JP6273552B2 - アザシチジン耐性を診断する検査 - Google Patents
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Description
・生体液試料を、患者から採取する;
・この生体液に含まれる全細胞でBCL2L10タンパク質を発現するパーセンテージを計算する;
・この計算したパーセンテージを参照閾値と比較する、この閾値は20〜60%である;および
・この生体液でBCL2L10タンパク質を発現する細胞のパーセンテージがこの参照値よりも高い患者を、アザシチジン治療耐性であると診断する。
・生体液試料を患者から採取する;
・BCL2L10遺伝子の過剰発現を検出することにより、この生体液に含まれる全細胞でBCL2L10を発現するパーセンテージを計算する;
・この計算したパーセンテージを参照閾値と比較する、この閾値は20〜60%である;および
・この生体液でBCL2L10を発現する細胞のパーセンテージがこの参照閾値よりも高い患者を、アザシチジン治療耐性であると診断する。
・BCL2L10断片を増幅することができる1対のプライマー、および
・BCL2L10の存在を検出することができるプローブ、
を含む、in vitro分析キットにも関し、本キットにより、この生体液中のBCL2L10タンパク質を発現する細胞のパーセンテージが、20〜60%の参照閾値よりも高い患者を、アザシチジン治療耐性であると予測できる。
・R1は、以下から選択され
・フラン型の環状五炭糖基で、含有するOH基は、遊離型であるか、あるいは1つ以上の、モノ−、ビ−、もしくはトリリン酸基(またはそのプロドラッグ)、アセチル、イソプロピリデン、ベンゾイル、またはp−トルオイルで随意に置換される、
・ピラン型の六炭糖で、含有するOH基は、遊離型であるか、あるいは1つまたは複数のモノ−、ビ−、もしくはトリリン酸基(またはそのプロドラッグ)またはアセチルで随意に置換される、
・ナフチル基、この基は、炭素原子を1〜4個有する1つ以上の置換アルキルまたはアミノ基で随意に置換される、
・ベンジル基、この基は、炭素原子を1〜4個有する1つ以上の置換アルキルまたはアミノ基で随意に置換される、
・フェニル基、ビフェニル基、およびヘテロアリール基;
・R2は、以下から選択され
・アミド基である−CONH2、−CONHMe、−CONHEt、−CON(Me)2、−CON(Et)2、
・酸もしくはエステル基である−CO2H、CO2Me、CO2Et、シアノもしくはアミジン基である−CN、−C(NH2)NH、−C(NHMe)NH、−C(NHEt)NH、
・フェニル基、この基は、Cl、Br、I、およびFから選択されるハロゲンで随意に置換される、
・チオフェン基、
・炭素原子を3〜10個有する直鎖または分岐の炭素鎖、または
・メトキシナフタレン基;かつ
・R3は、以下から選択される:
・ハロゲン基、
・フランもしくは−CO−フラン基、
・チオフェンもしくは−CO−チオフェンもしくは−C≡C−チオフェン基、
・トルオイル基、
・アセチレン基、
・−CO−(CH2)n−CH3基、ただしnは2〜9である、
・フェニルもしくは−C≡C−フェニル基、この基はハロゲンで随意に置換される、
・−C≡C−CO2Me、−C≡C−CO2Et、−C≡C−CONH2基、
・−C≡C−(CH2)6CH3基、または
・−C≡C−2−メトキシナフタレン基;
を有するもの、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにその混合物、その互変異性体、ならびにその薬学的に許容可能な塩である。
または
または
または
であり、かつ
・R1がβ−D−リボース基の場合:
・R2=CONH2かつR3=Cl、CO−フラン、CO−チオフェンもしくはトルオイル;
または
・R2=CO2MeかつR3=Iもしくはアセチレン;
または
・R2=フェニルかつR3=Iであり;
・R1がトリ−O−アセチル−β−D−リボース基の場合:
・R2=CO2EtかつR3=CO−(CH2)5−CH3、CO−フラン、トルオイル、−C≡C−CO2Et、チオフェンもしくはフェニル;
または
・R2=フェニルかつR3=−C≡C−フェニル;
または
・R2=チオフェンかつR3=−C≡C−チオフェン;
または
・R2=(CH2)6CH3かつR3=−C≡C−(CH2)6CH3;
または
・R2=p−フルオロフェニルかつR3=−C≡C−p−フルオロフェニル;
または
・R2=2−メトキシナフタレンかつR3=−C≡C−2−メトキシナフタレンであり;
・R1が4−メチルベンジル基の場合:
・R2=CO2EtかつR3=−C≡C−CO2Et;
または
・R2=フェニルかつR3=−C≡C−フェニルであり;
・R1が2−ナフチル(ナフタレン−2−イル−メチル)基の場合:
・R2=CO2EtかつR3=I;
または
・R2=CO2EtかつR3=−C≡C−CO2Et;
または
・R2=フェニルかつR3=−C≡C−フェニルである;
を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにその混合物、その互変異性体、ならびにその薬学的に許容可能な塩である。
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−ヨード−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノース;
・1’−(4−カルバモイル−5−ヨード−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−β−D−リボフラノース;
・1’−(4−メトキシカルボニル−5−エチニル−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−β−D−リボフラノース;
・1−(ナフチル−2−メチル)−4−エトキシカルボニル−5−ヨード−1,2,3−トリアゾール;
・1−(ナフチル−2−メチル)−4−エトキシカルボニル−5−エチルプロピオラート−1,2,3−トリアゾール;
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−エチルプロピオラート−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノース;
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−(2−チエニル)−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノース;
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−フェニル−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノース;
・1−(4−メチルベンジル)−4−エトキシカルボニル−5−エチルプロピオラート−1,2,3−トリアゾール;
・1’−(4−ヘプチル−5−(ノナ−1−イン−1−イル)−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’,5’−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノース;
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−エチルプロピオラート−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノース;
・2’−デオキシ−1’−(4−エトキシカルボニル−5−エチルプロピオラート−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−3’,5’−ジ−O−(p−トルオイル)−α−D−リボフラノース;
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−エチルプロピオラート−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’,4’,6’−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノース;
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−エチルプロピオラート−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラノース;
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−エチルプロピオラート−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−5’−O−アセチル−β−D−リボフラノース;
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−(2−チエニル)−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−β−D−リボフラノース;および
・1’−(4−エトキシカルボニル−5−(2−チエニル)−[1,2,3]−トリアゾール−1−イル)−2’,3’−O−イソプロピリデン−5’−O−アセチル−β−D−リボフラノース。
アポトーシスおよびオートファジープロセスの両方が不完全であるアザシチジン(AZA)耐性のSKM1細胞(「SKM1−R」と称する)を製造した。それらのAZA感受性同族体(「SKM1−S」と称する)と比較したところ、SKM1−R細胞は、Bcl−2ファミリーの中で抗アポトーシス性であるBCL2L10タンパク質(Bcl−B)の発現増加を示すが、Bcl−2、Bcl−xL、およびMcl−1タンパク質については、SKM1−R細胞とSKM1−S細胞は、同等なレベルを示す(図1に示すとおり)。
図19〜図22に記載したアッセイを用いて、BCL2L10タンパク質を発現するのが、SKM1−S細胞では39%だけであるのに比べて、SKM1−R細胞では73%であることがはっきりした(図2〜図4に示すとおり)。BCL2L10のmRNAおよびBCL2L10タンパク質の発現の増加は、RT−PCRおよびウエスタンブロットによっても検出された(それぞれ、図5および図6に示すとおり)。
BCL2L10発現を、患者から採取した試料の量が分析するのに十分な場合に、その試料のウエスタンブロットによっても分析した。図11〜図13に示す結果から、BCL−2レベルに対するBCL2L10レベルは、患者によって様々であることがわかる。ERKタンパク質を、各患者試料の内部標準に用いた。これにより、ERKに対するBCL2L10のタンパク質発現は、健康な患者では非常に低いことを示すことができた(図12に示すとおり)。反対に、Bcl−2タンパク質の発現は、3つの群の患者で有意差がない(図13に示すとおり)。この結果は、BCL2L10の発現により、MDS患者のアザシチジン耐性を予測することができることを示唆する。
8人の健康な患者、24人のアザシチジン感受性患者、および8人のアザシチジン耐性患者の骨髄におけるBCL2L10タンパク質発現細胞のパーセンテージを、コホート1でフローサイトメトリー実験を行なうことにより求めた。各患者の臨床的特徴を、以下の表1、表2A、および表2Bに示す:
生体液の全細胞のうちBCL2L10タンパク質発現細胞は50%であるという参照閾値(「カットオフ」値とも呼ぶ)を用いると、本検査により、優れた正負の予測を行なうことができる。一般に、本検査の感度および特異性は、それぞれ、80%および85%であった。
Claims (15)
- 患者がアザシチジン治療耐性であるかを判定するin vitroの方法であって、前記患者由来の生体液に含まれるBCL2L10タンパク質、ならびに該BCL2L10タンパク質と特異的に結合する生体分子を使用し、以下:
・前記患者由来の生体液に含まれる全細胞でBCL2L10タンパク質を発現するパーセンテージを計算する;
・該計算したパーセンテージを参照閾値と比較する、該閾値は20〜60%である;および
・前記生体液で該BCL2L10タンパク質を発現する細胞のパーセンテージが該参照値よりも高い患者を、アザシチジン治療耐性であると判断する、
ことを特徴とする、方法。 - 前記生体液は、骨髄であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記参照閾値は、50%であることを特徴とする、請求項1または2の1項に記載の方法。
- 前記生体液中の前記BCL2L10タンパク質を発現する細胞の前記パーセンテージの前記測定は、フローサイトメトリーにより、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)により、または定量的ポリメラーゼ連鎖反応法(qPCR)により、好ましくはフローサイトメトリーにより行なわれることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記BCL2L10タンパク質に特異的に結合する前記生体分子は、前記BCL2L10タンパク質に特異的な抗体であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 患者がアザシチジン治療耐性であるかを判定するin vitroの方法であって、患者由来の生体液に含まれるBCL2L10タンパク質の過剰発現を検出することによって行なわれ、以下:
・該BCL2L10遺伝子の該過剰発現を検出することにより、前記生体液に含まれる全細胞でBCL2L10を発現するパーセンテージを計算する;
・該計算したパーセンテージを参照閾値と比較する、該閾値は20〜60%である;および
・前記生体液でBCL2L10を発現する細胞のパーセンテージが該参照閾値よりも高い患者を、アザシチジン治療耐性であると判断する、
を特徴とする、方法。 - 前記BCL2L10遺伝子の前記過剰発現の前記検出は、比較ゲノムハイブリダイゼーションCGH法、フローサイトメトリー法、ELISA法、DNAチップ法、または定量的重合化連鎖反応法(qPCR)により行なわれることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 前記BCL2L10遺伝子の前記過剰発現の前記検出は、比較ゲノムハイブリダイゼーションCGH法、DNAチップ法、または定量的重合化連鎖反応法(qPCR)により行なわれることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記BCL2L10遺伝子の前記過剰発現の前記検出は、DNAチップ法により、または定量的重合化連鎖反応法(qPCR)により行なわれることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 患者の生体液由来の細胞中のBCL2L10タンパク質と特異的に結合する生体分子を含む、アザシチジン治療耐性を予測するためのin vitroの分析キットであって、前記生体液中の該BCL2L10タンパク質を発現する細胞のパーセンテージが、20〜60%の参照閾値よりも高い患者を、アザシチジン治療耐性であると予測することを特徴とする分析キット。
- 前記生体液は、骨髄であることを特徴とする、請求項10に記載の分析キット。
- 以下からなる群:
・BCL2L10断片を増幅することができる1対のプライマー、および
・BCL2L10の存在を検出することができるプローブ、
より選択される少なくとも1種の試薬を含む、in vitro分析キットであって、該生体液中のBCL2L10を発現する細胞のパーセンテージが、20〜60%の参照閾値よりも高い患者を、アザシチジン治療耐性であると予測することを特徴とする分析キット。 - 再発を予測する目的で、アザシチジン治療を観察する方法を実施するための、請求項10から12のいずれか1項に記載のキットの使用。
- 前記患者の反応に応じて前記治療を適合させることを可能にすることを特徴とする、請求項13に記載のキットの使用。
- 前記患者は、骨髄異形成症候群および/または急性骨髄性白血病であることを特徴とする、請求項13または14に記載のキットの使用。
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