JP6280167B2 - 機能性両親媒性の分子又は巨大分子を基とするナノ粒子の調製方法及びその使用 - Google Patents
機能性両親媒性の分子又は巨大分子を基とするナノ粒子の調製方法及びその使用 Download PDFInfo
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Description
− 白金錯体、特に例としてはシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン等、
− 白金錯体に結合し得るルテニウム、
− ルテニウムII及び/又はIIIを基とする白金不含有の無機錯体、チタンを基とする白金不含有の無機錯体、例えば二塩化チタノセン、ガリウムを基とする白金不含有の無機錯体、例えば硝酸ガリウム、塩化ガリウム、KP46等のガリウム塩、
− 鉄の誘導体、例えばフェロセニウム塩、鉄含有ヌクレオシド類似体、ピリジル五座配位子含有鉄(II)錯体、
− コバルトの誘導体、例えばヘキサカルボニルの二コバルト錯体、アルキンのコバルト錯体、ナイトロジェン・マスタード・リガンド含有Co(III)錯体、
− 金の誘導体、例えばオーラノフィン、金(I)、(II)、(III)の錯体、オーロチオグルコース等。
− Xは、酸素原子、イオウ原子又はメチレン基を表し;
− Bは、プリン塩基又はピリミジン塩基、例えばウラシル、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ヒポキサンチン、又はその誘導体であるか、各環が4〜7員であり、任意により置換されていてもよい、非天然の単環又は二環の複素環塩基であり;
− L1とL2は、同一でも異なっていてもよく、水素、オキシカルボニル−O−C(O)−基、チオカルバミン酸−O−C(S)−NH−基、カーボネート−O−C(O)−O−基、カルバメート−O−C(O)−NH−基、酸素原子、リン酸基、ホスホン酸基、又は1〜4個の窒素原子を含むヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は無置換であるか、飽和又は不飽和で直鎖又は分岐鎖のC2〜C30炭化水素鎖で置換され、或いは
L1及びL2が共に一般式:
L1及びL2の一方が水素を表し、他方がヒドロキシ基又は1〜4個の窒素原子を含むヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は無置換であるか、直鎖又は分岐鎖のC2〜C30アルキル鎖で置換され;
− R1及びR2は、同一でも異なっていてもよく、
− 直鎖又は分岐鎖のC2〜C30の炭化水素鎖、好ましくはC6〜C25、特に好ましくはC8〜C25であって、飽和又は一部不飽和であり、任意により一部又は全部がフッ素化され、無置換であるか、鎖末端の炭素が、フッ素原子、エステル、ベンジルエーテル、ナフチルエーテルの何れかで置換されているものを表し、或いは
− 各アシル鎖がC2〜C30であるジアシル鎖を表し、或いは
− ジアシルグリセロール基、スフィンゴシン基又はセラミド基を表し、
− L1とL2の一方が水素を表し、他方がヒドロキシ基か、1〜4個の窒素原子を含むヘテロアリール基を表す場合には、R1及びR2は存在せず;
− R3は、
− ヒドロキシ基、アミノ基、リン酸基、ホスホン酸基、ホスファチジルコリン基、O−アルキルホスファチジルコリン基、三リン酸基、ホスホニウム基、NH2−R4基、NHR4R5基、又はNR4R5R6基を表し、但しR4、R5及びR6は同一でも異なっていてもよく、水素原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C5アルキル鎖、又は、直鎖又は分岐鎖のC1〜C5ヒドロキシアルキル鎖を表し、或いは、
− 任意によりヒドロキシ基で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC2〜C30アルキル鎖を表し、或いは、
− シクロデキストリン残基を表し、或いは
− 残基:
− 基−(CH2)n−V−R8(但し、R8はC2〜C30アルキルを表し、n=1〜500である)を表し、或いは
− 1〜4個の窒素原子を含むヘテロアリール基を表し、前記ヘテロアリール基は無置換であるか、C2〜C30アルキル又は基(CH2)m−O−(CH2)p−R9(但しm=1〜6であり、p=0〜10であり、R9は5〜7個の炭素原子を含む環式セタール基であって、無置換であるか、少なくとも1つの直鎖又は分岐鎖のC2〜C30アルキル又はステロール残基で置換されたものを表す)で置換され、或いは、
− R3は、同一又は異なる他の一般式(I)の化合物の、同一又は異なる他の置換基R3と、共有結合されて一般式(I)の化合物の二量体を形成する)
と、治療薬、好ましくは抗腫瘍薬、との混合物を用意する段階;
b)前記混合物に加熱及び凍結の繰り返しサイクルを適用し、前記治療薬を含有するナノ粒子を取得する段階;及び
c)前記手順により得られた前記治療薬を含有するナノ粒子を回収する段階を含んでなる方法に関する。
− 一般式(I)の化合物を有機溶媒に溶解させて脂質混合物を形成し、次いで除去後、蒸発させて膜を形成する。
− 並行して、所望の量の治療薬、好ましくは抗腫瘍薬を、蒸留水に溶解させる。
− 治療薬、好ましくは抗腫瘍薬の溶液中で脂質膜を再び水和する。超音波処理及び加熱によって透明な溶液を得る。
− この溶液を、例えば液体窒素浸漬により、急速冷却する。この加熱/冷却のサイクルを好ましくは1〜10回、特に5〜10回、特に10回繰り返す。
両性イオン性の補助脂質を用いることが好ましい。
一般式(I)においてBがチミン又はアデニンである化合物も好ましい。
− XとBが上に定義した通りであり;
− L1がリン酸基を表し、L2が水素を表し、R1がC2〜C30アルキル基、又は各アシル鎖がC2〜C30であるジアシル基を表し、R3がヒドロキシ基であり;或いは
− L1及びL2が酸素原子を表し、R1とR2が水素を表し、R3が、C2〜C30アルキル基で置換されたトリアゾール基、テトラゾール基、ピラゾール基、イミダゾール基の何れかを表し;
− L1が、トリアゾール基、テトラゾール基、ピラゾール基、イミダゾール基の何れかを表し、L2が水素を表し、R1がC2〜C30アルキル基を表し、R3がヒドロキシ基であり;或いは
− L1がヒドロキシ基を表し、L2が水素を表し、R3が、任意によりヒドロキシ基で置換されていてもよいC2〜C30アルキル鎖で置換されたトリアゾール基であるか、R3が基−(CH2)n−V−R8(但しVは−O−又は−NH−を表し、R8はC2〜C30アルキルを表す)であり;或いは
− L1がヒドロキシ基を表し、L2が水素を表し、R3が、基(CH2)m−O−(CH2)p−R9(但しm=1〜6であり、p=0〜10であり、R9は5〜7個の炭素原子を含む環式セタール基であって、無置換であるか、少なくとも1つの直鎖又は分岐鎖のC2〜C30アルキル又は1つのステロール残基で置換されたものを表す)で置換されたトリアゾール基であり;或いは
− L1がヒドロキシ基を表し、L2が水素を表し、R3が、基(CH2)m−O−(CH2)p−R9(但しm=1〜6であり、p=0〜10である)で置換されたトリアゾール基であり、他の同一の一般式(I)の化合物の同一の置換基R3に共有結合されて一般式(I)の化合物の二量体を形成し;
− L1がリン酸基を表し、L2が水素を表し、R1が各アシル鎖がC2〜C30であるジアシル基を表し、R3がヒドロキシ基である化合物である。これらは新規な化合物である。
収率:75%
1H NMR(300.13MHz,DMSO d6):δ1.77(s,3H,CH3)、δ2.11(m,2H,CH2)、δ2.42(s,3H,CH3)、δ3.52(t,j=6Hz,4H,CH2)、δ4.18(m,1H,CH)、δ4.25(m,3H,CH,CH2)、δ5.42(s,1H,OH)、δ6.15(t,j=6Hz,H,CH)、δ7.38(s,1H,CH)、δ7.46(s,1H,CH)、δ7.49(s,1H,CH)、δ7.78(s,1H,CH)、δ7.81(s,1H,CH)、δ11.28(s,1H,NH)。
13C NMR(75.47MHz,DMSO d6):δ12.5(CH3)、δ21.6(CH3)、δ38.9(CH2)、δ70.4(CH2)、δ70.6(CH)、δ83.7(CH)、δ84.5(CH)、δ110.3(C)、δ128.1(CH ar)、δ130.6(2CH ar)、δ132.6(CH ar)、δ136.4(CH ar)、δ145.6(C)、δ150.8(C=O)、δ164.1(C=O)。
高分解能SM[M+H]+:397.1
収率:63%
収率:60%
SM[M+H]+:268.1
収率:60%
高分解能SM[M+H]+::質量の計算値:277.1161、質量の測定値:277.1157。
収率:65%
1H NMR(300.13MHz,CDCl3):δ0.90(t,j=6Hz,3H,CH3)、δ1.28(s,30H,CH2)、δ1.61(m,2H,CH2)、δ2.43(t,j=3Hz,1H,CH)、δ3.53(t,j=6Hz,2H,CH2)、δ4.15(d,j=3Hz,2H,CH2)。
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1,12−プロパルギルオキシドデカン
12−プロパルギルオキシドデカン−1−オール
収率:27%
1H NMR(300.13MHz,CDCl3):δ1.31(m,16H,CH2)、δ1.61(m,4H,CH2)、δ2.43(t,j=3Hz,1H,CH)、δ3.52(t,j=6Hz,4H,CH2)、δ4.15(d,j=3Hz,4H,CH2)。
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収率:36%
1H NMR(300.13MHz,CDCl3):δ1.32(m,16H,CH2)、δ1.59(m,4H,CH2)、δ2.43(t,j=3Hz,2H,CH)、δ3.52(t,j=6Hz,2H,CH2)、δ3.65(d,j=6Hz,2H,CH2)、δ4.15(d,j=3Hz,2H,CH2)。
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収率:39%
RF:0.34(DCM/MeOH 9:1)
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(単位はppm)0.84(t,6H,J=6.92Hz,2*CH3)、1.21(m,40H,20*CH2)、1.42(dd,4H,J1=8.45Hz,J2=15.68Hz,2*CH2)、1.89(s,3H,Me)、2.30(dd,4H,J1=7.43Hz,J2=15.92Hz,2*CH2)、2.83(t,2H,J=5.84Hz,H2’)、3.84(m,1H,H3’)、4.09〜4.35(m,7H,2*CH2(グリセロール),H4’,H5’)、5.27(s,1H,CH(グリセロール))、6.22(t,1H,J=6.81Hz,H1’)、7.61(s,1H,H塩基)。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(単位はppm)19.29(CH3)、23.71(CH2)、26.57(CH2)、28.73(CH2)、32.76(CH2)、37.85(CH2)、48.90(CH2)、166.15(C=O)。
31P NMR(121MHz,CDCl3):δ(単位はppm)0.61。
高分解の質量FABの理論値m/z=815.4823、観測値m/z=815.4794。
RF:0.3(DCM/MeOH 8:2)
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(単位はppm)0.88(t,6H,J=6.9Hz,2*CH3)、1.25(m,48H,24*CH2)、1.42(dd,4H,J1=8.4Hz,J2=15.6Hz,2*CH2)、1.90(s,3H,Me)、2.33(m,4H,2*CH2)、2.83(t,2H,J=5.6Hz,H2’)、3.84(m,1H,H3’)、4.09〜4.35(m,7H,2*CH2(グリセロール),H4’,H5’)、5.27(s,1H,CH(グリセロール))、6.21(t,1H,J=6.7Hz,H1’)、7.54(s,1H,H (塩基))。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(単位はppm)12.4(CH3塩基)、14.1(CH3鎖)、19.6(CH2)、19.7(CH2)、22.6(CH2)、24.8(CH2)、29.1〜29.6(CH2)、31.9(CH2)、33.9(CH2)、34.1(CH2)、61.5(CH2)、61.7(CH2)、62.5(CH2)、62.6(CH2)、66.1(CH2)、66.2(CH2)、69.1(CH)、78.8(CH)、85.5(CH)、86.1(CH)、111.3(C塩基)、136.8(CH塩基)、150.5(C=O塩基)、164.1(C=O塩基)、173.0(C=O鎖)、173.5(C=O鎖)。
31P NMR(121MHz,CDCl3):δ(単位はppm)2.1。
質量ESI-:理論値m/z=872.5、観測値m/z=871.3。
収率:42%
高分解能SM[M+H]+:質量の計算値:576.4125、質量の測定値:576.4120
収率:35%
高分解能SM[M+H]+:質量の計算値:585.4241、質量の測定値:585.4254
収率:78%
1H NMR(300.13MHz,DMSO d6):δ0.83(t,j=6Hz,3H,CH3)、δ1.24(m,6H,CH2)、δ1.68(m,2H,CH2)、δ1.81(s,3H,CH3)、δ4.06(m,1H,CH)、δ4.27(m,1H,CH)、δ4.62(m,3H,CH2,CH)、δ5.2(d,j=6Hz,1H,OH)、δ5.5(s,1H,OH)、δ6.17(t,j=6Hz,1H,CH)、δ7.37(s,1H,CH)、δ7.89(s,1H,CH)。
13C NMR(75.47MHz,DMSO d6):δ12.5(CH3)、δ14.4(CH3)、δ22.6(CH2)、δ25.1、δ31.7(CH2)、δ38.4(CH2)、δ51.6(CH2−N)、δ66.0(CH−O)、δ71.3(C)、δ84.4、δ84.5、δ110.3(=C−N)、δ122.8、δ136.4、δ150.9、δ152.4、δ164.1。
高分解能SM[M+Na]+:質量の計算値:416.1910、質量の測定値:416.1897
収率:46%
高分解能SM[M+H]+:質量の計算値:576.4125、質量の測定値:576.4120
収率:41%
1H NMR(300.13MHz,CDCl3):δ0.83(t,j=6Hz,3H,CH3)、δ1.25(m,8H,CH2)、δ1.55(m,2H,CH2)、δ1.79(s,3H,CH3)、δ2.10(t,j=6Hz,2H,CH2)、δ2.61(t,j=6Hz,2H,CH2)、δ4.06(s,1H,CH)、δ4.27(s,1H,CH)、δ4.59(m,2H,CH2)、δ5.5(s,1H,OH)、δ6.16(t,j=6Hz,1H,CH)、δ7.29(s,1H,CH)、δ7.82(s,1H,CH)、δ11.31(s,1H,NH)。
13C NMR(75.47MHz,DMSO d6):δ12.6(CH3)、δ14.4(CH3)、δ22.5(CH2)、δ25.4(CH2)、δ28.9(CH2)、δ29.0(CH2)、δ29.4(CH2)、δ31.7(CH2)、δ38.4(CH2)、δ51.5(CH2)、δ71.1(CH)、δ84.4(CH)、δ110(C)、δ123.1(CH)、δ136.5(CH)、δ147.4(C)、δ150.9(C=O)、δ164.1(C=O)。
高分解能SM[M+H]+:質量の計算値:774.5745、質量の測定値:774.5739
収率:30%
収率:59%
SM[M+H]+:692.3
1H NMR(300.13MHz,MeOH d4):δ1.28(m,16H,CH2)、δ0.83(m,4H,CH2)、δ1.89(s,6H,CH3)、δ2.17(s,2H,CH2)、δ2.25(m,4H,CH2)、δ3.51(t,j=6Hz,4H,CH2)、δ4.18(m,2H,CH)、δ4.42(m,2H,OH)、δ4.58(s,4H,CH2)、δ4.76(qd,j=6Hz,4H,CH2)、δ6.21(t,j=6Hz,2H,CH)、δ7.23(s,2H,CH)、δ7.99(s,2H,CH)。
収率:76%
高分解能SM[M+H]+:質量の計算値:576.4125、質量の測定値:576.4120
収率:78%
高分解能SM[M+H]+:質量の計算値:576.4125、質量の測定値:576.4120
収率:80%
高分解能SM[M+H]+:質量の計算値:576.4125、質量の測定値:576.4120
ナノ粒子の調製
一般式(I)の化合物として、実施例2で調製した3’−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−リン酸)チミジン(diC16dT)を、補助脂質としてジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)を用いる。
a)シスプラチン溶液の調製
15mgのシスプラチンを10mlのミリQ水に溶かす(5mM)。この懸濁液を1分間に亘って撹拌し(ボルテックス)、次いで37℃にて24時間に亘ってインキュベートする。
溶液A:20mgのdiC16dTを2mlのクロロホルムに溶解させる(10mg/ml)。溶液は−20℃で保管する。
溶液B:DOPC:クロロホルム中20mg/ml溶液、−20℃保管。
2mlのエッペンドルフ(登録商標)管内で、52.3μlの溶液Aを23.6μlの溶液Bと混合する。両者の体積はモル比1/1に対応する。
窒素雰囲気下でクロロホルムを蒸発させると、一様な脂質膜が得られる。
あらかじめ37℃でインキュベートした1.2mlのシスプラチン溶液を用い、あらかじめ調製した脂質膜を再び水和させる。前記混合物を30分間に亘って37℃でインキュベートする。加熱(45℃の熱浴)と凍結(ドライアイス/メタノール−78℃)のサイクルを10回実施する。
10サイクルの終了後、エッペンドルフ管を4℃にて5分間に亘って2100rpmで遠心分離する。上清を除去した後、沈殿物を1mlのミリQ水の中に再び懸濁させる。2回目の遠心分離(4℃にて5分間に亘って2100rpm)を実施した後、上清を除去し、沈殿物を乾燥させる。
ナノカプセルの調製
一般式(I)の化合物として、実施例2で調製した3’−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−リン酸)チミジン(diC16dT)を、補助脂質としてジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)を用いる。
a)シスプラチン溶液の調製
15mgのシスプラチンを10mlのミリQ水に溶かす(5mM)。この懸濁液を1分間に亘って撹拌し(ボルテックス)、次いでときどき撹拌しながら37℃にて24時間に亘ってインキュベートする。
溶液A:20mgのdiC16dTを2mlのジクロロメタンに溶解させる(10mg/ml)。溶液は−20℃で保管する。
溶液B:DOPC:ジクロロメタン中20mg/ml溶液、−20℃保管。
2mlのエッペンドルフ(登録商標)管内で、52.3μlの溶液Aを47.2μlの溶液Bと混合する。両者の体積はモル比1/2に対応する。
圧縮窒素を用いてジクロロメタンを蒸発させると、一様な脂質膜が得られる。
1.2mlのシスプラチン溶液(5mM)を、あらかじめ調製した脂質膜とともに、撹拌することなく周囲温度にて一晩インキュベートする。加熱(45℃の熱浴)と凍結(ドライアイス/メタノール−78℃)のサイクルを10回実施する。
10サイクルの終了後、得られた懸濁液を撹拌し、ガラス製溶血管の中に入れ、次いで5分間に亘って超音波処理する。超音波処理の後、ペレット中に見出される大きなカプセルを除去するため、この懸濁液を1000rpm/2.5分間/20℃で遠心分離し、ペレットを除去する。上清を新たに10,000ppm/5分間/20℃で遠心分離する。ナノ粒子はペレット中にある。沈殿物を1mlのミリQ水に再び懸濁させ、2回目の遠心分離を行なう。沈殿物を1mlの中に懸濁させ、誘導結合プラズマ(ICP)光学分析によって定量する。
安定性の試験
実施例16のプロトコルに従って調製したナノ粒子をICP光学分析によって定量する(測定値は全濃度に対応する)。ナノ粒子の懸濁液を5本のエッペンドルフ(登録商標)管(150μl)に分ける。これらエッペンドルフ管を撹拌しながら37℃にて種々の時間(0、2.5、5、10、24時間)に亘ってインキュベートする。
放出されたシスプラチンの%=(Cx−C0)/(Ct−C0)
Cx:所定時間(x)経過時の濃度
C0:インキュベーション前の上清における濃度
Ct:インキュベーションなし、遠心分離なしの全濃度
ナノ粒子のサイズ測定
実施例16のプロトコルに従って調製したナノ粒子をマルバーン社のゼータサイザで分析した。
結果から、95%を超えるナノ粒子が100〜250nmのサイズであり、多分散度が0.228であることが分かる。
細胞内へのシスプラチンの投与
プロトコル
遊離したシスプラチンか、実施例16のナノ粒子の中に封入したシスプラチンを100μM用い、集密度が80%の細胞IGROV1(卵巣腺癌系)(直径10cmの箱)を2時間、4時間、6時間何れかの時間に亘って処理する。この処理が終了したとき、PBSで2回洗浄する。細胞をトリプシンで処理し、PBSの中に再び懸濁させる。この細胞懸濁液をPBSで2回洗浄する(遠心分離を1000rpm/1分間)。細胞を1mlのPBSの中に再び懸濁させ、カウントする。
106個の細胞を500μlの細胞溶解溶液を用いて溶解させる(シグマ社の溶解緩衝液)。1%のHNO3酸を含むミリQ水を加えて体積を5mlにする。
結果を図2に示す。この図は、経時的な細胞溶解により遊離したシスプラチンの濃度を示す。この濃度は、処理細胞内に取り込まれたシスプラチン濃度に相当する。
各時間について、斜線を施した列(左側)は遊離したシスプラチンに対応し、点の列(右側)はシスプラチン含有ナノ粒子に対応する。
本発明に従って調製したナノ粒子の細胞毒性効果の研究
ナノ粒子を実施例15に記載した方法に従って調製した。一般式(I)の化合物として、Nathalie Campins他、New J. Chem.、2007年、第31巻、1928〜1934ページに記載の化合物C20dT:
実施する試験では、白金誘導体に対する固有の耐性を持つことが知られるヒトがん細胞系HCT8(結腸直腸腺癌)を用いる。
3日前、96ウエルのプレートに、細胞を、ウエル1つにつき細胞が50,000個の密度となるように播種する。
0日目、細胞を試験製剤で処理する。生理的血清中の短時間曝露(30分間)、又は培地中の長時間曝露(72時間)を行う。実施した濃度は、0〜0.4〜0.8〜1.5〜3〜6.25〜12.5〜25〜50〜100mg/lの点を含む。負の対照(処理しない細胞)と正の対照(シスプラチン)を同時に実施した。
3日目、培地を交換し、72時間の処理を停止する。
6日目、プロトコルを終了し、ウエルの底に残った細胞をクリスタル・バイオレットで着色する。
細胞の生存を調べ、様々な濃度の試験製剤により得られた全死亡率(又は細胞毒性)を、負の対照(未処理細胞)により得られた死亡率と比較した。細胞毒性の結果は、阻害濃度50(IC50)(すなわち50%の細胞の死が観察される濃度)で特徴付けられる効果用量曲線の形で示した。
結果を以下の表1に示す。
本発明に従って調製したナノ粒子の細胞毒性効果の研究
一般式(I)の化合物として、
− 実施例2のdiC16dT(3’−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−リン酸)チミジン)と補助脂質(DOPC)、又は、
− 補助脂質未添加の実施例12の5’−(4−(1(R)−ヒドロキシ−ヘキシル)−[1,2,3]トリアゾル−1−イル)−5’,2’−ジデオキシチミジンを用いた。
1000〜5000個のIGROV1細胞を、ウエル1つにつき血清を含む100μlの培地の中でインキュベートする(96ウエルのプレート)。24時間後、培地を除去し、細胞を1〜3日間に亘って(望む濃度の)本発明の製剤及び/又は遊離シスプラチンで処理する。血清を含む200μlの培地の中で細胞を37℃にてインキュベートする。処理終了後、細胞の生存率をMTS試験による比色分析で調べる。
細胞の生存を調べ、種々の濃度の製剤で得られた全死亡率(又は細胞毒性)を、負の対照(未処理細胞)により得られた結果と比較した。細胞毒性の結果は、阻害濃度50(IC50)(すなわち50%の細胞の死が観察される濃度)で特徴付けられる効果用量曲線の形態で示した。
本発明に従って調製したナノ粒子の細胞傷害効果の研究
プロトコル
a/細胞の調製と処理
96ウエルのプレートの中で、ウエル1つにつき2500個の細胞(卵巣腺癌系であるIGROV1とSKOV3)を、血清を含む100μlの培地の中でインキュベートする。24時間後、培地を吸引し、血清なしの100μlの培地中で、遊離シスプラチン、又は実施例16のナノ粒子の中に封入したシスプラチンをさまざまな濃度(500、100、10、1、0.1、0.01、0.001μM)にして細胞を処理する。24時間処理した後、培地を取り出し、細胞を100μlのPBSで2回洗浄した後、血清を含む100μlの培地とともにインキュベートする。
その2回の洗浄から48時間後、20μlのMTSを添加して細胞の生存率を調べる。37℃にて2〜4時間インキュベートした後に490nmでの吸光度を測定する。吸光度は、細胞の生存率に比例する。
結果を図3に示す。図3A、Bは、50%の細胞を死滅させるのに必要な濃度(IC50)を、遊離シスプラチン(カラムA)又はシスプラチン含有ナノ粒子(カラムB)について示すグラフである。図3AはIGROV1細胞系に関し、図3BはSKOV3細胞系に関する。
Claims (15)
- 治療薬を封入する方法であって、
a)少なくとも1種の一般式(I)の機能性両親媒性化合物:
− Xは、酸素原子を表し;
− Bは、プリン塩基又はピリミジン塩基を表し;
− L1はリン酸基を表し、L2は水素であり;
− R1は、
− 直鎖又は分岐鎖のC2〜C30の炭化水素鎖、好ましくはC6〜C25の炭化水素鎖、特に好ましくはC8〜C25の炭化水素鎖であって、飽和又は一部不飽和であり、任意により全部又は一部がフッ素化されているものを表し、ただし、R1はC16またはC20の直鎖の飽和炭化水素鎖ではなく、或いは
− ジアシルグリセロール基を表し、
− R2は存在せず;
− R3は、ヒドロキシ基を表し、
ただし、R1が、各アシル鎖がC14であるジアシルグリセロール基を表す場合、Bは、チミンを表さない)
と、治療薬との混合物を用意する段階;
b)前記混合物に加熱及び凍結の繰り返しサイクルを適用し、前記治療薬を含有するナノ粒子を取得する段階;及び
c)前記手順により得られた前記治療薬を含有するナノ粒子を回収する段階を含んでなる方法。 - 一般式(I)において、Bが、ウラシル、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ヒポキサンチン、アラシトシン、5−フルオロウラシル、ヨードデオキシウリジン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、5−クロロ−6−アジド−5,6−ジヒドロ−2’−デオキシウリジン、ジデオキシアデノシン及びジデオキシチミジンから選択されるプリン塩基又はピリミジン塩基を表す、請求項1に記載の方法。
- 一般式(I)において、Bが、アデニン又はジデオキシチミジンを表す、請求項1又は2に記載の方法。
- 一般式(I)の化合物を有機溶媒に溶解させ、脂質混合物とする段階、
前記混合物を蒸発させて膜を形成する段階、
所望の量の治療薬、好ましくは抗腫瘍薬を蒸留水に溶解させる段階、
治療薬、好ましくは抗腫瘍薬の前記溶液中、前記脂質膜を再び水和させる段階、及び
前記手順により得られた混合物に対して加熱及び冷却のサイクルを1〜10回実施する段階
を含んでなる、請求項1〜3の何れか1項に記載の方法。 - 補助脂質の存在下で一般式(I)の化合物を有機溶媒に溶解させる、請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。
- 前記補助脂質が、ジオレイルホスファチジルコリン(DOPC)及びジオレイルホスファチジルウリジンホスファチジルコリン(DOPC)から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記治療薬が、白金錯体、白金錯体に結合し得るルテニウム、或いは、ルテニウムII又はIII、チタン、ガリウム、コバルト、鉄、又は金を主成分とする白金未含有の無機錯体から選択される、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
- 前記治療薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、及びロバスタチンから選択される、請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。
- 治療薬、好ましくは抗腫瘍薬に富むコアが、補助脂質の共存又は不在下で、一般式(I)の化合物:
− Xは、酸素原子を表し;
− Bは、プリン塩基又はピリミジン塩基を表し;
− L1はリン酸基を表し、L2は水素であり;
− R1は、
− 直鎖又は分岐鎖のC2〜C30の炭化水素鎖、好ましくはC6〜C25の炭化水素鎖、特に好ましくはC8〜C25の炭化水素鎖であって、飽和又は一部不飽和であり、任意により全部又は一部がフッ素化されているものを表し、ただし、R1はC16またはC20の直鎖の飽和炭化水素鎖ではなく、或いは
− ジアシルグリセロール基を表し、
− R2は存在せず;
− R3は、ヒドロキシ基を表し、
ただし、R1が、各アシル鎖がC14であるジアシルグリセロール基を表す場合、Bは、チミンを表さない)
からなる1又は2以上の脂質層によって包囲された構成を有する固体ナノ粒子。 - 一般式(I)において、Bが、ウラシル、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ヒポキサンチン、アラシトシン、5−フルオロウラシル、ヨードデオキシウリジン、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、5−クロロ−6−アジド−5,6−ジヒドロ−2’−デオキシウリジン、ジデオキシアデノシン及びジデオキシチミジンから選択されるプリン塩基又はピリミジン塩基を表す、請求項9に記載のナノ粒子。
- 前記治療薬が抗腫瘍薬である、請求項11に記載のナノ粒子。
- 前記治療薬が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、及びロバスタチンから選択される、請求項9〜12の何れか1項に記載のナノ粒子。
- 腫瘍性疾患の治療用である請求項9〜13の何れか1項に記載のナノ粒子。
- 一般式(I)の化合物が、3’−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−リン酸)チミジンである、請求項9に記載のナノ粒子。
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