構造ブロック（Ｏ）は、スキーム６、及び以下の実験の部、更には文献により知られた方法で調製することができる。
一般式（Ｉｅ）の化合物は、スキーム３に概略したように調製することができる。
一般式（Ｉｅ）の化合物は、ヘテロ芳香族塩化物（Ｄａ）とアルコール（Ｊ）又はチオール（Ｍ）（あらかじめＮａＨにより脱プロトン化しておく）との反応により得られる（工程１１）。
一般式（Ｉｅ）の化合物は、ヘテロ芳香族塩化物（Ｄａ）とアルコール（Ｊ）又はチオール（Ｍ）（あらかじめＮａＨにより脱プロトン化しておく）との反応により得られる（工程１１）。
式（Ｄ）の化合物は、スキーム５、及び以下の実験の部、更には文献により知られた方法で調製することができる。
構造ブロック（Ｊ）及び（Ｍ）は、スキーム６、及び以下の実験の部、更には文献により知られた方法で調製することができる。
一般式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム４に概略したように調製することができる。
式（VII）の化合物は、市販されているか、又は文献により知られた方法で調製することができる。式（VIII）の化合物は、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下、ＤＭＦ又はＴＨＦ又はそれらの混合物などの溶媒中での、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキルアミンなどの求電子性アンモニア試薬によるアミノ化により得られる（工程１２）。式（IX）の化合物は、ＭｅＯＨ中、昇温下、オートクレーブ中でのアンモニアでの処理により調整される（工程１３）。１，１’−カルボニルジイミダゾールなどのアミドカップリング試薬の存在下、ＮＭＰなどの溶媒中での酸（Ｒ）とのカップリングにより、式（Ｘ）の化合物が得られ（工程１４）、これを次いで、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＥｔＯＨ、水、又はこれらの混合物などの極性溶媒中で環化することにより、式（Ｉｅ−２）の化合物が得られた（工程１５）。対応する塩化物（Ｉｆ−１）は、ＰＯＣｌ３での処理により調製することができる（工程１６）。引き続いて、極性溶媒中、アルコラート又は過剰量のアミンでの処理により、式（Ｉｆ）の化合物が得られる（工程１７）。
式（VII）の化合物は、市販されているか、又は文献により知られた方法で調製することができる。式（VIII）の化合物は、ＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下、ＤＭＦ又はＴＨＦ又はそれらの混合物などの溶媒中での、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキルアミンなどの求電子性アンモニア試薬によるアミノ化により得られる（工程１２）。式（IX）の化合物は、ＭｅＯＨ中、昇温下、オートクレーブ中でのアンモニアでの処理により調整される（工程１３）。１，１’−カルボニルジイミダゾールなどのアミドカップリング試薬の存在下、ＮＭＰなどの溶媒中での酸（Ｒ）とのカップリングにより、式（Ｘ）の化合物が得られ（工程１４）、これを次いで、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＥｔＯＨ、水、又はこれらの混合物などの極性溶媒中で環化することにより、式（Ｉｅ−２）の化合物が得られた（工程１５）。対応する塩化物（Ｉｆ−１）は、ＰＯＣｌ３での処理により調製することができる（工程１６）。引き続いて、極性溶媒中、アルコラート又は過剰量のアミンでの処理により、式（Ｉｆ）の化合物が得られる（工程１７）。
一般式（Ｄａ）の中間体は、スキーム５に概略したように調製することができる。
市販されている出発物質（Ａａ）を、極性溶媒中、アルコラート又は過剰量のアミンで処理することにより、中間体（Ｂ）が得られる（工程１８）。式（Ｂ）の中間体は、昇温下、濃アンモニア水中で式（Ｃ）の出発物質を反応させることによっても得ることができる。あるいはまた、式（Ｃ）の化合物は、Ｐｄ［II］（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、キサントホスなどのリガンド、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ジオキサンなどの溶媒中で、カルバミン酸tert−ブチルと反応させることができる。Ｂｏｃ基は、引き続いて、酸処理、例えばジオキサン中での４Ｎ ＨＣｌでの処理により開裂させることができる。位置異性体は、一般的には、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより分割することができる。
市販されている出発物質（Ａａ）を、極性溶媒中、アルコラート又は過剰量のアミンで処理することにより、中間体（Ｂ）が得られる（工程１８）。式（Ｂ）の中間体は、昇温下、濃アンモニア水中で式（Ｃ）の出発物質を反応させることによっても得ることができる。あるいはまた、式（Ｃ）の化合物は、Ｐｄ［II］（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、キサントホスなどのリガンド、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ジオキサンなどの溶媒中で、カルバミン酸tert−ブチルと反応させることができる。Ｂｏｃ基は、引き続いて、酸処理、例えばジオキサン中での４Ｎ ＨＣｌでの処理により開裂させることができる。位置異性体は、一般的には、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより分割することができる。
一般式（Ｄａ）の中間体は、ＥｔＯＨ、ジオキサン、又はアセトニトリルなどの極性溶媒中、場合によってはＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下、（Ｂ）とα−ハロケトンとの反応により得られる（工程２０）。式（Ｄｂ）の中間体は、ＷＯ２００６／１２８６９２に記載された操作により調製することができる（工程２１〜２３）。一般式（Ｄｃ）の中間体は、ＷＯ２０１１／０８０５１０に記載された操作により調製することができる（工程２４）。
更に、前駆体及び中間体は、スキーム６に概略したように調製することができる。
アルデヒド（Ｉ）及び（Ｎ）は、以下に記載する実験操作（工程２５及び３０）に記載したように調製することができる。
アルデヒド（Ｉ）及び（Ｎ）は、以下に記載する実験操作（工程２５及び３０）に記載したように調製することができる。
アルデヒド（Ｉ）は、以下の実験の部に記載したように、更には当業者が精通している文献の方法で、アルコール（Ｊ）、クロロメチル誘導体（Ｋ）、及びウィッティヒ塩（Ｌ）に変換することができる（工程２６〜２８）。アルコール（Ｊ）は、対応するチオール（Ｍ）に変換することができる（工程２９）。アルデヒド（Ｉ）は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＭｅＯＨなどの溶媒中で、ベストマン−オーヒラ（Bestmann-Ohira）試薬である、１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを用いて、アセチレン（Ｏ）にも変換することができる（工程３１）。更にアルデヒド（Ｉ）は、以下の実験の部に記載したように、更には文献の方法によりエステル（Ｐ）及び（Ｑ）並びに酸（Ｒ）に変換される（工程３２〜３４）。アセチレン構造ブロック（Ｖ）は、以下の実験の部に記載したように、更には文献の方法により、ジブロモピラゾール誘導体（Ｓ）から出発して得られる（工程３５〜３７）。
医薬組成物及び投与
別の態様により、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、更には本発明の化合物を用いてこのような組成物及び医薬を調製する方法が提供される。
別の態様により、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、更には本発明の化合物を用いてこのような組成物及び医薬を調製する方法が提供される。
一例では、式（Ｉ）の化合物は、適当なｐＨでの周囲温度、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわちガレヌス製剤の投与形態に用いられる投与量及び濃度で、投与される者にとって無毒な担体と混合することによって製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の用途及び濃度に応じるが、好ましくは約３〜約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。本化合物は、例えば固形又は無定形組成物として、凍結乾燥製剤として、あるいは水溶液として保存しうる。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化され、投与され、服用される。これに関連して考慮すべき因子としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の到達部位、投与方法、投与計画、及び医師に知られているその他の因子がある。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮によって影響されるものであり、ＰＤＥ１０を阻害し、ｃＡＭＰのシグナル伝達経路を制御するために必要な最少量である。例えば、このような量は、総じて、正常細胞又は哺乳動物にとって有毒な量以下であろう。
一例では、非経口的に投与される本発明の化合物の１回当たりの薬学的な有効量は、約０．０１〜１００mg／kgの範囲、あるいは患者の体重１kg当たり１日当たり約０．１〜２０mgであり、使用する化合物の代表的な初期範囲は、０．３〜１５mg／kg／日である。別の態様では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤型は、好ましくは約２５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内、硬膜外、及び鼻腔内を含み、必要であれば局所処置、病巣内投与のための任意の適当な方法で投与しうる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散液、懸濁液、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルション、パッチ剤などとして投与しうる。このような組成物は、医薬製剤に慣習的な成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤を含みうる。
代表的な製剤は、本発明の化合物と、担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適当な担体及び賦形剤は、当業者には良く知られており、例えばAnsel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤にはまた、１又はそれ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤、及びその他の知られている添加剤を含有させて、美しい体裁（elegant presentation）の薬（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するか、又は医薬製品（すなわち医薬）の製造の助けにすることができる。
適当な経口投与剤型の例は、本発明の化合物約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg、又は５００mgを含み、約９０〜３０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムが配合された錠剤である。粉状の成分をまず一緒に混合し、ついでＰＶＰの溶液と混合する。通常の装置を使用して、得られた組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、錠剤の形態にすることができる。アエロゾル製剤の例は、本発明の化合物、例えば５〜４００mgを適当な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、等張剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を必要であれば添加することにより調製することができる。溶液を、例えば０．２μmフィルターを用いてろ過して、不純物及び夾雑物を除去してもよい。
したがって、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物が、態様には包含される。更なる態様には、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤と一緒に含む医薬組成物が包含される。
ヒトＰＤＥ１０Ａ全長アッセイを、９６ウエルのミクロタイタープレート中で行った。反応混合物５０μlには、特定の試験化合物を加えて、又は加えずに、２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５／１０mM ＭｇＣｌ２／０．０５mg／ml ＢＳＡ(Sigma cat. # A-7906)、５０nM ｃＧＭＰ(Sigma、cat. # G6129)、及び５０nM ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ(GE Healthcare、cat. # TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol)、３．７５ng／ウエルのＰＤＥ１０Ａ酵素(Enzo Life Science、Lausen、Switzerland cat # SE-534)を含有させた。可能性のある阻害物質の濃度範囲を用いて、５０％の効果をもたらす阻害物質の濃度（例えば、ＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する競合物質の濃度）を算出するためのデータを発生させた。非特異的活性は、酵素なしに試験した。基質溶液（ｃＧＭＰ及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）の添加により反応を開始させ、室温で２０分間反応を進行させた。１８mM硫酸亜鉛溶液中のＹＳｉ−ＳＰＡシンチレーションビーズ(GE Healthcare、cat. # RPNQ0150)２５μl（停止試薬）を加えることにより、反応を停止させた。振とう下で１時間後、プレートを１７０ｇで１分間遠心分離して、ビーズを沈澱させた。その後、Perkin Elmer TopCount Scintillationプレートリーダーで、放射活性カウントを測定した。
式（Ｉ）の化合物は、１０μM以下、より詳細には５μM以下、更により詳細には１μM以下のＩＣ５０値を有している。下記の表に幾つかの例のデータを示す。
実施例
実施例１： ３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、エタノール（４０mL）中の６−ヨードピリダジン−３−アミン（CAS 187973-60-0；２ｇ、９．０５mmol）と３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（２．４１ｇ、１１．８mmol）の混合物を、８５℃に加熱した。その温度で撹拌を１８時間続けた。褐色の溶液を室温に冷やし、濃縮すると、褐色の橙色の粘着性のペーストが残った。これを、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＥｔＯＨの混合物でトリチュレートした。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。生成物を濾過により集め、Ｈ２Ｏで、次にシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．０４ｇ、３５％）を褐色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１： ３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、エタノール（４０mL）中の６−ヨードピリダジン−３−アミン（CAS 187973-60-0；２ｇ、９．０５mmol）と３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（２．４１ｇ、１１．８mmol）の混合物を、８５℃に加熱した。その温度で撹拌を１８時間続けた。褐色の溶液を室温に冷やし、濃縮すると、褐色の橙色の粘着性のペーストが残った。これを、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＥｔＯＨの混合物でトリチュレートした。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。生成物を濾過により集め、Ｈ２Ｏで、次にシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．０４ｇ、３５％）を褐色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（２０mL）中の６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０３ｇ、３．１５mmol）の撹拌した溶液に、トリブチル（ビニル）スタナン（１．０５ｇ、３．３１mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８２mg、１５７μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、１２０℃に加熱した。その温度で撹拌を１７時間続けた。混合物を室温に冷やし、不溶性物質を濾別し、そしてＥｔＯＡｃ ２０mLで洗浄した。濾液をＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５４１mg、７６％）を橙色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（２０mL）中の６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０３ｇ、３．１５mmol）の撹拌した溶液に、トリブチル（ビニル）スタナン（１．０５ｇ、３．３１mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８２mg、１５７μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、１２０℃に加熱した。その温度で撹拌を１７時間続けた。混合物を室温に冷やし、不溶性物質を濾別し、そしてＥｔＯＡｃ ２０mLで洗浄した。濾液をＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５４１mg、７６％）を橙色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒド
アルゴン雰囲気下、室温で、アセトン（１５mL）中の３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５３５mg、２．３５mmol）とオスミウム（VIII）オキシド（Ｈ２Ｏ中４％溶液；７４８mg、１１８μmol）の混合物に、４−メチルモルホリン ４−オキシド（Ｈ２Ｏ中５０％溶液；８２８mg、７４６μl）を加えた。混合物（清澄な明黄色の溶液）を４６℃に加熱し、そしてその温度で撹拌を４時間続けた。次に、溶媒をロータリーエバポレーター（rotavapor）で除去し、暗色の残留物をＴＨＦ（２０mL）及び水（５mL）に溶解した。次に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．０１ｇ、４．７１mmol）を加え、混合物を４６℃で１６時間撹拌した。その時間中、混合物は密な黄色の懸濁液にゆっくりと変化した。混合物を室温まで冷やし、１０％ Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０mL）の添加によりクエンチし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６４mg、３０％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、アセトン（１５mL）中の３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−６−ビニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５３５mg、２．３５mmol）とオスミウム（VIII）オキシド（Ｈ２Ｏ中４％溶液；７４８mg、１１８μmol）の混合物に、４−メチルモルホリン ４−オキシド（Ｈ２Ｏ中５０％溶液；８２８mg、７４６μl）を加えた。混合物（清澄な明黄色の溶液）を４６℃に加熱し、そしてその温度で撹拌を４時間続けた。次に、溶媒をロータリーエバポレーター（rotavapor）で除去し、暗色の残留物をＴＨＦ（２０mL）及び水（５mL）に溶解した。次に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．０１ｇ、４．７１mmol）を加え、混合物を４６℃で１６時間撹拌した。その時間中、混合物は密な黄色の懸濁液にゆっくりと変化した。混合物を室温まで冷やし、１０％ Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０mL）の添加によりクエンチし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６４mg、３０％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： （３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メタノール
室温で、メタノール（３mL）及びジクロロメタン（３mL）中の３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒド（１５５mg、６７６μmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５１．２mg、１．３５mmol）を一度に加えた。混合物は、直ちに黄色から無色に変化した。室温で撹拌を２時間１５分続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物（１５５mg、９９％）が白色の固体として残った。
ＭＳ：Ｍ＝２３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
室温で、メタノール（３mL）及びジクロロメタン（３mL）中の３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒド（１５５mg、６７６μmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５１．２mg、１．３５mmol）を一度に加えた。混合物は、直ちに黄色から無色に変化した。室温で撹拌を２時間１５分続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物（１５５mg、９９％）が白色の固体として残った。
ＭＳ：Ｍ＝２３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： ６−（クロロメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（５mL）中の（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メタノール（１５０mg、６４９μmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、ジクロロメタン（２mL）中の塩化チオニル（１５４mg、９４．１μｌ）の溶液を滴下した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、室温で撹拌を９０分間続けた。混合物を濃縮すると、標記化合物（１６１mg、９９％）がオフホワイトの固体として残った。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（５mL）中の（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メタノール（１５０mg、６４９μmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、ジクロロメタン（２mL）中の塩化チオニル（１５４mg、９４．１μｌ）の溶液を滴下した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、室温で撹拌を９０分間続けた。混合物を濃縮すると、標記化合物（１６１mg、９９％）がオフホワイトの固体として残った。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６： （３−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
アルゴン雰囲気下、エタノール（５mL）及びＴＨＦ（５mL）中の６−（クロロメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５５mg、６２１μmol）とトリフェニルホスフィン（１６３mg、６２１μmol）の混合物を、７０℃に加熱し、そしてその温度で撹拌を一晩続けた。混合物（清澄な無色の溶液）を室温まで冷やし、濃縮すると、標記化合物（２９８mg、未確認の不純物の約５０％を含む）がオフホワイトの固体として残った。
ＭＳ：Ｍ＝４７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、エタノール（５mL）及びＴＨＦ（５mL）中の６−（クロロメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５５mg、６２１μmol）とトリフェニルホスフィン（１６３mg、６２１μmol）の混合物を、７０℃に加熱し、そしてその温度で撹拌を一晩続けた。混合物（清澄な無色の溶液）を室温まで冷やし、濃縮すると、標記化合物（２９８mg、未確認の不純物の約５０％を含む）がオフホワイトの固体として残った。
ＭＳ：Ｍ＝４７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７： １−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド
アルゴン雰囲気下、撹拌、冷却した（０℃）ピロリジン−１−カルボニトリル（５ｇ、５．２４mL、５２．０mmol）に、２，２−ジクロロアセチルクロリド（７．６７ｇ、５．００mL、５２．０mmol）を滴下した。次に、氷浴を取り外し、そして室温で撹拌を４５分間続けた。反応混合物をジクロロメタン（３０mL）で希釈し、氷浴中で冷却し、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（６．７２ｇ、９．０８mL、５２．０mmol）で処理した（滴下、混合物が黄色から赤褐色に変化）。次に、tert−ブチル １−メチルヒドラジンカルボキシラート（９．８８ｇ、１０．０mL、６７．６mmol）を滴下した。反応混合物を５０℃に１時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３５．６ｇ、２４．０mL、３１２mmol）で注意深く処理し、そして次に、５５℃に９０分間再び加熱した。混合物を室温まで冷やした。さらに２，２，２−トリフルオロ酢酸（３５．６ｇ、２４．０mL、３１２mmol）の添加後、混合物を５５℃に再び加熱し、そしてその温度で撹拌を３０分間続けた。清澄な褐色の溶液を室温に冷やし、濃縮すると、褐色の油状物が残り、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗 ５−ジクロロメチル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールが褐色の油状物として残った。
アルゴン雰囲気下、撹拌、冷却した（０℃）ピロリジン−１−カルボニトリル（５ｇ、５．２４mL、５２．０mmol）に、２，２−ジクロロアセチルクロリド（７．６７ｇ、５．００mL、５２．０mmol）を滴下した。次に、氷浴を取り外し、そして室温で撹拌を４５分間続けた。反応混合物をジクロロメタン（３０mL）で希釈し、氷浴中で冷却し、そしてＮ−エチルジイソプロピルアミン（６．７２ｇ、９．０８mL、５２．０mmol）で処理した（滴下、混合物が黄色から赤褐色に変化）。次に、tert−ブチル １−メチルヒドラジンカルボキシラート（９．８８ｇ、１０．０mL、６７．６mmol）を滴下した。反応混合物を５０℃に１時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３５．６ｇ、２４．０mL、３１２mmol）で注意深く処理し、そして次に、５５℃に９０分間再び加熱した。混合物を室温まで冷やした。さらに２，２，２−トリフルオロ酢酸（３５．６ｇ、２４．０mL、３１２mmol）の添加後、混合物を５５℃に再び加熱し、そしてその温度で撹拌を３０分間続けた。清澄な褐色の溶液を室温に冷やし、濃縮すると、褐色の油状物が残り、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗 ５−ジクロロメチル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールが褐色の油状物として残った。
残留物をジオキサン（５０mL）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００mL）を注意深く加えた。橙色のスラリーを１００℃に１時間加熱した。その時間中に、反応混合物は清澄な溶液に変化した。次に、それを室温まで冷やした。Ｈ２Ｏの添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗 １−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒドが褐色の粘着性固体として残り、これをジエチルエーテル（４００mL）に溶解し、そして次にＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）及び４０％ ＮａＨＳＯ３水溶液（８mL）で処理した。室温で１時間撹拌した後、沈殿物を濾過により集め、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）及び１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００mL）に溶解した。二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物（５．５５ｇ、５９％）が黄色の固体として残った。
ＭＳ：Ｍ＝１８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭＳ：Ｍ＝１８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程８： （Ｅ）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（１０mL）中の（（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（２９０mg、２８３μmol）の撹拌した懸濁液に、ＤＢＵ（１０８mg、１０６μl、７０８μmol）及び１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（５１．０mg、２８３μmol）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９４mg、８５％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（１０mL）中の（（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（２９０mg、２８３μmol）の撹拌した懸濁液に、ＤＢＵ（１０８mg、１０６μl、７０８μmol）及び１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（５１．０mg、２８３μmol）を加えた。次に、混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９４mg、８５％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程９： ３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、エタノール中の（Ｅ）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９０mg、２３８μmol）の撹拌した、黄色の溶液に、ラネーニッケルを加えた（水中の５０％スラリー（小さなスパチュラ１））。混合物を脱ガスし、次に水素でフラッシュした。反応混合物を室温で３時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７８mg、８６％）を白色の粘着性固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、エタノール中の（Ｅ）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９０mg、２３８μmol）の撹拌した、黄色の溶液に、ラネーニッケルを加えた（水中の５０％スラリー（小さなスパチュラ１））。混合物を脱ガスし、次に水素でフラッシュした。反応混合物を室温で３時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７８mg、８６％）を白色の粘着性固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２： ２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１に記載の手順と同様にして、最初の工程の３−ブロモ−２−ブタノンを使用して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の手順と同様にして、最初の工程の３−ブロモ−２−ブタノンを使用して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３： ３−メチル−６−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル
工程１： ６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸メチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（３００mL）中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（６ｇ、４６．３mmol）の溶液に、３−ブロモ−２−オキソ−酪酸メチルエステル（１０．８５ｇ、５５．６mmol）を２５℃で滴下した。反応混合物を１８時間加熱還流し、次に２５℃に冷却し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５ｇ、４８％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．２
工程１： ６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸メチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（３００mL）中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（６ｇ、４６．３mmol）の溶液に、３−ブロモ−２−オキソ−酪酸メチルエステル（１０．８５ｇ、５５．６mmol）を２５℃で滴下した。反応混合物を１８時間加熱還流し、次に２５℃に冷却し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５ｇ、４８％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．２
工程２： ６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸アミド
密閉管中、アセトニトリル（２０mL）中の６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、６．７mmol）の溶液に、アンモニア水（２８％；１００mL）加え、そして反応塊を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２とヘキサンとの混合物でのトリチュレーションにより精製し、濾過し、乾燥させて、標記化合物（０．７ｇ、５０％）を淡黄色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．２
密閉管中、アセトニトリル（２０mL）中の６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、６．７mmol）の溶液に、アンモニア水（２８％；１００mL）加え、そして反応塊を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２とヘキサンとの混合物でのトリチュレーションにより精製し、濾過し、乾燥させて、標記化合物（０．７ｇ、５０％）を淡黄色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．２
工程３： ６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル
ピリジン（４．８mL）中の６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸アミド（１．６５ｇ、７．８mmol）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１．６５mL、１１．８mmol）を１０℃で加え、そして混合物を１０℃で３０分間、続いて２５℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水（５mL）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（３N）で酸性化した（ｐＨ１〜２）。得られた沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物（１．３ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３．０
ピリジン（４．８mL）中の６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸アミド（１．６５ｇ、７．８mmol）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１．６５mL、１１．８mmol）を１０℃で加え、そして混合物を１０℃で３０分間、続いて２５℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を水（５mL）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（３N）で酸性化した（ｐＨ１〜２）。得られた沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物（１．３ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３．０
工程４： ３−メチル−６−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１の工程２〜８に記載の手順に従って、６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリルから得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１の工程２〜８に記載の手順に従って、６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリルから得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４： ３−メチル−６−（（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ３−ブロモ−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（１５mL）中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（CAS 23579-79-5；１ｇ、４．１５mmol）の撹拌した溶液に、ピロリジン（３１０mg、３６０μl、４．３６mmol）を加えた。混合物を１２５℃に１日間加熱した。混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５１mg、４４％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ３−ブロモ−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（１５mL）中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（CAS 23579-79-5；１ｇ、４．１５mmol）の撹拌した溶液に、ピロリジン（３１０mg、３６０μl、４．３６mmol）を加えた。混合物を１２５℃に１日間加熱した。混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５１mg、４４％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： １−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（５mL）中の３−ブロモ−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．４３ｇ、１．７３mmol）及びエチニルトリメチルシラン（２１２mg、４５２μl、２．１６mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（３５０mg、４８０μl、３．４６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６．５mg、８６．５μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６０．７mg、８６．５μmol）を加えた。反応混合物を排気し、アルゴンでフラッシュし、その後、１２０℃に１日間加熱した。暗褐色の混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９１mg、２１％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（５mL）中の３−ブロモ−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．４３ｇ、１．７３mmol）及びエチニルトリメチルシラン（２１２mg、４５２μl、２．１６mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（３５０mg、４８０μl、３．４６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６．５mg、８６．５μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６０．７mg、８６．５μmol）を加えた。反応混合物を排気し、アルゴンでフラッシュし、その後、１２０℃に１日間加熱した。暗褐色の混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９１mg、２１％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ３−エチニル−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５mL）中の１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８８mg、３５４μmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム１M溶液（７０９μl、７０９μmol）を加えた。次に、０℃で撹拌を１時間続けた。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０mg、６４％）を褐色の固体として得た。
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（５mL）中の１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８８mg、３５４μmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム１M溶液（７０９μl、７０９μmol）を加えた。次に、０℃で撹拌を１時間続けた。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０mg、６４％）を褐色の固体として得た。
工程４： ３−メチル−６−（（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（３mL）中の６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１、工程１に記載；７０mg、２１４μmol）及び３−エチニル−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４０mg、２２７μmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４３．３mg、５７．０μl、４２８μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．０４mg、１０．７μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７．５１mg、１０．７μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンでフラッシュし、その後、８０℃に１日間加熱した。暗褐色の混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５２mg、６１％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（３mL）中の６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例１、工程１に記載；７０mg、２１４μmol）及び３−エチニル−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４０mg、２２７μmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４３．３mg、５７．０μl、４２８μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．０４mg、１０．７μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７．５１mg、１０．７μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンでフラッシュし、その後、８０℃に１日間加熱した。暗褐色の混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５２mg、６１％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５： ３−メチル−６−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル
（Ｅ）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル（２１．５mg、６４．３μmol）の溶液を、エタノール（３mL）中のLindlar触媒（５mg、４７．０μmol）の存在下で２時間水素化した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１mg、５％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
（Ｅ）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル（２１．５mg、６４．３μmol）の溶液を、エタノール（３mL）中のLindlar触媒（５mg、４７．０μmol）の存在下で２時間水素化した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１mg、５％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６： ３−メチル−６−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、エタノール（３mL）及びジクロロメタン（３．００mL）中の３−メチル−６−（（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例４；４９mg、１２３μmol，）の撹拌した溶液に、ラネーニッケル（水中の５０％スラリー（小さなスパチュラ１））を加えた。黒色の懸濁液を脱ガスし、Ｈ２でフラッシュした。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２８mg、６０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、エタノール（３mL）及びジクロロメタン（３．００mL）中の３−メチル−６−（（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例４；４９mg、１２３μmol，）の撹拌した溶液に、ラネーニッケル（水中の５０％スラリー（小さなスパチュラ１））を加えた。黒色の懸濁液を脱ガスし、Ｈ２でフラッシュした。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２８mg、６０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７： ２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（７mL）中の６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３の工程１に記載；２００mg、０．９mmol）の溶液に、水（３mL）中の水酸化リチウム一水和物（１１２mg、２．７mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、ＨＣｌ水溶液（１N）を用いて０℃で酸性化（ｐＨ５）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１５０mg、８０％）を白色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．０
工程１： ６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（７mL）中の６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３の工程１に記載；２００mg、０．９mmol）の溶液に、水（３mL）中の水酸化リチウム一水和物（１１２mg、２．７mmol）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、ＨＣｌ水溶液（１N）を用いて０℃で酸性化（ｐＨ５）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１５０mg、８０％）を白色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２．０
工程２： （６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−メタノール
ＴＨＦ（８０mL）中の６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２ｇ、９．５mmol）の溶液に、ｎ−メチルモルホリン（新たに蒸留した；３．１mL、２８．４mmol）を加え、ＴＨＦ（２０mL）中のイソブチルクロロホルマート（６．２mL、４７．４mmol）をアルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、この混合物にＮａＢＨ４（２当量）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。次に、新たな多くのＮａＢＨ４（１当量）を混合物に加え、そして撹拌を６０℃でさらに３時間続けた。反応塊を、氷冷水（１０mL）で滴下して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３００mg、１６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９８．０
ＴＨＦ（８０mL）中の６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２ｇ、９．５mmol）の溶液に、ｎ−メチルモルホリン（新たに蒸留した；３．１mL、２８．４mmol）を加え、ＴＨＦ（２０mL）中のイソブチルクロロホルマート（６．２mL、４７．４mmol）をアルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、この混合物にＮａＢＨ４（２当量）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。次に、新たな多くのＮａＢＨ４（１当量）を混合物に加え、そして撹拌を６０℃でさらに３時間続けた。反応塊を、氷冷水（１０mL）で滴下して希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の３％ ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３００mg、１６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９８．０
工程３： ６−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド
アルゴン雰囲気下、室温で、クロロホルム中の（６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−メタノール（２７７mg、１．４mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（IV）（６０９mg、７．０１mmol）を加えた。混合物を６０℃に一晩加熱し、次に室温まで冷やし、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２１９mg、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、クロロホルム中の（６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−メタノール（２７７mg、１．４mmol）の撹拌した溶液に、酸化マンガン（IV）（６０９mg、７．０１mmol）を加えた。混合物を６０℃に一晩加熱し、次に室温まで冷やし、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２１９mg、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ６−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン（１０mL）中の６−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（２１０mg、１．１mmol）の撹拌した溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６５２mg、５３５μl、４．１mmol，）を一度に加えた。混合物を室温で１日間撹拌し、次に、それを１０％ ＫＨＣＯ３水溶液２０mLに注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９７mg、８４％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン（１０mL）中の６−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボアルデヒド（２１０mg、１．１mmol）の撹拌した溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６５２mg、５３５μl、４．１mmol，）を一度に加えた。混合物を室温で１日間撹拌し、次に、それを１０％ ＫＨＣＯ３水溶液２０mLに注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９７mg、８４％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： ２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例４の工程４に記載の手順と同様にして、６−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを５−エチニル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（実施例１２の工程２に記載）と反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４の工程４に記載の手順と同様にして、６−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを５−エチニル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（実施例１２の工程２に記載）と反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８： ２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例６に記載の手順と同様にして、２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−エチニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例７）から標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝３６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６に記載の手順と同様にして、２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−エチニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例７）から標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝３６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９： （Ｅ）−８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下、メタノール（１００mL）中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（６ｇ、２８．８mmol）の撹拌、冷却した（０℃）褐色のスラリーに、メタノール（５０mL）中のメタノール中のナトリウムメタノラート５．４M溶液（６．４mL、３４．５mmol）を滴下した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、そして室温で撹拌を一晩続けた。暗褐色のスラリーを濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮した。残留物をシクロヘキサン（１５mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．８７ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下、メタノール（１００mL）中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（６ｇ、２８．８mmol）の撹拌、冷却した（０℃）褐色のスラリーに、メタノール（５０mL）中のメタノール中のナトリウムメタノラート５．４M溶液（６．４mL、３４．５mmol）を滴下した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、そして室温で撹拌を一晩続けた。暗褐色のスラリーを濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮した。残留物をシクロヘキサン（１５mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．８７ｇ、４０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ８−メトキシ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒド
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミンから出発し、標記化合物を実施例１の工程１〜３に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミンから出発し、標記化合物を実施例１の工程１〜３に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： （２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール
アルゴン下、２５℃で、メタノール（１００mL）及びクロロホルム（１００mL）中の２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド（実施例１の工程７に記載；４ｇ、２２．２mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、４６．７８mmol）を５分間少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（２５mL）を反応混合物に加え、これを２５℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（３．５ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
アルゴン下、２５℃で、メタノール（１００mL）及びクロロホルム（１００mL）中の２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド（実施例１の工程７に記載；４ｇ、２２．２mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、４６．７８mmol）を５分間少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（２５mL）を反応混合物に加え、これを２５℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（３．５ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程４： ５−クロロメチル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
アルゴン雰囲気下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（３ｇ、１６．５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３．６mL、２４．７mmol）、続いて塩化チオニル（１．４３mL、１９．８mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤として７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
アルゴン雰囲気下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（３ｇ、１６．５mmol）の溶液に、トリエチルアミン（３．６mL、２４．７mmol）、続いて塩化チオニル（１．４３mL、１９．８mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤として７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程５： （２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
アセトニトリル（１５０mL）中の５−クロロメチル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２ｇ、１０．０mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０．０mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を１２時間還流し、次に濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（１００mL）でトリチュレートして、標記化合物（４ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２
アセトニトリル（１５０mL）中の５−クロロメチル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２ｇ、１０．０mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０．０mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を１２時間還流し、次に濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（１００mL）でトリチュレートして、標記化合物（４ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．２
工程６： （Ｅ）−８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１の工程８に記載の手順と同様にして、８−メトキシ−３−メチル−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒドを、（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリドと反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１の工程８に記載の手順と同様にして、８−メトキシ−３−メチル−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒドを、（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリドと反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０： ８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１の工程９に記載の手順と同様にして、（Ｅ）−８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、標記化合物に変換した。オフホワイトの固体。
実施例１の工程９に記載の手順と同様にして、（Ｅ）−８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、標記化合物に変換した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ ４１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１： ６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール
工程１： メチル ４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、０°で、メタノール（１００mL）中の４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４．４２２ｇ、３１．６mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（３７．５ｇ、２３．０mL、３１６mmol）を滴下した。混合物を７５°で５時間撹拌した。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物の２つのクロップを合わせて、標記化合物（２．４ｇ、５０％）を褐色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１： ６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール
工程１： メチル ４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、０°で、メタノール（１００mL）中の４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４．４２２ｇ、３１．６mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（３７．５ｇ、２３．０mL、３１６mmol）を滴下した。混合物を７５°で５時間撹拌した。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物の２つのクロップを合わせて、標記化合物（２．４ｇ、５０％）を褐色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： １−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、−１０°で、ＤＭＦ（６０mL）中のメチル ４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（１．２ｇ、７．７８mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１M（７．７８mL、７．７８mmol）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（２．３６ｇ、１０．１mmol）を０°で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物を水に溶解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０５ｇ、８０％）を粘性の黄色の油状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、−１０°で、ＤＭＦ（６０mL）中のメチル ４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（１．２ｇ、７．７８mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１M（７．７８mL、７．７８mmol）を滴下した。混合物を１時間撹拌し、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（２．３６ｇ、１０．１mmol）を０°で加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残留物を水に溶解し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０５ｇ、８０％）を粘性の黄色の油状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： １−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ ７M中のアンモニア（１００mL）中のメチル １−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（１．４ｇ、８．２８mmol）の溶液を、密閉したオートクレーブ中で９０°で一晩加熱した（４bar）。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発乾固させた。標記化合物（１．１８ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭｅＯＨ ７M中のアンモニア（１００mL）中のメチル １−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシラート（１．４ｇ、８．２８mmol）の溶液を、密閉したオートクレーブ中で９０°で一晩加熱した（４bar）。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発乾固させた。標記化合物（１．１８ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： （Ｅ）−メチル ３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アクリラート
Ａｒ下、室温で、ＴＨＦ（２０mL）中の１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（実施例１、工程７；１ｇ、５．５５mmol）の溶液に、ＤＢＵ（２．１１ｇ、２．０９mL、１３．９mmol）及び（２−メトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．３ｇ、５．５５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９１１mg、７０％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａｒ下、室温で、ＴＨＦ（２０mL）中の１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（実施例１、工程７；１ｇ、５．５５mmol）の溶液に、ＤＢＵ（２．１１ｇ、２．０９mL、１３．９mmol）及び（２−メトキシ−２−オキソエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．３ｇ、５．５５mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９１１mg、７０％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： メチル ３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパノアート
エタノール（１５mL）中の（Ｅ）−メチル ３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アクリラート（０．９１ｇ、３．８５mmol）の溶液を、室温で２時間水素化した。触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させて、生成物（９１０mg、９９％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
エタノール（１５mL）中の（Ｅ）−メチル ３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アクリラート（０．９１ｇ、３．８５mmol）の溶液を、室温で２時間水素化した。触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させて、生成物（９１０mg、９９％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６： ３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン酸
Ａｒ下、室温で、ＭｅＯＨ（１５mL）中のメチル ３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパノアート（０．９１ｇ、３．８２mmol）の溶液に、２M ＮａＯＨ（５．７３mL、１１．５mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。固体を水１０mLに溶解し、３N ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（９９０mg、定量）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａｒ下、室温で、ＭｅＯＨ（１５mL）中のメチル ３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパノアート（０．９１ｇ、３．８２mmol）の溶液に、２M ＮａＯＨ（５．７３mL、１１．５mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。固体を水１０mLに溶解し、３N ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（９９０mg、定量）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７： ４，５−ジメチル−１−（３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパンアミド）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
１−メチル−２−ピロリドン（１．６mL）中の３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．３７ｇ、１．６５mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６８mg、１．６５mmol）を加えた。反応混合物を、ガスの形成が停止するまで室温で撹拌した（１０分）。次に、１−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（２５４mg、１．６５mmol）加え、混合物を１２０°で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。両方の抽出物からの粗生成物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２７mg、２１％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
１−メチル−２−ピロリドン（１．６mL）中の３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン酸（０．３７ｇ、１．６５mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６８mg、１．６５mmol）を加えた。反応混合物を、ガスの形成が停止するまで室温で撹拌した（１０分）。次に、１−アミノ−４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（２５４mg、１．６５mmol）加え、混合物を１２０°で一晩撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。両方の抽出物からの粗生成物を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２７mg、２１％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程８： ６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール
エタノール（１．４mL）及び水（１．４mL）中の４，５−ジメチル−１−（３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−アミド）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（７０mg、１５５μmol）と炭酸ナトリウム（４１．２mg、３８８μmol）の混合物を、１１０°で８時間撹拌した。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発させた。混合物を水３mLに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１ １００mLで２回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０mg、７６％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
エタノール（１．４mL）及び水（１．４mL）中の４，５−ジメチル−１−（３−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−アミド）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（７０mg、１５５μmol）と炭酸ナトリウム（４１．２mg、３８８μmol）の混合物を、１１０°で８時間撹拌した。室温まで冷やした後、溶媒を蒸発させた。混合物を水３mLに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１ １００mLで２回抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０mg、７６％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２： ８−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＥｔＯＨ（５mL）中の６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（２００mg、１．２５mmol；実施例９、工程１に記載）の撹拌した懸濁液に、３−ブロモブタン−２−オン（２８４mg、１９７μl、１．８８mmol）を一度に加えた。混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷やした後、重炭酸ナトリウム（１５８mg、１．８８mmol、当量：１．５）を加え、混合物を９０℃に再び加熱し、一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６３mg、６１％）を与えた。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＥｔＯＨ（５mL）中の６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−アミン（２００mg、１．２５mmol；実施例９、工程１に記載）の撹拌した懸濁液に、３−ブロモブタン−２−オン（２８４mg、１９７μl、１．８８mmol）を一度に加えた。混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温まで冷やした後、重炭酸ナトリウム（１５８mg、１．８８mmol、当量：１．５）を加え、混合物を９０℃に再び加熱し、一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６３mg、６１％）を与えた。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アルゴン雰囲気下、室温で、メタノール（７５mL）中の１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（実施例１、工程７に記載；２．０６ｇ、１１．４mmol）と炭酸カリウム（３．１６ｇ、２２．９mmol）の撹拌した混合物に、メタノール（１５mL）中のジメチル １−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（２．６４ｇ、２．１mL、１３．７mmol）の溶液を滴下した。次に、室温で撹拌を３時間続けた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７２５mg、３６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ １７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、メタノール（７５mL）中の１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（実施例１、工程７に記載；２．０６ｇ、１１．４mmol）と炭酸カリウム（３．１６ｇ、２２．９mmol）の撹拌した混合物に、メタノール（１５mL）中のジメチル １−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（２．６４ｇ、２．１mL、１３．７mmol）の溶液を滴下した。次に、室温で撹拌を３時間続けた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７２５mg、３６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ １７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ８−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（５mL）中の６−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０mg、７０９μmol）の撹拌した溶液に、５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３７mg、７８０μmol）、トリエチルアミン（１４３mg、１９６μl、１．４２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．７５mg、３５．４μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２４．９mg、３５．４μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンでフラッシュし、その後、８０℃に一晩加熱した。暗褐色の混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、標記化合物（１８mg、６％）をオフホワイトの無定形の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ ３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（５mL）中の６−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０mg、７０９μmol）の撹拌した溶液に、５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３７mg、７８０μmol）、トリエチルアミン（１４３mg、１９６μl、１．４２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．７５mg、３５．４μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２４．９mg、３５．４μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンでフラッシュし、その後、８０℃に一晩加熱した。暗褐色の混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、標記化合物（１８mg、６％）をオフホワイトの無定形の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ ３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ８−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ ３５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ ３５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３： ４−メトキシ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（実施例１１に記載；２８．８mg、８４．１μmol）と三塩化ホスホリル（１．２８ｇ、７７６μl、８．３３mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷やし、次にＭｅＯＨ（２mL）で処理し、そして５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５mg、５０％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３５７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（実施例１１に記載；２８．８mg、８４．１μmol）と三塩化ホスホリル（１．２８ｇ、７７６μl、８．３３mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷やし、次にＭｅＯＨ（２mL）で処理し、そして５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１５mg、５０％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３５７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４： ５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ｂ，４，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン
工程１： ２−ブロモ−シクロペンタノン
シクロペンタノン（１ｇ、１１．９mmol）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．１ｇ、１１．９mmol）の混合物を、パラ−トルエンスルホン酸（０．２２６ｇ、１．２mmol）で１０分間トリチュレートした。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２ｇ、６２％）を淡黄色の油性の液体として与えた。この化合物を、次の工程において直ぐに使用した。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１６２
工程１： ２−ブロモ−シクロペンタノン
シクロペンタノン（１ｇ、１１．９mmol）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．１ｇ、１１．９mmol）の混合物を、パラ−トルエンスルホン酸（０．２２６ｇ、１．２mmol）で１０分間トリチュレートした。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２ｇ、６２％）を淡黄色の油性の液体として与えた。この化合物を、次の工程において直ぐに使用した。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１６２
工程２： ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ｂ，４，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン
１，２−ジメトキシエタン（８０mL）中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（１ｇ、７．７mol）の溶液に、２−ブロモ−シクロペンタノン（１．５ｇ、９．３mmol）を２５℃で滴下した。得られた反応混合物を、２０時間加熱還流した。混合物を２５℃に冷却し、そして濾過し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤として３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．５ｇ、３３％）を黄色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３．０
１，２−ジメトキシエタン（８０mL）中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（１ｇ、７．７mol）の溶液に、２−ブロモ−シクロペンタノン（１．５ｇ、９．３mmol）を２５℃で滴下した。得られた反応混合物を、２０時間加熱還流した。混合物を２５℃に冷却し、そして濾過し、次に濃縮した。粗生成物を、溶離剤として３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．５ｇ、３３％）を黄色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３．０
工程３： ５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ｂ，４，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン
標記化合物を、実施例１３の工程３及び４に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１３の工程３及び４に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５： ４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（実施例１１に記載；４０mg、１１７μmol）と三塩化ホスホリル（１．７７ｇ、１．０８mL、１１．６mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物を水５mLで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０mL及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３２mg、７５％）を無色の、ロウ状の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３６１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール（実施例１１に記載；４０mg、１１７μmol）と三塩化ホスホリル（１．７７ｇ、１．０８mL、１１．６mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物を水５mLで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０mL及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３２mg、７５％）を無色の、ロウ状の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３６１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６： ２，３，８−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン及び６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（５ｇ、３０．７mmol）と濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１００mL）の混合物を、密閉したオートクレーブ中で１２０°に６barで１８時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、水（２００mL）で希釈し、そして氷浴中で２時間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させた。濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。反応混合物からの沈殿物と抽出により単離した固体を合わせた。この粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン（４５６mg、１０％）及び６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（３５０mg、８％）を、両方ともオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（両方とも異性体）
工程１： ６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン及び６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（５ｇ、３０．７mmol）と濃ＮＨ４ＯＨ溶液（１００mL）の混合物を、密閉したオートクレーブ中で１２０°に６barで１８時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、水（２００mL）で希釈し、そして氷浴中で２時間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させた。濾液をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。反応混合物からの沈殿物と抽出により単離した固体を合わせた。この粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン（４５６mg、１０％）及び６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（３５０mg、８％）を、両方ともオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋（両方とも異性体）
工程２： ６−クロロ−２，３，８−トリメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１の工程１に記載の手順と同様にして、標記化合物を３−ブロモ−２−ブタノンと反応させた。橙色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１の工程１に記載の手順と同様にして、標記化合物を３−ブロモ−２−ブタノンと反応させた。橙色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ２，３，８−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例４の工程４及び実施例６に記載の手順と同様にして調製した。白色の固体
ＭＳ：Ｍ＝３４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例４の工程４及び実施例６に記載の手順と同様にして調製した。白色の固体
ＭＳ：Ｍ＝３４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７： ２，３，７−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１の工程１に記載の手順に従って、３−ブロモ−２−ブタノンを６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（実施例１６の工程１に記載）と反応させ、そして次に実施例４の工程４に記載の方法に従って調製した。橙色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１の工程１に記載の手順に従って、３−ブロモ−２−ブタノンを６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（実施例１６の工程１に記載）と反応させ、そして次に実施例４の工程４に記載の方法に従って調製した。橙色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８： ２，３，７−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順に従って、２，３，７−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンから得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順に従って、２，３，７−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンから得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９： ２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（ピロ−リジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２ｇ、９．５９mmol）、ピロリジン（６．８２ｇ、７．９３mL、９５．９mmol）及びアセトニトリル（４５mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１７時間撹拌した。暗色の密な懸濁液を室温まで冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液１００mLで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８０９mg、４２％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２ｇ、９．５９mmol）、ピロリジン（６．８２ｇ、７．９３mL、９５．９mmol）及びアセトニトリル（４５mL）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１７時間撹拌した。暗色の密な懸濁液を室温まで冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液１００mLで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８０９mg、４２％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ２，３−ジメチル−８−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒド
標記化合物を、実施例１２の工程１及び実施例１の工程２及び３に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程１及び実施例１の工程２及び３に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： （Ｅ）−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−８−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１の工程８に記載の手順と同様にして、２，３−ジメチル−８−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒドを、（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（実施例９の工程５に記載）と反応させて、標記化合物を与えた。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１の工程８に記載の手順と同様にして、２，３−ジメチル−８−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒドを、（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（実施例９の工程５に記載）と反応させて、標記化合物を与えた。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０： ４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
工程１： ３−（ジクロロメチル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ピロリジン−１−カルボニトリル（５ｇ、５．２４mL、５２．０mmol）を、０℃に冷却した。次に、２，２−ジクロロアセチルクロリド（７．６７ｇ、５．００mL、５２．０mmol）を滴下した。反応混合物が赤色に変化した。約１０分後に沈殿が生じた。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）を加えた。反応混合物を氷浴を使用して冷却した。メチルヒドラジン（２．４ｇ、２．７４mL、５２．０mmol）を滴下し、反応混合物を４℃で１時間撹拌した。次に、それを５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（８．７ｇ、７１％）を無定形の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ３−（ジクロロメチル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ピロリジン−１−カルボニトリル（５ｇ、５．２４mL、５２．０mmol）を、０℃に冷却した。次に、２，２−ジクロロアセチルクロリド（７．６７ｇ、５．００mL、５２．０mmol）を滴下した。反応混合物が赤色に変化した。約１０分後に沈殿が生じた。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）を加えた。反応混合物を氷浴を使用して冷却した。メチルヒドラジン（２．４ｇ、２．７４mL、５２．０mmol）を滴下し、反応混合物を４℃で１時間撹拌した。次に、それを５０℃に加熱した。１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（８．７ｇ、７１％）を無定形の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： １−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボアルデヒド
ジオキサン（５０．０mL）中の３−（ジクロロメチル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８．７ｇ、３７．１mmol）の溶液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００mL）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、９０分間撹拌した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を橙色の油状物として与えた（５．９３ｇ、８９％）。
ＭＳ：Ｍ＝１８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ジオキサン（５０．０mL）中の３−（ジクロロメチル）−１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８．７ｇ、３７．１mmol）の溶液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００mL）で処理した。反応混合物を１００℃に加熱し、９０分間撹拌した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、生成物を橙色の油状物として与えた（５．９３ｇ、８９％）。
ＭＳ：Ｍ＝１８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン
実施例１１の工程１〜５及び実施例１５に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１の工程１〜５及び実施例１５に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１： （２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン−３−イル）メタノール
工程１： ６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１の工程１に記載の手順と同様にして、６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン及び１−ブロモ−プロパン−２−オンから出発して、調製した。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝１６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１の工程１に記載の手順と同様にして、６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン及び１−ブロモ−プロパン−２−オンから出発して、調製した。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝１６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
ＴＦＡ（３２０mL）中の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８ｇ、４７．７３mmol）及び１，３，５，７−テトラアザ−トリシクロ［３．３．１．１＊３，７＊］デカン（７０．７ｇ、４７７．３mmol）の溶液を、６０℃で１０日間加熱した。揮発物を真空下で除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０００mL）に溶解し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．２ｇ、２３％）を淡黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＦＡ（３２０mL）中の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８ｇ、４７．７３mmol）及び１，３，５，７−テトラアザ−トリシクロ［３．３．１．１＊３，７＊］デカン（７０．７ｇ、４７７．３mmol）の溶液を、６０℃で１０日間加熱した。揮発物を真空下で除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０００mL）に溶解し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．２ｇ、２３％）を淡黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： （６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メタノール
ＭｅＯＨ（１００mL）中の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２．１ｇ、１０．８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．５３ｇ、１４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に氷冷水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物でのトリチュレートにより精製して、標記化合物（２．０ｇ、９４％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭｅＯＨ（１００mL）中の６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（２．１ｇ、１０．８mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．５３ｇ、１４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に氷冷水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨの混合物でのトリチュレートにより精製して、標記化合物（２．０ｇ、９４％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ［２−メチル−６−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−メタノール
標記化合物を、実施例４の工程４に記載の手順に従って、（６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メタノール及び５−エチニル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（実施例１２の工程２に記載）を反応させることにより得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例４の工程４に記載の手順に従って、（６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−メタノール及び５−エチニル−１−メチル−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（実施例１２の工程２に記載）を反応させることにより得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： （２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール
実施例６に記載の手順に従って、標記化合物を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６に記載の手順に従って、標記化合物を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２： Ｎ，Ｎ，６，７−テトラメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
Ａｒ下、室温で、ＭｅＯＨ（２mL）中の４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（実施例２０に記載；４０mg、１１１μmol）の溶液に、メタノール中のジメチルアミン（２M、８３．１μl、１６６μmol）を加えた。混合物を５０°で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３６mg、８８％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａｒ下、室温で、ＭｅＯＨ（２mL）中の４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（実施例２０に記載；４０mg、１１１μmol）の溶液に、メタノール中のジメチルアミン（２M、８３．１μl、１６６μmol）を加えた。混合物を５０°で９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３６mg、８８％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３： ３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
０°で、ＤＭＦ（２mL）中のＮａＨ ６０％（２３．０mg、５７６μmol）の懸濁液に、（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（実施例９の工程３に記載；７０mg、３８４μmol）及び６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６−クロロピリダジン−３−アミンを用いて出発して、実施例１の工程１に記載のように得た；９０．５mg、３８４μmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を０°で２時間撹拌した。０°で、水を反応混合物に滴下して与えた。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１５mg、７９％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
０°で、ＤＭＦ（２mL）中のＮａＨ ６０％（２３．０mg、５７６μmol）の懸濁液に、（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（実施例９の工程３に記載；７０mg、３８４μmol）及び６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６−クロロピリダジン−３−アミンを用いて出発して、実施例１の工程１に記載のように得た；９０．５mg、３８４μmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を０°で２時間撹拌した。０°で、水を反応混合物に滴下して与えた。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１５mg、７９％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４： ２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］フタラジン
工程１： ４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−アミン
濃ＮＨ３水溶液（５mL）及びエタノール（５mL）中の１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（CAS 67279-24-7；３４８mg、１．７mmol）の溶液を、オートクレーブ中で１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５２mg、１６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１−アミン
濃ＮＨ３水溶液（５mL）及びエタノール（５mL）中の１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（CAS 67279-24-7；３４８mg、１．７mmol）の溶液を、オートクレーブ中で１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５２mg、１６％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］フタラジン
標記化合物を、実施例１２に記載の方法と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２に記載の方法と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５： ８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−４−イソプロポキシピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＴＨＦ中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３ｇ、１４．４mmol）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のナトリウムイソプロポキシド２０％溶液（１１．８ｇ、１３．１mL、２８．８mmol）を滴下した。混合物（暗色のスラリー）を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６３３mg、６１％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−４−イソプロポキシピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＴＨＦ中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３ｇ、１４．４mmol）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のナトリウムイソプロポキシド２０％溶液（１１．８ｇ、１３．１mL、２８．８mmol）を滴下した。混合物（暗色のスラリー）を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６３３mg、６１％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１２の工程１〜３に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２の工程１〜３に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６： （Ｅ）−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程１に記載の手順と同様にして、６−クロロ−４−イソプロポキシピリダジン−３−アミンから得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程１に記載の手順と同様にして、６−クロロ−４−イソプロポキシピリダジン−３−アミンから得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ８−イソプロポキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒド
実施例１の工程２及び３に記載の手順に従って、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１の工程２及び３に記載の手順に従って、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： （Ｅ）−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１の工程８に記載の手順と同様にして、８−イソプロポキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒドを、（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（実施例９の工程５に記載）と反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１の工程８に記載の手順と同様にして、８−イソプロポキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボアルデヒドを、（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（実施例９の工程５に記載）と反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７： ８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１の工程９に記載の手順と同様にして、（Ｅ）−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンから得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１の工程９に記載の手順と同様にして、（Ｅ）−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンから得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８： ２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルチオ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： （１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンチオール
エタノール（３mL）中の５−（クロロメチル）−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例９の工程５に記載；０．１ｇ、４９８μmol）とチオ尿素（３７．９mg、４９８μmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌し、次に一晩還流した。溶媒を蒸発させた。固体をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。固体をＮａＯＨ ５％ １．７mLに溶解し、濾過した。濾液を２N ＨＣｌで酸性化した。水相（ｐＨ１）をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発すると、標記化合物（６８mg、６９％）がほぼ無色の無色の油状物として残った。
ＭＳ：Ｍ＝１９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： （１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンチオール
エタノール（３mL）中の５−（クロロメチル）−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例９の工程５に記載；０．１ｇ、４９８μmol）とチオ尿素（３７．９mg、４９８μmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌し、次に一晩還流した。溶媒を蒸発させた。固体をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄した。固体をＮａＯＨ ５％ １．７mLに溶解し、濾過した。濾液を２N ＨＣｌで酸性化した。水相（ｐＨ１）をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発すると、標記化合物（６８mg、６９％）がほぼ無色の無色の油状物として残った。
ＭＳ：Ｍ＝１９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１の工程１に記載の手順に従って、６−クロロピリダジン−３−アミン及び３−ブロモブタン−２−オンから得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１の工程１に記載の手順に従って、６−クロロピリダジン−３−アミン及び３−ブロモブタン−２−オンから得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＤＭＦ（２mL）中の（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンチオール（６５mg、３２８μmol）及び６−クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５９．５mg、３２８μmol）の溶液に、ＮａＨ ６０％（６０％；１９．７mg、４９２μmol）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０°で２時間撹拌し、次に、温度を０℃で保持しながら、水を反応混合物に滴下した。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５mg、３１％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３４４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＭＦ（２mL）中の（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタンチオール（６５mg、３２８μmol）及び６−クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５９．５mg、３２８μmol）の溶液に、ＮａＨ ６０％（６０％；１９．７mg、４９２μmol）をアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０°で２時間撹拌し、次に、温度を０℃で保持しながら、水を反応混合物に滴下した。生成物をＡｃＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５mg、３１％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３４４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９： ２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−４−（メチルチオ）ピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下、室温で、ジオキサン（１００mL）中のナトリウムメタンチオラート（２．０２ｇ、２８．８mmol）の撹拌した懸濁液に、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５ｇ、２４．０mmol）を加えた。暗褐色の反応混合物を１００℃に一晩加熱した。暗褐色のスラリーを室温まで冷やし、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を濃縮すると褐色の残留物が残り、これをジエチルエーテル／ＭｅＯＨ ５：１（３０mL）でトリチュレートした。固体を濾過により集めて、標記化合物（１．５７ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−４−（メチルチオ）ピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下、室温で、ジオキサン（１００mL）中のナトリウムメタンチオラート（２．０２ｇ、２８．８mmol）の撹拌した懸濁液に、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５ｇ、２４．０mmol）を加えた。暗褐色の反応混合物を１００℃に一晩加熱した。暗褐色のスラリーを室温まで冷やし、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物を濃縮すると褐色の残留物が残り、これをジエチルエーテル／ＭｅＯＨ ５：１（３０mL）でトリチュレートした。固体を濾過により集めて、標記化合物（１．５７ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−クロロ−２，３−ジメチル−８−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程１に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程１に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ６−クロロ−２，３−ジメチル−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン（５mL）中の６−クロロ−２，３−ジメチル−８−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０mg、６５９μmol）の撹拌した溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（３４１mg、１．３８mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（２×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０３mg、５８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン（５mL）中の６−クロロ−２，３−ジメチル−８−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０mg、６５９μmol）の撹拌した溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（３４１mg、１．３８mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（２×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０３mg、５８％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（メチルスルホニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（５mL）中の６−クロロ−２，３−ジメチル−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３１０mg、１．１９mmol）及び５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例１２の工程２に記載；２５２mg、１．４３mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（２４２mg、３３１μl、２．３９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４mg、５９．７μmol，）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（４１．９mg、５９．７μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、８０℃に４時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷やし、これにより沈殿物が形成した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈した。黄色の固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２０１mg、４１％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４００．５（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（５mL）中の６−クロロ−２，３−ジメチル−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３１０mg、１．１９mmol）及び５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（実施例１２の工程２に記載；２５２mg、１．４３mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（２４２mg、３３１μl、２．３９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４mg、５９．７μmol，）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（４１．９mg、５９．７μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、８０℃に４時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷やし、これにより沈殿物が形成した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈した。黄色の固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２０１mg、４１％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４００．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０： ２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２、実施例２８）から出発して、標記化合物を実施例２３に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
６−クロロ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（工程２、実施例２８）から出発して、標記化合物を実施例２３に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１： Ｎ−イソプロピル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
Ａｒ下、室温で、テトラヒドロフラン（１mL）中の４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（実施例１５に記載；３０mg、８３μmol）の溶液に、プロパン−２−アミン（７．４mg、１０．６μl、１２５μmol）を加えた。混合物を５０°で９０分間撹拌し、次に濃縮した。この粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２６mg、８１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａｒ下、室温で、テトラヒドロフラン（１mL）中の４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（実施例１５に記載；３０mg、８３μmol）の溶液に、プロパン−２−アミン（７．４mg、１０．６μl、１２５μmol）を加えた。混合物を５０°で９０分間撹拌し、次に濃縮した。この粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２６mg、８１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２： Ｎ−エチル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
標記化合物を、実施例３１に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例３１に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３： ２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（メチル−スルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順に従って、２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９）から得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順に従って、２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例２９）から得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４： Ｎ−エチル−Ｎ，６，７−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
標記化合物を、実施例３１に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例３１に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５： Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
標記化合物を、実施例３１に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例３１に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９８．７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６： ２−クロロ−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロピリダジン−３−アミン（１ｇ、７．７mmol）、エタノール（１０mL）及び水（１０mL）の混合物に、トリエチルアミン（７８１mg、１．０８mL、７．７mmol）及び２−クロロ酢酸（７２９mg、７．７mmol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を８０°で２４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。得られた固体を三塩化ホスホリル（２０．８ｇ、１２．７mL、１３６mmol）と混合し、混合物をアルゴン雰囲気下、１２０°で一晩加熱した。三塩化ホスホリルを蒸発させた。残留物を氷／水でクエンチした。ｐＨをＮａＯＨ ４Nで１０に調整し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２９６mg、２０％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ２，６−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
６−クロロピリダジン−３−アミン（１ｇ、７．７mmol）、エタノール（１０mL）及び水（１０mL）の混合物に、トリエチルアミン（７８１mg、１．０８mL、７．７mmol）及び２−クロロ酢酸（７２９mg、７．７mmol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を８０°で２４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。得られた固体を三塩化ホスホリル（２０．８ｇ、１２．７mL、１３６mmol）と混合し、混合物をアルゴン雰囲気下、１２０°で一晩加熱した。三塩化ホスホリルを蒸発させた。残留物を氷／水でクエンチした。ｐＨをＮａＯＨ ４Nで１０に調整し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２９６mg、２０％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ２−クロロ−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７： ２−クロロ−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２−クロロ−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリ−ダジン（実施例３６；３０mg、９１．５μmol）の溶液を、エタノール（５mL）中のＰｄ／Ｃ １０％（９．７mg、９．２μmol）の存在下、室温で１時間水素化した。触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３mg、７４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
２−クロロ−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリ−ダジン（実施例３６；３０mg、９１．５μmol）の溶液を、エタノール（５mL）中のＰｄ／Ｃ １０％（９．７mg、９．２μmol）の存在下、室温で１時間水素化した。触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３mg、７４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８： ２−クロロ−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ２，６−ジクロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２−クロロプロパン酸（８３８mg、６６５μl、７．７mmol）、トリエチルアミン（７８１mg、１．０８mL、７．７mmol）、エタノール（１０mL）及び水（１０mL）の混合物に、６−クロロピリダジン−３−アミン（１ｇ、７．７mmol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を８０°で一晩加熱し、次に蒸発乾固させた。得られた固体を三塩化ホスホリル（２０．８ｇ、１２．７mL、１３６mmol）で混合し、混合物をアルゴン下、１２０°に一晩加熱した。三塩化ホスホリルを蒸発させた。残留物を氷／水でクエンチした。ｐＨをＮａＯＨ ４Nで１０に調整し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２６mg、２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ２，６−ジクロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２−クロロプロパン酸（８３８mg、６６５μl、７．７mmol）、トリエチルアミン（７８１mg、１．０８mL、７．７mmol）、エタノール（１０mL）及び水（１０mL）の混合物に、６−クロロピリダジン−３−アミン（１ｇ、７．７mmol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を８０°で一晩加熱し、次に蒸発乾固させた。得られた固体を三塩化ホスホリル（２０．８ｇ、１２．７mL、１３６mmol）で混合し、混合物をアルゴン下、１２０°に一晩加熱した。三塩化ホスホリルを蒸発させた。残留物を氷／水でクエンチした。ｐＨをＮａＯＨ ４Nで１０に調整し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２６mg、２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ２−クロロ−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順に従って得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順に従って得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９： Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド
工程１： ３，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（３０mL）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（２．５７ｇ、１３．３mmol）の撹拌、冷却した（０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（１．８６ｇ、１．２６mL、１４．６mmol）、続いてＤＭＦ（２滴）を注意深く加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。
工程１： ３，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（３０mL）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（２．５７ｇ、１３．３mmol）の撹拌、冷却した（０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（１．８６ｇ、１．２６mL、１４．６mmol）、続いてＤＭＦ（２滴）を注意深く加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（４０mL）中の粗酸クロリド（２．８１ｇ、１３．３mmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、メチルアミン塩酸塩（１．８ｇ、２６．６mmol）（一度に）及びトリエチルアミン（２．７ｇ、３．７mL、２６．６mmol）を加えた。次に、暗褐色の混合物を室温で２４時間撹拌した。不溶性物質（少量）を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。暗褐色の濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５ｇ、５５％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．５（Ｍ−Ｈ）−
ＭＳ：Ｍ＝３４２．５（Ｍ−Ｈ）−
工程２： ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド ＆ ６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
エタノール（８mL）及び濃ＮＨ４ＯＨ（８mL）中の３，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（１．４９ｇ、７．２３mmol）の撹拌した溶液を、オートクレーブ中で１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（４８６mg、３６％）を明黄色の固体として、及び６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（２０３mg、１５％）をオフホワイトの固体として得た。
エタノール（８mL）及び濃ＮＨ４ＯＨ（８mL）中の３，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（１．４９ｇ、７．２３mmol）の撹拌した溶液を、オートクレーブ中で１２０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（４８６mg、３６％）を明黄色の固体として、及び６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（２０３mg、１５％）をオフホワイトの固体として得た。
工程３： Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド
実施例１２の工程１〜３に記載の手順に従って、標記化合物を６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミドから得た。固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２の工程１〜３に記載の手順に従って、標記化合物を６−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミドから得た。固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４０： Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
実施例４０の工程３に記載の手順と同様にして、標記化合物を３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミドから得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４０の工程３に記載の手順と同様にして、標記化合物を３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミドから得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４１： Ｎ，２，３−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様にして、Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミドから得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の方法と同様にして、Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミドから得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２： ２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−７−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： tert−ブチル ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イルカルバマート
３，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン（２ｇ、９．２mmol）、tert−ブチルカルバマート（１．４ｇ、１２．０mmol）及び炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．９mmol）の混合物を、ジオキサン（８０mL）中で一緒に室温で混合し、繰り返し排気し（３×）、続いてアルゴンフラッシングにより排気した。パラジウム（II）アセタート（１４５mg、６４５μmol）の添加後、手順を再び３回繰り返した。添加後、Xantphos（８００mg、１．３８mmol）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱し、次に室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５９ｇ、５８％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： tert−ブチル ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イルカルバマート
３，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン（２ｇ、９．２mmol）、tert−ブチルカルバマート（１．４ｇ、１２．０mmol）及び炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．９mmol）の混合物を、ジオキサン（８０mL）中で一緒に室温で混合し、繰り返し排気し（３×）、続いてアルゴンフラッシングにより排気した。パラジウム（II）アセタート（１４５mg、６４５μmol）の添加後、手順を再び３回繰り返した。添加後、Xantphos（８００mg、１．３８mmol）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱し、次に室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５９ｇ、５８％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン
ジオキサン（２０mL）中のtert−ブチル ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イルカルバマート（１．５９ｇ、５．３４mmol）の溶液に、ジオキサン４M中のＨＣｌ（１３４mL、５３４mmol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．１ｇ、１０４％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ジオキサン（２０mL）中のtert−ブチル ６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イルカルバマート（１．５９ｇ、５．３４mmol）の溶液に、ジオキサン４M中のＨＣｌ（１３４mL、５３４mmol）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．１ｇ、１０４％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ６−クロロ−２，３−ジメチル−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アセトニトリル（４mL）中の６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（０．１５ｇ、７５９μmol）、３−ブロモブタン−２−オン（１７２mg、１２０μl、１．１４mmol）及び炭酸水素ナトリウム（９５．７mg、１．１４mmol）の混合物を、一晩還流した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７２mg、３８％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
アセトニトリル（４mL）中の６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミン（０．１５ｇ、７５９μmol）、３−ブロモブタン−２−オン（１７２mg、１２０μl、１．１４mmol）及び炭酸水素ナトリウム（９５．７mg、１．１４mmol）の混合物を、一晩還流した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７２mg、３８％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順に従って得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順に従って得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４３： ２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例３７に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例３７に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４： ８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン
水（６０mL）中の３，６−ジクロロ−ピリダジン（１０ｇ、６７．６mmol）、硝酸銀（１．１５ｇ、６．７mmol）、メチルプロパン酸（７．８mL、８４．５mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．０mL、１３．５mmol）の溶液を、７０℃に加熱した。この混合物に、水（２０mL）中の過硫酸アンモニウム（２７．７ｇ、１２１．６mmol）の溶液を２０分かけて加えた。反応混合物をさらに２０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）で塩基性化した（ｐＨ９）、そしてヘキサン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン（１０．５ｇ、８１．３％）を淡黄色の油状物として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程１： ３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン
水（６０mL）中の３，６−ジクロロ−ピリダジン（１０ｇ、６７．６mmol）、硝酸銀（１．１５ｇ、６．７mmol）、メチルプロパン酸（７．８mL、８４．５mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．０mL、１３．５mmol）の溶液を、７０℃に加熱した。この混合物に、水（２０mL）中の過硫酸アンモニウム（２７．７ｇ、１２１．６mmol）の溶液を２０分かけて加えた。反応混合物をさらに２０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）で塩基性化した（ｐＨ９）、そしてヘキサン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン（１０．５ｇ、８１．３％）を淡黄色の油状物として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２： ６−クロロ−４−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン及び６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン
水酸化アンモニウム水溶液（２８％；１２０mL）中の３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン（３．８ｇ、１９．８mmol）の混合物を、密閉管中で、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１００mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−４−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン（４５０mg、１３％）をオフホワイトの固体として（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１７１．８（Ｍ＋Ｈ））、及び６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン（１．２５ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１７１．８（Ｍ＋Ｈ））与えた。
水酸化アンモニウム水溶液（２８％；１２０mL）中の３，６−ジクロロ−４−イソプロピル−ピリダジン（３．８ｇ、１９．８mmol）の混合物を、密閉管中で、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１００mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−クロロ−４−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン（４５０mg、１３％）をオフホワイトの固体として（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１７１．８（Ｍ＋Ｈ））、及び６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン（１．２５ｇ、３７％）をオフホワイトの固体として（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：１７１．８（Ｍ＋Ｈ））与えた。
工程３： ６−クロロ−８−イソプロピル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
１，２−ジメトキシエタン（３０mL）中の６−クロロ−４−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン（４５０mg、２．６mmol）の溶液に、３−ブロモ−ブタン−２−オン（０．３mL、２．６mmol）をアルゴン雰囲気下、２５℃で加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。揮発物を真空下で除去した。粗物質を、６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２２０mg、３７％）を淡黄色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．６（Ｍ＋Ｈ）。
１，２−ジメトキシエタン（３０mL）中の６−クロロ−４−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン（４５０mg、２．６mmol）の溶液に、３−ブロモ−ブタン−２−オン（０．３mL、２．６mmol）をアルゴン雰囲気下、２５℃で加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。揮発物を真空下で除去した。粗物質を、６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２２０mg、３７％）を淡黄色の固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．６（Ｍ＋Ｈ）。
工程２： ８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５： ８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６： ８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、最初の工程においてシクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例４４の工程１〜３に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、最初の工程においてシクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例４４の工程１〜３に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７： ８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−８−シクロブチル−２，３−ジメチル−２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、最初の工程においてシクロブタンカルボン酸を使用して、実施例４４の工程１〜３に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−８−シクロブチル−２，３−ジメチル−２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、最初の工程においてシクロブタンカルボン酸を使用して、実施例４４の工程１〜３に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８： ８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９： ８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。無色の無定形の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０： ７−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−８−イソプロピル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例４４の工程３に記載の手順に従って、６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン（実施例４４の工程２に記載）から得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−８−イソプロピル−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例４４の工程３に記載の手順に従って、６−クロロ−５−イソプロピル−ピリダジン−３−イルアミン（実施例４４の工程２に記載）から得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ７−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３６４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５１： ７−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例５０に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例５０に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５２： ２，３−ジメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
工程１： ２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
ナトリウムエタノラート溶液（ＥｔＯＨ中２１％；３５．１ｇ、４０．５mL、１０８mmol）を、エタノール（２００mL）にアルゴン雰囲気下、室温で加えた。これに、マロン酸ジエチル（４．３４ｇ、４．１１mL、２７．１mmol）及び４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（４ｇ、２７．１mmol）を加えた。混合物を８５℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、ｐＨ約５に達するまで、５N ＨＣｌ水溶液で処理した。混合物を濃縮乾固し、残留物を次の工程において直接使用した。
工程１： ２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
ナトリウムエタノラート溶液（ＥｔＯＨ中２１％；３５．１ｇ、４０．５mL、１０８mmol）を、エタノール（２００mL）にアルゴン雰囲気下、室温で加えた。これに、マロン酸ジエチル（４．３４ｇ、４．１１mL、２７．１mmol）及び４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（４ｇ、２７．１mmol）を加えた。混合物を８５℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷やし、ｐＨ約５に達するまで、５N ＨＣｌ水溶液で処理した。混合物を濃縮乾固し、残留物を次の工程において直接使用した。
工程２： ５，７−ジクロロ−２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
三塩化ホスホリル（９８．７ｇ、６０mL、６４４mmol）中の２，３−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（４．８６ｇ、２７．１mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．７４ｇ、６mL、４７．３mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１５℃に３時間加熱した。褐色の懸濁液を室温まで冷やし、砕氷５００ｇに非常に注意深く注いだ。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が明褐色の粘着性固体として残った。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６３ｇ、４５％）を明褐色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
三塩化ホスホリル（９８．７ｇ、６０mL、６４４mmol）中の２，３−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（４．８６ｇ、２７．１mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５．７４ｇ、６mL、４７．３mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１５℃に３時間加熱した。褐色の懸濁液を室温まで冷やし、砕氷５００ｇに非常に注意深く注いだ。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が明褐色の粘着性固体として残った。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６３ｇ、４５％）を明褐色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ５−クロロ−２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
アルゴン雰囲気下、室温で、酢酸（５０mL）中の５，７−ジクロロ−２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．６１ｇ、１２．１mmol）の撹拌した懸濁液に、亜鉛末（３．１６ｇ、４８．３mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。白色の密なスラリーを濃縮乾固すると、明褐色の固体が残り、これをＨ２Ｏ（６０mL）に懸濁した。次に、１５％ ＫＨＣＯ３水溶液（５０mL）加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．６６ｇ、７６％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、室温で、酢酸（５０mL）中の５，７−ジクロロ−２，３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．６１ｇ、１２．１mmol）の撹拌した懸濁液に、亜鉛末（３．１６ｇ、４８．３mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。白色の密なスラリーを濃縮乾固すると、明褐色の固体が残り、これをＨ２Ｏ（６０mL）に懸濁した。次に、１５％ ＫＨＣＯ３水溶液（５０mL）加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．６６ｇ、７６％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ２，３−ジメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ−ミジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３： ２，３−ジメチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５４： ３，８−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−３，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１の工程１に記載の手順と同様にして、６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン（実施例１６の工程１に記載）から出発して、得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−３，８−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１の工程１に記載の手順と同様にして、６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン（実施例１６の工程１に記載）から出発して、得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ３，８−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５５： ３，８−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例３７に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例３７に記載の手順と同様にして得た。白色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５６： ３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
室温で、ジオキサン（４５mL）中の３，６−ジクロロピリダジン（１ｇ、６．７mmol）の溶液に、アセトヒドラジド（１．７４ｇ、２３．５mmol）、トリエチルアミン（７４７mg、１．０３mL、７．４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４ｇ、７．４mmol）をアルゴン雰囲気下、加えた。混合物を１００°で一晩加熱した。二度目に、アセトヒドラジド（１．７４ｇ、２３．５mmol）、トリエチルアミン（７４７mg、１．０mL、７．４mmol，）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４ｇ、７．４mmol）加え、混合物を１００°で一晩再び撹拌した。次に、溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１３８mg、１２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
室温で、ジオキサン（４５mL）中の３，６−ジクロロピリダジン（１ｇ、６．７mmol）の溶液に、アセトヒドラジド（１．７４ｇ、２３．５mmol）、トリエチルアミン（７４７mg、１．０３mL、７．４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４ｇ、７．４mmol）をアルゴン雰囲気下、加えた。混合物を１００°で一晩加熱した。二度目に、アセトヒドラジド（１．７４ｇ、２３．５mmol）、トリエチルアミン（７４７mg、１．０mL、７．４mmol，）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４ｇ、７．４mmol）加え、混合物を１００°で一晩再び撹拌した。次に、溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１３８mg、１２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５７： ３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例３７に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例３７に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３１３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５８： ７−シクロヘキシル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−５−シクロヘキシルピリダジン−３−アミン
実施例４４の工程１及び２に記載の手順と同様にして、標記化合物を、唯一の位置異性体として、３，６−ジクロロピリダジン及びシクロヘキサンカルボン酸から出発して得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−５−シクロヘキシルピリダジン−３−アミン
実施例４４の工程１及び２に記載の手順と同様にして、標記化合物を、唯一の位置異性体として、３，６−ジクロロピリダジン及びシクロヘキサンカルボン酸から出発して得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ５−シクロヘキシル−６−ヨードピリダジン−３−アミン
水中の６−クロロ−５−シクロヘキシルピリダジン−３−アミン（１００mg、４７２μmol）とヨウ化水素酸 ５７％（１．７ｇ、１mL、７．５８mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌した。暗褐色の混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９０mg、６３％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
水中の６−クロロ−５−シクロヘキシルピリダジン−３−アミン（１００mg、４７２μmol）とヨウ化水素酸 ５７％（１．７ｇ、１mL、７．５８mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌した。暗褐色の混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１０％ Ｎａ２ＣＯ３で処理した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９０mg、６３％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ７−シクロヘキシル−６−ヨード−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１２の工程１に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２の工程１に記載の手順と同様にして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ７−シクロヘキシル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして、標記化合物を、黄色の固体として７−シクロヘキシル−６−ヨード−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして、標記化合物を、黄色の固体として７−シクロヘキシル−６−ヨード−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０４．７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： ７−シクロヘキシル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５９： ２，３，６−トリメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物を、最初の工程においてジエチル ２−メチルマロナートを使用して、実施例５３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、最初の工程においてジエチル ２−メチルマロナートを使用して、実施例５３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６０： ７−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： tert−ブチル ６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、室温で、ジオキサン中の３，６−ジクロロ−４−メトキシピリダジン（CAS 70952-62-4；１．５ｇ、８．３８mmol）及びtert−ブチルカルバマート（１．２８ｇ、１０．９mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（３．８２ｇ、１１．７mmol）、Xantphos（７２７mg、１．２６mmol）及びパラジウム（II）アセタート（１３２mg、５８７μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、１００℃に加熱した。その温度で撹拌を１８時間続けた。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残留した暗褐色の粘性油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１ ５０mL中でトリチュレートした。不溶性物質を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７８mg、８％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： tert−ブチル ６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、室温で、ジオキサン中の３，６−ジクロロ−４−メトキシピリダジン（CAS 70952-62-4；１．５ｇ、８．３８mmol）及びtert−ブチルカルバマート（１．２８ｇ、１０．９mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（３．８２ｇ、１１．７mmol）、Xantphos（７２７mg、１．２６mmol）及びパラジウム（II）アセタート（１３２mg、５８７μmol）を加えた。混合物を脱ガスし、アルゴンで逆充填し、その後、１００℃に加熱した。その温度で撹拌を１８時間続けた。混合物を室温まで冷やし、濃縮した。残留した暗褐色の粘性油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１ ５０mL中でトリチュレートした。不溶性物質を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７８mg、８％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（４mL）中のtert−ブチル ６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イルカルバマート（１７０mg、６５５μmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．４９ｇ、１．００mL、１３．１mmol）を加えた。氷浴を取り外し、室温で撹拌を３時間続けた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０mL）に注意深く加え、これをＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が明褐色の泡状物として残った。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７０mg、６７％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（４mL）中のtert−ブチル ６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イルカルバマート（１７０mg、６５５μmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．４９ｇ、１．００mL、１３．１mmol）を加えた。氷浴を取り外し、室温で撹拌を３時間続けた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０mL）に注意深く加え、これをＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が明褐色の泡状物として残った。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７０mg、６７％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程１に記載の手順と同様にして、６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−アミン及び３−ブロモブタン−２−オンから得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程１に記載の手順と同様にして、６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−アミン及び３−ブロモブタン−２−オンから得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ７−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして、標記化合物を、黄色の固体として６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから得た。
ＭＳ：Ｍ＝３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして、標記化合物を、黄色の固体として６−クロロ−７−メトキシ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び５−エチニル−１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから得た。
ＭＳ：Ｍ＝３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６１： ２，３，６−トリメチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして、２，３，６−トリメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例５９）から得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして、２，３，６−トリメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例５９）から得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２： ３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： ６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（５mL）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（３００mg、２１６μl、３．００mmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１３．５mg、１２０μmol）を一度に加えた。０℃で撹拌を４５分間続け、次に４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２５０mg、１．２mmol）及び臭化銅（Ｉ）（２２４mg、１．５６mmol）を加えた。氷浴を取り外した。混合物を１２０℃に加熱し、その温度で撹拌を４時間続けた。混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： ６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリダジン−３−アミン
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（５mL）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（３００mg、２１６μl、３．００mmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１３．５mg、１２０μmol）を一度に加えた。０℃で撹拌を４５分間続け、次に４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２５０mg、１．２mmol）及び臭化銅（Ｉ）（２２４mg、１．５６mmol）を加えた。氷浴を取り外した。混合物を１２０℃に加熱し、その温度で撹拌を４時間続けた。混合物を室温まで冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程１及び３と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程１及び３と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３： ３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色のガム状物。
ＭＳ：Ｍ＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色のガム状物。
ＭＳ：Ｍ＝４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４： ２−クロロ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： メチル ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３の工程１に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： メチル ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート
標記化合物を、実施例３の工程１に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸
０°で、ＴＨＦ（４０mL）中のメチル ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート（８５０mg、２．６８mmol）の溶液に、水（２０mL）中のＬｉＯＨ一水和物（３３７mg、８．０４mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残留物を水１０mLで希釈し、ＡｃＯＥｔ １５mLで洗浄した。水溶液を、１N ＨＣｌで０°でｐＨ５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（７００mg、８６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
０°で、ＴＨＦ（４０mL）中のメチル ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシラート（８５０mg、２．６８mmol）の溶液に、水（２０mL）中のＬｉＯＨ一水和物（３３７mg、８．０４mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残留物を水１０mLで希釈し、ＡｃＯＥｔ １５mLで洗浄した。水溶液を、１N ＨＣｌで０°でｐＨ５に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（７００mg、８６％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： tert−ブチル ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバマート
tert−ブタノール（１５mL）中の６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（０．６ｇ、１．９８mmol）及びトリエチルアミン（６０１mg、８２８μl、５．９４mmol）の懸濁液に、ジフェニルリン酸アジド（８１７mg、６４１μl、２．９７mmol）を室温で、そしてアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を２２時間還流した。室温に冷やした後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、クエン酸５％及び飽和重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９８mg、２７％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
tert−ブタノール（１５mL）中の６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（０．６ｇ、１．９８mmol）及びトリエチルアミン（６０１mg、８２８μl、５．９４mmol）の懸濁液に、ジフェニルリン酸アジド（８１７mg、６４１μl、２．９７mmol）を室温で、そしてアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を２２時間還流した。室温に冷やした後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、クエン酸５％及び飽和重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９８mg、２７％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバマート（１３７mg、３６６μmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、そして０℃でトリフルオロ酢酸（２５０mg、１６９μl、２．２mmol）を加えた。溶液を０°で３０分間、そして室温で６時間撹拌した。反応混合物を０°に冷却し、１N ＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１１３mg、定量）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル ６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバマート（１３７mg、３６６μmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、そして０℃でトリフルオロ酢酸（２５０mg、１６９μl、２．２mmol）を加えた。溶液を０°で３０分間、そして室温で６時間撹拌した。反応混合物を０°に冷却し、１N ＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１１３mg、定量）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： ２−クロロ−６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
アルゴン雰囲気下、０°で、酢酸（１mL）及び濃ＨＣｌ水溶液（３７％；３００μl、３．６５mmol）中の６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１００mg、３６５μmol）の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（５０．４mg、７３０μmol）を加えた。混合物を０°で３０分間撹拌し、塩化銅（Ｉ）（７２．２mg、７３０μmol）を０°で加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ／氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０mg、３７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
アルゴン雰囲気下、０°で、酢酸（１mL）及び濃ＨＣｌ水溶液（３７％；３００μl、３．６５mmol）中の６−ヨード−３−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１００mg、３６５μmol）の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（５０．４mg、７３０μmol）を加えた。混合物を０°で３０分間撹拌し、塩化銅（Ｉ）（７２．２mg、７３０μmol）を０°で加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ／氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０mg、３７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６： ２−クロロ−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７： ２−クロロ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６５： ３−クロロ−２−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
工程１： メチル ６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、室温で、１，２−ジメトキシエタン（１００mL）中のメチル ２−ブロモ−３−オキソブタノアート（５．６３ｇ、２３．１mmol）の溶液に、６−ヨードピリダジン−３−アミン（４．２５ｇ、１９．２mmol）を加えた。混合物を一晩還流した。室温に冷やした後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、標記化合物（１．５ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程１： メチル ６−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、室温で、１，２−ジメトキシエタン（１００mL）中のメチル ２−ブロモ−３−オキソブタノアート（５．６３ｇ、２３．１mmol）の溶液に、６−ヨードピリダジン−３−アミン（４．２５ｇ、１９．２mmol）を加えた。混合物を一晩還流した。室温に冷やした後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、標記化合物（１．５ｇ、２５％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：
標記化合物を、実施例６４の工程２〜６に記載の手順と同様にして得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６４の工程２〜６に記載の手順と同様にして得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６６： ３−クロロ−２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６７： ２−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６５の調製の最終工程（Sonogashira反応）において副生成物として得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ ３０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６５の調製の最終工程（Sonogashira反応）において副生成物として得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ ３０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８： ２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝３１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６９： Ｎ，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
工程１： ３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（３５mL）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（３ｇ、１５．５mmol）の撹拌、冷却した（０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（２．１７ｇ、１．４７mL、１７．１mmol）、続いてＤＭＦ（２滴）を注意深く加えた。次に、室温で撹拌を１８時間続けた。混合物を濃縮乾固した。この粗生成物を、次の工程において直接使用した。
工程１： ３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（３５mL）中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（３ｇ、１５．５mmol）の撹拌、冷却した（０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（２．１７ｇ、１．４７mL、１７．１mmol）、続いてＤＭＦ（２滴）を注意深く加えた。次に、室温で撹拌を１８時間続けた。混合物を濃縮乾固した。この粗生成物を、次の工程において直接使用した。
工程２： ３，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（５０mL）中の粗３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド（３．２９ｇ、１５．６mmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、メチルアミン塩酸塩（２．１ｇ、３１．１mmol）及びトリエチルアミン（３．１５ｇ、４．３１mL、３１．１mmol）を加えた。次に、混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質（少量）を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。暗褐色の濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．７２ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ ２０４．１（Ｍ−Ｈ）−
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（５０mL）中の粗３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド（３．２９ｇ、１５．６mmol）の撹拌、冷却した（０℃）溶液に、メチルアミン塩酸塩（２．１ｇ、３１．１mmol）及びトリエチルアミン（３．１５ｇ、４．３１mL、３１．１mmol）を加えた。次に、混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質（少量）を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。暗褐色の濾液を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．７２ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ ２０４．１（Ｍ−Ｈ）−
工程３： ３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
標記化合物を、実施例１６の工程１に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ １８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１６の工程１に記載の手順と同様にして得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ １８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
エタノール（１５mL）中の３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（３９０mg、２．０９mmol）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（５５７mg、２．７２mmol）及び炭酸水素ナトリウム（２２８mg、２．７２mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０°で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３８８mg、６０％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ ３１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
エタノール（１５mL）中の３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（３９０mg、２．０９mmol）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（５５７mg、２．７２mmol）及び炭酸水素ナトリウム（２２８mg、２．７２mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０°で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３８８mg、６０％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ ３１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ６−クロロ−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（０．３８５ｇ、１．２４mmol）とピリジン（１９６mg、２００μl、２．４８mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、そして室温で二塩化チオニル（sulfurous dichloride）（２９５mg、１８０μl、２．４８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷／水５０mLに注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（３５９ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ ２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（０．３８５ｇ、１．２４mmol）とピリジン（１９６mg、２００μl、２．４８mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、そして室温で二塩化チオニル（sulfurous dichloride）（２９５mg、１８０μl、２．４８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に氷／水５０mLに注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（３５９ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ ２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： Ｎ，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。橙色の固体。
ＭＳ：Ｍ ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例１２の工程３に記載の手順と同様にして得た。橙色の固体。
ＭＳ：Ｍ ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７０： Ｎ，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７１： ３−メチル−５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物を、実施例５２に記載の手順と同様にし、４−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例５２に記載の手順と同様にし、４−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２： ３−メチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、実施例６に記載の手順と同様にして得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
Claims (16)
- 式（Ｉ）：
［式中、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ −アルキレン、又は−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４ −アルキレンであり；
Ｒは、下記：
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７ −アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、ヒドロキシル、及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい、二環系又はヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、−（ＣＨ２）１―２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ７ −アルコキシにより場合により置換されている−（ＣＨ２）１―２−アリールであり；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、若しくはシアノから独立して選択されるか、又は
Ｒ４及びＲ５は、一緒になってＣ３−Ｃ８ −シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８ −シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ −アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、又は−ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、若しくはＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成するか、或いは
Ｒ６及びＲ７は、一緒になってＣ３−Ｃ８ −シクロアルキルを形成し；
Ｘは、Ｎ、又はＣ−Ｒ７であり、ここでＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７ −アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ −シクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’は、水素、又はＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ４である］
で示される化合物。 - 式（Ｉｇ）：
で示される請求項１に記載の化合物。 - 式（Ｉｈ）：
で示される請求項１に記載の化合物。 - Ｂが、エチレン、エテニレン、エチニレン、又は−Ｏ−メチレンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
- Ｘが、Ｃ−Ｒ７であり、Ｒ７が、水素、メチル、メトキシ、シクロブチル、シクロヘキシル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’が、水素又はメチルから独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- Ｘが、Ｎであり、Ｒ６が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７ −アルコキシ、ハロゲン、又は−ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’及びＲ’’が、水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルから独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
- Ｙが、Ｃ−Ｒ４である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
- Ｒ ３ が、メチルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
- 下記：
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−［（Ｅ）−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル、
３−メチル−６−（（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−（ジフルオロメチル）−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（Ｅ）−８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−メトキシ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オール、
８−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−メトキシ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ｂ，４，８−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデン、
４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
２，３，８−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，７−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，７−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
４−クロロ−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−５−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
（２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール、
Ｎ，Ｎ，６，７−テトラメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］フタラジン、
８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（Ｅ）−８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ビニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロポキシ−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ−イソプロピル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
Ｎ−エチル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ−エチル−Ｎ，６，７−トリメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６，７−ジメチル−２−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
２−クロロ−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，２，３−トリメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
８−シクロプロピル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
７−イソプロピル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
７−シクロブチル−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３−ジメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２，３−ジメチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３，８−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３，８−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、
７−シクロヘキシル−２，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，６−トリメチル−５−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
７−メトキシ−２，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２，３，６−トリメチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−８−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−クロロ−３−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−クロロ−２−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
３−クロロ−２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
２−メチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
Ｎ，３−ジメチル−６−（（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
Ｎ，３−ジメチル−６−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド、
３−メチル−５−［２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチニル］−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及び
３−メチル−５−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。 - 精神障害、統合失調症、或いは、統合失調症と関連する陽性の、陰性の若しくは認知の症状、或いは、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 精神障害、統合失調症、或いは、統合失調症と関連する陽性の、陰性の若しくは認知の症状、或いは、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 精神障害、統合失調症、或いは、統合失調症と関連する陽性の、陰性の若しくは認知の症状、或いは、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
- ＢがＣ２−アルキレン又はＣ２−アルキニレンであり、ＹがＣ−Ｒ４であり、ＸがＣ−Ｒ７である、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法であって、
式（Ｄ）：
で示される化合物を、
式（Ｏ）又は（Ｖ）：
で示される化合物と反応させて、式（Ｉｍ）：
で示される化合物を得ること、
及び、場合により式（Ｉｍ）で示される化合物を水素化して、式（Ｉｋ）：
［これらの式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、請求項１で定義したとおりである］
で示される化合物を得ること
を含む、方法。 - 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
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